治療用ウイルスを使用する肝細胞癌の処置
インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスは、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するために使用される。具体的には、本発明は、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：該状態を処置するに有効な量の治療用ウイルスを該被験体に投与する工程、を包含し、ここで該治療用ウイルスは、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスである、方法、を提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ウイルスを使用する癌腫の処置が、ＷＯ００／６２７３５に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、その腫瘍を処置するために有効な量の治療用ウイルスをその被験体に投与する工程を包含し、そのウイルスは、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスである。
【０００３】
本発明は、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルス（例えば、ニューキャッスル病ウイルス）が、肝細胞癌細胞型に対する有効な抗腫瘍活性を有するという知見に基づく。インビトロでのウイルス媒介性抗新生物活性は、インビボでの有効な抗腫瘍活性に相関する。例えば、Ｐｅｃｏｒａら（１）は、ニューキャッスル病ウイルスのＰＶ７０１株が、扁平上皮細胞癌の完全な退縮および結腸細胞癌の部分的退縮を引き起こし得ることを示す。中皮腫の患者、黒色腫の患者、乳癌の患者、膵臓癌の患者、および神経内分泌細胞腫の患者における、測定可能な腫瘍退縮もまた、観察された（１）。これらの腫瘍型の各々は、インビトロ実験によって、ニューキャッスル病ウイルス（ＰＰＭＫ１０７）による死滅に対して感受性であることが示された（ＷＯ００／６２７３５）。他のウイルスもまた、インビトロ活性と臨床効力との間の相関性を示した。例えば、単純ヘルペスウイルスのＧ２０７株は、インビトロで神経芽細胞腫に対する腫瘍崩壊活性を示した（２）。この株は、神経芽細胞腫の患者において神経芽細胞腫に対する抗腫瘍活性の徴候を示した（３）。Ｏｎｙｘ−０１５は、扁平上皮細胞腫に対するインビトロ活性を有することが示された（４）。この同じ腫瘍型に対する臨床試験において、Ｏｎｙｘ−０１５で処置した患者は、部分的腫瘍退縮および完全腫瘍退縮を経験した（５）。同様に、腫瘍崩壊ウイルスＣＶ７０６は、インビトロおよび（６）および臨床試験（７）において、前立腺腫瘍に対する活性を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、移行句「含む（包含する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項において記載される構成要件に加えて、構成要件を含み得る。従って、例えば、特許請求の範囲は、記載された構成要件またはその均等物が存在する限りは、その特許請求の範囲中に具体的には記載されていない他の治療剤または治療用ウイルスもまた含む処置レジメンに関して示し得る。
【０００５】
本明細書中で使用される場合、「ＮＤＶ」とは、ニューキャッスル病ウイルスについての略語である。本明細書中で使用される場合、「ＤＬＴ」とは、毒性を制限する用量についての略語である。本明細書中で使用される場合、用語「プラーク形成単位（ＰＦＵ）」とは、１つの感染ウイルス粒子を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＦＵ」とは、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＰ」とは、プラーク精製されたことを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７とは、プラーク精製されたニューキャッスル病ウイルス株ＭＫ１０７を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＦＵ／平方メートル」（これは、投与量を表現するための標準単位である）とは、患者の表面積１平方メートル当たりの平均ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「複製能のある」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を生じるウイルスを指す。
【０００６】
本発明の方法に従って、利用される治療用ウイルスがニューキャッスル病ウイルスである場合、そのウイルスは、低い毒性（遅延性（ｌｅｎｔｏｇｅｎｉｃ））、中程度の毒性（中程度病原性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ））、または高い毒性（重症型（ｖｅｌｏｇｅｎｉｃ））であり得る。毒性のレベルは、卵における平均死亡時間（ＭＤＴ）試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｖｉａｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，第３版，Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ）第１１７頁「Ｃｈａｐｔｅｒ ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」）。ニューキャッスル病ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、遅延性（ＭＤＴ＞９０時間）；中程度病原性（ＭＤＴ ６０〜９０時間）；および（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【０００７】
従来の任意のインターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスが、本発明に従って、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するために使用され得る。本発明の方法の実施形態において、そのインターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスは、マイナス鎖である。進行的により具体的な実施形態において、マイナス鎖ＲＮＡウイルスは、パラミクソウイルス属（例えば、ニューキャッスル病ウイルス）であり、より具体的には、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【０００８】
本発明に従って、ウイルスを被験体に投与するために従来の任意の経路または技術が、利用され得る。たとえば、そのウイルスは、以下の経路によって投与され得る：口腔内（ｂｕｃｃａｌ）経路、舌下経路、腸内経路、直腸経路；ならびに非経口経路（皮下経路、経皮経路、皮内経路、腫瘍内経路、腫瘍周囲（ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ）経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、筋肉内経路、吸入、鼻内経路、胸膜腔内経路、気管支内経路、内視鏡経路、膣経路、硬膜外経路、局所的（ｌｏｃａｌ）経路、および局所性（ｔｏｐｉｃａｌ）経路を包含する）；ならびに全身経路（静脈内経路、動脈内経路、および腹腔内経路を包含する）。そのウイルスがエンテロウイルスまたはレオウイルスである場合、経路経路がまた、適切である。本発明の一実施形態において、そのウイルスは、全身投与（好ましくは、静脈内投与）される。本発明に従う治療用ウイルスの静脈内投与のために、好ましくは、そのウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【０００９】
望ましくない副作用は、上記ウイルスが投与される速度を制御することによって減少され得ることが、見出された。静脈内経路によってニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株を投与する場合は、そのウイルスの用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与されることが好ましい。その投与時間内の任意の１０分間サンプリング期間中に、患者の表面積１平方メートル当たり７．０×１０８ＰＦＵ間での速度でその用量が投与されることが、好ましい。より好ましくは、その用量が投与される速度は、その投与時間内の任意の１０分間サンプリング期間中に、患者の表面積１平方メートル当たり２．０×１０８ＰＦＵ間での速度で投与される。一般的に、その投与時間が少なくとも１時間であるように、その投与速度を選択することが、簡便である。より少ない副作用は、一般的には、その投与時間が少なくとも３時間である場合に観察される。
【００１０】
本発明の一実施形態において、上記治療用ウイルスは、１回以上のサイクルで上記被験体に投与され、少なくとも１回のサイクルは、上記ウイルスの１以上の脱感作用量を連続的に投与し、その後、上記ウイルスの１以上の増大用量を投与する工程を包含し、各増大用量中の上記ウイルスの量は、各脱感作用量中のそのウイルスの量より多い。より具体的な実施形態において、上記サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも１．２×１０１０ＰＦＵの１脱感作用量、および患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも２．４×１０１０ＰＦＵの１以上の増大用量を含む。脱感作用量および増大用量を利用するレジメンは、１以上の上記用量の投与の速度を制御するという上記の技術と組み合わせ得る。上記ウイルスの第１感作用量が投与される速度を制御することは、特に役に立つ。
【００１１】
本発明の方法に従って、必要に応じて、その治療用ウイルスは、別の抗腫瘍剤（例えば、ＷＯ００／６２７３５（３６頁２０行目〜３７頁１０行目に記載されるもの）と組み合わせて投与され得る。
【００１２】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれかであり得る。
【００１３】
その処置をモニタリングすることは、本発明の本質的な局面ではないものの、その処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらは、そのウイルスの投与後の腫瘍の大きさを測定することを包含し、腫瘍のサイズの縮小は、陽性の結果である。
【００１４】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより理解される。その実施例は、本明細書に記載される本発明を例示するが、限定しない。以下の実施例において、使用されるＮＤＶは、ニューキャッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の三重プラーク生成弱毒化（中程度病原性）バージョンであった。このＮＤＶは、国際特許公開ＷＯ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開、Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）においてより十分に記載される。ＷＯ００／６２７３５の内容全体は、本明細書に参考として援用される。
【実施例】
【００１５】
（実施例１：細胞傷害性アッセイおよびＴＣ５０の決定）
肝細胞癌（ＨｅｐＧ２）細胞を、ＰＰＭＫ１０７による殺傷に対する感度についてアッセイした。細胞を、２４ウェル組織培養ディッシュ中で、約７０〜８０％コンフルエントになるまで増殖させた。増殖培地を除去し、ＰＰＭＫ１０７を、１×１０７〜１ｐｆｕ／ウェルの範囲の１０倍希釈で、ウェルに添加した。ウイルスを添加しないコントロールウェルを、各プレートに含めた。ウイルスを９０分間吸着させ、ウイルスを除去し、培地と交換し、次いで、３７℃および５％ＣＯ２において５日間インキュベートした。細胞生存度の定量的評価を、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ９６ 非放射活性増殖アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡ）を用いて行った。このアッセイは、ＭＴＴテトラゾリウム塩［３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を呈色したホルマゾン生成物に変換することに基づく。そのＭＴＴ色素溶液を各ウェルに直接添加して、３７℃および５％ＣＯ２において４時間インキュベートした。次いで、各ウェルに停止／可溶化溶液（１ｍｌ）を添加した。そのプレートを３７℃および５％ＣＯ２において一晩インキュベートし、５７０ｎｍでの吸光度を測定した。シグナル量は、そのウェル中の生存細胞の数に正比例する。ウイルス処理したウェル中の細胞の生存度を、未処理コントロールウェル中の活性の％として表した。そのデータを、１ウェルあたり接種したＰＦＵ 対 コントロールの％としての細胞生存度として、グラフにプロットした。そのＴＣ５０を、４パラメーターロジスティック曲線にデータをフィットさせた後に平方和を最小化することによって、５０％細胞生存度を生じるＰＦＵ／ウェルを決定するグラフから計算した（図１）。
【００１６】
（参考文献）
【００１７】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】中程度病原性ニューキャッスル病ウイルス（ＰＰＭＫ１０７）の感染後のＨｅｐＧ２細胞についてのＴＣ５０値。
【背景技術】
【０００１】
ウイルスを使用する癌腫の処置が、ＷＯ００／６２７３５に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、その腫瘍を処置するために有効な量の治療用ウイルスをその被験体に投与する工程を包含し、そのウイルスは、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスである。
【０００３】
本発明は、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルス（例えば、ニューキャッスル病ウイルス）が、肝細胞癌細胞型に対する有効な抗腫瘍活性を有するという知見に基づく。インビトロでのウイルス媒介性抗新生物活性は、インビボでの有効な抗腫瘍活性に相関する。例えば、Ｐｅｃｏｒａら（１）は、ニューキャッスル病ウイルスのＰＶ７０１株が、扁平上皮細胞癌の完全な退縮および結腸細胞癌の部分的退縮を引き起こし得ることを示す。中皮腫の患者、黒色腫の患者、乳癌の患者、膵臓癌の患者、および神経内分泌細胞腫の患者における、測定可能な腫瘍退縮もまた、観察された（１）。これらの腫瘍型の各々は、インビトロ実験によって、ニューキャッスル病ウイルス（ＰＰＭＫ１０７）による死滅に対して感受性であることが示された（ＷＯ００／６２７３５）。他のウイルスもまた、インビトロ活性と臨床効力との間の相関性を示した。例えば、単純ヘルペスウイルスのＧ２０７株は、インビトロで神経芽細胞腫に対する腫瘍崩壊活性を示した（２）。この株は、神経芽細胞腫の患者において神経芽細胞腫に対する抗腫瘍活性の徴候を示した（３）。Ｏｎｙｘ−０１５は、扁平上皮細胞腫に対するインビトロ活性を有することが示された（４）。この同じ腫瘍型に対する臨床試験において、Ｏｎｙｘ−０１５で処置した患者は、部分的腫瘍退縮および完全腫瘍退縮を経験した（５）。同様に、腫瘍崩壊ウイルスＣＶ７０６は、インビトロおよび（６）および臨床試験（７）において、前立腺腫瘍に対する活性を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、移行句「含む（包含する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項において記載される構成要件に加えて、構成要件を含み得る。従って、例えば、特許請求の範囲は、記載された構成要件またはその均等物が存在する限りは、その特許請求の範囲中に具体的には記載されていない他の治療剤または治療用ウイルスもまた含む処置レジメンに関して示し得る。
【０００５】
本明細書中で使用される場合、「ＮＤＶ」とは、ニューキャッスル病ウイルスについての略語である。本明細書中で使用される場合、「ＤＬＴ」とは、毒性を制限する用量についての略語である。本明細書中で使用される場合、用語「プラーク形成単位（ＰＦＵ）」とは、１つの感染ウイルス粒子を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＦＵ」とは、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＰ」とは、プラーク精製されたことを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７とは、プラーク精製されたニューキャッスル病ウイルス株ＭＫ１０７を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＦＵ／平方メートル」（これは、投与量を表現するための標準単位である）とは、患者の表面積１平方メートル当たりの平均ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「複製能のある」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を生じるウイルスを指す。
【０００６】
本発明の方法に従って、利用される治療用ウイルスがニューキャッスル病ウイルスである場合、そのウイルスは、低い毒性（遅延性（ｌｅｎｔｏｇｅｎｉｃ））、中程度の毒性（中程度病原性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ））、または高い毒性（重症型（ｖｅｌｏｇｅｎｉｃ））であり得る。毒性のレベルは、卵における平均死亡時間（ＭＤＴ）試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｖｉａｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，第３版，Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ）第１１７頁「Ｃｈａｐｔｅｒ ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」）。ニューキャッスル病ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、遅延性（ＭＤＴ＞９０時間）；中程度病原性（ＭＤＴ ６０〜９０時間）；および（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【０００７】
従来の任意のインターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスが、本発明に従って、肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するために使用され得る。本発明の方法の実施形態において、そのインターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスは、マイナス鎖である。進行的により具体的な実施形態において、マイナス鎖ＲＮＡウイルスは、パラミクソウイルス属（例えば、ニューキャッスル病ウイルス）であり、より具体的には、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【０００８】
本発明に従って、ウイルスを被験体に投与するために従来の任意の経路または技術が、利用され得る。たとえば、そのウイルスは、以下の経路によって投与され得る：口腔内（ｂｕｃｃａｌ）経路、舌下経路、腸内経路、直腸経路；ならびに非経口経路（皮下経路、経皮経路、皮内経路、腫瘍内経路、腫瘍周囲（ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ）経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、筋肉内経路、吸入、鼻内経路、胸膜腔内経路、気管支内経路、内視鏡経路、膣経路、硬膜外経路、局所的（ｌｏｃａｌ）経路、および局所性（ｔｏｐｉｃａｌ）経路を包含する）；ならびに全身経路（静脈内経路、動脈内経路、および腹腔内経路を包含する）。そのウイルスがエンテロウイルスまたはレオウイルスである場合、経路経路がまた、適切である。本発明の一実施形態において、そのウイルスは、全身投与（好ましくは、静脈内投与）される。本発明に従う治療用ウイルスの静脈内投与のために、好ましくは、そのウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【０００９】
望ましくない副作用は、上記ウイルスが投与される速度を制御することによって減少され得ることが、見出された。静脈内経路によってニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株を投与する場合は、そのウイルスの用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与されることが好ましい。その投与時間内の任意の１０分間サンプリング期間中に、患者の表面積１平方メートル当たり７．０×１０８ＰＦＵ間での速度でその用量が投与されることが、好ましい。より好ましくは、その用量が投与される速度は、その投与時間内の任意の１０分間サンプリング期間中に、患者の表面積１平方メートル当たり２．０×１０８ＰＦＵ間での速度で投与される。一般的に、その投与時間が少なくとも１時間であるように、その投与速度を選択することが、簡便である。より少ない副作用は、一般的には、その投与時間が少なくとも３時間である場合に観察される。
【００１０】
本発明の一実施形態において、上記治療用ウイルスは、１回以上のサイクルで上記被験体に投与され、少なくとも１回のサイクルは、上記ウイルスの１以上の脱感作用量を連続的に投与し、その後、上記ウイルスの１以上の増大用量を投与する工程を包含し、各増大用量中の上記ウイルスの量は、各脱感作用量中のそのウイルスの量より多い。より具体的な実施形態において、上記サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも１．２×１０１０ＰＦＵの１脱感作用量、および患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも２．４×１０１０ＰＦＵの１以上の増大用量を含む。脱感作用量および増大用量を利用するレジメンは、１以上の上記用量の投与の速度を制御するという上記の技術と組み合わせ得る。上記ウイルスの第１感作用量が投与される速度を制御することは、特に役に立つ。
【００１１】
本発明の方法に従って、必要に応じて、その治療用ウイルスは、別の抗腫瘍剤（例えば、ＷＯ００／６２７３５（３６頁２０行目〜３７頁１０行目に記載されるもの）と組み合わせて投与され得る。
【００１２】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれかであり得る。
【００１３】
その処置をモニタリングすることは、本発明の本質的な局面ではないものの、その処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらは、そのウイルスの投与後の腫瘍の大きさを測定することを包含し、腫瘍のサイズの縮小は、陽性の結果である。
【００１４】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより理解される。その実施例は、本明細書に記載される本発明を例示するが、限定しない。以下の実施例において、使用されるＮＤＶは、ニューキャッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の三重プラーク生成弱毒化（中程度病原性）バージョンであった。このＮＤＶは、国際特許公開ＷＯ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開、Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）においてより十分に記載される。ＷＯ００／６２７３５の内容全体は、本明細書に参考として援用される。
【実施例】
【００１５】
（実施例１：細胞傷害性アッセイおよびＴＣ５０の決定）
肝細胞癌（ＨｅｐＧ２）細胞を、ＰＰＭＫ１０７による殺傷に対する感度についてアッセイした。細胞を、２４ウェル組織培養ディッシュ中で、約７０〜８０％コンフルエントになるまで増殖させた。増殖培地を除去し、ＰＰＭＫ１０７を、１×１０７〜１ｐｆｕ／ウェルの範囲の１０倍希釈で、ウェルに添加した。ウイルスを添加しないコントロールウェルを、各プレートに含めた。ウイルスを９０分間吸着させ、ウイルスを除去し、培地と交換し、次いで、３７℃および５％ＣＯ２において５日間インキュベートした。細胞生存度の定量的評価を、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ９６ 非放射活性増殖アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡ）を用いて行った。このアッセイは、ＭＴＴテトラゾリウム塩［３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を呈色したホルマゾン生成物に変換することに基づく。そのＭＴＴ色素溶液を各ウェルに直接添加して、３７℃および５％ＣＯ２において４時間インキュベートした。次いで、各ウェルに停止／可溶化溶液（１ｍｌ）を添加した。そのプレートを３７℃および５％ＣＯ２において一晩インキュベートし、５７０ｎｍでの吸光度を測定した。シグナル量は、そのウェル中の生存細胞の数に正比例する。ウイルス処理したウェル中の細胞の生存度を、未処理コントロールウェル中の活性の％として表した。そのデータを、１ウェルあたり接種したＰＦＵ 対 コントロールの％としての細胞生存度として、グラフにプロットした。そのＴＣ５０を、４パラメーターロジスティック曲線にデータをフィットさせた後に平方和を最小化することによって、５０％細胞生存度を生じるＰＦＵ／ウェルを決定するグラフから計算した（図１）。
【００１６】
（参考文献）
【００１７】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】中程度病原性ニューキャッスル病ウイルス（ＰＰＭＫ１０７）の感染後のＨｅｐＧ２細胞についてのＴＣ５０値。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、該状態を処置するに有効な量の治療用ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、ここで該治療用ウイルスは、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスである、方法。
【請求項２】
前記ウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスは、パラミクソウイルスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラミクソウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルスは、全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルスは、静脈内投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記投与されるウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ウイルスは、２４時間までの投与期間間隔で投与され；その用量は、該投与期間間隔内のどこかの１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの割合で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記速度は、前記投与時間間隔内のどこかの１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでの割合で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与期間は、少なくとも１時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与期間は、少なくとも３時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療用ウイルスは、１回以上の周期で前記被験体に投与され、少なくとも１回のサイクルは、逐次、１以上の脱感作用量の該ウイルスを投与し、続いて、該ウイルスの１以上の増大用量を投与する工程を包含し、ここで各増大用量中の該ウイルスの量は、各脱感作用量中の該ウイルスの量より多い、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも１．２×１０１０ＰＦＵの１脱感作用量、および患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも２．４×１０１０ＰＦＵの１以上の増大用量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体はヒト被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体は非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記腫瘍のサイズは、前記ウイルスの投与後に縮小する、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
肝細胞癌腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、該状態を処置するに有効な量の治療用ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、ここで該治療用ウイルスは、インターフェロン感受性の複製能のあるＲＮＡウイルスである、方法。
【請求項２】
前記ウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスは、パラミクソウイルスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラミクソウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルスは、全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルスは、静脈内投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記投与されるウイルスは、ニューキャッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ウイルスは、２４時間までの投与期間間隔で投与され；その用量は、該投与期間間隔内のどこかの１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの割合で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記速度は、前記投与時間間隔内のどこかの１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでの割合で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与期間は、少なくとも１時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与期間は、少なくとも３時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療用ウイルスは、１回以上の周期で前記被験体に投与され、少なくとも１回のサイクルは、逐次、１以上の脱感作用量の該ウイルスを投与し、続いて、該ウイルスの１以上の増大用量を投与する工程を包含し、ここで各増大用量中の該ウイルスの量は、各脱感作用量中の該ウイルスの量より多い、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも１．２×１０１０ＰＦＵの１脱感作用量、および患者の表面積１平方メートルあたり少なくとも２．４×１０１０ＰＦＵの１以上の増大用量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体はヒト被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体は非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記腫瘍のサイズは、前記ウイルスの投与後に縮小する、請求項１に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５２４６９２（Ｐ２００６−５２４６９２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１００１１（Ｐ２００６−５１００１１）
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６１２６
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５０４３９７４８０）ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６１２６
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５０４３９７４８０）ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
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