環化法
【課題】ラセミ化合物アゼチジン‐２‐カルボン酸製造のための極めて容積効率のよい方法を提供する。
【解決手段】反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化の方法。
【解決手段】反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はラセミ化合物アゼチジン‐２‐カルボン酸製造のための極めて容積効率のよい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゼチジン‐２‐カルボン酸はまれなアミノ酸で、その（Ｓ）‐エナンチオマーはとりわけ高分子量ポリペプチド、特に周知のアミノ酸プロリンの類似体合成に有用であることが知られている。
【０００３】
このアミノ酸は天然からの入手が限られているため、効率がよく、経済的なその製造法の開発が所望される。
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸が塩基性条件下で環化し、アゼチジン‐２‐カルボン酸を形成することは長い間知られてきた。例えば、変換のためにＦｏｗｄｅｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９５６）６４，３２３）は水酸化バリウムを使用し、Ｄｕｐｌａｎ ｅｔ ａｌ（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ（１９６８）４０７９）は水酸化ナトリウムを使用した。
【０００４】
当業者はひずみのかかった四員環を形成するための分子内環化の効率を最大にするためには、反応を低濃度で行うべきであると予想するであろう。より高濃度では、臭素元素の分子内置換によりダイマー、オリゴマーまたはポリマーを形成するような競合反応が優勢となるため、著しく効率が低下すると予想するであろう。実際、上記の著者らはハロ‐（この場合ブロモ‐）アミノ酸の低濃度（例えば１０〜１５ｇ／Ｌ）のみを報告している；より高濃度の使用を示唆していない。
【０００５】
当業者はまた、大規模工業合成では上記の方法に報告された濃度がほとんど実用性をもたないことを認識するであろう。遭遇する典型的な問題は、適切でない容器利用、より大量の排出物産出および生成物分離の難しさの増大であり、それらすべてが方法の経済的発展を難しくしている。
【発明の開示】
【０００６】
驚くべきことに、前述の環化を工業工程において十分に有用な高濃度で手際よく、効率的に行えることを発見した。
本発明に従い、反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化のための方法を提供する（今後“本発明に記載の方法”と呼ぶ）。
【０００７】
特に、ヒドロハライド塩として４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸を熱水性塩基（例えば水酸化ナトリウム）に添加することにより非常に容積効率のよい環化を行えることを発見した。
【０００８】
好ましいハロアミノ酸はクロロアミノ酸を含む。
本発明に記載された方法では反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化されるが、反応混合物１リットルにつきより多量の基質を容易に環化できることを発見した。このことおよびより低濃度に関連した前述の問題のゆえに、本発明に記載された方法においては、反応混合物１リットルにつき基質３０以上、より好ましくは５０以上、とりわけ７５以上そして特に１００ｇ以上を環化することが好ましい。
【０００９】
生成物を当業者に周知の方法に従って単離してもよい。
しかし、ベンゾイルクロリドを使用したアゼチジン‐２‐カルボン酸のｉｎ ｓｉｔｕベンゾイル化（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ Ｂａｕｍａｎｎ反応）とそれに続くＮ‐ベンゾイル誘導体の抽出が効率のよい生成物分離を提供することを発見した。そのような方法を本発明に記載された方法とともに使用すると、都合のよいことに形成された高濃度のアゼチジン‐２‐カルボン酸がそのＮ‐ベンゾイル誘導体の形成、および単離を促進し、低濃度において競合する傾向がある安息香酸の過剰な非生産的形成を避けることを発見した。
【００１０】
本発明に記載された方法は、例えば高温、例えば８０℃以上（例えば１００‐１０５℃）で、塩基（例えば水酸化ナトリウム）溶液に水に溶解した少量のハロアミノ酸ヒドロハライド塩を滴下して加えることにより実行してもよい。そのような方法は一時的な基質濃度を低く保ち、いずれの競合する分子間反応の速度も低下させることを発見した。
【００１１】
本発明に記載された方法は総体的な反応容積を、より実行可能な工業行程に役立つ最小レベルに保つという利点を持つ。
〔実施例〕
Ｎ‐ベンゾイルアゼチジン‐２‐カルボン酸の製造
水酸化ナトリウム（２７７ｇ、６．９３ｍｏｌ）を水（２．２５Ｌ）に溶解し、効率的なオーバーヘッド攪拌をしながら溶液を１０５℃に加熱した。反応温度を１００℃以上に維持しながら、４‐アミノ‐２‐クロロ酪酸塩酸塩（３６６ｇ、２．１０ｍｏｌ）水溶液（５００ｍｌ）を２０分かけて加えた。添加完了後、反応を１００‐１０５℃でさらに５分間攪拌し、４５℃に冷却した（およそ４時間）。濃塩酸でｐＨを８．５に調節し、内部温度が４℃になるまで溶液を氷‐水浴で冷却した。反応温度を＜８℃、ｐＨ８．５（１０Ｎ ＮａＯＨで滴定）に維持しながら、ベンゾイルクロリド（２４４ｍｌ、２．１０ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。ベンゾイルクロリドの添加完了後、反応をさらに１５分間攪拌した（全体で４．２ｍｏｌの塩基が取り込まれた）。ｐＨを９．５に調整（ｃ．ＮａＯＨ）し、効率的に攪拌しながらジクロロメタン（１Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水相を再びジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ１．５に酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で抽出した。これらの合わせた有機溶液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧留去して薄黄色固体（１５２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）の結果は必要とする化合物、Ｎ‐ベンゾイル‐２‐アゼチジンカルボン酸の構造と一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はラセミ化合物アゼチジン‐２‐カルボン酸製造のための極めて容積効率のよい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゼチジン‐２‐カルボン酸はまれなアミノ酸で、その（Ｓ）‐エナンチオマーはとりわけ高分子量ポリペプチド、特に周知のアミノ酸プロリンの類似体合成に有用であることが知られている。
【０００３】
このアミノ酸は天然からの入手が限られているため、効率がよく、経済的なその製造法の開発が所望される。
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸が塩基性条件下で環化し、アゼチジン‐２‐カルボン酸を形成することは長い間知られてきた。例えば、変換のためにＦｏｗｄｅｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９５６）６４，３２３）は水酸化バリウムを使用し、Ｄｕｐｌａｎ ｅｔ ａｌ（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ（１９６８）４０７９）は水酸化ナトリウムを使用した。
【０００４】
当業者はひずみのかかった四員環を形成するための分子内環化の効率を最大にするためには、反応を低濃度で行うべきであると予想するであろう。より高濃度では、臭素元素の分子内置換によりダイマー、オリゴマーまたはポリマーを形成するような競合反応が優勢となるため、著しく効率が低下すると予想するであろう。実際、上記の著者らはハロ‐（この場合ブロモ‐）アミノ酸の低濃度（例えば１０〜１５ｇ／Ｌ）のみを報告している；より高濃度の使用を示唆していない。
【０００５】
当業者はまた、大規模工業合成では上記の方法に報告された濃度がほとんど実用性をもたないことを認識するであろう。遭遇する典型的な問題は、適切でない容器利用、より大量の排出物産出および生成物分離の難しさの増大であり、それらすべてが方法の経済的発展を難しくしている。
【発明の開示】
【０００６】
驚くべきことに、前述の環化を工業工程において十分に有用な高濃度で手際よく、効率的に行えることを発見した。
本発明に従い、反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化のための方法を提供する（今後“本発明に記載の方法”と呼ぶ）。
【０００７】
特に、ヒドロハライド塩として４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸を熱水性塩基（例えば水酸化ナトリウム）に添加することにより非常に容積効率のよい環化を行えることを発見した。
【０００８】
好ましいハロアミノ酸はクロロアミノ酸を含む。
本発明に記載された方法では反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化されるが、反応混合物１リットルにつきより多量の基質を容易に環化できることを発見した。このことおよびより低濃度に関連した前述の問題のゆえに、本発明に記載された方法においては、反応混合物１リットルにつき基質３０以上、より好ましくは５０以上、とりわけ７５以上そして特に１００ｇ以上を環化することが好ましい。
【０００９】
生成物を当業者に周知の方法に従って単離してもよい。
しかし、ベンゾイルクロリドを使用したアゼチジン‐２‐カルボン酸のｉｎ ｓｉｔｕベンゾイル化（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ Ｂａｕｍａｎｎ反応）とそれに続くＮ‐ベンゾイル誘導体の抽出が効率のよい生成物分離を提供することを発見した。そのような方法を本発明に記載された方法とともに使用すると、都合のよいことに形成された高濃度のアゼチジン‐２‐カルボン酸がそのＮ‐ベンゾイル誘導体の形成、および単離を促進し、低濃度において競合する傾向がある安息香酸の過剰な非生産的形成を避けることを発見した。
【００１０】
本発明に記載された方法は、例えば高温、例えば８０℃以上（例えば１００‐１０５℃）で、塩基（例えば水酸化ナトリウム）溶液に水に溶解した少量のハロアミノ酸ヒドロハライド塩を滴下して加えることにより実行してもよい。そのような方法は一時的な基質濃度を低く保ち、いずれの競合する分子間反応の速度も低下させることを発見した。
【００１１】
本発明に記載された方法は総体的な反応容積を、より実行可能な工業行程に役立つ最小レベルに保つという利点を持つ。
〔実施例〕
Ｎ‐ベンゾイルアゼチジン‐２‐カルボン酸の製造
水酸化ナトリウム（２７７ｇ、６．９３ｍｏｌ）を水（２．２５Ｌ）に溶解し、効率的なオーバーヘッド攪拌をしながら溶液を１０５℃に加熱した。反応温度を１００℃以上に維持しながら、４‐アミノ‐２‐クロロ酪酸塩酸塩（３６６ｇ、２．１０ｍｏｌ）水溶液（５００ｍｌ）を２０分かけて加えた。添加完了後、反応を１００‐１０５℃でさらに５分間攪拌し、４５℃に冷却した（およそ４時間）。濃塩酸でｐＨを８．５に調節し、内部温度が４℃になるまで溶液を氷‐水浴で冷却した。反応温度を＜８℃、ｐＨ８．５（１０Ｎ ＮａＯＨで滴定）に維持しながら、ベンゾイルクロリド（２４４ｍｌ、２．１０ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。ベンゾイルクロリドの添加完了後、反応をさらに１５分間攪拌した（全体で４．２ｍｏｌの塩基が取り込まれた）。ｐＨを９．５に調整（ｃ．ＮａＯＨ）し、効率的に攪拌しながらジクロロメタン（１Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水相を再びジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ１．５に酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で抽出した。これらの合わせた有機溶液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧留去して薄黄色固体（１５２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）の結果は必要とする化合物、Ｎ‐ベンゾイル‐２‐アゼチジンカルボン酸の構造と一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化の方法。
【請求項２】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸３０ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸５０ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項２に記載された方法。
【請求項４】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸１００ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項３に記載された方法。
【請求項５】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸が４‐アミノ‐２‐クロロ酪酸である、請求項１〜４のいずれか一つに記載された方法。
【請求項６】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸をそのヒドロハライド塩として熱水性塩基に加える、請求項１〜５のいずれか一つに記載された方法。
【請求項７】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項６に記載された方法。
【請求項８】
塩基が８０℃以上の温度である、請求項６または請求項７に記載された方法。
【請求項９】
水に溶解したハロアミノ酸塩酸塩を滴下して塩基溶液に加える、請求項６〜８のいずれか一つに記載された方法。
【請求項１０】
アゼチジン‐２‐カルボン酸を、続いてベンゾイルクロリドを使用してｉｎ ｓｉｔｕでベンゾイル化し、Ｎ‐ベンゾイル誘導体を抽出する上記の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【請求項１】
反応混合物１リットルにつき４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸２０ｇ以上が環化される、４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸からアゼチジン‐２‐カルボン酸への環化の方法。
【請求項２】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸３０ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸５０ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項２に記載された方法。
【請求項４】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸１００ｇ／Ｌ以上が環化される、請求項３に記載された方法。
【請求項５】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸が４‐アミノ‐２‐クロロ酪酸である、請求項１〜４のいずれか一つに記載された方法。
【請求項６】
４‐アミノ‐２‐ハロ酪酸をそのヒドロハライド塩として熱水性塩基に加える、請求項１〜５のいずれか一つに記載された方法。
【請求項７】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項６に記載された方法。
【請求項８】
塩基が８０℃以上の温度である、請求項６または請求項７に記載された方法。
【請求項９】
水に溶解したハロアミノ酸塩酸塩を滴下して塩基溶液に加える、請求項６〜８のいずれか一つに記載された方法。
【請求項１０】
アゼチジン‐２‐カルボン酸を、続いてベンゾイルクロリドを使用してｉｎ ｓｉｔｕでベンゾイル化し、Ｎ‐ベンゾイル誘導体を抽出する上記の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【公開番号】特開２００９−６２３９２（Ｐ２００９−６２３９２Ａ）
【公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９０６１０（Ｐ２００８−２９０６１０）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願２０００−５６００９１（Ｐ２０００−５６００９１）の分割
【原出願日】平成１１年７月１３日（１９９９．７．１３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願２０００−５６００９１（Ｐ２０００−５６００９１）の分割
【原出願日】平成１１年７月１３日（１９９９．７．１３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
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