抗血管形成アデノウイルスベクターおよびその治療的使用が提供される。より具体的には、これに限定されるわけではないが、Ad5-PPE-1-3X-fasキメラアデノウイルスベクターによる、患者の固形腫瘍の治療のための臨床プロトコルが提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を該対象に投与する工程を含み、該ベクターが、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含み、該治療的有効量が少なくとも1×10⁸ウイルス粒子である、方法。
【請求項２】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10⁹〜約1×10¹⁶ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹¹〜約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記治療的有効量が少なくとも約3×10¹²ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:2に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:3に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:4に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:6に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:8に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:7に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:13に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:12に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:5に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記非複製型アデノウイルスベクターがアデノウイルス5型ベクターである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記アデノウイルスベクターがSEQ ID NO:9または10に示される核酸配列を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記固形腫瘍が癌である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも2回の別個の全身投与で前記アデノウイルスベクターを投与する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を該対象に投与する工程を含み、該アデノウイルスベクターがSEQ ID NO:9または10に示される核酸配列を含む、方法。
【請求項２６】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10⁸〜約1×10¹⁶ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹¹〜約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
前記治療的有効量が少なくとも約3×10¹²ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。
【請求項３０】
前記固形腫瘍が癌である、請求項25記載の方法。
【請求項３１】
前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項25記載の方法。
【請求項３２】
前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項25記載の方法。
【請求項３３】
前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項25記載の方法。
【請求項３４】
前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
1回目の投与および少なくとも2回目の追加投与で前記アデノウイルスベクターを投与する工程を含む、請求項25記載の方法であって、1回目の投与が、前記対象において抗Ad5抗体を誘導するのに十分であり、かつ1回目の投与と少なくとも2回目の投与の間の時間が、該対象における抗Ad5抗体形成のために十分である、方法。
【請求項３６】
投与後少なくとも約4日目に対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項25記載の方法。
【請求項３７】
血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を、少なくとも2回の別個の投与で該対象に投与する工程を含み、該投与が、該対象において該アデノウイルスベクターに対する抗体の用量依存性の増加を誘導しない、方法。
【請求項３９】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10⁸〜約1×10¹⁶ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹¹〜約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
前記治療的有効量が少なくとも約3×10¹²ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。
【請求項４３】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:2に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４４】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:3に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４５】
前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQ ID NO:4に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４６】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:6に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４７】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:8に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４８】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:7に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４９】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:13に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項５０】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:12に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。
【請求項５１】
前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQ ID NO:5に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項38記載の方法。
【請求項５２】
前記非複製型アデノウイルスベクターがアデノウイルス5型ベクターである、請求項38記載の方法。
【請求項５３】
前記アデノウイルス5型ベクターがSEQ ID NO:9または10に示される核酸配列を含む、請求項38記載の方法。
【請求項５４】
前記固形腫瘍が癌である、請求項38記載の方法。
【請求項５５】
前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項38記載の方法。
【請求項５６】
前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項38記載の方法。
【請求項５７】
前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項38記載の方法。
【請求項５８】
前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項38記載の方法。
【請求項５９】
投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項38記載の方法。
【請求項６０】
血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、SEQ ID NO:9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×10¹²または1×10¹²ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
前記固形腫瘍が癌性腫瘍である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項61記載の方法。
【請求項６５】
前記投与量のアデノウイルスベクターの投与が、前記腫瘍の血管形成を阻害する、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
前記投与量のアデノウイルスベクターの投与が、前記腫瘍の成長を阻害する、請求項61記載の方法。
【請求項６７】
投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項61記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、治療前の抗アデノウイルス抗体レベルと比較して上昇した血清抗アデノウイルス抗体を有し、かつ、投与後少なくとも約21日目に該対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
その必要がある対象において甲状腺癌を治療する方法であって、SEQ ID NO:9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×10¹²または1×10¹³ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項７０】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
その必要がある対象において神経内分泌癌を治療する方法であって、SEQ ID NO:9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×10¹²または1×10¹³ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項７２】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
SEQ ID NO:9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターのウイルス粒子の単位投薬量と、アデノウイルスの投与についての説明とを含む、その必要がある対象において固形腫瘍を治療するためのキットであって、該非複製型アデノウイルスベクターが静脈内投与用に製剤化されている、キット。
【請求項７４】
前記単位投薬量が約3×10¹²ウイルス粒子を含む、請求項73記載のキット。
【請求項７５】
前記単位投薬量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子を含む、請求項73記載のキット。
【請求項７６】
アデノウイルスベクターを含む治療用組成物を対象に投与する方法であって、治療的有効量の該組成物を、少なくとも2回、該対象に投与する工程を含み、該投与が、該対象において該アデノウイルスベクターに対する抗アデノウイルス抗体の用量依存性の増加を誘導しない、方法。
【請求項７７】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10⁸〜約1×10¹⁶ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹¹〜約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
前記治療的有効量が少なくとも約3×10¹²ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。
【請求項８０】
前記治療的有効量が少なくとも約1×10¹³ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。
【請求項８１】
投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項76記載の方法。
【請求項８２】
血清抗アデノウイルス抗体の量が投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
前記対象が、前記非複製型アデノウイルスベクターの前記ウイルス粒子による治療に加えて、化学療法剤をさらに投与されている、請求項1〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療の前に投与される、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療と同時に投与される、請求項83記載の方法。
【請求項８６】
前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療の後に投与される、請求項83記載の方法。
【請求項８７】
前記化学療法剤がスニチニブである、請求項83記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【公表番号】特表２０１３−５１６４５４（Ｐ２０１３−５１６４５４Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４７５８５（Ｐ２０１２−５４７５８５）
【出願日】平成２３年１月５日（２０１１．１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２０１１／０００００７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８３４６４
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１２１７６４０６）バスキュラー　バイオジェニックス　リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】