無水ラクトース凝集物およびその製造
本発明は、無水ラクトース凝集物の製造の方法であって、以下を具備する方法に関する；（ｉ）少なくとも６０ｗｔ％結晶のβラクトースを造粒機において含む本質的に無水ラクトース一次粒子を結合剤溶液を使用して３０〜１００℃の範囲の温度で湿式造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは当該造粒工程の最後に乾燥に供される、および（ii）当該造粒マスの後乾燥。製造された当該無水ラクトース凝集物は、従って、少なくとも５０ｗｔ％のラクトース結晶を含み、総水含有量を０〜１．０ｗｔ％の範囲で有し、これは、薬局方によりラクトース無水物賦形剤についての基準に従って要求されるものである。これらの凝集物の併用は、優れた圧粉性および流動能力特性を有し、且つ特に湿気に敏感な適用における賦形剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、無水ラクトース凝集物、その製造、並びにこれらの凝集物の錠剤およびカプセルにおける賦形剤(充填剤-結合剤)としての使用または乾燥粉末吸入器における担体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ラクトースは、錠剤およびカプセルにおいて、並びに更に限定された範囲では凍結乾燥製品において充填剤、充填剤−結合剤または希釈剤として、並びに乾燥粉末吸入器のための担体として広く使用される。世界的に、薬局方は、それらのラクトースモノグラフにおいて医薬品グレードのラクトースのアイデンティティおよび純度についての必要条件を記載しており、それによって、ラクトース一水和物とラクトース無水物を識別している。これら薬局方に従うと、ラクトース無水物は、最大限度で１ｗｔ％の水含有量であるべきであり、その理由から、湿気に敏感な適用での賦形剤として特に有用である。
【０００３】
溶液において、ラクトースは約６０％のβラクトースと４０％のαラクトースの平衡状態で存在し、この２つの立体異性体はラクトースのグルコース環における炭素原子１でのヒドロキシル基の配向により区別される。９３．５℃の結晶化で、αラクトース一水和物結晶が形成される。９３．５℃以上で、βラクトースが結晶化される。
【０００４】
結晶βラクトースは、上述の基準の低水含有量を満たす無水非吸湿性形態である。αラクトース一水和物を厳密な条件で熱脱水または乾燥してもまた、無水物修飾、多くの場合には安定なおよび不安定なラクトース無水物を得ることが可能である。
【０００５】
ラクトース無水物は、慣習的に、回転乾燥により製造され、それは７０％よりも多い結晶βラクトースを含み、これは、例えば、ラークら(Lerk et al、Physico-Pharmaceutical Properties of Lactose; Proceedings of the International Colloquium on Indusstrial Pharmacy (1983) pages 59-88)により記載される通りである。US 3,802,914は代替的な経路であるラクトース溶液を回転加温ドラムに高温でスプレーし、それによりβラクトースについて高ラクトース無水物を得る経路が開示される。
【０００６】
GB-A-2.077.268 は、無水物の安定なラクトースの製造方法を教示するものであり、ここで、結晶αラクトース一水和物は、エクトスルーダーに乾燥製品として添加され、そのジャケットが温度約１００℃に加温される方法を教示するものである。当該ラクトースは、次に、押し出される。１６２および１６４℃の温度が好例である。この方法は、βラクトースにおける高ラクトース無水物を得るものであり、これは、錠剤を製造するために、使用することが可能であるが、これは凝集してはおらず、またそのように製造されたラクトースは、比較的高いバルク密度を示し、且つ適合性が低い。従って、GB-A-2.077.268に従う無水の安定なラクトースから製造された錠剤は、圧力１０−１３ｋｇまでしか抵抗できない。これらの数字は、錠剤強度の点から１０ｋＮ加圧力であらわすことも可能であり、当該適用において使用する場合、錠剤強度は約７５Ｎである。
【０００７】
無水βラクトースは、例えば、US 3,639,170またはEP-A-239.172に開示されるようなスプレードライされたラクトースと混同されるべきではない。スプレードライされたラクトースは、非晶質ラクトースマトリックス中に共に接着された球状粒子の小型αラクトース一水和物結晶からなる吸湿性形態であり、典型的には、２０％未満のβラクトースを含むものである。その高αラクトース一水和物含有量のために、スプレー乾燥したラクトースは、限られた圧粉性を示す。その上、その総水含有量の約５ｗｔ％という点が多くの湿気に敏感な適用に対して不適切である。
【０００８】
αラクトース一水和物またはスプレー乾燥ラクトースと比較して、非常に優れた圧粉性のために、無水βラクトースは製薬産業において好ましい賦形剤である。しかしながら、ロール乾燥無水βラクトースの流動性は通常乏しく、従って、結果として広い重量変化と可変性の充填のために最終製品において不均質性が生じてしまう。
【０００９】
その流動性能を改善するために、βラクトースは、従って、一般にふるいに供され、微細なものが除去され、粗いグレードが得られるが、ファーマトースＤＣＬ２２(DMV Internationl B.V.( Veghel、The Netherlands))がその良好な例である。そのようなふるいの工程の欠点は、改善された流動性能が、貴重な微細の分けられた物質を廃棄するコストの上に実現されることである。更に、当該ラクトース無水物は従って、限られた圧粉性を有することであり、特に高薬物用量を含む剤形において好ましくない。
【００１０】
従って、高い割合のβラクトースを含む直接的な圧縮性βラクトースを製造するための方法が要求されており、それにより製造されるβラクトースは無水物(１ｗ／ｗ％未満の湿気)であり、標準の無水βラクトースに比べてより良好な圧粉性特性を有し、また、良好な流動特性を有し、製造中に微粉の損失を伴わないものが要求される。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
無水ラクトース凝集物の製造
本発明は、無水ラクトース凝集物の製造方法であって、前記方法が以下を具備する方法を提供する；
（ｉ）少なくとも６０ｗｔ％結晶βラクトースを含む本質的な無水ラクトース一次粒子を造粒機内で、３０〜１００℃の温度で結合剤溶液を使用して湿式造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、少なくとも部分的な造粒工程で乾燥に供される；および(ii) 当該造粒マスを後乾燥して、少なくとも５０ｗｔ％βラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定により測定された場合に総水含有量を０〜１．０ｗｔ％で有する無水ラクトース凝集物を得ること。
【００１２】
そのような条件での高βラクトース含有量を有する一次粒子の湿式造粒が、水性結合剤溶液の使用や、および／またはβラクトースの結晶化温度よりもかなり低い温度であるにもかかわらず、無水物形態の凝集物産物を産生することを予想外にも見出した。
【００１３】
本発明の方法により得られた当該無水ラクトース凝集物は、高βラクトース含有量を含む標準的な無水一次粒子よりも優れた圧縮性特性を有し、凝集物の良好な流動特性を兼ね備えており、更にこれは薬局方に規定される無水ラクトース賦形剤に適合する凝集物である。本発明の無水ラクトース凝集物を使用して製造された錠剤は、商業的に入手可能な種類のラクトースを適用して製造された錠剤に比べ、より高い錠剤強度を示す。
【００１４】
「湿式造粒」とは、一次粉末粒子を造粒液を用いて接着させ、顆粒または凝集物と呼ばれるより大きな多粒子エンティティを形成する何れかの方法であることが理解される。これらの凝集物は典型的にサイズが１００μｍ〜４ｍｍであり、当該サイズはそれらの続く使用およびその目的のために要求される適合強度に依存ればよい。
【００１５】
何れの種類の湿式造粒方法も本発明の目的のために使用することができ、ここで、混合および造粒における当該温度および湿度は制御可能なパラメーターであり、またここで、造粒およびその後の水分の存在量を制御し、ガラス質状への転化を避けることが可能である。
【００１６】
湿式造粒は、好ましくは１〜１２０分、好ましくは３〜６０分、より好ましくは５〜４５分の造粒時間を含む。しかしながら、全体の造粒時間の間中、当該造粒マスを乾燥することは好ましいが、当該造粒時間の少なくとも一部分においての乾燥でも所望の効果が達成できる。好ましくは、当該造粒マスは、最後の四分の一、より好ましくは少なくとも二分の一、最も好ましくは当該造粒時間の最後の三分の二の時間に亘り乾燥に供される。
【００１７】
好ましくは、造粒の間の遊離型の水分含有量は、当該造粒マスの総湿重量をベースに０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５ｗｔ％、好ましくは１〜４ｗｔ％、特に３ｗｔ％以下で維持される。「遊離型の水分」とは、造粒中の当該造粒マスにおける何れかの水分の存在であると理解され、それは当該ラクトースの結晶格子中の水として存在するものではない。
【００１８】
本発明に従う造粒中の乾燥は、好ましくは当該造粒機に熱い空気を吹き込むことにより、当該造粒マスを熱い空気と接触されることを含む。当該造粒機の入り口での熱い空気は、好ましくは相対湿度０〜２５％、好ましくは温度３０〜１００℃、より好ましくは４０℃よりも高温、更により好ましくは５０℃よりも高温、特に６０℃よりも高温である。造粒中に乾燥されるべき造粒マスに対する空気の入り口での温度および相対湿度および範囲は知られているが、当業者であれば、容易に当該熱い空気の実際の流速を、使用される造粒機の種類に併せて決定できる。
【００１９】
本発明に従う湿式造粒は、好ましくは流体床造粒を含み、これは特別な種類の湿式造粒であり、ここでは、造粒および乾燥が同じチャンバーにおいて実施され、乾燥が凝集物の形成されている間に開始される。高βラクトース含有量を含む無水ラクトース一次粒子の床は、ノズルからの結合剤溶液でスプレーされ、同時に空気の流れの中で当該粉末粒子の流動化がなされる。十分な液体がスプレーされ、所望のサイズの顆粒が製造され、その時点で当該スプレーが止められるが、当該流動化空気の流動は後乾燥工程においても続く。一容器における当該造粒化と乾燥との組み合わせが温度および乾燥速度のより良好な制御を可能にする。
【００２０】
「少なくとも６０ｗｔ％で結晶βラクトースを含む本質的な無水ラクトース一次粒子」は、ラクトースの総乾燥重量をベースに少なくとも６０ｗｔ％結晶βラクトースを有する非凝集物ラクトース粒子を含むことを意味する。好ましくは、当該βラクトース一次粒子は、少なくとも６５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％の結晶βラクトースをラクトースの総乾燥重量をベースに含む。当該結晶化度は、薬局方に開示される標準法に従って決定される。当該βラクトース一次粒子は、好ましくはローラー乾燥により提供される。高結晶βラクトースを含む当該無水一次粒子は、これ以降「βラクトース一次粒子」と称する。
【００２１】
重要なことは、低水分含有のβラクトース一次粒子から出発することであり、これにより本発明の方法を用いて無水ラクトース凝集物が製造される。当該一次粒子の水含有量は、従って、当該ラクトース粒子の総重量の０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％未満、である。当該水含有量は、標準化されたカール・フィッシャー滴定により測定され、それが当該ラクトース結晶に存在する遊離型の水分および水を含むことを意味する。
【００２２】
非晶質ラクトースおよびαラクトース一水和物の両方が当該水レベルに寄与するので、当該非凝集物ラクトース粒子は、ラクトースの総乾燥重量をベースに１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満のαラクトース一水和物を含むべきであり、また非晶質ラクトースの存在が１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満であるべきであり、また基本的には非晶質ラクトースは存在しないことが最も好ましく、即ち、当該ラクトース一次粒子の総乾燥重量ベースに１ｗｔ％未満であることが好ましい。
【００２３】
当該一次粒子の総乾燥重量の残りは、αおよびβラクトースの無水物から形成され、ここで、分離されたαおよびβドメインは識別されない。
【００２４】
本発明の方法において使用される当該βラクトース一次粒子の平均粒子サイズまたは粒子サイズの分布は、特にこれに限定するものではない。当該ラクトースは、直接的に当該結晶化／乾燥工程から得られたものが使用されてもよく、または粉砕またはスクリーニング工程に最初に供されてもよい。しかしながら、当該最終産物は、当該βラクトース一次粒子が平均サイズで６０μｍ以下、好ましくは４５μｍ未満である場合に適合性に関して有利であることが分かった。他方、好ましくは、平均サイズが少なくとも２０μｍ、好ましくは少なくとも３０μｍを有する粒子を使用することでより高い適合性を達成できる。粒子サイズ分布は、アルパイン・エア・ジェット・シーブ(Alpine Air Jet sieve (Hosakawa Alpine、Germany))で測定される。３２μｍ以下の粒子については、レーザー回折測定も使用される(例えば、MalvernまたはSympatec)。
【００２５】
湿式造粒の間に、本質的な無水βラクトース一次粉末粒子の混合物は造粒流体を使用して顆粒化される。当該流体は、非特性溶媒を含み、これは揮発性でなくてはならず、それによって乾燥により除去され得る。典型的な溶媒は、水、エタノールおよびイソプロパノールおよびその組み合わせを含む。当該造粒流体は、好ましくは溶解された結合剤または結合薬剤を含み、この結合剤が一旦当該顆粒が乾燥された際の結合を保証する。便宜的に、ここでは当該造粒流体を「結合剤溶液」とも称する。
【００２６】
今回、造粒方法において、結合剤溶液中でラクトースを使用すること、好ましくはラクトース溶液、より好ましくは水性ラクトース溶液として使用することが有利であることが分かった。当該βラクトース一次粒子を、ラクトースを含む結合剤溶液と湿式造粒中に接触させることにより、βラクトース一次粉末粒子間の結合が得られ、それとともに当該凝集物の強度が増強される。好ましくは当該結合剤溶液が、当該βラクトース一次粒子に対して段階的に、または連続して、好ましくは連続して添加され、ここで、当該湿分供給速度は、乾燥中に当該造粒機から遊離型の水分が重ねて消失する速度と大まかに等しくなるように選択される。総体的に、当該遊離型の水分含有量は、上述の制限内で維持され、好ましくは当該結合剤溶液のスプレー中に略一定に維持される。
【００２７】
当該ラクトース溶液は、当該結合剤溶液の総重量をベースに好ましくは約５〜６０ｗｔ％のラクトース、より好ましくは１０〜４０ｗｔ％のラクトースを含む。当該結合剤溶液中のラクトース濃度が６０ｗｔ％を超える場合、当該溶液は非常に粘性のあるものとなり、スプレーが困難になる。その上、約６０％を超える場合、当該溶液は過飽和となり、例えば、９３．５℃以下の温度でαラクトース一水和物の自然発生的な結晶化が生じる。これは最終産物の水含有量に不利な影響であろう。
【００２８】
当該ラクトース凝集物は乾燥粉末吸入器における担体としても提供されるべきであり、当該凝集物のより低い圧縮強度が要求されてよい。これは、当該結合剤溶液におけるよりも低濃度のラクトースを適用することにより達成され、好ましくは総溶液重量をベースに多くて１０ｗｔ％のラクトース、より好ましくは多くて５ｗｔ％、特に１ｗｔ％未満、最も好ましくは当該結合剤溶液が実質的にラクトースを含まないことで達成される。
【００２９】
当該結合剤溶液は、更に、他のサッカライド、例えば、糖アルコール、セルロースおよび／またはセルロース誘導体を含んでもよい。非常に硬度の高い錠剤は、無水ラクトース凝集物のために得られ、これはラクトース、セルロースおよび糖アルコール、特にマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールの混合物、またそのようなアルコールの混合物、例えば、モノ、ジ、トリおよびポリサッカライドの混合物を含むデンプンの加水分解物の水素化により得られるものなどを含む結合剤溶液を適用することにより製造される。仮に糖アルコールが当該結合剤溶液に存在する場合、当該溶液の総乾燥重量で計算して、濃度が１〜１５ｗｔ％であることが好ましい。セルロースは、当該結合剤溶液の総乾燥重量の０〜４０ｗｔ％で存在下能である。他の態様において、セルロースおよび／または糖アルコールは、当該βラクトース一次粒子と共に提供されてもよく、例えば、US 5,534,555に開示されるような、ラクトース、セルロースおよび糖アルコールのローラー乾燥により得られる同質の混合物として提供されてもよい。
【００３０】
本発明に従うと、βラクトース一次粒子と当該結合剤溶液との混合またはスプレーは、温度が少なくとも３０℃で実施される。当該造粒方法に投入される前に、当該結合剤溶液は、好ましくは、３０〜１００℃、より好ましくは４０〜９０℃の範囲の温度を有する。
【００３１】
実際の造粒は、温度が３０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃で実施される。これは例えば、造粒容器に前加温流を導入することにより達成される。より高い濃度では、色が不安定性であったり脱色が生じたり、即ち、黄変が生じたりする。更に、好ましくは、前加温流の空気の相対湿度は０〜２５％に維持される。ラクトースを含む結合剤溶液を使用する好ましい場合において、当該βラクトース一次粒子の当該結合剤溶液に存在するラクトースの量に対する重量比は、好ましくは１．５：１〜５０：１、より好ましくは４：１〜２０：１の範囲で選択される。
【００３２】
当該造粒工程から得られたラクトース凝集物は、当該最終産物における所望の値よりも高い総水含有量を示し、造粒条件に従って、後乾燥工程、好ましくは温度が４０〜１００℃、好ましくは９０度未満を含む工程に曝され、更に、当該造粒マスは低い相対湿度、好ましくは０〜２５％での空気流に接触させられる。後乾燥時間は、典型的には、１時間未満、好ましくは１〜３０分、更により好ましくは２〜１５分を含む。これらの後乾燥条件は従来の湿式造粒技術から知られる乾燥条件よりも厳密ではなく、１６時間の乾燥は一般的ではない。
【００３３】
流体床造粒処理の好ましい態様において、造粒中の乾燥は、多くとも２５％の相対空気湿度の入り口での空気流により、好ましくは入り口での空気温度が少なくとも流体床における温度と同じかそれよりも高い温度での空気流により達成される。好ましくは、後乾燥中の当該空気流は、造粒中の乾燥に使用される空気流よりも低流速度である。造粒および後乾燥中の実際の流速度は、造粒機の大きさおよび種類に依存する。流動化することにおいて、総水含有量が１．０ｗｔ％よりも高い凝集物は、後乾燥し、それにより当該凝集物の総重量をベースに総水含有量が０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％以下となる。ここで、当該水含有量はカール・フィッシャー滴定により測定される。
【００３４】
造流および乾燥後、当該乾燥マスは、ふるいにかけられる。任意に続くスクリーニングまたは製粉工程で凝集物が壊される。製粉により生じた微細物は当該造粒機または圧縮機に戻されて再利用されてよい。スクリーニングおよび製粉工程は、実際の造粒時、定量および当該結合剤のフィージング時との組み合わせであり、これらのふるいかけは、当業者が、適用に従って要求される強度の無水ラクトース凝集物の標準サイズおよびサイズ分布に適合させることが可能であろう。
【００３５】
無水ラクトース凝集物
本発明は、更に無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物の総乾燥重量ベースで少なくとも５０ｗｔ％、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、より好ましくは７０〜８０ｗｔ％のβラクトース結晶を、主な無水物結晶αおよびβラクトースのマトリックスにおいて共に有する凝集物を提供する。当該マトリックスにおいて、結晶αおよびβラクトース形態は一方のものからは識別されず、個々のβラクトース結晶は観察されるが、これらが断続相に寄与すると考えられる。
【００３６】
当該凝集物におけるαラクトースの総量は、当該凝集物の総乾燥重量ベースで好ましくは４０ｗｔ％未満、より好ましくは３０ｗｔ％未満、最も好ましくは２０ｗｔ％未満である。
【００３７】
当該無水ラクトース凝集物の水含有量は、当該凝集物の総重量の０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％未満である。当該水含有量は、標準的なカール・フィッシャー滴定により測定されるものであり、これは当該ラクトース結晶における遊離型の水分およびそこに存在する水分を意味する。非晶質ラクトースおよびαラクトース一水和物の両方が当該水含有量に寄与しているので、当該凝集物において存在する非晶質ラクトースの量は、当該凝集物の総乾燥重量の１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満であるべきである。最も好ましくは、当該凝集物に存在する非晶質ラクトースの量は、当該凝集物の総乾燥重量ベースで１ｗｔ％未満である。更に、ある理論のために、αラクトース一水和物の量は、当該凝集物の総乾燥重量の１０ｗｔ％未満、好ましくは５．０ｗｔ％未満、最も好ましくは１ｗｔ％未満であるべきである。
【００３８】
本発明の方法に従い得られる当該無水ラクトース凝集物は、同じバッチの一次粒子から製造されるスプレー乾燥顆粒に比べて広いサイズ分布であることにより特徴付けられる。当該サイズ分布は、アルパイン・エア・ジェット・シーブを用いて一次粒子の場合と同様に決定される。当該凝集物は、典型的には、サイズが５０〜４０００μｍ、より好ましくは１００〜１０００μｍであるが、実際の分布は、使用されるβラクトース一次粒子のサイズ分布と製造における凝集工程の両方に依存する。当該凝集物の平均サイズは、典型的には、それらのβラクトース一次粒子の平均サイズよりも少なくとも５倍大きく、好ましくは少なくとも１００μｍである。当該凝集物は平均で少なくとも５結晶化されたβラクトースドメインを、好ましくは規則的に、非球状形態で含み、無水α／βラクトースのむしろ密度の高い結晶マトリックスで群集している。このマトリックスは実質的に同質であり、ここでは分離しているαおよびβドメインは識別されない。
【００３９】
本発明の凝集物は、従来の公知の湿式造粒により製造された顆粒よりもより優れた多孔性を有し、その表面は結合薬剤の薄膜により覆われている。本発明の造流方法により製造された小粒フラクションは比較的低いバルク密度と比較的高い適合性を、従来の湿式条件、乾燥が造粒後にのみ行われる条件での凝集化技術により製造された凝集物と比較して、示す。
【００４０】
本発明に従う無水ラクトース凝集物は、好ましくは、標準的な注入バルクまたは床密度が２５０〜６００、より好ましくは３００〜５５０ｇ／Ｌを有し、好ましくはタップ床またはバルク密度２５０〜８００、より好ましくは４００〜７５０ｇ／Ｌを有し、これらの値はUS 薬局方 25 page 1981に従い測定される。
【００４１】
当該凝集物の強度は、修飾されたレーザー回折測定を使用して決定されてもよい。当該凝集物の頑強性または硬さは、それらをレーザー回折測定系に投入し、一定の空気流で様々な圧力下で、例えば、０．５、３および５ｂａｒにおいて、一定の時間で試験される。種々の圧力で処理された後に測定される平均粒子サイズの減少が、当該凝集物の頑強性および安定性のための尺度である。この方法のために使用できる機器は、例えば、シンパテック GmBHからの(ドイツ)シンパテック・へロス(the Sympatec Helos)が、R5レンズ(0.5〜875μｍ)を搭載し、RODOS乾燥分散系をVIBRI振動粉末フィーダーと組み合わせて使用できる。
【００４２】
当該凝集物の流動性は、所謂、フロデックス装置(Flodex apparatus (Hanson、USA))を使用して測定することが可能であり、これはディスクが下端に取り付けられたシリンダーであり、これを介して粉末が流れる。当該ディスクは、当該粉末の種類に応じて４〜３４ｍｍの間で変動する開口部を有する。凝集物の粉末の量がシリンダー内に位置され、閉鎖板が取り除かれ、流動が生じたか否かが観察される。流動性の値は、流動が生じ得る最も小さいディスク孔(直径)であり、３連続測定が基本である。
【００４３】
当該凝集物で製造される錠剤の圧縮特性は錠剤粉砕強度として測定される。錠剤は、９ｍｍ直径の２５０ｍｇ錠剤を製造するためのキリアン・ロータリー・プレッス(Kilian rotary press (Kilian、Germany))を使用し、圧縮力５〜２０ｋＮを適用して製造した。本発明の凝集物を使用して製造された錠剤は、好ましくは、１０ｋＮの圧縮力で圧縮強度が８０〜２００Ｎ、好ましくは９０Ｎより高値、より好ましくは１００Ｎよりも高値を示し、他方、非凝集化の粒子では典型的には６５〜７５Ｎの値が観察される。
【００４４】
錠剤化に先駆けて、当該凝集物粉末は、適切な量の滑沢剤、例えば、ステアリン酸またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)と混合することにより潤滑化されてもよい。使用される滑沢剤の量は、当該凝集物の重量をベースにして０．１〜２ｗｔ％である。
【００４５】
当該無水ラクトース凝集物は、更に、ラクトース以外の成分、例えば、セルロースおよび／または糖アルコールを含んでもよく、これらは結合剤として当該製造において使用される。
【００４６】
無水ラクトース凝集物の使用
本発明はまた、本発明に従う無水ラクトース凝集物を希釈剤、担体または充填剤として製剤適用、例えば、錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器を含む適用のための使用に関する。当該無水ラクトース凝集物は、特に、湿気に敏感な活性物質との使用に有利であると考えられる。
【００４７】
本発明は更に、本発明の無水ラクトース凝集物を単独または他の希釈剤、担体または充填剤との組み合わせにおいて含む錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットまたは乾燥粉末吸入器に関する。
【００４８】
例１ａ 凝集化無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュ(Retsch (Germany))からのミルを用いて粉砕し、シンパテック・へロス(Sympatec Helos (Sympatec GmbH、Germany))を用いてのレーザー回折により測定した場合に平均粒子サイズが４０μｍとなるようにした。別に、水中で２０ｗ／ｗ％のラクトース溶液を調製した。４００グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマチック・ストレア−１造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator、Aeromatic AG (Switzerland))に入れ、４００グラムの粉砕したβラクトース当たりにつき１０２グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液を８．５ｇ／ｍｉｎの速度で４５℃の温度で添加した。造粒を、温度が５０℃で、空気流動が約０．７ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の空気の温度は８５℃だった。凝集時間は約１２分であり、続く後乾燥を約５分行った。 このように得られた凝集したラクトースを５００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。５００μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００４９】
例１ｂ 凝集化した無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを用いて粉砕し、標準粒子サイズ３０μｍ(Sympatec Helosを用いたレーザー回折により測定)を得た。別に、１０ｗ／ｗ％のラクトース溶液を調製した。４００グラム量の粉砕したβラクトースをアグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、４００グラムの粉砕したラクトース当たりに１２５グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液は、１１ｇ／ｍｉｎの速度で温度３５℃で添加した。当該造粒は、温度４５℃で、空気流が約０．８ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の温度は９０℃であった。凝集時間：１１分、後乾燥時間：７分。
【００５０】
それにより得られた凝集したラクトースを３５０μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。３５０μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００５１】
例１ｃ 凝集化した無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)を８０μｍのふるいにかけ、８０μｍ未満の粒子を回収した。平均粒子サイズは２６μｍであった(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。別に、３５ｗ／ｗ％ラクトース溶液を調製した。４００グラム量の微細なβラクトースを流体床造粒機、アグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、２００グラム量の当該ラクトース溶液を４００グラムの微細βラクトース当たりで用いて凝集させた。
【００５２】
当該ラクトース溶液は、２０ｇ／ｍｉｎの速度で温度８５℃で添加した。当該造粒は温度５０℃で、空気流が約０．８ｍ３／ｍｉｎで行った。
【００５３】
このように得られた凝集したラクトースを４００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。４００μｍ未満の粒子を回収した。
【００５４】
例２ 結合剤溶液として水を使用した無水βラクトース凝集物の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを使用して粉砕し、平均粒子サイズを４０μｍにした(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。４００グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマティック・ストレア−１造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator)に入れ、４００グラムのラクトース当たり、５２グラム量の水で凝集させた。当該水は７．５ｇ／ｍｉｎの速度で温度３０℃で添加した。造粒は温度４０℃で、空気流が約０．６ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の空気の温度は８０℃であった。凝集時間：７分、後乾燥時間：８分。
【００５５】
このように得られた凝集したラクトースを５００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。５００μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００５６】
比較例
ファーマトースＤＣＬ２１(Pharmatose DCL 21)を粉砕し、平均粒子サイズ３０μｍにし、ケンウッドミキサー(Kenwood mixer (Kenwood Ltd、UK))内で２０℃で水(１００グラムのラクトース当たり１０グラム)を使用して湿式造粒した。３分間の混合時間の後、当該湿潤凝集物を回収し、１．６ｍｍのスクリーンを使用してふるい、通風オーブンで６０℃で少なくとも１６時間乾燥させた。乾燥した凝集物を５００μｍのスクリーンを使用して再度ふるった。水分含有量の測定において、当該凝集物は約２．５ｗｔ％の水を含有していとみられ、そのため、湿気に敏感な薬物の製剤化における賦形剤としては不適切であることが明らかとなった。更なる錠剤化実験は期待できなかった。
【００５７】
例１ａ、１ｂ、１ｃおよび２に従って製造した当該凝集したラクトースを分析した。試験結果を、薬局方DCL 21(Pharmatose DCL 21)の記載と比較した。
【００５８】
例１ａ、１ｂ、１ｃおよび２に従って製造した当該凝集したラクトースを、キリアン・ロータリー・プレス(Kilian rotary press (Kilian、Germany))を使用し、圧縮力１０ｋＮを適用することにより、直径９ｍｍの２５０ｍｇの錠剤を製造した。錠剤化に先駆けて、当該粉末を１％のステアリン酸マグネシウムと混合することにより２分間に亘り滑沢した。ファーマトースＤＣＬ２１を同様の方法で錠剤化した。当該錠剤を錠剤強度について試験した。
【表１】
【発明の分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、無水ラクトース凝集物、その製造、並びにこれらの凝集物の錠剤およびカプセルにおける賦形剤(充填剤-結合剤)としての使用または乾燥粉末吸入器における担体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ラクトースは、錠剤およびカプセルにおいて、並びに更に限定された範囲では凍結乾燥製品において充填剤、充填剤−結合剤または希釈剤として、並びに乾燥粉末吸入器のための担体として広く使用される。世界的に、薬局方は、それらのラクトースモノグラフにおいて医薬品グレードのラクトースのアイデンティティおよび純度についての必要条件を記載しており、それによって、ラクトース一水和物とラクトース無水物を識別している。これら薬局方に従うと、ラクトース無水物は、最大限度で１ｗｔ％の水含有量であるべきであり、その理由から、湿気に敏感な適用での賦形剤として特に有用である。
【０００３】
溶液において、ラクトースは約６０％のβラクトースと４０％のαラクトースの平衡状態で存在し、この２つの立体異性体はラクトースのグルコース環における炭素原子１でのヒドロキシル基の配向により区別される。９３．５℃の結晶化で、αラクトース一水和物結晶が形成される。９３．５℃以上で、βラクトースが結晶化される。
【０００４】
結晶βラクトースは、上述の基準の低水含有量を満たす無水非吸湿性形態である。αラクトース一水和物を厳密な条件で熱脱水または乾燥してもまた、無水物修飾、多くの場合には安定なおよび不安定なラクトース無水物を得ることが可能である。
【０００５】
ラクトース無水物は、慣習的に、回転乾燥により製造され、それは７０％よりも多い結晶βラクトースを含み、これは、例えば、ラークら(Lerk et al、Physico-Pharmaceutical Properties of Lactose; Proceedings of the International Colloquium on Indusstrial Pharmacy (1983) pages 59-88)により記載される通りである。US 3,802,914は代替的な経路であるラクトース溶液を回転加温ドラムに高温でスプレーし、それによりβラクトースについて高ラクトース無水物を得る経路が開示される。
【０００６】
GB-A-2.077.268 は、無水物の安定なラクトースの製造方法を教示するものであり、ここで、結晶αラクトース一水和物は、エクトスルーダーに乾燥製品として添加され、そのジャケットが温度約１００℃に加温される方法を教示するものである。当該ラクトースは、次に、押し出される。１６２および１６４℃の温度が好例である。この方法は、βラクトースにおける高ラクトース無水物を得るものであり、これは、錠剤を製造するために、使用することが可能であるが、これは凝集してはおらず、またそのように製造されたラクトースは、比較的高いバルク密度を示し、且つ適合性が低い。従って、GB-A-2.077.268に従う無水の安定なラクトースから製造された錠剤は、圧力１０−１３ｋｇまでしか抵抗できない。これらの数字は、錠剤強度の点から１０ｋＮ加圧力であらわすことも可能であり、当該適用において使用する場合、錠剤強度は約７５Ｎである。
【０００７】
無水βラクトースは、例えば、US 3,639,170またはEP-A-239.172に開示されるようなスプレードライされたラクトースと混同されるべきではない。スプレードライされたラクトースは、非晶質ラクトースマトリックス中に共に接着された球状粒子の小型αラクトース一水和物結晶からなる吸湿性形態であり、典型的には、２０％未満のβラクトースを含むものである。その高αラクトース一水和物含有量のために、スプレー乾燥したラクトースは、限られた圧粉性を示す。その上、その総水含有量の約５ｗｔ％という点が多くの湿気に敏感な適用に対して不適切である。
【０００８】
αラクトース一水和物またはスプレー乾燥ラクトースと比較して、非常に優れた圧粉性のために、無水βラクトースは製薬産業において好ましい賦形剤である。しかしながら、ロール乾燥無水βラクトースの流動性は通常乏しく、従って、結果として広い重量変化と可変性の充填のために最終製品において不均質性が生じてしまう。
【０００９】
その流動性能を改善するために、βラクトースは、従って、一般にふるいに供され、微細なものが除去され、粗いグレードが得られるが、ファーマトースＤＣＬ２２(DMV Internationl B.V.( Veghel、The Netherlands))がその良好な例である。そのようなふるいの工程の欠点は、改善された流動性能が、貴重な微細の分けられた物質を廃棄するコストの上に実現されることである。更に、当該ラクトース無水物は従って、限られた圧粉性を有することであり、特に高薬物用量を含む剤形において好ましくない。
【００１０】
従って、高い割合のβラクトースを含む直接的な圧縮性βラクトースを製造するための方法が要求されており、それにより製造されるβラクトースは無水物(１ｗ／ｗ％未満の湿気)であり、標準の無水βラクトースに比べてより良好な圧粉性特性を有し、また、良好な流動特性を有し、製造中に微粉の損失を伴わないものが要求される。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
無水ラクトース凝集物の製造
本発明は、無水ラクトース凝集物の製造方法であって、前記方法が以下を具備する方法を提供する；
（ｉ）少なくとも６０ｗｔ％結晶βラクトースを含む本質的な無水ラクトース一次粒子を造粒機内で、３０〜１００℃の温度で結合剤溶液を使用して湿式造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、少なくとも部分的な造粒工程で乾燥に供される；および(ii) 当該造粒マスを後乾燥して、少なくとも５０ｗｔ％βラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定により測定された場合に総水含有量を０〜１．０ｗｔ％で有する無水ラクトース凝集物を得ること。
【００１２】
そのような条件での高βラクトース含有量を有する一次粒子の湿式造粒が、水性結合剤溶液の使用や、および／またはβラクトースの結晶化温度よりもかなり低い温度であるにもかかわらず、無水物形態の凝集物産物を産生することを予想外にも見出した。
【００１３】
本発明の方法により得られた当該無水ラクトース凝集物は、高βラクトース含有量を含む標準的な無水一次粒子よりも優れた圧縮性特性を有し、凝集物の良好な流動特性を兼ね備えており、更にこれは薬局方に規定される無水ラクトース賦形剤に適合する凝集物である。本発明の無水ラクトース凝集物を使用して製造された錠剤は、商業的に入手可能な種類のラクトースを適用して製造された錠剤に比べ、より高い錠剤強度を示す。
【００１４】
「湿式造粒」とは、一次粉末粒子を造粒液を用いて接着させ、顆粒または凝集物と呼ばれるより大きな多粒子エンティティを形成する何れかの方法であることが理解される。これらの凝集物は典型的にサイズが１００μｍ〜４ｍｍであり、当該サイズはそれらの続く使用およびその目的のために要求される適合強度に依存ればよい。
【００１５】
何れの種類の湿式造粒方法も本発明の目的のために使用することができ、ここで、混合および造粒における当該温度および湿度は制御可能なパラメーターであり、またここで、造粒およびその後の水分の存在量を制御し、ガラス質状への転化を避けることが可能である。
【００１６】
湿式造粒は、好ましくは１〜１２０分、好ましくは３〜６０分、より好ましくは５〜４５分の造粒時間を含む。しかしながら、全体の造粒時間の間中、当該造粒マスを乾燥することは好ましいが、当該造粒時間の少なくとも一部分においての乾燥でも所望の効果が達成できる。好ましくは、当該造粒マスは、最後の四分の一、より好ましくは少なくとも二分の一、最も好ましくは当該造粒時間の最後の三分の二の時間に亘り乾燥に供される。
【００１７】
好ましくは、造粒の間の遊離型の水分含有量は、当該造粒マスの総湿重量をベースに０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５ｗｔ％、好ましくは１〜４ｗｔ％、特に３ｗｔ％以下で維持される。「遊離型の水分」とは、造粒中の当該造粒マスにおける何れかの水分の存在であると理解され、それは当該ラクトースの結晶格子中の水として存在するものではない。
【００１８】
本発明に従う造粒中の乾燥は、好ましくは当該造粒機に熱い空気を吹き込むことにより、当該造粒マスを熱い空気と接触されることを含む。当該造粒機の入り口での熱い空気は、好ましくは相対湿度０〜２５％、好ましくは温度３０〜１００℃、より好ましくは４０℃よりも高温、更により好ましくは５０℃よりも高温、特に６０℃よりも高温である。造粒中に乾燥されるべき造粒マスに対する空気の入り口での温度および相対湿度および範囲は知られているが、当業者であれば、容易に当該熱い空気の実際の流速を、使用される造粒機の種類に併せて決定できる。
【００１９】
本発明に従う湿式造粒は、好ましくは流体床造粒を含み、これは特別な種類の湿式造粒であり、ここでは、造粒および乾燥が同じチャンバーにおいて実施され、乾燥が凝集物の形成されている間に開始される。高βラクトース含有量を含む無水ラクトース一次粒子の床は、ノズルからの結合剤溶液でスプレーされ、同時に空気の流れの中で当該粉末粒子の流動化がなされる。十分な液体がスプレーされ、所望のサイズの顆粒が製造され、その時点で当該スプレーが止められるが、当該流動化空気の流動は後乾燥工程においても続く。一容器における当該造粒化と乾燥との組み合わせが温度および乾燥速度のより良好な制御を可能にする。
【００２０】
「少なくとも６０ｗｔ％で結晶βラクトースを含む本質的な無水ラクトース一次粒子」は、ラクトースの総乾燥重量をベースに少なくとも６０ｗｔ％結晶βラクトースを有する非凝集物ラクトース粒子を含むことを意味する。好ましくは、当該βラクトース一次粒子は、少なくとも６５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％の結晶βラクトースをラクトースの総乾燥重量をベースに含む。当該結晶化度は、薬局方に開示される標準法に従って決定される。当該βラクトース一次粒子は、好ましくはローラー乾燥により提供される。高結晶βラクトースを含む当該無水一次粒子は、これ以降「βラクトース一次粒子」と称する。
【００２１】
重要なことは、低水分含有のβラクトース一次粒子から出発することであり、これにより本発明の方法を用いて無水ラクトース凝集物が製造される。当該一次粒子の水含有量は、従って、当該ラクトース粒子の総重量の０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％未満、である。当該水含有量は、標準化されたカール・フィッシャー滴定により測定され、それが当該ラクトース結晶に存在する遊離型の水分および水を含むことを意味する。
【００２２】
非晶質ラクトースおよびαラクトース一水和物の両方が当該水レベルに寄与するので、当該非凝集物ラクトース粒子は、ラクトースの総乾燥重量をベースに１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満のαラクトース一水和物を含むべきであり、また非晶質ラクトースの存在が１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満であるべきであり、また基本的には非晶質ラクトースは存在しないことが最も好ましく、即ち、当該ラクトース一次粒子の総乾燥重量ベースに１ｗｔ％未満であることが好ましい。
【００２３】
当該一次粒子の総乾燥重量の残りは、αおよびβラクトースの無水物から形成され、ここで、分離されたαおよびβドメインは識別されない。
【００２４】
本発明の方法において使用される当該βラクトース一次粒子の平均粒子サイズまたは粒子サイズの分布は、特にこれに限定するものではない。当該ラクトースは、直接的に当該結晶化／乾燥工程から得られたものが使用されてもよく、または粉砕またはスクリーニング工程に最初に供されてもよい。しかしながら、当該最終産物は、当該βラクトース一次粒子が平均サイズで６０μｍ以下、好ましくは４５μｍ未満である場合に適合性に関して有利であることが分かった。他方、好ましくは、平均サイズが少なくとも２０μｍ、好ましくは少なくとも３０μｍを有する粒子を使用することでより高い適合性を達成できる。粒子サイズ分布は、アルパイン・エア・ジェット・シーブ(Alpine Air Jet sieve (Hosakawa Alpine、Germany))で測定される。３２μｍ以下の粒子については、レーザー回折測定も使用される(例えば、MalvernまたはSympatec)。
【００２５】
湿式造粒の間に、本質的な無水βラクトース一次粉末粒子の混合物は造粒流体を使用して顆粒化される。当該流体は、非特性溶媒を含み、これは揮発性でなくてはならず、それによって乾燥により除去され得る。典型的な溶媒は、水、エタノールおよびイソプロパノールおよびその組み合わせを含む。当該造粒流体は、好ましくは溶解された結合剤または結合薬剤を含み、この結合剤が一旦当該顆粒が乾燥された際の結合を保証する。便宜的に、ここでは当該造粒流体を「結合剤溶液」とも称する。
【００２６】
今回、造粒方法において、結合剤溶液中でラクトースを使用すること、好ましくはラクトース溶液、より好ましくは水性ラクトース溶液として使用することが有利であることが分かった。当該βラクトース一次粒子を、ラクトースを含む結合剤溶液と湿式造粒中に接触させることにより、βラクトース一次粉末粒子間の結合が得られ、それとともに当該凝集物の強度が増強される。好ましくは当該結合剤溶液が、当該βラクトース一次粒子に対して段階的に、または連続して、好ましくは連続して添加され、ここで、当該湿分供給速度は、乾燥中に当該造粒機から遊離型の水分が重ねて消失する速度と大まかに等しくなるように選択される。総体的に、当該遊離型の水分含有量は、上述の制限内で維持され、好ましくは当該結合剤溶液のスプレー中に略一定に維持される。
【００２７】
当該ラクトース溶液は、当該結合剤溶液の総重量をベースに好ましくは約５〜６０ｗｔ％のラクトース、より好ましくは１０〜４０ｗｔ％のラクトースを含む。当該結合剤溶液中のラクトース濃度が６０ｗｔ％を超える場合、当該溶液は非常に粘性のあるものとなり、スプレーが困難になる。その上、約６０％を超える場合、当該溶液は過飽和となり、例えば、９３．５℃以下の温度でαラクトース一水和物の自然発生的な結晶化が生じる。これは最終産物の水含有量に不利な影響であろう。
【００２８】
当該ラクトース凝集物は乾燥粉末吸入器における担体としても提供されるべきであり、当該凝集物のより低い圧縮強度が要求されてよい。これは、当該結合剤溶液におけるよりも低濃度のラクトースを適用することにより達成され、好ましくは総溶液重量をベースに多くて１０ｗｔ％のラクトース、より好ましくは多くて５ｗｔ％、特に１ｗｔ％未満、最も好ましくは当該結合剤溶液が実質的にラクトースを含まないことで達成される。
【００２９】
当該結合剤溶液は、更に、他のサッカライド、例えば、糖アルコール、セルロースおよび／またはセルロース誘導体を含んでもよい。非常に硬度の高い錠剤は、無水ラクトース凝集物のために得られ、これはラクトース、セルロースおよび糖アルコール、特にマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールの混合物、またそのようなアルコールの混合物、例えば、モノ、ジ、トリおよびポリサッカライドの混合物を含むデンプンの加水分解物の水素化により得られるものなどを含む結合剤溶液を適用することにより製造される。仮に糖アルコールが当該結合剤溶液に存在する場合、当該溶液の総乾燥重量で計算して、濃度が１〜１５ｗｔ％であることが好ましい。セルロースは、当該結合剤溶液の総乾燥重量の０〜４０ｗｔ％で存在下能である。他の態様において、セルロースおよび／または糖アルコールは、当該βラクトース一次粒子と共に提供されてもよく、例えば、US 5,534,555に開示されるような、ラクトース、セルロースおよび糖アルコールのローラー乾燥により得られる同質の混合物として提供されてもよい。
【００３０】
本発明に従うと、βラクトース一次粒子と当該結合剤溶液との混合またはスプレーは、温度が少なくとも３０℃で実施される。当該造粒方法に投入される前に、当該結合剤溶液は、好ましくは、３０〜１００℃、より好ましくは４０〜９０℃の範囲の温度を有する。
【００３１】
実際の造粒は、温度が３０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃で実施される。これは例えば、造粒容器に前加温流を導入することにより達成される。より高い濃度では、色が不安定性であったり脱色が生じたり、即ち、黄変が生じたりする。更に、好ましくは、前加温流の空気の相対湿度は０〜２５％に維持される。ラクトースを含む結合剤溶液を使用する好ましい場合において、当該βラクトース一次粒子の当該結合剤溶液に存在するラクトースの量に対する重量比は、好ましくは１．５：１〜５０：１、より好ましくは４：１〜２０：１の範囲で選択される。
【００３２】
当該造粒工程から得られたラクトース凝集物は、当該最終産物における所望の値よりも高い総水含有量を示し、造粒条件に従って、後乾燥工程、好ましくは温度が４０〜１００℃、好ましくは９０度未満を含む工程に曝され、更に、当該造粒マスは低い相対湿度、好ましくは０〜２５％での空気流に接触させられる。後乾燥時間は、典型的には、１時間未満、好ましくは１〜３０分、更により好ましくは２〜１５分を含む。これらの後乾燥条件は従来の湿式造粒技術から知られる乾燥条件よりも厳密ではなく、１６時間の乾燥は一般的ではない。
【００３３】
流体床造粒処理の好ましい態様において、造粒中の乾燥は、多くとも２５％の相対空気湿度の入り口での空気流により、好ましくは入り口での空気温度が少なくとも流体床における温度と同じかそれよりも高い温度での空気流により達成される。好ましくは、後乾燥中の当該空気流は、造粒中の乾燥に使用される空気流よりも低流速度である。造粒および後乾燥中の実際の流速度は、造粒機の大きさおよび種類に依存する。流動化することにおいて、総水含有量が１．０ｗｔ％よりも高い凝集物は、後乾燥し、それにより当該凝集物の総重量をベースに総水含有量が０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％以下となる。ここで、当該水含有量はカール・フィッシャー滴定により測定される。
【００３４】
造流および乾燥後、当該乾燥マスは、ふるいにかけられる。任意に続くスクリーニングまたは製粉工程で凝集物が壊される。製粉により生じた微細物は当該造粒機または圧縮機に戻されて再利用されてよい。スクリーニングおよび製粉工程は、実際の造粒時、定量および当該結合剤のフィージング時との組み合わせであり、これらのふるいかけは、当業者が、適用に従って要求される強度の無水ラクトース凝集物の標準サイズおよびサイズ分布に適合させることが可能であろう。
【００３５】
無水ラクトース凝集物
本発明は、更に無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物の総乾燥重量ベースで少なくとも５０ｗｔ％、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、より好ましくは７０〜８０ｗｔ％のβラクトース結晶を、主な無水物結晶αおよびβラクトースのマトリックスにおいて共に有する凝集物を提供する。当該マトリックスにおいて、結晶αおよびβラクトース形態は一方のものからは識別されず、個々のβラクトース結晶は観察されるが、これらが断続相に寄与すると考えられる。
【００３６】
当該凝集物におけるαラクトースの総量は、当該凝集物の総乾燥重量ベースで好ましくは４０ｗｔ％未満、より好ましくは３０ｗｔ％未満、最も好ましくは２０ｗｔ％未満である。
【００３７】
当該無水ラクトース凝集物の水含有量は、当該凝集物の総重量の０〜１．０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％未満である。当該水含有量は、標準的なカール・フィッシャー滴定により測定されるものであり、これは当該ラクトース結晶における遊離型の水分およびそこに存在する水分を意味する。非晶質ラクトースおよびαラクトース一水和物の両方が当該水含有量に寄与しているので、当該凝集物において存在する非晶質ラクトースの量は、当該凝集物の総乾燥重量の１０ｗｔ％未満、好ましくは５ｗｔ％未満であるべきである。最も好ましくは、当該凝集物に存在する非晶質ラクトースの量は、当該凝集物の総乾燥重量ベースで１ｗｔ％未満である。更に、ある理論のために、αラクトース一水和物の量は、当該凝集物の総乾燥重量の１０ｗｔ％未満、好ましくは５．０ｗｔ％未満、最も好ましくは１ｗｔ％未満であるべきである。
【００３８】
本発明の方法に従い得られる当該無水ラクトース凝集物は、同じバッチの一次粒子から製造されるスプレー乾燥顆粒に比べて広いサイズ分布であることにより特徴付けられる。当該サイズ分布は、アルパイン・エア・ジェット・シーブを用いて一次粒子の場合と同様に決定される。当該凝集物は、典型的には、サイズが５０〜４０００μｍ、より好ましくは１００〜１０００μｍであるが、実際の分布は、使用されるβラクトース一次粒子のサイズ分布と製造における凝集工程の両方に依存する。当該凝集物の平均サイズは、典型的には、それらのβラクトース一次粒子の平均サイズよりも少なくとも５倍大きく、好ましくは少なくとも１００μｍである。当該凝集物は平均で少なくとも５結晶化されたβラクトースドメインを、好ましくは規則的に、非球状形態で含み、無水α／βラクトースのむしろ密度の高い結晶マトリックスで群集している。このマトリックスは実質的に同質であり、ここでは分離しているαおよびβドメインは識別されない。
【００３９】
本発明の凝集物は、従来の公知の湿式造粒により製造された顆粒よりもより優れた多孔性を有し、その表面は結合薬剤の薄膜により覆われている。本発明の造流方法により製造された小粒フラクションは比較的低いバルク密度と比較的高い適合性を、従来の湿式条件、乾燥が造粒後にのみ行われる条件での凝集化技術により製造された凝集物と比較して、示す。
【００４０】
本発明に従う無水ラクトース凝集物は、好ましくは、標準的な注入バルクまたは床密度が２５０〜６００、より好ましくは３００〜５５０ｇ／Ｌを有し、好ましくはタップ床またはバルク密度２５０〜８００、より好ましくは４００〜７５０ｇ／Ｌを有し、これらの値はUS 薬局方 25 page 1981に従い測定される。
【００４１】
当該凝集物の強度は、修飾されたレーザー回折測定を使用して決定されてもよい。当該凝集物の頑強性または硬さは、それらをレーザー回折測定系に投入し、一定の空気流で様々な圧力下で、例えば、０．５、３および５ｂａｒにおいて、一定の時間で試験される。種々の圧力で処理された後に測定される平均粒子サイズの減少が、当該凝集物の頑強性および安定性のための尺度である。この方法のために使用できる機器は、例えば、シンパテック GmBHからの(ドイツ)シンパテック・へロス(the Sympatec Helos)が、R5レンズ(0.5〜875μｍ)を搭載し、RODOS乾燥分散系をVIBRI振動粉末フィーダーと組み合わせて使用できる。
【００４２】
当該凝集物の流動性は、所謂、フロデックス装置(Flodex apparatus (Hanson、USA))を使用して測定することが可能であり、これはディスクが下端に取り付けられたシリンダーであり、これを介して粉末が流れる。当該ディスクは、当該粉末の種類に応じて４〜３４ｍｍの間で変動する開口部を有する。凝集物の粉末の量がシリンダー内に位置され、閉鎖板が取り除かれ、流動が生じたか否かが観察される。流動性の値は、流動が生じ得る最も小さいディスク孔(直径)であり、３連続測定が基本である。
【００４３】
当該凝集物で製造される錠剤の圧縮特性は錠剤粉砕強度として測定される。錠剤は、９ｍｍ直径の２５０ｍｇ錠剤を製造するためのキリアン・ロータリー・プレッス(Kilian rotary press (Kilian、Germany))を使用し、圧縮力５〜２０ｋＮを適用して製造した。本発明の凝集物を使用して製造された錠剤は、好ましくは、１０ｋＮの圧縮力で圧縮強度が８０〜２００Ｎ、好ましくは９０Ｎより高値、より好ましくは１００Ｎよりも高値を示し、他方、非凝集化の粒子では典型的には６５〜７５Ｎの値が観察される。
【００４４】
錠剤化に先駆けて、当該凝集物粉末は、適切な量の滑沢剤、例えば、ステアリン酸またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)と混合することにより潤滑化されてもよい。使用される滑沢剤の量は、当該凝集物の重量をベースにして０．１〜２ｗｔ％である。
【００４５】
当該無水ラクトース凝集物は、更に、ラクトース以外の成分、例えば、セルロースおよび／または糖アルコールを含んでもよく、これらは結合剤として当該製造において使用される。
【００４６】
無水ラクトース凝集物の使用
本発明はまた、本発明に従う無水ラクトース凝集物を希釈剤、担体または充填剤として製剤適用、例えば、錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器を含む適用のための使用に関する。当該無水ラクトース凝集物は、特に、湿気に敏感な活性物質との使用に有利であると考えられる。
【００４７】
本発明は更に、本発明の無水ラクトース凝集物を単独または他の希釈剤、担体または充填剤との組み合わせにおいて含む錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットまたは乾燥粉末吸入器に関する。
【００４８】
例１ａ 凝集化無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュ(Retsch (Germany))からのミルを用いて粉砕し、シンパテック・へロス(Sympatec Helos (Sympatec GmbH、Germany))を用いてのレーザー回折により測定した場合に平均粒子サイズが４０μｍとなるようにした。別に、水中で２０ｗ／ｗ％のラクトース溶液を調製した。４００グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマチック・ストレア−１造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator、Aeromatic AG (Switzerland))に入れ、４００グラムの粉砕したβラクトース当たりにつき１０２グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液を８．５ｇ／ｍｉｎの速度で４５℃の温度で添加した。造粒を、温度が５０℃で、空気流動が約０．７ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の空気の温度は８５℃だった。凝集時間は約１２分であり、続く後乾燥を約５分行った。 このように得られた凝集したラクトースを５００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。５００μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００４９】
例１ｂ 凝集化した無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを用いて粉砕し、標準粒子サイズ３０μｍ(Sympatec Helosを用いたレーザー回折により測定)を得た。別に、１０ｗ／ｗ％のラクトース溶液を調製した。４００グラム量の粉砕したβラクトースをアグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、４００グラムの粉砕したラクトース当たりに１２５グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液は、１１ｇ／ｍｉｎの速度で温度３５℃で添加した。当該造粒は、温度４５℃で、空気流が約０．８ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の温度は９０℃であった。凝集時間：１１分、後乾燥時間：７分。
【００５０】
それにより得られた凝集したラクトースを３５０μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。３５０μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００５１】
例１ｃ 凝集化した無水βラクトース粒子の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)を８０μｍのふるいにかけ、８０μｍ未満の粒子を回収した。平均粒子サイズは２６μｍであった(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。別に、３５ｗ／ｗ％ラクトース溶液を調製した。４００グラム量の微細なβラクトースを流体床造粒機、アグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、２００グラム量の当該ラクトース溶液を４００グラムの微細βラクトース当たりで用いて凝集させた。
【００５２】
当該ラクトース溶液は、２０ｇ／ｍｉｎの速度で温度８５℃で添加した。当該造粒は温度５０℃で、空気流が約０．８ｍ３／ｍｉｎで行った。
【００５３】
このように得られた凝集したラクトースを４００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。４００μｍ未満の粒子を回収した。
【００５４】
例２ 結合剤溶液として水を使用した無水βラクトース凝集物の製造
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを使用して粉砕し、平均粒子サイズを４０μｍにした(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。４００グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマティック・ストレア−１造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator)に入れ、４００グラムのラクトース当たり、５２グラム量の水で凝集させた。当該水は７．５ｇ／ｍｉｎの速度で温度３０℃で添加した。造粒は温度４０℃で、空気流が約０．６ｍ３／ｍｉｎで行った。入り口の空気の温度は８０℃であった。凝集時間：７分、後乾燥時間：８分。
【００５５】
このように得られた凝集したラクトースを５００μｍのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。５００μｍ未満のサイズの当該粒子を回収した。
【００５６】
比較例
ファーマトースＤＣＬ２１(Pharmatose DCL 21)を粉砕し、平均粒子サイズ３０μｍにし、ケンウッドミキサー(Kenwood mixer (Kenwood Ltd、UK))内で２０℃で水(１００グラムのラクトース当たり１０グラム)を使用して湿式造粒した。３分間の混合時間の後、当該湿潤凝集物を回収し、１．６ｍｍのスクリーンを使用してふるい、通風オーブンで６０℃で少なくとも１６時間乾燥させた。乾燥した凝集物を５００μｍのスクリーンを使用して再度ふるった。水分含有量の測定において、当該凝集物は約２．５ｗｔ％の水を含有していとみられ、そのため、湿気に敏感な薬物の製剤化における賦形剤としては不適切であることが明らかとなった。更なる錠剤化実験は期待できなかった。
【００５７】
例１ａ、１ｂ、１ｃおよび２に従って製造した当該凝集したラクトースを分析した。試験結果を、薬局方DCL 21(Pharmatose DCL 21)の記載と比較した。
【００５８】
例１ａ、１ｂ、１ｃおよび２に従って製造した当該凝集したラクトースを、キリアン・ロータリー・プレス(Kilian rotary press (Kilian、Germany))を使用し、圧縮力１０ｋＮを適用することにより、直径９ｍｍの２５０ｍｇの錠剤を製造した。錠剤化に先駆けて、当該粉末を１％のステアリン酸マグネシウムと混合することにより２分間に亘り滑沢した。ファーマトースＤＣＬ２１を同様の方法で錠剤化した。当該錠剤を錠剤強度について試験した。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水物のラクトース凝集物の製造の方法であって、前記方法が以下を具備する方法；
（ｉ）少なくとも６０ｗｔ％の結晶性βラクトースを含む本質的な無水ラクトースの一次粒子を造粒機中で、３０〜１００℃の範囲の温度で結合剤溶液を使用する湿潤造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、当該造粒工程の少なくとも一部分で乾燥に供される、
（ｉｉ）造粒マスを後乾燥して、少なくとも５０ｗ％のβラクトース結晶を含み、且つカール・フィッシャー滴定により測定した場合に０〜１．０ｗｔ％の範囲の総水含量を示す無水ラクトース凝集物を得ること。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、造粒中の遊離型の水分含有量は造粒マスの全重量に基づき０．１〜１０ｗｔ％で維持される方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、造粒中の乾燥を、当該造粒マスを当該造粒機の入り口で０〜２５％の相対湿度と３０〜１００℃の温度とを有する熱い空気に接触させることを含む方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、当該結合剤溶液がラクトースを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、当該結合剤溶液が５〜６０ｗｔ％のラクトースを含む方法。
【請求項６】
請求項４または５に記載の方法であって、無水ラクトース一次粒子の当該結合剤溶液におけるラクトースに対する重量比が１．５：１〜５０：１である方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、湿式造粒が流体床造粒を含む方法。
【請求項８】
少なくとも５０ｗｔ％のβラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定によって測定された場合に総水含有量を０〜１．０ｗｔ％の範囲で有する無水ラクトース凝集物。
【請求項９】
請求項８に記載の無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物が２５０〜６００ｇ／Ｌの間の注入バルク密度を有する凝集物。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の凝集物であって、当該凝集物が２５０〜８００ｇ／Ｌの間のタップ床密度を有する凝集物。
【請求項１１】
請求項８〜１０の何れか１項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項１〜７の何れか１項に記載の方法により得られた無水物のラクトース凝集物の錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器における希釈剤、充填剤または担体としての使用。
【請求項１２】
請求項８〜１０の何れか１項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項１〜７の何れか１項に記載の方法により得られた無水ラクトース凝集物を含む錠剤、カプセルまたは乾燥粉末吸入器。
【請求項１】
無水物のラクトース凝集物の製造の方法であって、前記方法が以下を具備する方法；
（ｉ）少なくとも６０ｗｔ％の結晶性βラクトースを含む本質的な無水ラクトースの一次粒子を造粒機中で、３０〜１００℃の範囲の温度で結合剤溶液を使用する湿潤造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、当該造粒工程の少なくとも一部分で乾燥に供される、
（ｉｉ）造粒マスを後乾燥して、少なくとも５０ｗ％のβラクトース結晶を含み、且つカール・フィッシャー滴定により測定した場合に０〜１．０ｗｔ％の範囲の総水含量を示す無水ラクトース凝集物を得ること。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、造粒中の遊離型の水分含有量は造粒マスの全重量に基づき０．１〜１０ｗｔ％で維持される方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、造粒中の乾燥を、当該造粒マスを当該造粒機の入り口で０〜２５％の相対湿度と３０〜１００℃の温度とを有する熱い空気に接触させることを含む方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、当該結合剤溶液がラクトースを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、当該結合剤溶液が５〜６０ｗｔ％のラクトースを含む方法。
【請求項６】
請求項４または５に記載の方法であって、無水ラクトース一次粒子の当該結合剤溶液におけるラクトースに対する重量比が１．５：１〜５０：１である方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、湿式造粒が流体床造粒を含む方法。
【請求項８】
少なくとも５０ｗｔ％のβラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定によって測定された場合に総水含有量を０〜１．０ｗｔ％の範囲で有する無水ラクトース凝集物。
【請求項９】
請求項８に記載の無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物が２５０〜６００ｇ／Ｌの間の注入バルク密度を有する凝集物。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の凝集物であって、当該凝集物が２５０〜８００ｇ／Ｌの間のタップ床密度を有する凝集物。
【請求項１１】
請求項８〜１０の何れか１項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項１〜７の何れか１項に記載の方法により得られた無水物のラクトース凝集物の錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器における希釈剤、充填剤または担体としての使用。
【請求項１２】
請求項８〜１０の何れか１項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項１〜７の何れか１項に記載の方法により得られた無水ラクトース凝集物を含む錠剤、カプセルまたは乾燥粉末吸入器。
【公表番号】特表２００８−５２５４３１（Ｐ２００８−５２５４３１Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８１１４（Ｐ２００７−５４８１１４）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２００５／０５００８９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６８４８４
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０６２７６２６２）キャンピナ・ネダーランド・ホールディング・ビー．ブイ． (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２００５／０５００８９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６８４８４
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０６２７６２６２）キャンピナ・ネダーランド・ホールディング・ビー．ブイ． (8)
【Ｆターム（参考）】
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