容器に薬剤を充填するための装置及び方法
容器、特にバイアル中へ薬剤を導入するための装置であって、容器が筐体中を通過し、そこで滅菌用の電子ビームに曝露される。容器は、それから筐体の外側に位置するフィリングステーションへ搬送され、そこで容器の壁部が充填針によって穿孔され、その充填針を通して容器中へ薬剤が導入され、その後に針が引き抜かれる。好ましい装置は、穿孔箇所を加熱密封するための手段をも含んでいる。対応する方法が開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌容器、特に医薬品バイアルに薬剤を充填するための新規な装置に関し、さらに具体的には、充填される容器の外側を滅菌する、そのような装置の一部分に関する。また本発明は、この装置を用いて行われる新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を、容器中、特に穿孔可能で且つ溶融可能なクロージャを有するバイアルの中へ密封する方法は、米国特許第５，６４１，００４号明細書、米国特許出願公開第２００２／００２３４０９号明細書、及び国際公開第０２／０６４４３９号パンフレットで知られている。この方法では、容器の内部を例えばγ線滅菌によって滅菌した後、フィリングステーションにおいて中空の充填針を用いてクロージャに穿孔し、その針を通してバイアルの内部へ薬剤を導入し、針を引き抜き、次に穿孔箇所近傍の材料を溶かすためにその箇所へレーザービームを当てた後、その材料を冷却して再硬化させることによって穿孔箇所を密封している。
【０００３】
この方法を実行するための工程及び装置は、特に、容器の外側、とりわけ穿孔した領域を滅菌することの要求を十分に満たすという点で、また滅菌装置をフィリングステーションと接続するという点で最適化されていない。
【０００４】
国際公開第０４／０００１００号パンフレット（本願の優先日以後に初めて公開された）には、バイアルの外側を滅菌するために電子ビームを用いた滅菌充填機が開示されている。その機械では、充填部材、例えばバイアル中へ薬剤を注入するために用いる針が、電子ビームと同じチャンバー内に取り付けられている。この場合、電子ビームに起因するＸ線がチャンバーの外に漏れるのを防ぐためにその電子ビームのチャンバーをシールドする必要があることから、機械の構成が扱いにくいものとなる。充填部材が電子ビームのチャンバー内にある場合、重いシールドが大量に必要となる。また、電子ビームによって生成される腐食性のオゾンが、充填手段と接触する状態となる可能性もある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、この種の改良された方法を提供すること、及びその方法を実行するための改良された装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様によれば、容器の中へ薬剤を導入するための装置であって、容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲んでいる筐体と、前記筐体の中へ容器を移送する手段と、前記筐体の外へ容器を移送する手段と、筐体の外側に位置して、且つ充填針で容器に穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、その後に充填針を引き抜く手段を含むフィリングステーションと、前記電子ビームに曝露された容器を筐体からフィリングステーションへ移送する手段と、容器が筐体からフィリングステーションへ移送される間、容器の周囲を滅菌環境にする手段と、を含む装置が提供される。
【０００７】
好ましくは、本装置は、穿孔箇所近傍の材料を溶かした後に材料を硬化させることによって未処理の（開いたままの状態にある）穿孔箇所を密封するシーリングステーションをも含む。
【０００８】
本発明の第二の態様によれば、容器の中へ薬剤を導入するための方法であって、
（１）充填針によって穿孔可能であり、且つ熱可塑的に溶融可能な材料からなる壁部を有する容器を供給するステップと、
（２）容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲んでいる筐体の中へ、容器を導入するステップと、
（３）容器が前記筐体中にある間、壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露するステップと、
（４）曝露された容器を上記（３）から筐体の外へ移送し、滅菌環境中で容器をフィリングステーションへ移送するステップと、
（５）フィリングステーションにおいて、充填針で壁部を穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、充填針を引き抜くステップと、
を含む方法が提供される。
【０００９】
好ましくは、ステップ（５）の後に、ステップ（５）により充填された容器を、穿孔箇所近傍の材料を溶かしてから材料を再硬化させることによって未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションへと移送するステップ（６）が続いている。
【００１０】
ここで、空気などの雰囲気に関して「滅菌」の用語は、例えばＨＥＰＡフィルターで処理した空気など、フィルター処理したものの他、微生物を除去するように処理した任意の雰囲気に関連するものである。そのような空気の滅菌状態は、通常、例えばクラス１００以上のような、クラス数で表される。そのような滅菌環境内で、装置の部品、例えば機械の部品を、例えば蒸気や熱あるいは放射線滅菌を用いて微生物の活性がなくなるように滅菌することができる。
【００１１】
ステップ（１）に適した容器としては、例えば、ガラスもしくはプラスチック材料などからなる本体に、充填針で穿孔可能であって且つ穿孔箇所に例えばレーザービームを当てることで溶融可能なエラストマー重合体からなるクロージャである壁部を備えたバイアルが知られている。好適な種類のプラスチック材料は、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）やそのブレンド体、もしくはＣＯＣと他のポリマーとのブレンド体がある。そのようなＣＯＣポリマーの例は、例えば米国特許第５７２３１８９号明細書、欧州特許出願公開第０４３６３７２号明細書、及び欧州特許出願公開第０５５６０３４号明細書その他の中で開示されている。製薬業界で使用が認められている好適な硬質プラスチック材料としては、Celanese Corporation製のシクロオレフィンコポリマーであるTopas（商標）、又はZeon Corporation製のZeonex（商標）がある。例えば、Ticona GmbH（ドイツ）から入手可能な、公知のＣＯＣポリマーであるTopas 8007又はTopas 6015を用いることができる。バイアルを製造するためのこのポリマーの射出成形条件は当該技術分野において公知である。
【００１２】
容器のクロージャ部は、例えばスチレン−ブタジエン−スチレンやＳＥＢＳブロックコポリマーなどの熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、例として、Dupont-Dowによって提供されるEngageと、以前はShellにより提供されるKratonとして知られ現在はこのブレンドを提供するGLS（米国）から入手可能であるDynaflexとのポリマーブレンド体にグレー等の色素を含有させエラストマー材料をレーザー光によって加熱できるようにレーザー光の吸収を高めたもの、等とすることができる。出力が約６〜１０Ｗの集光された９８０ｎｍのレーザー照射下において、このポリマーは約１８０℃で容易に溶融し、冷却により硬化する。そのようなバイアルの詳細な形式は、出願人が２００３年８月１５日に出願した、同時係属出願であるＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書（参照することにより本明細書に組み込まれる）、及び上記で引用した当該技術分野において開示されている。
【００１３】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書のバイアルについて以下に簡潔に述べる。このバイアルは、開口部と、その開口部から直接下降するネック部とを有し、上下軸を横断して横に広がる上面及び下面を有するフランジ形状の周縁部を有している。また、本発明の方法に規定されるように、開口部に密封状態で係合するように形成され、バイアルの内部に面する下面、及びバイアルの外方に面する反対側の上面を有し、針で穿孔可能であるエラストマーのクロージャ部と、バイアル、特に開口部の周縁部と係合可能であって、開口部を閉鎖する状態にクロージャ部を保持するためクロージャ部の上面に加圧可能なクランプ部とを含むクロージャシステムであって、そのクランプ部は、クランプ部がバイアルに係合したときにクロージャ部の上面の領域がそこから露出するようなアパーチャを中に有するクロージャシステムを備えている。
【００１４】
適切には、ステップ（５）における充填針は、アパーチャを通じて露出するクロージャの一部を貫通して挿入することができる。
【００１５】
「上方」、「上」、「下」等の用語、及び「垂直」のような方向を示す派生の用語は、最上部の開口部と下方の基部とを有し、天地方向に置かれたバイアルの通常の形態に基づくものである。
【００１６】
ステップ（５）と、任意であるが好適なステップ（６）を実行するための装置及び方法もまた、例えば上記で引用した技術文献、特に米国特許第５，６４１，００４号明細書、及び国際公開第０２／０６４４３９号パンフレットで開示されているように公知である。
【００１７】
バイアル等の容器は、好ましくは、ステップ（３）、（５）及び（６）が実行されるそれぞれのステーションの中へ、概ね従来のコンベヤーシステムによって移送される。好ましくは、そのようなコンベヤーシステムでは、バイアル等の容器は、ステップ（３）で電子ビームに曝露されステップ（５）では穿孔される容器の一部、例えばバイアルのクロージャがコンベヤーから離れるように、開口部及びクロージャを最上部にした状態で嵌め込まれる。このことは、クラス１００以上等の滅菌された空気からなる下降流、例えば層流を用いて、バイアル等の容器の大部分とコンベヤーとが電子ビームに曝露される容器の一部の下流にくるように滅菌環境を構築することを容易にする。
【００１８】
本装置及び方法の好適な形態では、本装置の一部を構成し且つ周囲の壁で境界付けされた筐体であって、容器がそこを通り筐体へ入る入口開口部と、容器がそこを通り筐体から出る出口開口部とを有し、内部に電子ビーム源が設置されるような筐体の内側で、ステップ（３）が実行される。この筐体は、好ましくは、電子ビーム照射及びその電子ビームに起因するＸ線照射が、損害もしくは損傷を引き起こす可能性のある強度で筐体の外へ漏れないようにシールドされた筐体である。シールドの適切な形態は、金属網、特に鉛ブロック等、当該技術分野において公知である。
【００１９】
好適には、バイアル等の複数の容器は、入口開口部を通って筐体へ入り、出口開口部を通って出るようなコンベヤーを用いて、例えば１列以上の連続的な列の状態で複数のバイアルを搬送する１台以上のコンベヤー上を、搬送する方向に沿って連続的に筐体内へ導入される。このようにして複数のバイアルが電子ビームに曝露された後、筐体の外へ移送され、フィリングステーションへ向かって移送される。そのようなコンベヤーは、概ね従来の構造とすることができる。好適には、コンベヤーは、例えば入口開口部を通って入った直後と出口開口部に達する直前の筐体内で曲がるような、筐体内で屈曲する経路をとることができる。そのような屈曲した構造によって、電子ビーム源から入口及び／又は出口開口部へ直線的な経路となることが回避され、放射線が漏れる可能性を低減することができる。加えて又はそれに代えて、コンベヤーは、入口及び／又は出口開口部の外側近傍で屈曲しても良く、その結果、これらの開口部のいずれか又は両方を通り且つ電子ビーム源から外挿される直線経路中のいずれかにシールドを設置することが可能となる。
【００２０】
曝露された容器を滅菌環境中で（３）からフィリングステーションへ移送するステップ（４）では、内部でバイアル等の容器が電子ビームに曝露される筐体は、例えばそれからコンベヤーシステムの長さ分だけ隔てられた装置中にあるステップ（５）のフィリングステーションから離間されている。
【００２１】
本装置及び方法においては、ステップ（３）の後に、電子ビームに曝露されたバイアル等の容器を、少なくともフィリングステーション及び任意のシーリングステーションを周囲の環境から隔離する垂直なバリア内の、浄化された空気の下降層流が保たれた領域へ移送し、充填するステップ（５）と密封するステップ（６）の間、これらのステップが完了するまでそのような環境中に保つことが好ましい。
【００２２】
ステップ（３）が実行される筐体とステップ（５）のフィリングステーションとの間では、バイアル等の容器は、例えばクラス１００以上の滅菌した加圧空気等の加圧滅菌雰囲気であるステップ（３）の下流であって、筐体の内部と一体であるような領域を通過することが好ましい。例えば、そのような領域は、筐体の出口開口部の下流に隣接することができる。そのような領域の効果は、滅菌環境の流れを、搬送方向と反対の方向、すなわち上流方向に向けることであり得る。これにより、下流の、ステップ（５）及び場合によりステップ（６）が実行される領域であって、環境的に滅菌状態であることが重要となり得る領域の中へ、汚染が伝わる可能性を低減することが可能となる。また、この流れはオゾンを筐体の外へ追い出す助けとなり得る。
【００２３】
本装置は、そのような領域を備える手段を組み込むことができる。そのような手段は、筐体から搬送方向の下流に設置される区画から構成することができ、注入管等の、区画の中へ加圧雰囲気を導入する手段を備えている。区画は、筐体の出口開口部と一体である容器のための入口と、容器のための出口とを有している。コンベヤーは、入口から出口へ区画の中を通過することができる。この区画の入口は、加圧雰囲気が優先的に入口を通って区画から出られるように、出口よりも大きくすることができる。加圧雰囲気についての適切な圧力は、２０〜７０パスカル、例えば５０〜６０パスカルである。
【００２４】
ステップ（４）で容器が移送され、中でステップ（５）及び任意的なステップ（６）が実行される滅菌環境は、好ましくはクラス１００以上の、滅菌空気の、好ましくは下向きの流れによって提供されることが好ましい。そのような流れを、装置、例えばＨＥＰＡフィルターで提供するための手段は公知である。バイアル等の容器がその開口部及びクロージャを最上部にしてその基部の近傍でコンベヤー上に保持されるコンベヤーシステムにより、そのような配置は、電子ビームに曝露され穿孔される部分をコンベヤーに対して気流の上流位置としながら、浄化空気の下降流が容器の上に導かれることを可能にする。これにより、電子ビームに曝露されなかった容器のどの領域も空気の流れにおいて上流となることが保証され、汚染が、穿孔が形成される曝露された壁部へ向かって気流により伝わることができなくなる。
【００２５】
ステップ（３）で電子ビームに曝露された後、複数のバイアル等の容器はステップ（４）でフィリングステーションへ移送される。ステップ（５）で用いられるフィリングステーションでは、バイアルは充填装置近傍の位置まで移送される。充填装置は、好ましくは充填装置が複数のバイアルに同時に充填するよう動作可能であるように構成される。コンベヤー上を動く複数のバイアルへ同時に充填するのに適した、多くのタイプの充填装置が知られている。
【００２６】
フィリングステーションにおいて、充填するための複数のバイアルは、複数のバイアルの列をコンベヤーの方向に対して横に整列させた状態で配置することが好ましい。従って、本方法及び装置では、移送するステップ（４）において、もしステップ（３）で複数のバイアルがその搬送方向に沿って連続的な列の状態で搬送されるようになっている場合、この配置を実現するためにはそのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向に対して横に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変える必要がある。これに対し本装置では、そのような場合にステップ（３）で用いる筐体とステップ（５）のフィリングステーションとの間に、そのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向に対して横に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変えるための手段を備える必要がある。
【００２７】
従って、ステップ（３）が実行される筐体を通り搬送方向に沿って整列した連続的な列の状態でバイアルを移送する第一のコンベヤーから、複数のバイアルを搬送方向を横断する複数の列の状態で整列させる、後に続くコンベヤー上へのバイアルの受け渡しを、方法のステップ（３）とステップ（５）の間、例えばステップ（４）において、及びこれを行うための手段を提供する装置内において行うことが好ましい。例えばいわゆる「遊動プーリ」コンベヤーシステムなど、これを実現するための数多くの種類の機械が搬送技術分野において知られている。例としては、第一のコンベヤーからその後のコンベヤーへ、中間のコンベヤーを経て容器を受け渡すことが好適になり得る。
【００２８】
充填するステップ（５）及び密封するステップ（６）は、滅菌環境中で実行されるのが適当である。滅菌環境は通常、縦に伸びるバリアによって囲まれ内側にはフィリングステーション及びシーリングステーションがある領域の内部で保たれる滅菌空気の下降流によって与えられる。上述した区画は、その出口開口部を、そのようなバリアを通る開口部と連通して有することができ、その開口部を通ってコンベヤーが通ることができる。
【００２９】
ステップ（５）が実行されるときには、容器は、例えば仮に針が上方向へ引き抜かれる場合に容器は下に保持されるべきであるように、針が引き抜かれる力に抗して保持されることが好ましい。このように容器を保持することによって、針が引き抜かれるときに容器がコンベヤーから離れることを防止することができる。これを行うための装置中の手段を備えることができる。例えば、バイアルは、ホルダーで支えることができる面を上方へ向けて、スタンド中に保持することができる。そのようなスタンドはＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されており、またそのようなバイアルをそのようなスタンド中に保持する適切な手段は、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０３４９号明細書で開示されている。ステップ（５）及び（６）各々のフィリングステーション及び／又はシーリングステーションは、それぞれフィリングステーション及び／又はシーリングステーション上へ流れる滅菌空気の乱れを最小にできる空気力学的な被覆体に囲まれた、充填針と、レーザー光を導く手段とからそれぞれ構成することができる。そのような、それぞれ空気力学的な被覆体に囲まれたフィリングステーション及び／又はシーリングステーションは、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０３４９号明細書において開示されている。
【００３０】
密封するステップ（６）に続き、容器、例えばバイアルは、例えば蓋付け、二次的包装等の、さらなる処理を受けることができる。容器が、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されるようなバイアルである場合、さらなる処理は、クランプ部及び／又はバイアルと係合可能なカバー部とクランプ部を係合させるステップを含むことができ、クランプ部がバイアルに係合されたときにアパーチャを通じて曝露される、クロージャ部の上面の領域をカバーする。
【００３１】
ステップ（３）における電子ビーム源の構造、動作、及び配置は、本発明の重要な特徴である。
【００３２】
容器に穿孔する前に、少なくとも針によって穿孔される壁部、できれば容器の外面全体を汚染しているあらゆる微生物（ここで用いる用語は、細菌、ウイルス、胞子等を含む、あらゆるタイプの病原体を言う）の、可能な限り高い割合での不活化を確保することが望ましい。あらゆる生存微生物の少なくとも３ｌｏｇの減少、好ましくは少なくとも６ｌｏｇの減少を達成することが好ましい。これは通常、電子ビーム放射に対して最も高い耐性を有する微生物の一つである、B. pumilusの活性の減少をモニターすることによって測定される。特定用途についての低減基準は、US FDA等の地域機関、あるいはSterility Assurance Levels等の、対応するヨーロッパの組織によって定められ得る。
【００３３】
この程度の不活化を実現するため、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、壁部の外面に当たるときに少なくとも５０ｋｅＶ、例えば５０〜８５ｋｅＶのエネルギーを有する電子ビームを生成すべきであると考えられる。そのような活性の低減を実現するためには、ビームの電子が、壁部、例えばエラストマーのバイアルクロージャの表面内に０．１ｍｍの深さまで侵入するのが好ましいと考えられる。また、このエネルギーは、電子が、壁部、例えばバイアルのクロージャを通り抜けて容器の内部へ入ることなく、そのような侵入を生じさせるために適切であると考えられる。また、微生物活性の適切な低減を実現するため、針によって穿孔される壁部の領域上で、線量が少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の電子ビームエネルギーであることが望ましい。活性の適切な低減を実現するための全体の電子ビーム電流は、好ましくは１〜３ｍＡ、例えば２〜２．５ｍＡの範囲である。
【００３４】
これを実現するため、好都合な種類の電子ビーム発生器が備えられる。そのような発生器、ステップ（３）でそのような発生器を用いる上述の方法、及びステップ（３）における、壁部に存在する微生物を不活化するために十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露する手段としての、そのような発生器を含む上述の装置は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００３５】
電子ビームは、通常いわゆる「電子銃」を用いて生成される。一般的にそのような銃は、加熱したタングステン・フィラメント等のカソードを囲む真空チャンバーと、そのカソードから間隔を空け且つチャンバーの壁部の窓部に隣接するか又は窓部から構成するアノードと、カソードとアノードの間に電位差を加える手段とを含み、その結果電子はカソードから放出され、アノードへ向かって真空中で加速される。そして、アノード近傍に到達するまでに電子は高エネルギーとなり、高速度でアノードを越え又は通り抜け、窓部を通り抜けて進み、電子ビームとして出てくる。
【００３６】
本発明における銃では、電子が約７５〜８５ｋｅＶ、例えば約８０ｋｅＶのエネルギーまで加速されるようにカソードとアノードの間に十分な電位差を加えることが好ましい。その結果、これらの電子は、典型的には厚さが約４〜８μｍであるチタン壁等、真空チャンバーの金属製のチャンバー壁を通り抜け可能となり、例えばステップ（３）において容器の壁部に到達する電子のエネルギーは約５０ｋｅＶとなる。そのような薄い壁は、例えば外部の大気圧に対し、支持格子によって支えることができる。もし容器の壁部、例えばバイアルのクロージャ外面が、そのような電子ビーム発生器のチャンバー壁から約２５ｍｍ、好ましくは１０〜１５ｍｍ以内を通過するならば、約７５〜８５ｋｅＶのエネルギーまで加速された電子は、窓部と容器との間のエアギャップを通過してもまだ、このエアギャップを越えた後に微生物の活性について所望の低減を実現するための、例えば約５０ｋｅＶの十分なエネルギーを残すような、十分なエネルギーを有することが分かっている。発生器は、コンベヤーとの関係で、容器の上に面する壁部へ向かって電子が下向きに進むように取り付けることが好ましい。
【００３７】
従って、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、少なくとも５０ｋｅＶのエネルギーを有する電子を与え、針によって穿孔される壁部の領域上における電子ビームエネルギーがステップ（３）の間に少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の線量となるように構成することが適当である。
【００３８】
当然のことながら、高エネルギー電子と空気中の酸素原子との衝突によりオゾンが生成するので、筐体はこのオゾンを除去するための抽出装置を備えることが望ましい。
【００３９】
好ましい構成においては、電子ビーム発生器は、ある配列状態で、好適には実質的に水平面状の配列で、コンベヤーの近傍、適切には上方に配置される複数のカソードから構成され、その配列のカソードからの電子ビーム放射がオーバーラップ領域で重なり合う。そして、容器、例えばバイアルは、その配列に対し、容器の壁部、例えば穿孔されるバイアルのクロージャ部が、少なくとも１つのオーバーラップ領域を通過するように移送される。オーバーラップ領域では、電子は上述のようなエネルギー、すなわちビームが壁部の外面に当たるときに少なくとも５０ｋｅＶ、例えば５０〜８５ｋｅＶのエネルギーを有するべきであり、その結果、線量が少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の電子ビームエネルギーが、針によって穿孔される壁部の領域上に出射される。カソードをこのように配置する利点は、各カソードからの電子ビーム放射の強度は良く知られた法則によって距離とともに減少するが、オーバーラップすることで電子ビーム放射の加重をもたらし、この減少を小さくし易くなることである。
【００４０】
この配列では、３個のカソードからなる群の少なくとも１つが、三角形状に配置され、その三角形の各頂点にカソードを有することが好ましい。その結果、３個のカソードからの電子放出は三角形の中心周りで重なり合う。この配置では、ここで開示される電子ビーム源の構成により、四角形状の配列、例えば規則正しい平行四辺形状の配列であって、それぞれの角部にカソードを有して配置される最低限４個のカソードは、複数のオーバーラップ領域を得るのに適切であり、電子ビームに曝露される面での微生物活性の十分な程度の低減を実現するために適切であることが分かる。カソードのうちの任意の４個がそのような規則正しい平行四辺形状の配列になるように、好ましくは６個、又はより好ましくは８個のカソードが配置される。このように配置された８個のカソードは、３個のカソードの電子放出が重なり合うオーバーラップ領域を６つ作り出すことができる。
【００４１】
例えば、そのような配列では、搬送方向に沿って連続的に並ぶ容器を移送するコンベヤーの平面における長手方向に対して、カソード、例えば４個のカソードをコンベヤーの中心の一方の側に長手方向に沿った列の状態で、好ましくは長手方向に等間隔で配置するとともに、カソード、例えば４個のカソードをコンベヤーの中心の反対側に長手方向に沿った列の状態で、好ましくは同様に長手方向に等間隔で配置し、コンベヤーの中心の一方の側のカソードを反対側のカソードに対して長手方向に変位していれば良い。
【００４２】
別の配列では、長手方向に隣接するカソードの電子放出が重なり合うように間隔が空けられた、コンベヤーのラインと平行に長手方向へ連続的に並ぶ単列状のカソードとすることができる。ここで開示される電子ビーム源の構成によれば、６〜８個のカソード、例えば７個のカソードが、電子ビームに曝露される面での、微生物活性の十分な程度の低減を実現するのに適切であることが分かる。
【００４３】
好ましくは 、その配列は、オーバーラップ領域がコンベヤーの搬送方向の長手方向の中心線に沿って直線状に整列するように配置される。好ましくは、各オーバーラップ領域は少なくとも容器の壁部と同じ大きさであるか、あるいは容器がバイアルである場合はバイアルのクロージャと同じ大きさである。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書のバイアルの場合には、クランプ部の上面と同じ大きさである。
【００４４】
バイアルのクロージャ表面において微生物の活性の適切な低減を実現するための適切な電流Ｉ（ｍＡ）は、次式から算出することができる。
【数１】
【００４５】
ここで５０ｋｅＶのエネルギーに対する阻止能（ＳＰ）は６．５ＭｅＶ．ｃｍ２／ｇ、幅はバイアルのクロージャの幅、ｖはバイアルのクロージャの速度（ｃｍ／ｓｅｃ）である。これに基づき、バイアルのクロージャの直径を２．２２５ｃｍ、処理能力を１２バイアル／ｓｅｃ、典型的には３６ｃｍ／ｓｅｃとすると、クロージャ上の電流は０．１３８ｍＡ／ｃｍである。コンベヤーの長手方向を横切る窓部の全幅分にすると、適切な電子ビームの電流は０．８３ｍＡである。
【００４６】
好適には、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、上述のような１つ以上の電子ビーム発生器を取り囲むトンネルを含み、容器、例えばバイアルがその中を通って搬送される。そのようなトンネルは、適切には筐体の内部に設置される。
そのような電子ビーム発生器の適切な構成は、当業者にとって明らかであろう。
【００４７】
これから添付の図を参照したほんの一例により、本発明を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
図１を参照すると、平面図で概略的に示されているように、バイアル１０が従来の回転式ローディングテーブルの上に手動で搭載される。
【００４９】
図２は、バイアル１０の構造をより明確に示している。各バイアル１０は、硬質プラスチックの本体１０１に上方のネック部１０２が一体となって構成されている。ネック部１０２は、上部に熱可塑性エラストマーのクロージャ１０３によって閉鎖される開口部（図示せず）を有しており、クロージャ１０３はネック部１０２上の所定の位置に、クリップ１０４によって開口部を閉鎖する状態で保持されている。この構造は、当該技術分野において概ね決まりきったものである。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されているバイアルの詳細な構造を、図５に示す。バイアル１０の内部は前もって、例えばγ線照射により滅菌される。
【００５０】
ローディングテーブル１１から、バイアル１０が従来の方式で第一のコンベヤー１２によって取り上げられ、バイアル１０はそれらの基部１０５がコンベヤー１２上に保持される。これを助けるため、図２に示すように、バイアル１０は小さい添え付け台１０６の中に嵌め込まれる。そのような添え付け台１０６は、バイアル１０の基部１０５が擦れ合い又はスナップ式によって中へ嵌まるような、リング形状のプラスチック材料から構成することができる。コンベヤー１２上のいくつかの地点に、２、３個の代表的なバイアル１０のみを図示している。
【００５１】
コンベヤー１２はシールドされたトンネル２０を通ってバイアル１０を移送し、トンネル２０内ではバイアルが電子ビームの照射に曝露される。トンネル２０の壁は、筐体２３の囲い壁を形成する周囲の鉛ブロックによってシールドされる。コンベヤー１２は、電子ビームトンネル２０の入口開口部２１を通って中へ、また電子ビームトンネル２０の出口開口部２２を通って外へバイアル１０を搬送方向に沿ってトンネル内へ連続的に導入する。コンベヤー１２の経路はトンネル２０の入口開口部２１の直前とトンネル２０の出口開口部２２の直後とで曲がっている。従ってシールド２３をこれらの開口部２１、２２の正面に配置し、開口部２１、２２を通る電子ビーム源からのあらゆる直線的な経路を遮ることができる。スター・ホイールシステム１３、１４は、このようなバイアル１０の運動方向の変更を容易にする。
【００５２】
筐体２３は、鉛ブロックからなる周囲の壁で境界付けられ、バイアル１０がコンベヤー１２により筐体２３へ入ることができる入口開口部２３ｅと、バイアル１０が筐体２３から抜け出ることができる出口開口部２３ｘとを有しており、内部には電子ビームトンネル２０が設置されている。この筐体の鉛ブロックによるシールドは、損害もしくは損傷を引き起こしそうな強度で電子ビーム放射及び電子ビームに起因するＸ線放射が筐体２３から漏れるのを防ぐ。筐体２３は非常にコンパクトであり、その結果、必要となる重いシールドの量が最小限になると考えられる。電子ビームトンネル２０は、筐体２３の取り外し可能とされた天井部に取り付けても良く、メンテナンス等のためそこへのアクセスが容易になって都合が良い。
【００５３】
図２、３及び４では、電子ビームトンネル２０の構造及び配置をより詳細に示している。トンネル２０はシールドされた天井部２４を有しており、その真下には電子ビーム発生器２５が取り付けられている。電子ビーム発生器２５は、壁２６によって囲まれた真空チャンバーを含む。壁２６の部位２７は、細線格子２８で支えられた厚さ４μｍのチタンからなる窓部を構成している。この窓部２７は正に帯電されアノードを形成している。真空チャンバー２５内には、電気的に加熱可能であって電子を放出するタングステン・フィラメントのカソード２９が取り付けられており、カソード２９はアノード２７からチャンバー２５内の真空を隔てて電気的に孤立している。これらの電子は真空チャンバー２５を横断しアノード２７へ向かって加速される。そして、アノード２７近傍に到達するまでに電子は高エネルギーとなり、窓部２７を通り抜けて高速度で進み、電子ビーム２１０として出てくる。電子ビーム発生器２５は、窓部２７から出てくるときの電子ビーム２１０のエネルギーが約５０ｋｅＶとなるように従来の方式で調整される。
【００５４】
図３でより明確に示すように、８個のカソード２９がコンベヤーの上方に水平な配列状態で配置されている。この配列では、任意の３個のカソード２９が三角形の頂点に配置されている。８個のカソード２９は、４個のカソード２９が長手方向に等間隔であってコンベヤー１２の中心に対し一方の側に長手方向に沿った列の状態で配置され、４個のカソード２９”が長手方向に等間隔であってコンベヤー１２の中心に対し反対の側に長手方向に沿った列の状態で配置されるような配列状態で配置される。
【００５５】
図４でより明確に示すように、７個のカソード２９がコンベヤーの上方に水平な配列状態で配置されている。この配列では、カソード２９が、その真下にあるコンベヤー１２のラインと平行に長手方向へ連続的に配置された、直線状に伸びる単列のカソード２９として配置されており、また長手方向に隣接するカソード２９の電子放出が重なり合うように間隔が空けられている。
【００５６】
これにより、図２、３及び４に示すように、カソードからの電子ビームの放出が領域２１１で重なり合うことになる。図３に示すように、３個のカソード２９によって形成される三角形の中心周りの領域２１１で、３個のカソードからの放出が重なり合う。図３において、それぞれのカソード２９を中心とする円２１２は、これらの円２１２の中心にあるカソード２９からの電子ビームの放出強度が等しい点を結んだものである。図４に示すように、組になった長手方向に隣接するカソード２９間にある領域２１１で、２個のカソードからの放出が重なり合っている。図４において、それぞれのカソード２９を中心とする円２１２は、これらの円２１２の中心にあるカソード２９からの電子ビームの放出強度が等しい点を結んだものである。従って、電子ビームの強度は、これらのオーバーラップ領域２１１で最大となる。バイアルのクロージャが窓部２７の真下を移送されるような距離での、これらのオーバーラップ領域２１１においては、電子ビームのエネルギーは少なくとも５０ｋｅＶである。
【００５７】
バイアルの搬送速度については、約１２個バイアル／秒、例えば３６ｃｍ／秒、窓部２７の面積は、２５０ｍｍ×６０ｍｍが適当であることが分かっており、図３に示すようなカソード２９の配列が大体対応する面積を占有する。
【００５８】
コンベヤー１２は、クロージャ１０３の上側外面が窓部２７の下側外面の下方約１５ｍｍのところを通過するように、図３に矢印で示す搬送方向に沿ってバイアル１０を移送する。従って、バイアルのクロージャ１０３は、電子ビームの放出が重なり合う複数の領域２１１を通過する。窓部２７の下方へ、バイアルのクロージャ１０３が移送される距離にあるところでは、オーバーラップ領域２１１はクロージャ１０３の上面積よりも大きい面積を有することが分かる。クロージャを有するバイアルが、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されるタイプ又は図５に示すようなタイプのものである場合、電子ビームは少なくともクロージャ８０の部分８４Ａの全面積に衝突するべきである。電子ビーム発生器２５は、全てのオーバーラップ領域２１１を通過した際にクロージャ１０３の上側外面で受ける電子ビーム２１０の線量が、その上側外面に存在するあらゆる微生物汚染を適当な範囲にまで、例えば上述のように測定される対数減少率(logs reduction)が例えば６になるまで不活化するのに十分な量となるように調整される。
【００５９】
トンネル２０は、大気中の酸素への電子ビームの影響によってトンネル２０中で生成されるオゾンを除去するため、例えば抽出ポンプ（図示せず）などの手段を備えている。
【００６０】
電子ビームトンネル２０の出口開口部２２を出ると、コンベヤー１２は、筐体２３内でバイアル１０を筐体２３の出口開口部２３ｘへ向かって移送し、搬送する運動方向はバイアル１０がスターホイール１４によって搬送されるにつれて曲がる。
【００６１】
出口開口部２３ｘを通過し、筐体２３の外へ出ると、バイアル１０は区画２１２の中へ搬送される。区画２１２は加圧（６０パスカル）された滅菌空気（クラス１００）を区画２１２中へ導入する手段、すなわち注入管２１３を備えている。その他、区画２１２は、バイアル１０が区画２１２中へ搬送される入口２１２ｅと、バイアル１０が区画２１２の外へ搬送される出口２１２ｘを除けば密閉されている。入口２１２ｅは筐体２３の出口開口部２３ｘと一体であり、また入口２１２ｅは、加圧された空気が優先的に入口２１２ｅを通って区画から出られるように、出口２１２ｘよりも大きくなっている。これにより、滅菌空気の流れが搬送方向とは逆の方向に導かれ、汚染が、下流の、ステップ（５）及び（６）が続いて行われる領域（後述）中へ及ぶ可能性を低減することができる。加圧された空気の流れは、筐体２３の中へ、コンベヤー１２の上流方向へ流れ、電子ビームによって生じるオゾンを筐体２３の外へ追い出すことに貢献する。
【００６２】
次に、コンベヤー１２は、第二の、中間のコンベヤー３０へバイアル１０を搬送する。バイアルは、スターホイール１５等の従来の手段によってコンベヤー１２からコンベヤー３０上へ移送され、同時にコンベヤー１２は戻り行路（図示せず）へ進む。コンベヤー３０上のバイアル１０は、依然としてそれらの基部近傍で保持され、コンベヤー３０の搬送方向と平行に連続的な列の状態で並んでいる。ここで、バイアル１０は中間コンベヤー３０から第三のコンベヤー４０上へ移送される。コンベヤー４０上では、バイアル１０はフィリングステーション５０及びシーリングステーション６０へ移送される。コンベヤー４０上のバイアル１０は、依然としてそれらの基部１０５の近傍で保持され、コンベヤー４０の搬送方向を横断する列の状態で並ぶ。
【００６３】
搬送方向に対するバイアル１０の列の配置を変化させるため、コンベヤー３０は、概ね従来の構造及び働きを有する遊動プーリ３１にバイアル１０を移送する。遊動プーリ３１は、コンベヤー３０に対する相対速度が０になるように、矢印で示す搬送方向へコンベヤー３０に対して移動し、コンベヤー３０からバイアル１０を取り去る。続いて遊動プーリ３１は、第三のコンベヤー４０の搬送方向（矢印で示す）に対し直角方向の相対速度が０となるように停止する。次に遊動プーリ３１は、バイアル１０をコンベヤー４０上へ渡し、コンベヤー４０は、コンベヤー４０の搬送方向を横断して配置される複数の列の状態で、ホルダー４１上にバイアル１０を受け取る。あるいは、コンベヤー３０からコンベヤー４０上にバイアル１０を受け渡すため、例えばピック・アンド・プレイスのロボットシステムを用いても良い。
【００６４】
続いてコンベヤー４０は、液体の薬剤がバイアル１０中へ導入されるフィリングステーション５０へ、バイアル１０を移送する。フィリングステーション５０は、充填針でバイアル１０に穿孔し、その針を通じてバイアル１０中に薬剤を導入した後、針を引き抜くための公知の手段から構成される。そのような手段は、複数のバイアル１０にこのような方法で同時に充填できるように、コンベヤー４０の搬送方向を横断して複数配置される。フィリングステーション５０はまた、必要なときに薬剤をフィリングステーション５０に供給し補給することができる付属装置５１を含んでいても良い。フィリングステーション５０は、好ましくは、充填針が引き抜かれるときの引き抜き力に抗して、コンベヤー上のバイアル１０をスタンド１０６を介しコンベヤー上に押え付ける手段（図示せず）を内蔵する。コンベヤー４０は次に、フィリングステーション５０で充填針により残されたクロージャ１０３の未処理の穿孔箇所を、その未処理の穿孔箇所にレーザービームを当てることで穿孔箇所近傍の材料を溶かし、その後に材料を再硬化させることによって密封するシーリングステーション６０へ、充填されたバイアル１０を搬送する。
【００６５】
フィリングステーション５０、シーリングステーション６０、及びコンベヤー３０、４０は、クラス１００以上の浄化空気の下降流中に保たれる。バイアル１０を、クロージャを最上部としてそれらの基部で各コンベヤー１２、３０、４０上に保持することにより、電子ビーム２１０に曝露されるクロージャ１０３の一部が、この空気の流れにおいて、電子ビーム２１０に曝露されないバイアル１０の任意箇所の上流となるような部位に保たれることが結果として保証される。好ましくは、テーブル１１及びシーリングステーション６０を含むコンベヤーシステム全体は、この浄化空気の下降流中に保持される。
【００６６】
そのような浄化空気の流れを供給する方法は、当業者にとって明らかであろう。図のように、コンベヤー１２は、剛体からなる垂直なバリア７１で画定され内部ではクラス１００以上の清浄度であるような浄化空気の下降層流が維持されている筐体７０の入口開口部を通って、バイアル１０を移送する。この空気は、区画２４中へ供給される空気と同一であって良い。筐体７０は、グローブポート、エアロック等（図示せず）を含んでいても良く、これを用いて作業者が筐体７０内の装置の一部に雑菌を混入させることなくアクセスすることが可能となる。例えば、具体的に述べると、そのようなエアロック又はグローブポート等（図示せず）を付属装置５１に隣接させて置き、この装置に装填可能としたり、その他保守を可能にすることができる。区画２６の出口２７は、バリア７１を通る対応する開口部と一体になっている。
【００６７】
空気の下降層流はまた領域７２中で維持され、領域７２中へは、作業者がバイアルローディングシステム７３を用いて、回転式ローディングテーブル１１上へバイアル１０を手動で搭載することができる。領域７２はまた、剛体からなる垂直な隔壁によって任意的に囲まれていても良く、そして領域７２内の空気の下降層流は、汚染の領域７２中への侵入を防ぐエアカーテンを生成するようになっていても良い。
【００６８】
シーリングステーション６０の下流で、バイアル１０は例えば、コンベヤー４０から離れる前に、それぞれ蓋付け、二次的包装のステーション等において、蓋付け、二次的包装等のようなさらなる処理を受けても良い。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書において開示されるタイプ、例えば図５に示すようなタイプのバイアル１０を用いる場合、そのようなさらなる処理は、カバー部をクランプ部の上に嵌め込むことを含むことができる。
【００６９】
コンベヤー１２、３０、４０に沿ったさまざまな地点で、例えばバイアルの重量をチェックするためや、フィリングステーション５０等で適切な重量の薬剤が導入されたことをチェックするために、バイアルをモニターすることができる。
【００７０】
図５を参照すると、本発明の装置及び方法に適した、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書におけるバイアル１０の縦（上下）断面図が示されており、図２に示すバイアル１０がより詳細に示されている。バイアル１０は、その上端部に開口部８１と、すぐ下にネック部８２（図２のネック部１０２に対応する）とを有する概略円筒形状のものである。開口部８１は、上面８３Ａ及び下面８３Ｂを有し外側に広がる周縁部８３で周りを囲まれており、その上面８３Ａは、上方へ伸びる周囲の縁石部８４及び密封隆起８５によって境界付けられている。クロージャ部８７（図２のクロージャ１０３に対応する）の栓部８６は、開口部８１に挿入されてネック部８２の下方へ少し伸びており、熱可塑性エラストマー材料で一体的に作られ、ネック部８２の中へ緊密に嵌められている。それによってクロージャ部８７とネック部８２との間に緊密な密封状態を形成している。クロージャ部８７は、表面８３Ａとクロージャ８７との間を良好に密封するため密封隆起８５がエラストマー材料を圧迫及び変形させるとともに縁石部８４の内側に無理なく嵌まり込むような形状及び寸法を有する、外側へ伸びたフランジ部８８を有している。クランプ部８９（図２のクリップ１０４に対応する）はフランジ部８３に対してクロージャ部８７を所定の位置に保持する。クランプ部８９は、フランジ部８３の下に係合しバイアル１０とクロージャ部８７とを組み立てた状態でクランプ部８９を所定位置に保持可能とするような、スナップ式係合部８１１を有するスカート状壁部８１０からなる。クランプ部８９の上部の壁には、中央に円形のアパーチャ８１２があり、それを通じてクロージャ部８７の上部中央の凸状部が出っ張っている。その結果、クロージャ部８７の上部の壁の中心領域８１３がアパーチャ８１２を通して曝露される。クランプ部８８の外面の周囲には溝部８１４があり、それに対応するカバー部（図示せず）のビードがスナップ式に係合できるようになっている。バイアル１０の基部８１５は、リング形状のスタンド８１６に、基部８１５がきつく擦れ合った状態で又はスナップ式に嵌合して嵌め込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明の方法を実行するための装置の全体配置を示す平面図である。
【図２】図１の装置の電子ビームトンネルを通る縦断面図である。
【図３】図１の装置の電子ビームトンネルにおける、バイアルに対するカソードの配置を示す平面概略図である。
【図４】図１の装置の電子ビームトンネルにおける、バイアルに対するカソードの別の配置を示す平面概略図である。
【図５】本発明の方法での使用に適しているバイアル及びクロージャの縦断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌容器、特に医薬品バイアルに薬剤を充填するための新規な装置に関し、さらに具体的には、充填される容器の外側を滅菌する、そのような装置の一部分に関する。また本発明は、この装置を用いて行われる新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を、容器中、特に穿孔可能で且つ溶融可能なクロージャを有するバイアルの中へ密封する方法は、米国特許第５，６４１，００４号明細書、米国特許出願公開第２００２／００２３４０９号明細書、及び国際公開第０２／０６４４３９号パンフレットで知られている。この方法では、容器の内部を例えばγ線滅菌によって滅菌した後、フィリングステーションにおいて中空の充填針を用いてクロージャに穿孔し、その針を通してバイアルの内部へ薬剤を導入し、針を引き抜き、次に穿孔箇所近傍の材料を溶かすためにその箇所へレーザービームを当てた後、その材料を冷却して再硬化させることによって穿孔箇所を密封している。
【０００３】
この方法を実行するための工程及び装置は、特に、容器の外側、とりわけ穿孔した領域を滅菌することの要求を十分に満たすという点で、また滅菌装置をフィリングステーションと接続するという点で最適化されていない。
【０００４】
国際公開第０４／０００１００号パンフレット（本願の優先日以後に初めて公開された）には、バイアルの外側を滅菌するために電子ビームを用いた滅菌充填機が開示されている。その機械では、充填部材、例えばバイアル中へ薬剤を注入するために用いる針が、電子ビームと同じチャンバー内に取り付けられている。この場合、電子ビームに起因するＸ線がチャンバーの外に漏れるのを防ぐためにその電子ビームのチャンバーをシールドする必要があることから、機械の構成が扱いにくいものとなる。充填部材が電子ビームのチャンバー内にある場合、重いシールドが大量に必要となる。また、電子ビームによって生成される腐食性のオゾンが、充填手段と接触する状態となる可能性もある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、この種の改良された方法を提供すること、及びその方法を実行するための改良された装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様によれば、容器の中へ薬剤を導入するための装置であって、容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲んでいる筐体と、前記筐体の中へ容器を移送する手段と、前記筐体の外へ容器を移送する手段と、筐体の外側に位置して、且つ充填針で容器に穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、その後に充填針を引き抜く手段を含むフィリングステーションと、前記電子ビームに曝露された容器を筐体からフィリングステーションへ移送する手段と、容器が筐体からフィリングステーションへ移送される間、容器の周囲を滅菌環境にする手段と、を含む装置が提供される。
【０００７】
好ましくは、本装置は、穿孔箇所近傍の材料を溶かした後に材料を硬化させることによって未処理の（開いたままの状態にある）穿孔箇所を密封するシーリングステーションをも含む。
【０００８】
本発明の第二の態様によれば、容器の中へ薬剤を導入するための方法であって、
（１）充填針によって穿孔可能であり、且つ熱可塑的に溶融可能な材料からなる壁部を有する容器を供給するステップと、
（２）容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲んでいる筐体の中へ、容器を導入するステップと、
（３）容器が前記筐体中にある間、壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露するステップと、
（４）曝露された容器を上記（３）から筐体の外へ移送し、滅菌環境中で容器をフィリングステーションへ移送するステップと、
（５）フィリングステーションにおいて、充填針で壁部を穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、充填針を引き抜くステップと、
を含む方法が提供される。
【０００９】
好ましくは、ステップ（５）の後に、ステップ（５）により充填された容器を、穿孔箇所近傍の材料を溶かしてから材料を再硬化させることによって未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションへと移送するステップ（６）が続いている。
【００１０】
ここで、空気などの雰囲気に関して「滅菌」の用語は、例えばＨＥＰＡフィルターで処理した空気など、フィルター処理したものの他、微生物を除去するように処理した任意の雰囲気に関連するものである。そのような空気の滅菌状態は、通常、例えばクラス１００以上のような、クラス数で表される。そのような滅菌環境内で、装置の部品、例えば機械の部品を、例えば蒸気や熱あるいは放射線滅菌を用いて微生物の活性がなくなるように滅菌することができる。
【００１１】
ステップ（１）に適した容器としては、例えば、ガラスもしくはプラスチック材料などからなる本体に、充填針で穿孔可能であって且つ穿孔箇所に例えばレーザービームを当てることで溶融可能なエラストマー重合体からなるクロージャである壁部を備えたバイアルが知られている。好適な種類のプラスチック材料は、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）やそのブレンド体、もしくはＣＯＣと他のポリマーとのブレンド体がある。そのようなＣＯＣポリマーの例は、例えば米国特許第５７２３１８９号明細書、欧州特許出願公開第０４３６３７２号明細書、及び欧州特許出願公開第０５５６０３４号明細書その他の中で開示されている。製薬業界で使用が認められている好適な硬質プラスチック材料としては、Celanese Corporation製のシクロオレフィンコポリマーであるTopas（商標）、又はZeon Corporation製のZeonex（商標）がある。例えば、Ticona GmbH（ドイツ）から入手可能な、公知のＣＯＣポリマーであるTopas 8007又はTopas 6015を用いることができる。バイアルを製造するためのこのポリマーの射出成形条件は当該技術分野において公知である。
【００１２】
容器のクロージャ部は、例えばスチレン−ブタジエン−スチレンやＳＥＢＳブロックコポリマーなどの熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、例として、Dupont-Dowによって提供されるEngageと、以前はShellにより提供されるKratonとして知られ現在はこのブレンドを提供するGLS（米国）から入手可能であるDynaflexとのポリマーブレンド体にグレー等の色素を含有させエラストマー材料をレーザー光によって加熱できるようにレーザー光の吸収を高めたもの、等とすることができる。出力が約６〜１０Ｗの集光された９８０ｎｍのレーザー照射下において、このポリマーは約１８０℃で容易に溶融し、冷却により硬化する。そのようなバイアルの詳細な形式は、出願人が２００３年８月１５日に出願した、同時係属出願であるＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書（参照することにより本明細書に組み込まれる）、及び上記で引用した当該技術分野において開示されている。
【００１３】
ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書のバイアルについて以下に簡潔に述べる。このバイアルは、開口部と、その開口部から直接下降するネック部とを有し、上下軸を横断して横に広がる上面及び下面を有するフランジ形状の周縁部を有している。また、本発明の方法に規定されるように、開口部に密封状態で係合するように形成され、バイアルの内部に面する下面、及びバイアルの外方に面する反対側の上面を有し、針で穿孔可能であるエラストマーのクロージャ部と、バイアル、特に開口部の周縁部と係合可能であって、開口部を閉鎖する状態にクロージャ部を保持するためクロージャ部の上面に加圧可能なクランプ部とを含むクロージャシステムであって、そのクランプ部は、クランプ部がバイアルに係合したときにクロージャ部の上面の領域がそこから露出するようなアパーチャを中に有するクロージャシステムを備えている。
【００１４】
適切には、ステップ（５）における充填針は、アパーチャを通じて露出するクロージャの一部を貫通して挿入することができる。
【００１５】
「上方」、「上」、「下」等の用語、及び「垂直」のような方向を示す派生の用語は、最上部の開口部と下方の基部とを有し、天地方向に置かれたバイアルの通常の形態に基づくものである。
【００１６】
ステップ（５）と、任意であるが好適なステップ（６）を実行するための装置及び方法もまた、例えば上記で引用した技術文献、特に米国特許第５，６４１，００４号明細書、及び国際公開第０２／０６４４３９号パンフレットで開示されているように公知である。
【００１７】
バイアル等の容器は、好ましくは、ステップ（３）、（５）及び（６）が実行されるそれぞれのステーションの中へ、概ね従来のコンベヤーシステムによって移送される。好ましくは、そのようなコンベヤーシステムでは、バイアル等の容器は、ステップ（３）で電子ビームに曝露されステップ（５）では穿孔される容器の一部、例えばバイアルのクロージャがコンベヤーから離れるように、開口部及びクロージャを最上部にした状態で嵌め込まれる。このことは、クラス１００以上等の滅菌された空気からなる下降流、例えば層流を用いて、バイアル等の容器の大部分とコンベヤーとが電子ビームに曝露される容器の一部の下流にくるように滅菌環境を構築することを容易にする。
【００１８】
本装置及び方法の好適な形態では、本装置の一部を構成し且つ周囲の壁で境界付けされた筐体であって、容器がそこを通り筐体へ入る入口開口部と、容器がそこを通り筐体から出る出口開口部とを有し、内部に電子ビーム源が設置されるような筐体の内側で、ステップ（３）が実行される。この筐体は、好ましくは、電子ビーム照射及びその電子ビームに起因するＸ線照射が、損害もしくは損傷を引き起こす可能性のある強度で筐体の外へ漏れないようにシールドされた筐体である。シールドの適切な形態は、金属網、特に鉛ブロック等、当該技術分野において公知である。
【００１９】
好適には、バイアル等の複数の容器は、入口開口部を通って筐体へ入り、出口開口部を通って出るようなコンベヤーを用いて、例えば１列以上の連続的な列の状態で複数のバイアルを搬送する１台以上のコンベヤー上を、搬送する方向に沿って連続的に筐体内へ導入される。このようにして複数のバイアルが電子ビームに曝露された後、筐体の外へ移送され、フィリングステーションへ向かって移送される。そのようなコンベヤーは、概ね従来の構造とすることができる。好適には、コンベヤーは、例えば入口開口部を通って入った直後と出口開口部に達する直前の筐体内で曲がるような、筐体内で屈曲する経路をとることができる。そのような屈曲した構造によって、電子ビーム源から入口及び／又は出口開口部へ直線的な経路となることが回避され、放射線が漏れる可能性を低減することができる。加えて又はそれに代えて、コンベヤーは、入口及び／又は出口開口部の外側近傍で屈曲しても良く、その結果、これらの開口部のいずれか又は両方を通り且つ電子ビーム源から外挿される直線経路中のいずれかにシールドを設置することが可能となる。
【００２０】
曝露された容器を滅菌環境中で（３）からフィリングステーションへ移送するステップ（４）では、内部でバイアル等の容器が電子ビームに曝露される筐体は、例えばそれからコンベヤーシステムの長さ分だけ隔てられた装置中にあるステップ（５）のフィリングステーションから離間されている。
【００２１】
本装置及び方法においては、ステップ（３）の後に、電子ビームに曝露されたバイアル等の容器を、少なくともフィリングステーション及び任意のシーリングステーションを周囲の環境から隔離する垂直なバリア内の、浄化された空気の下降層流が保たれた領域へ移送し、充填するステップ（５）と密封するステップ（６）の間、これらのステップが完了するまでそのような環境中に保つことが好ましい。
【００２２】
ステップ（３）が実行される筐体とステップ（５）のフィリングステーションとの間では、バイアル等の容器は、例えばクラス１００以上の滅菌した加圧空気等の加圧滅菌雰囲気であるステップ（３）の下流であって、筐体の内部と一体であるような領域を通過することが好ましい。例えば、そのような領域は、筐体の出口開口部の下流に隣接することができる。そのような領域の効果は、滅菌環境の流れを、搬送方向と反対の方向、すなわち上流方向に向けることであり得る。これにより、下流の、ステップ（５）及び場合によりステップ（６）が実行される領域であって、環境的に滅菌状態であることが重要となり得る領域の中へ、汚染が伝わる可能性を低減することが可能となる。また、この流れはオゾンを筐体の外へ追い出す助けとなり得る。
【００２３】
本装置は、そのような領域を備える手段を組み込むことができる。そのような手段は、筐体から搬送方向の下流に設置される区画から構成することができ、注入管等の、区画の中へ加圧雰囲気を導入する手段を備えている。区画は、筐体の出口開口部と一体である容器のための入口と、容器のための出口とを有している。コンベヤーは、入口から出口へ区画の中を通過することができる。この区画の入口は、加圧雰囲気が優先的に入口を通って区画から出られるように、出口よりも大きくすることができる。加圧雰囲気についての適切な圧力は、２０〜７０パスカル、例えば５０〜６０パスカルである。
【００２４】
ステップ（４）で容器が移送され、中でステップ（５）及び任意的なステップ（６）が実行される滅菌環境は、好ましくはクラス１００以上の、滅菌空気の、好ましくは下向きの流れによって提供されることが好ましい。そのような流れを、装置、例えばＨＥＰＡフィルターで提供するための手段は公知である。バイアル等の容器がその開口部及びクロージャを最上部にしてその基部の近傍でコンベヤー上に保持されるコンベヤーシステムにより、そのような配置は、電子ビームに曝露され穿孔される部分をコンベヤーに対して気流の上流位置としながら、浄化空気の下降流が容器の上に導かれることを可能にする。これにより、電子ビームに曝露されなかった容器のどの領域も空気の流れにおいて上流となることが保証され、汚染が、穿孔が形成される曝露された壁部へ向かって気流により伝わることができなくなる。
【００２５】
ステップ（３）で電子ビームに曝露された後、複数のバイアル等の容器はステップ（４）でフィリングステーションへ移送される。ステップ（５）で用いられるフィリングステーションでは、バイアルは充填装置近傍の位置まで移送される。充填装置は、好ましくは充填装置が複数のバイアルに同時に充填するよう動作可能であるように構成される。コンベヤー上を動く複数のバイアルへ同時に充填するのに適した、多くのタイプの充填装置が知られている。
【００２６】
フィリングステーションにおいて、充填するための複数のバイアルは、複数のバイアルの列をコンベヤーの方向に対して横に整列させた状態で配置することが好ましい。従って、本方法及び装置では、移送するステップ（４）において、もしステップ（３）で複数のバイアルがその搬送方向に沿って連続的な列の状態で搬送されるようになっている場合、この配置を実現するためにはそのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向に対して横に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変える必要がある。これに対し本装置では、そのような場合にステップ（３）で用いる筐体とステップ（５）のフィリングステーションとの間に、そのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向に対して横に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変えるための手段を備える必要がある。
【００２７】
従って、ステップ（３）が実行される筐体を通り搬送方向に沿って整列した連続的な列の状態でバイアルを移送する第一のコンベヤーから、複数のバイアルを搬送方向を横断する複数の列の状態で整列させる、後に続くコンベヤー上へのバイアルの受け渡しを、方法のステップ（３）とステップ（５）の間、例えばステップ（４）において、及びこれを行うための手段を提供する装置内において行うことが好ましい。例えばいわゆる「遊動プーリ」コンベヤーシステムなど、これを実現するための数多くの種類の機械が搬送技術分野において知られている。例としては、第一のコンベヤーからその後のコンベヤーへ、中間のコンベヤーを経て容器を受け渡すことが好適になり得る。
【００２８】
充填するステップ（５）及び密封するステップ（６）は、滅菌環境中で実行されるのが適当である。滅菌環境は通常、縦に伸びるバリアによって囲まれ内側にはフィリングステーション及びシーリングステーションがある領域の内部で保たれる滅菌空気の下降流によって与えられる。上述した区画は、その出口開口部を、そのようなバリアを通る開口部と連通して有することができ、その開口部を通ってコンベヤーが通ることができる。
【００２９】
ステップ（５）が実行されるときには、容器は、例えば仮に針が上方向へ引き抜かれる場合に容器は下に保持されるべきであるように、針が引き抜かれる力に抗して保持されることが好ましい。このように容器を保持することによって、針が引き抜かれるときに容器がコンベヤーから離れることを防止することができる。これを行うための装置中の手段を備えることができる。例えば、バイアルは、ホルダーで支えることができる面を上方へ向けて、スタンド中に保持することができる。そのようなスタンドはＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されており、またそのようなバイアルをそのようなスタンド中に保持する適切な手段は、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０３４９号明細書で開示されている。ステップ（５）及び（６）各々のフィリングステーション及び／又はシーリングステーションは、それぞれフィリングステーション及び／又はシーリングステーション上へ流れる滅菌空気の乱れを最小にできる空気力学的な被覆体に囲まれた、充填針と、レーザー光を導く手段とからそれぞれ構成することができる。そのような、それぞれ空気力学的な被覆体に囲まれたフィリングステーション及び／又はシーリングステーションは、ＰＣＴ／ＥＰ０３／１０３４９号明細書において開示されている。
【００３０】
密封するステップ（６）に続き、容器、例えばバイアルは、例えば蓋付け、二次的包装等の、さらなる処理を受けることができる。容器が、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されるようなバイアルである場合、さらなる処理は、クランプ部及び／又はバイアルと係合可能なカバー部とクランプ部を係合させるステップを含むことができ、クランプ部がバイアルに係合されたときにアパーチャを通じて曝露される、クロージャ部の上面の領域をカバーする。
【００３１】
ステップ（３）における電子ビーム源の構造、動作、及び配置は、本発明の重要な特徴である。
【００３２】
容器に穿孔する前に、少なくとも針によって穿孔される壁部、できれば容器の外面全体を汚染しているあらゆる微生物（ここで用いる用語は、細菌、ウイルス、胞子等を含む、あらゆるタイプの病原体を言う）の、可能な限り高い割合での不活化を確保することが望ましい。あらゆる生存微生物の少なくとも３ｌｏｇの減少、好ましくは少なくとも６ｌｏｇの減少を達成することが好ましい。これは通常、電子ビーム放射に対して最も高い耐性を有する微生物の一つである、B. pumilusの活性の減少をモニターすることによって測定される。特定用途についての低減基準は、US FDA等の地域機関、あるいはSterility Assurance Levels等の、対応するヨーロッパの組織によって定められ得る。
【００３３】
この程度の不活化を実現するため、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、壁部の外面に当たるときに少なくとも５０ｋｅＶ、例えば５０〜８５ｋｅＶのエネルギーを有する電子ビームを生成すべきであると考えられる。そのような活性の低減を実現するためには、ビームの電子が、壁部、例えばエラストマーのバイアルクロージャの表面内に０．１ｍｍの深さまで侵入するのが好ましいと考えられる。また、このエネルギーは、電子が、壁部、例えばバイアルのクロージャを通り抜けて容器の内部へ入ることなく、そのような侵入を生じさせるために適切であると考えられる。また、微生物活性の適切な低減を実現するため、針によって穿孔される壁部の領域上で、線量が少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の電子ビームエネルギーであることが望ましい。活性の適切な低減を実現するための全体の電子ビーム電流は、好ましくは１〜３ｍＡ、例えば２〜２．５ｍＡの範囲である。
【００３４】
これを実現するため、好都合な種類の電子ビーム発生器が備えられる。そのような発生器、ステップ（３）でそのような発生器を用いる上述の方法、及びステップ（３）における、壁部に存在する微生物を不活化するために十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露する手段としての、そのような発生器を含む上述の装置は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００３５】
電子ビームは、通常いわゆる「電子銃」を用いて生成される。一般的にそのような銃は、加熱したタングステン・フィラメント等のカソードを囲む真空チャンバーと、そのカソードから間隔を空け且つチャンバーの壁部の窓部に隣接するか又は窓部から構成するアノードと、カソードとアノードの間に電位差を加える手段とを含み、その結果電子はカソードから放出され、アノードへ向かって真空中で加速される。そして、アノード近傍に到達するまでに電子は高エネルギーとなり、高速度でアノードを越え又は通り抜け、窓部を通り抜けて進み、電子ビームとして出てくる。
【００３６】
本発明における銃では、電子が約７５〜８５ｋｅＶ、例えば約８０ｋｅＶのエネルギーまで加速されるようにカソードとアノードの間に十分な電位差を加えることが好ましい。その結果、これらの電子は、典型的には厚さが約４〜８μｍであるチタン壁等、真空チャンバーの金属製のチャンバー壁を通り抜け可能となり、例えばステップ（３）において容器の壁部に到達する電子のエネルギーは約５０ｋｅＶとなる。そのような薄い壁は、例えば外部の大気圧に対し、支持格子によって支えることができる。もし容器の壁部、例えばバイアルのクロージャ外面が、そのような電子ビーム発生器のチャンバー壁から約２５ｍｍ、好ましくは１０〜１５ｍｍ以内を通過するならば、約７５〜８５ｋｅＶのエネルギーまで加速された電子は、窓部と容器との間のエアギャップを通過してもまだ、このエアギャップを越えた後に微生物の活性について所望の低減を実現するための、例えば約５０ｋｅＶの十分なエネルギーを残すような、十分なエネルギーを有することが分かっている。発生器は、コンベヤーとの関係で、容器の上に面する壁部へ向かって電子が下向きに進むように取り付けることが好ましい。
【００３７】
従って、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、少なくとも５０ｋｅＶのエネルギーを有する電子を与え、針によって穿孔される壁部の領域上における電子ビームエネルギーがステップ（３）の間に少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の線量となるように構成することが適当である。
【００３８】
当然のことながら、高エネルギー電子と空気中の酸素原子との衝突によりオゾンが生成するので、筐体はこのオゾンを除去するための抽出装置を備えることが望ましい。
【００３９】
好ましい構成においては、電子ビーム発生器は、ある配列状態で、好適には実質的に水平面状の配列で、コンベヤーの近傍、適切には上方に配置される複数のカソードから構成され、その配列のカソードからの電子ビーム放射がオーバーラップ領域で重なり合う。そして、容器、例えばバイアルは、その配列に対し、容器の壁部、例えば穿孔されるバイアルのクロージャ部が、少なくとも１つのオーバーラップ領域を通過するように移送される。オーバーラップ領域では、電子は上述のようなエネルギー、すなわちビームが壁部の外面に当たるときに少なくとも５０ｋｅＶ、例えば５０〜８５ｋｅＶのエネルギーを有するべきであり、その結果、線量が少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の電子ビームエネルギーが、針によって穿孔される壁部の領域上に出射される。カソードをこのように配置する利点は、各カソードからの電子ビーム放射の強度は良く知られた法則によって距離とともに減少するが、オーバーラップすることで電子ビーム放射の加重をもたらし、この減少を小さくし易くなることである。
【００４０】
この配列では、３個のカソードからなる群の少なくとも１つが、三角形状に配置され、その三角形の各頂点にカソードを有することが好ましい。その結果、３個のカソードからの電子放出は三角形の中心周りで重なり合う。この配置では、ここで開示される電子ビーム源の構成により、四角形状の配列、例えば規則正しい平行四辺形状の配列であって、それぞれの角部にカソードを有して配置される最低限４個のカソードは、複数のオーバーラップ領域を得るのに適切であり、電子ビームに曝露される面での微生物活性の十分な程度の低減を実現するために適切であることが分かる。カソードのうちの任意の４個がそのような規則正しい平行四辺形状の配列になるように、好ましくは６個、又はより好ましくは８個のカソードが配置される。このように配置された８個のカソードは、３個のカソードの電子放出が重なり合うオーバーラップ領域を６つ作り出すことができる。
【００４１】
例えば、そのような配列では、搬送方向に沿って連続的に並ぶ容器を移送するコンベヤーの平面における長手方向に対して、カソード、例えば４個のカソードをコンベヤーの中心の一方の側に長手方向に沿った列の状態で、好ましくは長手方向に等間隔で配置するとともに、カソード、例えば４個のカソードをコンベヤーの中心の反対側に長手方向に沿った列の状態で、好ましくは同様に長手方向に等間隔で配置し、コンベヤーの中心の一方の側のカソードを反対側のカソードに対して長手方向に変位していれば良い。
【００４２】
別の配列では、長手方向に隣接するカソードの電子放出が重なり合うように間隔が空けられた、コンベヤーのラインと平行に長手方向へ連続的に並ぶ単列状のカソードとすることができる。ここで開示される電子ビーム源の構成によれば、６〜８個のカソード、例えば７個のカソードが、電子ビームに曝露される面での、微生物活性の十分な程度の低減を実現するのに適切であることが分かる。
【００４３】
好ましくは 、その配列は、オーバーラップ領域がコンベヤーの搬送方向の長手方向の中心線に沿って直線状に整列するように配置される。好ましくは、各オーバーラップ領域は少なくとも容器の壁部と同じ大きさであるか、あるいは容器がバイアルである場合はバイアルのクロージャと同じ大きさである。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書のバイアルの場合には、クランプ部の上面と同じ大きさである。
【００４４】
バイアルのクロージャ表面において微生物の活性の適切な低減を実現するための適切な電流Ｉ（ｍＡ）は、次式から算出することができる。
【数１】
【００４５】
ここで５０ｋｅＶのエネルギーに対する阻止能（ＳＰ）は６．５ＭｅＶ．ｃｍ２／ｇ、幅はバイアルのクロージャの幅、ｖはバイアルのクロージャの速度（ｃｍ／ｓｅｃ）である。これに基づき、バイアルのクロージャの直径を２．２２５ｃｍ、処理能力を１２バイアル／ｓｅｃ、典型的には３６ｃｍ／ｓｅｃとすると、クロージャ上の電流は０．１３８ｍＡ／ｃｍである。コンベヤーの長手方向を横切る窓部の全幅分にすると、適切な電子ビームの電流は０．８３ｍＡである。
【００４６】
好適には、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、上述のような１つ以上の電子ビーム発生器を取り囲むトンネルを含み、容器、例えばバイアルがその中を通って搬送される。そのようなトンネルは、適切には筐体の内部に設置される。
そのような電子ビーム発生器の適切な構成は、当業者にとって明らかであろう。
【００４７】
これから添付の図を参照したほんの一例により、本発明を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
図１を参照すると、平面図で概略的に示されているように、バイアル１０が従来の回転式ローディングテーブルの上に手動で搭載される。
【００４９】
図２は、バイアル１０の構造をより明確に示している。各バイアル１０は、硬質プラスチックの本体１０１に上方のネック部１０２が一体となって構成されている。ネック部１０２は、上部に熱可塑性エラストマーのクロージャ１０３によって閉鎖される開口部（図示せず）を有しており、クロージャ１０３はネック部１０２上の所定の位置に、クリップ１０４によって開口部を閉鎖する状態で保持されている。この構造は、当該技術分野において概ね決まりきったものである。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されているバイアルの詳細な構造を、図５に示す。バイアル１０の内部は前もって、例えばγ線照射により滅菌される。
【００５０】
ローディングテーブル１１から、バイアル１０が従来の方式で第一のコンベヤー１２によって取り上げられ、バイアル１０はそれらの基部１０５がコンベヤー１２上に保持される。これを助けるため、図２に示すように、バイアル１０は小さい添え付け台１０６の中に嵌め込まれる。そのような添え付け台１０６は、バイアル１０の基部１０５が擦れ合い又はスナップ式によって中へ嵌まるような、リング形状のプラスチック材料から構成することができる。コンベヤー１２上のいくつかの地点に、２、３個の代表的なバイアル１０のみを図示している。
【００５１】
コンベヤー１２はシールドされたトンネル２０を通ってバイアル１０を移送し、トンネル２０内ではバイアルが電子ビームの照射に曝露される。トンネル２０の壁は、筐体２３の囲い壁を形成する周囲の鉛ブロックによってシールドされる。コンベヤー１２は、電子ビームトンネル２０の入口開口部２１を通って中へ、また電子ビームトンネル２０の出口開口部２２を通って外へバイアル１０を搬送方向に沿ってトンネル内へ連続的に導入する。コンベヤー１２の経路はトンネル２０の入口開口部２１の直前とトンネル２０の出口開口部２２の直後とで曲がっている。従ってシールド２３をこれらの開口部２１、２２の正面に配置し、開口部２１、２２を通る電子ビーム源からのあらゆる直線的な経路を遮ることができる。スター・ホイールシステム１３、１４は、このようなバイアル１０の運動方向の変更を容易にする。
【００５２】
筐体２３は、鉛ブロックからなる周囲の壁で境界付けられ、バイアル１０がコンベヤー１２により筐体２３へ入ることができる入口開口部２３ｅと、バイアル１０が筐体２３から抜け出ることができる出口開口部２３ｘとを有しており、内部には電子ビームトンネル２０が設置されている。この筐体の鉛ブロックによるシールドは、損害もしくは損傷を引き起こしそうな強度で電子ビーム放射及び電子ビームに起因するＸ線放射が筐体２３から漏れるのを防ぐ。筐体２３は非常にコンパクトであり、その結果、必要となる重いシールドの量が最小限になると考えられる。電子ビームトンネル２０は、筐体２３の取り外し可能とされた天井部に取り付けても良く、メンテナンス等のためそこへのアクセスが容易になって都合が良い。
【００５３】
図２、３及び４では、電子ビームトンネル２０の構造及び配置をより詳細に示している。トンネル２０はシールドされた天井部２４を有しており、その真下には電子ビーム発生器２５が取り付けられている。電子ビーム発生器２５は、壁２６によって囲まれた真空チャンバーを含む。壁２６の部位２７は、細線格子２８で支えられた厚さ４μｍのチタンからなる窓部を構成している。この窓部２７は正に帯電されアノードを形成している。真空チャンバー２５内には、電気的に加熱可能であって電子を放出するタングステン・フィラメントのカソード２９が取り付けられており、カソード２９はアノード２７からチャンバー２５内の真空を隔てて電気的に孤立している。これらの電子は真空チャンバー２５を横断しアノード２７へ向かって加速される。そして、アノード２７近傍に到達するまでに電子は高エネルギーとなり、窓部２７を通り抜けて高速度で進み、電子ビーム２１０として出てくる。電子ビーム発生器２５は、窓部２７から出てくるときの電子ビーム２１０のエネルギーが約５０ｋｅＶとなるように従来の方式で調整される。
【００５４】
図３でより明確に示すように、８個のカソード２９がコンベヤーの上方に水平な配列状態で配置されている。この配列では、任意の３個のカソード２９が三角形の頂点に配置されている。８個のカソード２９は、４個のカソード２９が長手方向に等間隔であってコンベヤー１２の中心に対し一方の側に長手方向に沿った列の状態で配置され、４個のカソード２９”が長手方向に等間隔であってコンベヤー１２の中心に対し反対の側に長手方向に沿った列の状態で配置されるような配列状態で配置される。
【００５５】
図４でより明確に示すように、７個のカソード２９がコンベヤーの上方に水平な配列状態で配置されている。この配列では、カソード２９が、その真下にあるコンベヤー１２のラインと平行に長手方向へ連続的に配置された、直線状に伸びる単列のカソード２９として配置されており、また長手方向に隣接するカソード２９の電子放出が重なり合うように間隔が空けられている。
【００５６】
これにより、図２、３及び４に示すように、カソードからの電子ビームの放出が領域２１１で重なり合うことになる。図３に示すように、３個のカソード２９によって形成される三角形の中心周りの領域２１１で、３個のカソードからの放出が重なり合う。図３において、それぞれのカソード２９を中心とする円２１２は、これらの円２１２の中心にあるカソード２９からの電子ビームの放出強度が等しい点を結んだものである。図４に示すように、組になった長手方向に隣接するカソード２９間にある領域２１１で、２個のカソードからの放出が重なり合っている。図４において、それぞれのカソード２９を中心とする円２１２は、これらの円２１２の中心にあるカソード２９からの電子ビームの放出強度が等しい点を結んだものである。従って、電子ビームの強度は、これらのオーバーラップ領域２１１で最大となる。バイアルのクロージャが窓部２７の真下を移送されるような距離での、これらのオーバーラップ領域２１１においては、電子ビームのエネルギーは少なくとも５０ｋｅＶである。
【００５７】
バイアルの搬送速度については、約１２個バイアル／秒、例えば３６ｃｍ／秒、窓部２７の面積は、２５０ｍｍ×６０ｍｍが適当であることが分かっており、図３に示すようなカソード２９の配列が大体対応する面積を占有する。
【００５８】
コンベヤー１２は、クロージャ１０３の上側外面が窓部２７の下側外面の下方約１５ｍｍのところを通過するように、図３に矢印で示す搬送方向に沿ってバイアル１０を移送する。従って、バイアルのクロージャ１０３は、電子ビームの放出が重なり合う複数の領域２１１を通過する。窓部２７の下方へ、バイアルのクロージャ１０３が移送される距離にあるところでは、オーバーラップ領域２１１はクロージャ１０３の上面積よりも大きい面積を有することが分かる。クロージャを有するバイアルが、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書で開示されるタイプ又は図５に示すようなタイプのものである場合、電子ビームは少なくともクロージャ８０の部分８４Ａの全面積に衝突するべきである。電子ビーム発生器２５は、全てのオーバーラップ領域２１１を通過した際にクロージャ１０３の上側外面で受ける電子ビーム２１０の線量が、その上側外面に存在するあらゆる微生物汚染を適当な範囲にまで、例えば上述のように測定される対数減少率(logs reduction)が例えば６になるまで不活化するのに十分な量となるように調整される。
【００５９】
トンネル２０は、大気中の酸素への電子ビームの影響によってトンネル２０中で生成されるオゾンを除去するため、例えば抽出ポンプ（図示せず）などの手段を備えている。
【００６０】
電子ビームトンネル２０の出口開口部２２を出ると、コンベヤー１２は、筐体２３内でバイアル１０を筐体２３の出口開口部２３ｘへ向かって移送し、搬送する運動方向はバイアル１０がスターホイール１４によって搬送されるにつれて曲がる。
【００６１】
出口開口部２３ｘを通過し、筐体２３の外へ出ると、バイアル１０は区画２１２の中へ搬送される。区画２１２は加圧（６０パスカル）された滅菌空気（クラス１００）を区画２１２中へ導入する手段、すなわち注入管２１３を備えている。その他、区画２１２は、バイアル１０が区画２１２中へ搬送される入口２１２ｅと、バイアル１０が区画２１２の外へ搬送される出口２１２ｘを除けば密閉されている。入口２１２ｅは筐体２３の出口開口部２３ｘと一体であり、また入口２１２ｅは、加圧された空気が優先的に入口２１２ｅを通って区画から出られるように、出口２１２ｘよりも大きくなっている。これにより、滅菌空気の流れが搬送方向とは逆の方向に導かれ、汚染が、下流の、ステップ（５）及び（６）が続いて行われる領域（後述）中へ及ぶ可能性を低減することができる。加圧された空気の流れは、筐体２３の中へ、コンベヤー１２の上流方向へ流れ、電子ビームによって生じるオゾンを筐体２３の外へ追い出すことに貢献する。
【００６２】
次に、コンベヤー１２は、第二の、中間のコンベヤー３０へバイアル１０を搬送する。バイアルは、スターホイール１５等の従来の手段によってコンベヤー１２からコンベヤー３０上へ移送され、同時にコンベヤー１２は戻り行路（図示せず）へ進む。コンベヤー３０上のバイアル１０は、依然としてそれらの基部近傍で保持され、コンベヤー３０の搬送方向と平行に連続的な列の状態で並んでいる。ここで、バイアル１０は中間コンベヤー３０から第三のコンベヤー４０上へ移送される。コンベヤー４０上では、バイアル１０はフィリングステーション５０及びシーリングステーション６０へ移送される。コンベヤー４０上のバイアル１０は、依然としてそれらの基部１０５の近傍で保持され、コンベヤー４０の搬送方向を横断する列の状態で並ぶ。
【００６３】
搬送方向に対するバイアル１０の列の配置を変化させるため、コンベヤー３０は、概ね従来の構造及び働きを有する遊動プーリ３１にバイアル１０を移送する。遊動プーリ３１は、コンベヤー３０に対する相対速度が０になるように、矢印で示す搬送方向へコンベヤー３０に対して移動し、コンベヤー３０からバイアル１０を取り去る。続いて遊動プーリ３１は、第三のコンベヤー４０の搬送方向（矢印で示す）に対し直角方向の相対速度が０となるように停止する。次に遊動プーリ３１は、バイアル１０をコンベヤー４０上へ渡し、コンベヤー４０は、コンベヤー４０の搬送方向を横断して配置される複数の列の状態で、ホルダー４１上にバイアル１０を受け取る。あるいは、コンベヤー３０からコンベヤー４０上にバイアル１０を受け渡すため、例えばピック・アンド・プレイスのロボットシステムを用いても良い。
【００６４】
続いてコンベヤー４０は、液体の薬剤がバイアル１０中へ導入されるフィリングステーション５０へ、バイアル１０を移送する。フィリングステーション５０は、充填針でバイアル１０に穿孔し、その針を通じてバイアル１０中に薬剤を導入した後、針を引き抜くための公知の手段から構成される。そのような手段は、複数のバイアル１０にこのような方法で同時に充填できるように、コンベヤー４０の搬送方向を横断して複数配置される。フィリングステーション５０はまた、必要なときに薬剤をフィリングステーション５０に供給し補給することができる付属装置５１を含んでいても良い。フィリングステーション５０は、好ましくは、充填針が引き抜かれるときの引き抜き力に抗して、コンベヤー上のバイアル１０をスタンド１０６を介しコンベヤー上に押え付ける手段（図示せず）を内蔵する。コンベヤー４０は次に、フィリングステーション５０で充填針により残されたクロージャ１０３の未処理の穿孔箇所を、その未処理の穿孔箇所にレーザービームを当てることで穿孔箇所近傍の材料を溶かし、その後に材料を再硬化させることによって密封するシーリングステーション６０へ、充填されたバイアル１０を搬送する。
【００６５】
フィリングステーション５０、シーリングステーション６０、及びコンベヤー３０、４０は、クラス１００以上の浄化空気の下降流中に保たれる。バイアル１０を、クロージャを最上部としてそれらの基部で各コンベヤー１２、３０、４０上に保持することにより、電子ビーム２１０に曝露されるクロージャ１０３の一部が、この空気の流れにおいて、電子ビーム２１０に曝露されないバイアル１０の任意箇所の上流となるような部位に保たれることが結果として保証される。好ましくは、テーブル１１及びシーリングステーション６０を含むコンベヤーシステム全体は、この浄化空気の下降流中に保持される。
【００６６】
そのような浄化空気の流れを供給する方法は、当業者にとって明らかであろう。図のように、コンベヤー１２は、剛体からなる垂直なバリア７１で画定され内部ではクラス１００以上の清浄度であるような浄化空気の下降層流が維持されている筐体７０の入口開口部を通って、バイアル１０を移送する。この空気は、区画２４中へ供給される空気と同一であって良い。筐体７０は、グローブポート、エアロック等（図示せず）を含んでいても良く、これを用いて作業者が筐体７０内の装置の一部に雑菌を混入させることなくアクセスすることが可能となる。例えば、具体的に述べると、そのようなエアロック又はグローブポート等（図示せず）を付属装置５１に隣接させて置き、この装置に装填可能としたり、その他保守を可能にすることができる。区画２６の出口２７は、バリア７１を通る対応する開口部と一体になっている。
【００６７】
空気の下降層流はまた領域７２中で維持され、領域７２中へは、作業者がバイアルローディングシステム７３を用いて、回転式ローディングテーブル１１上へバイアル１０を手動で搭載することができる。領域７２はまた、剛体からなる垂直な隔壁によって任意的に囲まれていても良く、そして領域７２内の空気の下降層流は、汚染の領域７２中への侵入を防ぐエアカーテンを生成するようになっていても良い。
【００６８】
シーリングステーション６０の下流で、バイアル１０は例えば、コンベヤー４０から離れる前に、それぞれ蓋付け、二次的包装のステーション等において、蓋付け、二次的包装等のようなさらなる処理を受けても良い。ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書において開示されるタイプ、例えば図５に示すようなタイプのバイアル１０を用いる場合、そのようなさらなる処理は、カバー部をクランプ部の上に嵌め込むことを含むことができる。
【００６９】
コンベヤー１２、３０、４０に沿ったさまざまな地点で、例えばバイアルの重量をチェックするためや、フィリングステーション５０等で適切な重量の薬剤が導入されたことをチェックするために、バイアルをモニターすることができる。
【００７０】
図５を参照すると、本発明の装置及び方法に適した、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０９１５１号明細書におけるバイアル１０の縦（上下）断面図が示されており、図２に示すバイアル１０がより詳細に示されている。バイアル１０は、その上端部に開口部８１と、すぐ下にネック部８２（図２のネック部１０２に対応する）とを有する概略円筒形状のものである。開口部８１は、上面８３Ａ及び下面８３Ｂを有し外側に広がる周縁部８３で周りを囲まれており、その上面８３Ａは、上方へ伸びる周囲の縁石部８４及び密封隆起８５によって境界付けられている。クロージャ部８７（図２のクロージャ１０３に対応する）の栓部８６は、開口部８１に挿入されてネック部８２の下方へ少し伸びており、熱可塑性エラストマー材料で一体的に作られ、ネック部８２の中へ緊密に嵌められている。それによってクロージャ部８７とネック部８２との間に緊密な密封状態を形成している。クロージャ部８７は、表面８３Ａとクロージャ８７との間を良好に密封するため密封隆起８５がエラストマー材料を圧迫及び変形させるとともに縁石部８４の内側に無理なく嵌まり込むような形状及び寸法を有する、外側へ伸びたフランジ部８８を有している。クランプ部８９（図２のクリップ１０４に対応する）はフランジ部８３に対してクロージャ部８７を所定の位置に保持する。クランプ部８９は、フランジ部８３の下に係合しバイアル１０とクロージャ部８７とを組み立てた状態でクランプ部８９を所定位置に保持可能とするような、スナップ式係合部８１１を有するスカート状壁部８１０からなる。クランプ部８９の上部の壁には、中央に円形のアパーチャ８１２があり、それを通じてクロージャ部８７の上部中央の凸状部が出っ張っている。その結果、クロージャ部８７の上部の壁の中心領域８１３がアパーチャ８１２を通して曝露される。クランプ部８８の外面の周囲には溝部８１４があり、それに対応するカバー部（図示せず）のビードがスナップ式に係合できるようになっている。バイアル１０の基部８１５は、リング形状のスタンド８１６に、基部８１５がきつく擦れ合った状態で又はスナップ式に嵌合して嵌め込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明の方法を実行するための装置の全体配置を示す平面図である。
【図２】図１の装置の電子ビームトンネルを通る縦断面図である。
【図３】図１の装置の電子ビームトンネルにおける、バイアルに対するカソードの配置を示す平面概略図である。
【図４】図１の装置の電子ビームトンネルにおける、バイアルに対するカソードの別の配置を示す平面概略図である。
【図５】本発明の方法での使用に適しているバイアル及びクロージャの縦断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
穿孔可能であり且つ熱可塑的に溶融可能な壁部を有する容器の中へ薬剤を導入するための装置であって、
容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量を有する電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲む筐体と、
前記筐体の中へ容器を移送する手段と、
前記筐体の外へ容器を移送する手段と、
充填針で壁部に穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、その後に充填針を引き抜く手段を含み、筐体の外側に位置するフィリングステーションと、
前記電子ビームに曝露された容器を筐体からフィリングステーションへ移送する手段と、
容器が筐体からフィリングステーションへ移送される間、容器の周囲を滅菌環境にする手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、穿孔箇所近傍の材料を溶融させ、その後に材料を再硬化させることにより未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションをさらに含むことを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項１又は２記載の装置において、筐体が周囲の壁で境界付けられ、容器がそこを通り筐体へ入る入口開口部と、容器がそこを通り筐体から出る出口開口部とを有し、筐体の内部に電子ビーム源が設置されることを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の装置において、筐体が、シールドされた筐体であることを特徴とする装置。
【請求項５】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、コンベヤーが、複数のコンベヤーを搬送方向に沿って連続的に筐体の中へ導入することを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項５記載の装置において、コンベヤーが、筐体の内部で屈曲した経路をとることを特徴とする装置。
【請求項７】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、筐体から搬送方向の下流に区画が設置され、区画の中へ加圧された滅菌雰囲気を導入する手段を備え、区画が、筐体の出口開口部と一体である容器のための入口と、容器のための出口とを有し、コンベヤーが区画を通って入口から出口へ通過することを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項７記載の装置において、区画の入口は、加圧された雰囲気が入口を通って優先的に区画から出られるように出口よりも大きいことを特徴とする装置。
【請求項９】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、コンベヤーが、容器を連続的な列の状態で筐体を通って搬送し、ステップ（２）で用いられる筐体とステップ（４）のフィリングステーションとの間の手段が、そのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向を横切る方向に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変えることを特徴とする装置。
【請求項１０】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、カソードとそのカソードから間隔を空けたアノードとを取り囲む真空チャンバーであってアノードが真空チャンバーの壁部の窓部に隣接するか又は窓部から構成されるような真空チャンバーを含み、電子がカソードから放出され、アノードへ向かって真空中で加速され、窓部を通り抜けて電子ビームとして出現可能となるように、カソードとアノードとの間に電位差を加える手段を含むことを特徴とする装置。
【請求項１１】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、１〜３ｍＡの範囲の電子ビーム流を生成することを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、電子が約７５〜８５ｋｅＶのエネルギーまで加速されるのに十分な電位差をカソードとアノードの間に加えるように構成されることを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の装置において、容器の壁部が、電子ビーム発生器のチャンバー壁から２５ｍｍ以内を通るように配置されることを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、充填針によって穿孔される壁部の領域上における電子ビームエネルギーにして、少なくとも５０ｋｅＶのエネルギー及び少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の線量を有する電子を出射するように構成されることを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか１記載の装置において、複数のカソードが、コンベヤー近傍にある配列であって、その配列のカソードからの電子ビームの放出がオーバーラップ領域で重なり合うような配列状態で配置され、容器が、その配列に対して、穿孔される容器の壁部が少なくとも１つのオーバーラップ領域を通過するように搬送されることを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１５記載の装置において、３個のカソードからなる群の少なくとも１つが、三角形状に配置されて三角形の各頂点にカソードを有し、３個のカソードからの電子放出が三角形の中心周りで重なり合うことを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項１６記載の装置において、それぞれの角部にカソードを有して四角形状の配列で配置される少なくとも４個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１７記載の装置において、３個のカソードからの電子放出が重なり合うオーバーラップ領域を、６つ作り出すように配置される８個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか１記載の装置において、搬送方向に沿って連続的に配置される容器を移送するコンベヤーの平面内での長手方向に対し、カソードがコンベヤーの中心の一方の側に長手方向に沿った列の状態で配置され、またコンベヤーの中心の反対側に長手方向に沿った列の状態で配置され、コンベヤーの中心の一方の側のカソードは反対側のカソードに対して長手方向に変位していることを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項１５記載の装置において、カソードがコンベヤーのラインと平行に長手方向へ連続的に配置されて単列状の配列となり、長手方向に隣接するカソードの電子放出が重なり合うように間隔が空いていることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置において、６〜８個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
請求項１５〜２１のいずれか１記載の装置において、カソードの配列は、オーバーラップ領域がコンベヤーの搬送方向の長手方向の中心線に沿って直線状に整列するように配置されることを特徴とする装置。
【請求項２３】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、１つ以上の電子ビーム発生器を取り囲むトンネルであって、中を通り抜けて容器が搬送されるトンネルを含むことを特徴とする装置。
【請求項２４】
容器の中へ薬剤を導入するための方法であって、
（１）充填針によって穿孔可能であり、且つ熱可塑的に溶融可能な材料からなる壁部を有する容器を供給するステップと、
（２）容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露するための手段を取り囲んでいる筐体の中へ、容器を導入するステップと、
（３）容器が前記筐体中にある間、壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露するステップと、
（４）曝露された容器を上記（３）から筐体の外へ移送し、滅菌環境中で容器をフィリングステーションへ移送するステップと、
（５）フィリングステーションにおいて、充填針で壁部を穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、充填針を引き抜くステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、ステップ（５）の後に、充填された容器を、ステップ（５）から穿孔箇所近傍の材料を溶かした後に材料を再硬化させることによって未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションへと移送するステップ（６）が続くことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１記載の装置を用いて行われることを特徴とする、請求項２４又は２５記載の方法。
【請求項１】
穿孔可能であり且つ熱可塑的に溶融可能な壁部を有する容器の中へ薬剤を導入するための装置であって、
容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量を有する電子ビームに容器の壁部を曝露する手段を取り囲む筐体と、
前記筐体の中へ容器を移送する手段と、
前記筐体の外へ容器を移送する手段と、
充填針で壁部に穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、その後に充填針を引き抜く手段を含み、筐体の外側に位置するフィリングステーションと、
前記電子ビームに曝露された容器を筐体からフィリングステーションへ移送する手段と、
容器が筐体からフィリングステーションへ移送される間、容器の周囲を滅菌環境にする手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、穿孔箇所近傍の材料を溶融させ、その後に材料を再硬化させることにより未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションをさらに含むことを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項１又は２記載の装置において、筐体が周囲の壁で境界付けられ、容器がそこを通り筐体へ入る入口開口部と、容器がそこを通り筐体から出る出口開口部とを有し、筐体の内部に電子ビーム源が設置されることを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の装置において、筐体が、シールドされた筐体であることを特徴とする装置。
【請求項５】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、コンベヤーが、複数のコンベヤーを搬送方向に沿って連続的に筐体の中へ導入することを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項５記載の装置において、コンベヤーが、筐体の内部で屈曲した経路をとることを特徴とする装置。
【請求項７】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、筐体から搬送方向の下流に区画が設置され、区画の中へ加圧された滅菌雰囲気を導入する手段を備え、区画が、筐体の出口開口部と一体である容器のための入口と、容器のための出口とを有し、コンベヤーが区画を通って入口から出口へ通過することを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項７記載の装置において、区画の入口は、加圧された雰囲気が入口を通って優先的に区画から出られるように出口よりも大きいことを特徴とする装置。
【請求項９】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、コンベヤーが、容器を連続的な列の状態で筐体を通って搬送し、ステップ（２）で用いられる筐体とステップ（４）のフィリングステーションとの間の手段が、そのような搬送方向に沿った複数のバイアルの連続的な動きを、搬送方向を横切る方向に整列した、搬送方向へ進む複数のバイアルの列の動きに変えることを特徴とする装置。
【請求項１０】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、カソードとそのカソードから間隔を空けたアノードとを取り囲む真空チャンバーであってアノードが真空チャンバーの壁部の窓部に隣接するか又は窓部から構成されるような真空チャンバーを含み、電子がカソードから放出され、アノードへ向かって真空中で加速され、窓部を通り抜けて電子ビームとして出現可能となるように、カソードとアノードとの間に電位差を加える手段を含むことを特徴とする装置。
【請求項１１】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、１〜３ｍＡの範囲の電子ビーム流を生成することを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段は、電子が約７５〜８５ｋｅＶのエネルギーまで加速されるのに十分な電位差をカソードとアノードの間に加えるように構成されることを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の装置において、容器の壁部が、電子ビーム発生器のチャンバー壁から２５ｍｍ以内を通るように配置されることを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、充填針によって穿孔される壁部の領域上における電子ビームエネルギーにして、少なくとも５０ｋｅＶのエネルギー及び少なくとも２５キログレイ（ｋＧｙ）の線量を有する電子を出射するように構成されることを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか１記載の装置において、複数のカソードが、コンベヤー近傍にある配列であって、その配列のカソードからの電子ビームの放出がオーバーラップ領域で重なり合うような配列状態で配置され、容器が、その配列に対して、穿孔される容器の壁部が少なくとも１つのオーバーラップ領域を通過するように搬送されることを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１５記載の装置において、３個のカソードからなる群の少なくとも１つが、三角形状に配置されて三角形の各頂点にカソードを有し、３個のカソードからの電子放出が三角形の中心周りで重なり合うことを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項１６記載の装置において、それぞれの角部にカソードを有して四角形状の配列で配置される少なくとも４個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１７記載の装置において、３個のカソードからの電子放出が重なり合うオーバーラップ領域を、６つ作り出すように配置される８個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか１記載の装置において、搬送方向に沿って連続的に配置される容器を移送するコンベヤーの平面内での長手方向に対し、カソードがコンベヤーの中心の一方の側に長手方向に沿った列の状態で配置され、またコンベヤーの中心の反対側に長手方向に沿った列の状態で配置され、コンベヤーの中心の一方の側のカソードは反対側のカソードに対して長手方向に変位していることを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項１５記載の装置において、カソードがコンベヤーのラインと平行に長手方向へ連続的に配置されて単列状の配列となり、長手方向に隣接するカソードの電子放出が重なり合うように間隔が空いていることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置において、６〜８個のカソードを備えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
請求項１５〜２１のいずれか１記載の装置において、カソードの配列は、オーバーラップ領域がコンベヤーの搬送方向の長手方向の中心線に沿って直線状に整列するように配置されることを特徴とする装置。
【請求項２３】
前記請求項のいずれか１記載の装置において、容器の壁部を電子ビームに曝露するための手段が、１つ以上の電子ビーム発生器を取り囲むトンネルであって、中を通り抜けて容器が搬送されるトンネルを含むことを特徴とする装置。
【請求項２４】
容器の中へ薬剤を導入するための方法であって、
（１）充填針によって穿孔可能であり、且つ熱可塑的に溶融可能な材料からなる壁部を有する容器を供給するステップと、
（２）容器の壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに容器の壁部を曝露するための手段を取り囲んでいる筐体の中へ、容器を導入するステップと、
（３）容器が前記筐体中にある間、壁部に存在する微生物を不活化するのに十分なエネルギー及び線量の電子ビームに壁部を曝露するステップと、
（４）曝露された容器を上記（３）から筐体の外へ移送し、滅菌環境中で容器をフィリングステーションへ移送するステップと、
（５）フィリングステーションにおいて、充填針で壁部を穿孔し、充填針を通じて容器の中へ薬剤を導入し、充填針を引き抜くステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、ステップ（５）の後に、充填された容器を、ステップ（５）から穿孔箇所近傍の材料を溶かした後に材料を再硬化させることによって未処理の穿孔箇所を密封するシーリングステーションへと移送するステップ（６）が続くことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１記載の装置を用いて行われることを特徴とする、請求項２４又は２５記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５１８６８９（Ｐ２００６−５１８６８９Ａ）
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１９２２（Ｐ２００６−５０１９２２）
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６２８８
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３９７０６２７００）グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (37)
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６２８８
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３９７０６２７００）グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (37)
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