環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応
【課題】ピペリジン−４−オン誘導体の合成中間体であるアミノメチルケトン誘導体の、工業的な製造方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
で表される環状アミノエーテル化合物と、ケトン誘導体を、反応させる式（III）
で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【解決手段】式（Ｉ）
で表される環状アミノエーテル化合物と、ケトン誘導体を、反応させる式（III）
で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミノエーテル化合物を用いたマンニッヒ反応による農医薬の有用な中間体であるアミノメチルケトン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農医薬中間体として有用なピペリジン−４−オン誘導体中のうち、架橋構造を有するイソトロパン誘導体の製造方法として、例えば、下記式に示すように、シクロペンタノンをダブルマニッヒ反応にて、一段階で環化させる方法が知られている。（特許文献１を参照）
【０００３】
【化１】
【０００４】
一方、そのようなダブルマンニッヒ反応の改良方法として、下記に示すように、鎖状のビスアミノエーテル化合物をルイス酸存在下に環状ケトンに反応させる方法が知られている。（非特許文献１を参照）
【０００５】
【化２】
【０００６】
【特許文献１】特表平６−５０６３４４３号公報
【非特許文献１】Ｓｙｎｌｅｔｔ,２００４, (１３), ２３５９−２３６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載の方法は、工程が短いものの、収率が低く工業的には実用性に乏しいという欠点があった。また、非特許文献１に記載の方法は、収率は優れているが、鎖状のビスアミノエーテル化合物の収率が低く、不安定であるが故に、取り扱いにくい点があること、マンニッヒ反応の基質としては、比較的反応性の高い基質に限定されている点、得られた生成物であるエステル体は通常の条件で加水分解、脱炭酸を行うと、生成物が分解し収率が低い点等、工業的には実用性に乏しく、汎用性にもかけるという欠点があった。
本発明は、ピペリジン−４−オン誘導体の製造上重要な合成中間体であるアミノメチルケトン誘導体の、高収率で作業性に優れた工業的に使用可能な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、環状アミノエーテル化合物は、収率よく得られ、しかも安定であること、及び、鎖状のビスアミノエーテル化合物を用いる場合よりも安価な試薬を用いても、収率よくマンニッヒ反応が進行し、ピペリジン−４−オン誘導体の合成中間体となるアミノメチルケトン誘導体を与えることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、当該アミノメチルケトン誘導体を用いることで、収率よくピペリジン−４−オン誘導体を与えることをも見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、
式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表す。）で表される環状アミノエーテル化合物と、式（II）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表す。）で表されるケトン誘導体を、反応させることを特徴とする式（III）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法に関し、
式（II）で表される化合物が、式（IV）
【００１６】
【化６】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１とＲ４は、一体となって化学的に許容される環構造を形成してもよい。）で表されるアセトン誘導体であり、式（III）で表される化合物が、式（Ｖ）
【００１８】
【化７】
【００１９】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることが好ましく
式（Ｉ）中、化学的に許容される環構造を形成する官能基が、アルキレン基であることが好ましく、
式（IV）で表される化合物が、式（VI）
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１同士は、同一または相異なっており、カルボニル基のα位は、少なくとも１つの水素原子を有するものとする。）で表される環状ケトン体であることが好ましい。
【００２２】
さらに、上記の方法で得られた式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体と、ホルムアルデヒドを反応させることで、式（VII）
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体を製造することもできる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法を用いることにより、工業的規模で、収率よくアミノメチルケトン誘導体を製造することができるようになった。さらに該アミノメチルケトン誘導体を用いれば、容易にピペリジン−４−オン誘導体を製造することもできるようになった。本発明の方法で製造できるピペリジン−４−オン誘導体は、イソトロパンに代表されるように、農医薬の有用な中間体であり、本製造方法は、産業上の利用価値が高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明に使用される式（Ｉ）中、Ｒは、水素原子または有機基を表す。有機基は、炭素原子を含む官能基全般を表し、具体的には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等の炭化水素基、ヘテロ環基、シアノ基、アシル基、チオアシル基、ホルミル基、アセタール基、ケタール基、Ｒ’ＯＣＯ−基（Ｒ’は水素原子、炭化水素基又はヘテロ環基）、Ｒ’ＳＣＳ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ２ＮＣＯ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＳ（Ｏ）２−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＮＨＣＯ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＣＮＨ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｏ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｓ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２Ｓ（Ｏ）−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２Ｎ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’３Ｓｉ−基（Ｒ’は前記と同じ）等を例示することができる。さらに具体的には、脂肪族炭化水素基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のアルキル基、ビニル基、アリル基、２−メトキシ−エテニル基等のアルケニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、プロパルギル基等のアルキニル基等を例示することができ、脂環式炭化水素基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、２−オキソ−シクロヘキシル基等を例示することができ、芳香族炭化水素基として、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントラニル基、９−フェナントリル基等を例示することができる。ヘテロ環基として、具体的には、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、５−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾリン−３−イル基、２−フルフリルメチル基、３−チエニルメチル基、１−メチル−３−ピラゾロメチル基等の不飽和へテロ５員環基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロル−３−ピリジルメチル基、２−ピリミジルメチル基等の不飽和へテロ６員環基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドラピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、２−テトラヒドラフラニルメチル基、３−ピペラジルメチル基、Ｎ−メチル３−ピロリジルメチル基、モルホリノメチル基等の飽和ヘテロ環基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、インドール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、イソキノリン−１−イル基、キサンテン−１−イル基、カルバゾール−１−イル基、キンドリン−１−イル基など２〜５環式のヘテロ環基等を例示することができる。アシル基として、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ナフトニル基、２−ピリジルカルボニル基等を例示することができ、チオアシル基として、チオアセチル基、チオプロピオニル基、チオベンゾイル基、チオナフトニル基、２−ピリジルチオカルボニル基等を例示することできる。アセタール基として、具体的には、アルデヒド部分がアセタールとなった官能基を示し、より具体的には、ジメトキシメチル基、２，２−ジメトキシエチル基等を例示することができ、ケタール基も対応するケトン部分がケタールとなった官能基を表し、より具体的には、１，１−ジメトキシエチル基、１，１−ジメトキシベンジル基、２，２−ジメトキシプロピル基等を例示することができる。また、アセタール部分、ケタール部分は、環状であってもよい。Ｒ’ＯＣＯ−基として、具体的には、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等を例示することができ、Ｒ’ＳＣＳ基として、メチルジチオカルボニル基、ｔ−ブチルジチオカルボニル基、フェニルジチオカルボニル基等を例示することができる。Ｒ２ＮＣＯ−基として、具体的には、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等を例示でき、Ｒ’２ＮＳ（Ｏ）２−基として、具体的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基等を例示することができる。Ｒ’２ＮＮＨＣＯ−基として、具体的には、Ｎ−メチルカルバゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバゾイル基等を例示することができる。Ｒ’２ＮＣＮＨ−基として、具体的には、Ｎ−メチルホルムアミジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ’−メチルホルムアミジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジノ基、Ｎ−フェニルホルムアミジノ基、アセトアミジノ基等を例示することができる。Ｒ’Ｏ基として、メトキシ基、エトキシ基、イロプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等を例示することができ、Ｒ’Ｓ基として、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等を例示することができ、Ｒ’２Ｓ（Ｏ）−基として、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等を例示することができ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−基として、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等を例示することができる。Ｒ’２Ｎ−基として、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、２−プロピリデンアミノ基、ビスメチルチオメチリデンアミノ基等を例示することができる。Ｒ’３Ｓｉ−基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等を例示することができる。
【００２７】
これら有機基は、化学的に許容される範囲で構成する各原子上に置換基を有していてもよい。そのような置換基としては、有機基として具体的に例示された官能基と同様のものを例示することができる。また有機基以外でも、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、水酸基、ニトロ基を置換基として例示できる。
【００２８】
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００２９】
式（Ｉ）中、点線は、化学的に許容される範囲で環構造を形成できる二価の官能基であれば特に制限されず、たとえば、二価の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等の炭化水素基、ヘテロ環基等を例示することができる。また、これらの基には、−Ｏ−、−ＮＲ −（Ｒは水素原子又は炭化水素基）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２ −、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−または−ＣＯＯ−を連結基として有していてもよい。具体的には、上記有機基の定義において例示された有機基を二価にしたものが例示できるが、より具体的には下記に示す官能基を例示することができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
また、化学的に許容される範囲で、各元素上に置換基を有していてもよく、そのような置換基として、Ｒにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
【００３２】
官能基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基であり、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基である。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記示す化合物を例示することができる。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
本発明に用いられる式（II）中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、または有機基を表す。有機基として、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。また、化学的に許容される範囲で各原子は、置換基を有していてもよく、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００３６】
本発明に用いられる式（IV）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または有機基を表す。有機基として、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。また、Ｒ１とＲ４は一体となって化学的許容される範囲で環構造を形成してもよく、具体的には、式中における点線において例示した具体例と同様のものを例示することができる。また、化学的に許容される範囲で各原子は、置換基を有していてもよく、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００３７】
式（IV）として具体的には、下記に示す化合物を例示することができる。
【００３８】
【化１２】
【００３９】
これ等のうち、特にＲ１とＲ４が一体となって環を形成した構造である式（VI）で表される環状ケトン体を好ましく例示することができる。式（VI）中、化学的に許容される環構造を構成する官能基は、式（Ｉ）中における化学的に許容される環構造を構成する官能基と同様のものを例示することができる。
官能基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、有機基として具体的には、式（Ｉ）中におけるＲの具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００４０】
本発明の式（III）又は式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法は、式（Ｉ）で表される環状アミノエーテル化合物を用いたマンニッヒ反応であることを特徴とする。当該アミノメチルケトン誘導体は、式（Ｉ）で表される化合物と式（II）又は式（IV）で表される化合物を反応させることで得ることができ、当該反応は酸性条件下で行うことが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の使用量は、特に限定はされないが、式（II）又は式（IV）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．８〜１０ｍｏｌの範囲が好ましく、０．８〜２ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。
【００４１】
使用溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸類などの水系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種以上を混合して用いられる。必要に応じ有機溶剤との混合溶媒を用いてもよい。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｉ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
【００４２】
酸性条件下とするために、塩酸、硝酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸類を用いることができる。
酸類の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｉ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物、酸類の添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
（１）式（Ｉ）で表される化合物の酸性溶液中に、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物を添加する方法、
（２）式（Ｉ）で表される化合物と式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の溶液に、酸類を添加する方法、
（３）式（Ｉ）で表される化合物の溶液中に、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の酸性溶液を添加する方法、
（４）式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の酸性溶液中に、式（Ｉ）で表される化合物を添加する方法、等を具体的に例示することができる。
【００４４】
反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００４５】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。また、特に分離精製を行わずに、次の反応に用いることもできる。
【００４６】
本発明はさらに、上記方法により得られた式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体を用いて、さらにマンニッヒ反応を行うことで、式（VII）で表されるピペリジン−４−オン誘導体を得ることもできる。すなわち、式（Ｉ）で表される環状アミノエーテル化合物を用いた２回のマンニッヒ反応により、式（VII）で表される化合物を得ることができる。
【００４７】
式（VII）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物とホルムアルデヒドを反応させることで得る事ができ、当該反応は酸性条件下で行うことが好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物に対するホルムアルデヒドの使用割合は、特に限定されないが、式（Ｖ）で表される化合物に１ｍｏｌ対して、ホルムアルデヒドを１０ｍｏｌの範囲が好ましく、１．５〜３ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物、ホルムアルデヒドの添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
【００４８】
使用溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸類などの水系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種以上を混合して用いられる。必要に応じ有機溶剤との混合溶媒を用いてもよい。
また、酸性条件下とするために、塩酸、硝酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸類を用いることができる。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｖ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
酸類の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｖ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
式（Ｖ）で表される化合物、ホルムアルデヒドの添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
【００４９】
反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００５０】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００５１】
以下、本発明について、実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
【化１３】
【００５３】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（化合物５）の合成
トルエン２０ｍＬに９２％パラホルムアルデヒド６．８５ｇ（０．２３ｍｏｌ）、エチレングリコール６．５２ｇ（０．１１ｍｏｌ）およびベンジルアミン１０．７２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を順次加えて、還流温度にて加熱しながら３０分共沸脱水し、３−ベンジル［１．５．３］ジオクサゼパン（化合物１）を得、特に精製することなく次工程に供した。
この化合物に水３０ｍＬおよび濃塩酸２０．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を順次加え、トルエン層を除いた後、水５０ｍＬおよびシクロペンタノン１９．２０ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加えて５０℃にて４時間攪拌、さらに水５０ｍＬを加え同温度で１時間攪拌した。２８％苛性ソーダにて中和した後トルエン層にて抽出、続いて濃塩酸２０．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加えて逆抽出した後酢酸１０．８ｇを加えて、２−（ベンジルアミノメチル）シクロペンタノン（化合物３）塩酸塩の含水酢酸溶液５５．２２ｇを得た。この溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、化合物３を３３．０ｗｔ％含有しており、使用したベンジルアミンを基準とした２工程の通し収率は７５．９％であった。
以上により得られた化合物３の含水酢酸溶液５５．２２ｇを、９２％パラホルムアルデヒド６．５３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を含む酢酸２００ｍＬに、９５℃にて３０分を要して滴下し、さらに同温度にて１時間加熱した。
減圧濃縮により溶媒を留去、クロロホルム、水および２８％苛性ソーダを順次加えてｐＨを３とした後、クロロホルム層を除いた。得られた水層を２８％苛性ソーダにてｐＨ１２を以上とし、トルエンで抽出して表記化合物５のトルエン溶液２５．２７ｇを得た。この溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、化合物５を５５．０ｗｔ％含有しており、使用したベンジルアミンを基準とした３工程の通し収率は６４．６％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミノエーテル化合物を用いたマンニッヒ反応による農医薬の有用な中間体であるアミノメチルケトン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農医薬中間体として有用なピペリジン−４−オン誘導体中のうち、架橋構造を有するイソトロパン誘導体の製造方法として、例えば、下記式に示すように、シクロペンタノンをダブルマニッヒ反応にて、一段階で環化させる方法が知られている。（特許文献１を参照）
【０００３】
【化１】
【０００４】
一方、そのようなダブルマンニッヒ反応の改良方法として、下記に示すように、鎖状のビスアミノエーテル化合物をルイス酸存在下に環状ケトンに反応させる方法が知られている。（非特許文献１を参照）
【０００５】
【化２】
【０００６】
【特許文献１】特表平６−５０６３４４３号公報
【非特許文献１】Ｓｙｎｌｅｔｔ,２００４, (１３), ２３５９−２３６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載の方法は、工程が短いものの、収率が低く工業的には実用性に乏しいという欠点があった。また、非特許文献１に記載の方法は、収率は優れているが、鎖状のビスアミノエーテル化合物の収率が低く、不安定であるが故に、取り扱いにくい点があること、マンニッヒ反応の基質としては、比較的反応性の高い基質に限定されている点、得られた生成物であるエステル体は通常の条件で加水分解、脱炭酸を行うと、生成物が分解し収率が低い点等、工業的には実用性に乏しく、汎用性にもかけるという欠点があった。
本発明は、ピペリジン−４−オン誘導体の製造上重要な合成中間体であるアミノメチルケトン誘導体の、高収率で作業性に優れた工業的に使用可能な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、環状アミノエーテル化合物は、収率よく得られ、しかも安定であること、及び、鎖状のビスアミノエーテル化合物を用いる場合よりも安価な試薬を用いても、収率よくマンニッヒ反応が進行し、ピペリジン−４−オン誘導体の合成中間体となるアミノメチルケトン誘導体を与えることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、当該アミノメチルケトン誘導体を用いることで、収率よくピペリジン−４−オン誘導体を与えることをも見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、
式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表す。）で表される環状アミノエーテル化合物と、式（II）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表す。）で表されるケトン誘導体を、反応させることを特徴とする式（III）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法に関し、
式（II）で表される化合物が、式（IV）
【００１６】
【化６】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１とＲ４は、一体となって化学的に許容される環構造を形成してもよい。）で表されるアセトン誘導体であり、式（III）で表される化合物が、式（Ｖ）
【００１８】
【化７】
【００１９】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることが好ましく
式（Ｉ）中、化学的に許容される環構造を形成する官能基が、アルキレン基であることが好ましく、
式（IV）で表される化合物が、式（VI）
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１同士は、同一または相異なっており、カルボニル基のα位は、少なくとも１つの水素原子を有するものとする。）で表される環状ケトン体であることが好ましい。
【００２２】
さらに、上記の方法で得られた式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体と、ホルムアルデヒドを反応させることで、式（VII）
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体を製造することもできる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法を用いることにより、工業的規模で、収率よくアミノメチルケトン誘導体を製造することができるようになった。さらに該アミノメチルケトン誘導体を用いれば、容易にピペリジン−４−オン誘導体を製造することもできるようになった。本発明の方法で製造できるピペリジン−４−オン誘導体は、イソトロパンに代表されるように、農医薬の有用な中間体であり、本製造方法は、産業上の利用価値が高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明に使用される式（Ｉ）中、Ｒは、水素原子または有機基を表す。有機基は、炭素原子を含む官能基全般を表し、具体的には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等の炭化水素基、ヘテロ環基、シアノ基、アシル基、チオアシル基、ホルミル基、アセタール基、ケタール基、Ｒ’ＯＣＯ−基（Ｒ’は水素原子、炭化水素基又はヘテロ環基）、Ｒ’ＳＣＳ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ２ＮＣＯ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＳ（Ｏ）２−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＮＨＣＯ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２ＮＣＮＨ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｏ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｓ基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２Ｓ（Ｏ）−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’２Ｎ−基（Ｒ’は前記と同じ）、Ｒ’３Ｓｉ−基（Ｒ’は前記と同じ）等を例示することができる。さらに具体的には、脂肪族炭化水素基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のアルキル基、ビニル基、アリル基、２−メトキシ−エテニル基等のアルケニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、プロパルギル基等のアルキニル基等を例示することができ、脂環式炭化水素基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、２−オキソ−シクロヘキシル基等を例示することができ、芳香族炭化水素基として、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントラニル基、９−フェナントリル基等を例示することができる。ヘテロ環基として、具体的には、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、５−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾリン−３−イル基、２−フルフリルメチル基、３−チエニルメチル基、１−メチル−３−ピラゾロメチル基等の不飽和へテロ５員環基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロル−３−ピリジルメチル基、２−ピリミジルメチル基等の不飽和へテロ６員環基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドラピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、２−テトラヒドラフラニルメチル基、３−ピペラジルメチル基、Ｎ−メチル３−ピロリジルメチル基、モルホリノメチル基等の飽和ヘテロ環基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、インドール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、イソキノリン−１−イル基、キサンテン−１−イル基、カルバゾール−１−イル基、キンドリン−１−イル基など２〜５環式のヘテロ環基等を例示することができる。アシル基として、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ナフトニル基、２−ピリジルカルボニル基等を例示することができ、チオアシル基として、チオアセチル基、チオプロピオニル基、チオベンゾイル基、チオナフトニル基、２−ピリジルチオカルボニル基等を例示することできる。アセタール基として、具体的には、アルデヒド部分がアセタールとなった官能基を示し、より具体的には、ジメトキシメチル基、２，２−ジメトキシエチル基等を例示することができ、ケタール基も対応するケトン部分がケタールとなった官能基を表し、より具体的には、１，１−ジメトキシエチル基、１，１−ジメトキシベンジル基、２，２−ジメトキシプロピル基等を例示することができる。また、アセタール部分、ケタール部分は、環状であってもよい。Ｒ’ＯＣＯ−基として、具体的には、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等を例示することができ、Ｒ’ＳＣＳ基として、メチルジチオカルボニル基、ｔ−ブチルジチオカルボニル基、フェニルジチオカルボニル基等を例示することができる。Ｒ２ＮＣＯ−基として、具体的には、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等を例示でき、Ｒ’２ＮＳ（Ｏ）２−基として、具体的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基等を例示することができる。Ｒ’２ＮＮＨＣＯ−基として、具体的には、Ｎ−メチルカルバゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバゾイル基等を例示することができる。Ｒ’２ＮＣＮＨ−基として、具体的には、Ｎ−メチルホルムアミジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ’−メチルホルムアミジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジノ基、Ｎ−フェニルホルムアミジノ基、アセトアミジノ基等を例示することができる。Ｒ’Ｏ基として、メトキシ基、エトキシ基、イロプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等を例示することができ、Ｒ’Ｓ基として、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等を例示することができ、Ｒ’２Ｓ（Ｏ）−基として、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等を例示することができ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−基として、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等を例示することができる。Ｒ’２Ｎ−基として、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、２−プロピリデンアミノ基、ビスメチルチオメチリデンアミノ基等を例示することができる。Ｒ’３Ｓｉ−基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等を例示することができる。
【００２７】
これら有機基は、化学的に許容される範囲で構成する各原子上に置換基を有していてもよい。そのような置換基としては、有機基として具体的に例示された官能基と同様のものを例示することができる。また有機基以外でも、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、水酸基、ニトロ基を置換基として例示できる。
【００２８】
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００２９】
式（Ｉ）中、点線は、化学的に許容される範囲で環構造を形成できる二価の官能基であれば特に制限されず、たとえば、二価の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等の炭化水素基、ヘテロ環基等を例示することができる。また、これらの基には、−Ｏ−、−ＮＲ −（Ｒは水素原子又は炭化水素基）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２ −、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−または−ＣＯＯ−を連結基として有していてもよい。具体的には、上記有機基の定義において例示された有機基を二価にしたものが例示できるが、より具体的には下記に示す官能基を例示することができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
また、化学的に許容される範囲で、各元素上に置換基を有していてもよく、そのような置換基として、Ｒにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
【００３２】
官能基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基であり、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基である。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記示す化合物を例示することができる。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
本発明に用いられる式（II）中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、または有機基を表す。有機基として、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。また、化学的に許容される範囲で各原子は、置換基を有していてもよく、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００３６】
本発明に用いられる式（IV）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または有機基を表す。有機基として、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。また、Ｒ１とＲ４は一体となって化学的許容される範囲で環構造を形成してもよく、具体的には、式中における点線において例示した具体例と同様のものを例示することができる。また、化学的に許容される範囲で各原子は、置換基を有していてもよく、具体的には、式（Ｉ）中のＲにおいて例示された具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００３７】
式（IV）として具体的には、下記に示す化合物を例示することができる。
【００３８】
【化１２】
【００３９】
これ等のうち、特にＲ１とＲ４が一体となって環を形成した構造である式（VI）で表される環状ケトン体を好ましく例示することができる。式（VI）中、化学的に許容される環構造を構成する官能基は、式（Ｉ）中における化学的に許容される環構造を構成する官能基と同様のものを例示することができる。
官能基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、有機基として具体的には、式（Ｉ）中におけるＲの具体例と同様のものを例示することができる。
有機基のうち、好ましくは、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜２０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、５〜２０員のヘテロ環基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、５〜１０員のヘテロ環基である。
【００４０】
本発明の式（III）又は式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法は、式（Ｉ）で表される環状アミノエーテル化合物を用いたマンニッヒ反応であることを特徴とする。当該アミノメチルケトン誘導体は、式（Ｉ）で表される化合物と式（II）又は式（IV）で表される化合物を反応させることで得ることができ、当該反応は酸性条件下で行うことが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の使用量は、特に限定はされないが、式（II）又は式（IV）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．８〜１０ｍｏｌの範囲が好ましく、０．８〜２ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。
【００４１】
使用溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸類などの水系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種以上を混合して用いられる。必要に応じ有機溶剤との混合溶媒を用いてもよい。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｉ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
【００４２】
酸性条件下とするために、塩酸、硝酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸類を用いることができる。
酸類の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｉ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物、酸類の添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
（１）式（Ｉ）で表される化合物の酸性溶液中に、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物を添加する方法、
（２）式（Ｉ）で表される化合物と式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の溶液に、酸類を添加する方法、
（３）式（Ｉ）で表される化合物の溶液中に、式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の酸性溶液を添加する方法、
（４）式（II）もしくは式（IV）で表される化合物の酸性溶液中に、式（Ｉ）で表される化合物を添加する方法、等を具体的に例示することができる。
【００４４】
反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００４５】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。また、特に分離精製を行わずに、次の反応に用いることもできる。
【００４６】
本発明はさらに、上記方法により得られた式（Ｖ）で表されるアミノメチルケトン誘導体を用いて、さらにマンニッヒ反応を行うことで、式（VII）で表されるピペリジン−４−オン誘導体を得ることもできる。すなわち、式（Ｉ）で表される環状アミノエーテル化合物を用いた２回のマンニッヒ反応により、式（VII）で表される化合物を得ることができる。
【００４７】
式（VII）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物とホルムアルデヒドを反応させることで得る事ができ、当該反応は酸性条件下で行うことが好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物に対するホルムアルデヒドの使用割合は、特に限定されないが、式（Ｖ）で表される化合物に１ｍｏｌ対して、ホルムアルデヒドを１０ｍｏｌの範囲が好ましく、１．５〜３ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物、ホルムアルデヒドの添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
【００４８】
使用溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸類などの水系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２種以上を混合して用いられる。必要に応じ有機溶剤との混合溶媒を用いてもよい。
また、酸性条件下とするために、塩酸、硝酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸類を用いることができる。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｖ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
酸類の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は式（Ｖ）で表される化合物に対して質量比で２〜１０倍程度が適当である。
式（Ｖ）で表される化合物、ホルムアルデヒドの添加順序は特に制限されず、任意に選択することができる。
【００４９】
反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００５０】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００５１】
以下、本発明について、実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
【化１３】
【００５３】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（化合物５）の合成
トルエン２０ｍＬに９２％パラホルムアルデヒド６．８５ｇ（０．２３ｍｏｌ）、エチレングリコール６．５２ｇ（０．１１ｍｏｌ）およびベンジルアミン１０．７２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を順次加えて、還流温度にて加熱しながら３０分共沸脱水し、３−ベンジル［１．５．３］ジオクサゼパン（化合物１）を得、特に精製することなく次工程に供した。
この化合物に水３０ｍＬおよび濃塩酸２０．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を順次加え、トルエン層を除いた後、水５０ｍＬおよびシクロペンタノン１９．２０ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加えて５０℃にて４時間攪拌、さらに水５０ｍＬを加え同温度で１時間攪拌した。２８％苛性ソーダにて中和した後トルエン層にて抽出、続いて濃塩酸２０．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加えて逆抽出した後酢酸１０．８ｇを加えて、２−（ベンジルアミノメチル）シクロペンタノン（化合物３）塩酸塩の含水酢酸溶液５５．２２ｇを得た。この溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、化合物３を３３．０ｗｔ％含有しており、使用したベンジルアミンを基準とした２工程の通し収率は７５．９％であった。
以上により得られた化合物３の含水酢酸溶液５５．２２ｇを、９２％パラホルムアルデヒド６．５３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を含む酢酸２００ｍＬに、９５℃にて３０分を要して滴下し、さらに同温度にて１時間加熱した。
減圧濃縮により溶媒を留去、クロロホルム、水および２８％苛性ソーダを順次加えてｐＨを３とした後、クロロホルム層を除いた。得られた水層を２８％苛性ソーダにてｐＨ１２を以上とし、トルエンで抽出して表記化合物５のトルエン溶液２５．２７ｇを得た。この溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、化合物５を５５．０ｗｔ％含有しており、使用したベンジルアミンを基準とした３工程の通し収率は６４．６％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表す。）で表される環状アミノエーテル化合物と、式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表す。）で表されるケトン誘導体を、反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（II）で表される化合物が、式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１とＲ４は、一体となって化学的に許容される環構造を形成してもよい。）で表されるアセトン誘導体であり、式（III）で表される化合物が、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）中、化学的に許容される環構造を形成する官能基が、アルキレン基であることを特徴とする請求項１または２に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（IV）で表される化合物が、式（VI）
【化６】
（式中、Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１同士は、同一または相異なっており、カルボニル基のα位は、少なくとも１つの水素原子を有するものとする。）で表される環状ケトン体であることを特徴とする請求項２又は３に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表す。）で表される環状アミノエーテル化合物と、式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表す。）で表されるケトン誘導体を、反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（II）で表される化合物が、式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１とＲ４は、一体となって化学的に許容される環構造を形成してもよい。）で表されるアセトン誘導体であり、式（III）で表される化合物が、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）中、化学的に許容される環構造を形成する官能基が、アルキレン基であることを特徴とする請求項１または２に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（IV）で表される化合物が、式（VI）
【化６】
（式中、Ｒ１１は、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を構成する官能基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１同士は、同一または相異なっており、カルボニル基のα位は、少なくとも１つの水素原子を有するものとする。）で表される環状ケトン体であることを特徴とする請求項２又は３に記載のアミノメチルケトン誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２００９−９６７４４（Ｐ２００９−９６７４４Ａ）
【公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６８３７３（Ｐ２００７−２６８３７３）
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
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