生体内イメージング法
本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の早期診断を容易にするインビボイメージング法を提供する。神経保護治療は健常な神経細胞への適用により、衰弱性臨床症状の発現を遅らせるか又は更には阻止することができるので、早期診断は特に有利である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボイメージング、特にパーキンソン病の早期診断を容易にするインビボイメージング法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｒａａｋら（２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）は、パーキンソン病（ＰＤ）の神経病態生理において６つのステージを定義し、各連続ステージを、レビー小体（ＬＢ）及びレビー神経突起（ＬＮ）の漸進的な発現によって定義づけた。これらのＬＢ及びＬＮはほとんど、タンパク質α−シヌクレインの凝集体からなる（Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉら、１９９７ Ｎａｔｕｒｅ； ３８８： ８３９−４０）。このα−シヌクレインは、健常神経細胞中では、折り畳まれていない膜結合タンパク質として存在する。まだ明らかになっていない条件下で、α−シヌクレインは膜から脱離してβ−シート構造を取り、それが凝集を可能にし、その結果としてＬＢ及びＬＮを形成する。ＰＤにおいて、最も早期の病変は嗅球、前嗅核、及び迷走神経の背側運動核に出現する（Ｂｒａａｋ ２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）。このプロセスは、胃腸管（ＧＩＴ）の粘膜関門を通過し、迷走神経から腸ニューロンを経て中枢神経系（ＣＮＳ）に入る未知の病原体が引き金となって、ＣＮＳの外で発生すると仮定された（Ｂｒａａｋら、Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ． ２００３； １１０： ５１７−３６）。
【０００３】
ＰＤのかなり明確な診断が、ほとんどの場合、患者の病歴及び床検査を用いて得ることができる。Ｓａｍｉｉら（Ｌａｎｃｅｔ ２００４； ３６３（９４２３）： １７８３−９３）によって述べられたように、診断に使用される基準の１つは、抗パーキンソン薬、典型的にはドーパミン作働薬又はレボドパに対する確定的な反応である。したがって、例えば、レボドパの試験は、ＰＤを、正常な老化、本態性振せん、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）と識別するのに役立つことができる。しかし、被検者に不適切な治療を受けさせることは理想的とは言えない。さまざまな潜在的副作用に不必要に曝露されるだけでなく、場合によっては、疾病が悪化するおそれがある。例えば、ＤＬＢを患っている被検者の場合、抗パーキンソン薬による不適切な治療は、精神症状を悪化させる可能性がある。
【０００４】
ＰＤの診断の助けとなるＣＮＳのインビボイメージングが、当業界で知られている（Ｒａｃｈａｋｏｎｄａら、２００４ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．； １４（１５）： ３４９−６０参照）。例えば、６−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−ドーパが、ドーパミン作動性ニューロンの機能を評価するＰＥＴトレーサーとして使用されている。ＳＰＥＣＴトレーサー［１２３Ｉ］−２−［β］−カルボメトキシ−３−［β］−（４−ヨードフェニル）−トロパンは、小胞モノアミン輸送体の機能の評価に使用されている。ＷＯ２００４／０７５８８２は、被検者において、異常に折り畳まれたかもしくは凝集したタンパク質及び／又はアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断するインビボイメージング法であって、放射性標識イノシトール誘導体の投与を含む方法を開示している。ＷＯ２００４／０７５８８２には、このインビボイメージング法がＰＤの診断に適用できることが教示されている。しかし、ＷＯ２００４／０７５８８２には、ＣＮＳ外の、異常に折り畳まれたか又は凝集したタンパク質を標的とすることによるＰＤのインビボイメージングについては何ら言及されていない。また、ＷＯ２００４／０７５８８２には、異常に折り畳まれたか又は凝集したタンパク質がα−シヌクレインであることも具体的に開示されていない。
【０００５】
ＰＤを患っている被検者の中枢神経系（ＣＮＳ）中に存在するα―シヌクレイン沈着物を特に標的とするインビボ造影剤が、報告されている。ＷＯ２００４／１００９９８は、インビボ造影剤で標識されたアミロイド−βに結合する薬剤を開示し、更に、これらの化合物が、ＣＮＳ中のα−シヌクレイン沈着物を標的とするのにも使用でき、ＰＤ診断に役立つことを教示している。ＷＯ２００５／０１３８８９は、ＬＢ病を診断するためのＬＢのインビボイメージング法を開示しており、この方法は、ＬＢ中のα−シヌクレインに特異的に結合する抗体の患者への投与を含む。ＷＯ２００５／０１３８８９は、ＣＮＳ中のＬＢの存在に関してＬＢ病を記載しており、ＣＮＳ外のＬＢについては特に言及していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述のインビボイメージング技術は、不正確な鑑別診断及びＰＤ治療の不適切な適用という問題を克服できるが、それらは全て、ＬＢ及びＬＮがＣＮＳ中に存在するステージの疾病過程を標的とする。このステージでは、臨床症状が顕著であり、線条体ドーパミン性ニューロンの約８０％及び黒質ニューロンの５０％が失われる（Ｓａｍｉｉら、２００４ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ； ３６３（９４２３）： １７８３−１７９３）。ＣＮＳのニューロンは細胞死の後では独力で再生できないので、神経保護治療は、診断時にまだ生きているニューロンにしか役立たないであろう。患者にとっては、疾病の進行を可能な限り早期に抑える治療を受けることが有利であろう。したがって、ニューロンが著しく失われる前にＰＤを鑑別する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の早期診断法に使用するためのインビボ造影剤を提供する。神経保護治療は、健常な神経細胞への適用により、衰弱性臨床症状の発現を遅らせるか又は更には阻止することができるので、早期診断が特に有利である。先行技術に勝る本発明の更なる利点は、インビボ造影剤がＣＮＳに入る必要がないことである。したがって、本発明のインビボ造影剤が血液脳関門を通り抜けるか否かについて検討する必要もなく、又は比較的侵襲的である、脳へのインビボ造影剤の直接投与経路を検討する必要もない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
イメージング法
一態様において、本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法に使用するためのインビボ造影剤であって、前記インビボ造影剤がインビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含み、前記インビボ造影剤が０．１ｎＭ〜５０μＭの結合親和力でα−シヌクレインに結合しており、前記方法が、
（ｉ）検出可能な量の前記インビボ造影剤を被検者に投与するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記投与されたインビボ造影剤を、前記被検者の自律神経系（ＡＮＳ）中のα−シヌクレイン沈着物に結合させるステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記結合したインビボ造影剤によって放出されるシグナルを、インビボイメージング法を用いて検出するステップ、
（ｉｖ）前記シグナルの位置及び／又は量を表す画像を生成させるステップ、並びに
（ｖ）ステップ（ｉｖ）において生成された画像を用いて、ＰＤの存在又はＰＤへの感受性を測定するステップ
を含むインビボ造影剤を提供する。
【０００９】
用語「α−シヌクレイン沈着物」は、タンパク質α−シヌクレインを含む不溶性タンパク質封入体を意味する。レビー小体（ＬＢ）及びレビー神経突起（ＬＮ）は、α−シヌクレインを主成分とする周知の不溶性タンパク質封入体であり、ＰＤでは、中枢神経系（ＣＮＳ）にもＡＮＳにも存在することが報告されている。しかし、ＰＤは従来からＣＮＳの疾病とみなされており、ＣＮＳ中に存在するＰＤ標的α−シヌクレイン沈着物の検出のためのインビボイメージング法が知られている。
【００１０】
「中枢神経系」（ＣＮＳ）は、脳及び脊髄からなる脊椎動物の神経系の一部である。ＣＮＳには、「タイトジャンクション」によって内皮細胞が体の他の部位よりも密に詰まっている。タイトジャンクションは、隣接上皮細胞間にシールを形成する多機能複合体であり、上皮層の一側から反対側へのほとんどの溶解分子の通過を妨げる。これが血液脳関門（ＢＢＢ）を形成し、ＢＢＢは、脂溶性によって細胞膜を横断する分子（例えば、酸素、二酸化炭素、エタノール及びステロイドホルモン）並びに特定の輸送系によって入ることができる分子（例えば、糖及び一部のアミノ酸）を除く全ての分子の移動を阻止する。分子量が５００Ｄａより大きい物質（例えば、抗体）は一般に、受動拡散によってＢＢＢを横断することはできないが、より小さい分子は横断できることが多い。インビボ造影剤がＣＮＳ中の標的と接触するためには、その化学構造を、ＢＢＢを通過するように適応させるか、又は別法として、インビボ造影剤を比較的侵襲的な方法を用いてＣＮＳ中に直接投与しなければならない。
【００１１】
末梢神経系（ＰＮＳ）は、ＣＮＳの外に存在するか又は伸びている。ＣＮＳとは異なり、ＰＮＳはＢＢＢによって保護されていない。末梢神経系は体性神経系と自律神経系とに分けられる。「自律神経系」（ＡＮＳ）（内臓神経系としても知られている）は、制御系の役割をするＰＮＳの一部であり、体内の恒常性を維持する。これらの活動は一般に、意識的な制御も感覚もなく行われる。その活動のほとんどは不随意であるが、呼吸のような一部の活動は、意識と連携して機能する。その主要構成要素は、感覚系、運動系（副交感神経系と交感神経系とからなる）、並びに腸神経系（ＥＮＳ、胃腸系を制御する）である。
【００１２】
本発明の方法は、検出可能なインビボ造影剤を被検者に投与するステップから始まる。この方法の究極の目的は、診断上有用な画像を提供することであるので、被検者への前記インビボ造影剤の投与は、前記画像の生成を容易にするのに必要な予備ステップであることが理解できる。代替の実施形態において、本発明の方法は、検出可能な量のインビボ造影剤が既に投与された被検者を用意するステップから始まることもできる。インビボ造影剤を「投与する」とは、被検者の体内にインビボ造影剤を導入することを意味し、投与は好ましくは非経口的に、最も好ましくは静脈内に行う。静脈内経路は、被検者の全身にインビボ造影剤を送達するのに最も効率的な方法と言える。
【００１３】
本発明の「被検者」は、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはインタクトな哺乳動物の生体である。特に好ましい実施形態において、本発明の被検者はヒトである。
【００１４】
用語「インビボ造影剤」は大まかには、哺乳動物の生体への投与後に検出できる化合物を意味する。本発明のインビボ造影剤は、インビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含む。用語「インビボイメージング部分で標識された」とは、（ｉ）α−シヌクレイン結合剤の特定の原子がインビボ検出に適した同位体種であること、又は（ｉｉ）前記インビボイメージング部分を含む基が前記α−シヌクレイン結合剤とコンジュゲートされていることを意味する。両者の例を以下により詳細に記載する。インビボ造影剤は、α−シヌクレインに対する結合親和力が０．１ｎＭ〜５０μＭ、好ましくは０．１ｎＭ〜１μＭ，最も好ましくは０．１〜１００ｎＭの範囲である。Ｍａｓｕｄａら（２００６ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； ４５： ６０８５−９４）は、インビトロでα−シヌクレインに結合する化合物の能力を試験するためのアッセイを記載している。このアッセイにおいては、試験化合物をα−シヌクレインの溶液と一緒に３７℃で７２時間インキュベートし、続いて界面活性剤サルコシル（ラウロイルサルコシン酸ナトリウム）を添加することによって、可溶性α−シヌクレインと不溶性α−シヌクレインとの相対比率の測定を容易にする。試験化合物のＩＣ５０値は、サルコシル−不溶性α−シヌクレインの量を定量化することによって算出できる。したがって、このアッセイは、個々のインビボ造影剤が本発明に適するか否かを試験するのに使用できる。α−シヌクレインに対する結合親和性を有することが知られ、そのために本発明に適したインビボ造影剤を得るための基礎原料として適切である、種々の化合物がある。Ｍａｔｓｕｄａら（上記）は、α−シヌクレインに結合する、さまざまな異なる化合物クラスを開示している。更に、α−シヌクレインに特異的な抗体も知られており、多くの供給源から市販されている。一部の好ましいα−シヌクレイン結合剤及び対応するインビボ造影剤の非限定的例を、以下により詳細に記載する。
【００１５】
「インビボイメージング部分」は、人体の外部で検出することもできるし、或いはインビボで使えるように設計された検出器、例えば、血管内放射線検出器もしくは内視鏡などの光学検出器、又は術中使用のために設計された放射線検出器を用いて検出することもできる。
【００１６】
投与ステップ後であって検出ステップ前に、インビボ造影剤を前記被検者のＡＮＳ中のα−シヌクレインと結合させる。例えば、被検者が完全な哺乳動物である場合には、インビボ造影剤は哺乳動物の体内を動的に移動し、体内の種々の組織と接触するであろう。インビボ造影剤がα−シヌクレインと接触すると、特異的な相互作用が起こり、その結果、α−シヌクレインを含む組織からのインビボ造影剤のクリアランスは、α−シヌクレインを全く又はそれほど含まない組織からのクリアランスよりも長い時間を要するようになる。α−シヌクレインを含む組織に結合したインビボ造影剤とα−シヌクレインを全く又はそれほど含まない組織内で結合したインビボ造影剤との比率の結果として、α−シヌクレインに特異的に結合したインビボ造影剤の検出が可能となる特定の時点に到達するであろう。理想的なこのような比は、少なくとも２：１である。好ましくは、前記α−シヌクレイン沈着物は、ＥＮＳ、即ち、腸の筋層間神経叢（アウエルバッハ神経叢）及び粘膜下神経叢（マイスナー神経叢）に存在する。
【００１７】
本発明の方法の「検出」ステップは、人体の外部でのシグナルの検出、或いはインビボで使えるように設計された検出器、例えば、血管内放射線検出器もしくは内視鏡（腸内のシグナルの検出に適した）などの光学検出器、又は術中使用のために設計された放射線検出器を用いたシグナルの検出を含む。この検出ステップはまた、シグナルデータの取得と理解することもできる。
【００１８】
前記インビボイメージング部分によって放出されるシグナルを検出するために選択される「インビボイメージング法」は、シグナルの性質によって異なる。このため、シグナルが常磁性金属イオンから生じる場合には磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用い、シグナルがγ線である場合には単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用い、シグナルが陽電子である場合には陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を用い、シグナルが光学活性である場合には光学イメージングを用いる。いずれも、本発明の方法に使用するのに適するが、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、バックグラウンドの影響を受ける可能性が最も少なく、したがって診断上最も有用であるので、好ましい。
【００１９】
本発明の方法の「生成」ステップを、再構成アルゴリズムを取得シグナルデータに適用するコンピューターによって実施して、データセットを得る。次に、このデータセットを操作して、被検者内部の該当領域を示す画像を生成させる。
好ましいインビボイメージング部分
インビボイメージング部分は好ましくは、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ線放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）インビボ光学イメージングに適したレセプター
から選択される。
【００２０】
インビボ造影剤は、前駆体化合物とインビボイメージング部分の適切な供給源との反応によって都合よく製造できる。「前駆体化合物」は、都合よい化学形態のインビボイメージング部分との化学反応が部位特異的に起こり、最小ステップ数で（理想的には単一ステップで）、精製をそれほど必要とせずに（理想的には更なる精製を全く必要とせずに）実施して所望のインビボ造影剤を生成できるように設計された、インビボ造影剤の誘導体を含む。このような前駆体化合物は合成化合物であり、良好な化学純度で都合よく得ることができる。前駆体化合物は任意選択で、前駆体化合物の特定の官能基に対する保護基を含むことができる。
【００２１】
用語「保護基」とは、望まれていない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残部を改変しないような十分に温和な条件下で当該官能基から切断できる十分に反応性に設計された基を意味する。脱保護後、所望のインビボ造影剤が得られる。保護基は当業者によく知られており、アミン基に対してはＢｏｃ（Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである）、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Ｄｄｅ（即ち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）又はＮｐｙｓ（即ち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）から適切に選択され、カルボキシル基に対してはメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はベンジルエステルから適切に選択される。ヒドロキシル基に対しては、適切な保護基は、メチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシメチルもしくはアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル（Ｔｒｔ）又はトリアルキルシリル、例えば、テトラブチルジメチルシリルである。チオール基に対しては、適切な保護基は、トリチル及び４−メトキシベンジルである。保護基の使用については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９）に記載されている。
【００２２】
インビボイメージング部分が放射性金属イオン、即ち、放射性金属である場合には、適切な放射性金属は、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ又は６８Ｇａなどの陽電子放射体、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ又は６７Ｇａなどのγ−放射体のいずれかであることができる。好ましい放射性金属は、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ−放射体、特に９９ｍＴｃである。
【００２３】
インビボイメージング部分が常磁性金属イオンである場合には、適切な常磁性金属イオンとしては、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ），Ｃｏ（ＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）又はＤｙ（ＩＩＩ）が挙げられる。好ましい常磁性金属イオンは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）であり、Ｇｄ（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【００２４】
イメージング部分が金属イオンを含む場合には、金属イオンは好ましくは、金属イオンと合成配位子との金属錯体として存在する。用語「金属錯体」とは、金属イオンと１つ又はそれ以上の配位子との配位錯体を意味する。金属錯体は、「耐キレート交換性」である、即ち、金属配位座を競合する可能性がある他の配位子との配位子交換を容易には受けないのが非常に好ましい。競合する可能性がある配位子としては、インビトロでは製剤中の他の賦形剤（例えば、製剤中に使用される放射線防護剤もしくは抗菌性保存剤）、又はインビボでは内因性化合物（例えば、グルタチオン、トランスフェリンもしくは血漿タンパク質）が挙げられる。用語「合成」は、その従来の意味、即ち、天然供給源、例えば、哺乳動物の体から単離されたのではなく、人造であることを意味する。合成化合物は、製造プロフィール及び不純物プロフィールを完全に制御できるという利点を有する。
【００２５】
耐キレート交換性の金属錯体を形成する、本発明への使用に適した配位子は、２〜６個、好ましくは２〜４個の金属ドナー原子が、５もしくは６員キレート環を生じる（金属ドナー原子を連結する炭素原子もしくは他の非配位ヘテロ原子の非配位骨格を有することによって）ように配列されているキレート化剤、又は金属イオンに強く結合するドナー原子を含む単座配位子、例えば、イソニトリル、ホスフィンもしくはジアゼニドを含む。キレート化剤の一部として金属によく結合するドナー原子型の例は、アミン、チオール、アミド、オキシム及びホスフィンである。ホスフィンは非常に強い金属錯体を形成するので、単座又は二座ホスフィンであっても適切な金属錯体を形成する。イソニトリル及びジアゼニドの直線構造は、それらがキレート化剤中に簡単には組み込まれにくく、そのために典型的には単座配位子として使用されるような構造である。適切なイソニトリルの例としては、ｔｅｒｔ−ブチルイソニトリルなどの単純なアルキルイソニトリル、及びＭＩＢＩ（即ち、１−イソシアナ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）などのエーテル置換イソニトリルが挙げられる。適切なホスフィンの例としては、テトロホスミン、及びトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンなどの単座ホスフィンが挙げられる。適切なジアゼニドの例としては、ＨＹＮＩＣ系の配位子、即ち、ヒドラジン置換ピリジン又はニコチンアミドが挙げられる。
【００２６】
金属イオンがテクネチウムである場合には、耐キレート交換性の金属錯体を形成する適切なキレート化剤としては、
（ｉ）ジアミンジオキシム；
（ｉｉ）ＭＡＧ３（メルカプトアセチルトリグリシン）及び関連配位子などのチオールトリアミドドナーセットを有するか、又はＰｉｃａなどのジアミドピリジンチオールドナーセットを有するＮ３Ｓ配位子、
（ｉｉｉ）ＢＡＴもしくはＥＣＤ（即ち、エチルシステイネート二量体）などのジアミンジチオールドナーセット、又はＭＡＭＡなどのアミドアミンジチオールドナーセットを有するＮ２Ｓ２配位子、
（ｉｖ）サイクラム、モノオキソサイクラム、ジオキソサイクラムなどの、テトラミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状配位子であるＮ４配位子、
（ｖ）ジアミンジフェノールドナーセットを有するＮ２Ｏ２配位子
が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２７】
９９ｍＴｃの錯化に特に適するキレートの例は、ＷＯ２００３／００６０７０及びＷＯ２００６／００８４９６に記載されている。
【００２８】
インビボイメージング部分がγ線放出放射性ハロゲンである場合には、放射性ハロゲンは１２３Ｉ、１３１Ｉ又は７７Ｂｒから適切に選択される。１２５Ｉは、インビボ画像診断のイメージング部分として使用するのに適さないので、特に除外される。
【００２９】
化合物をγ線放出放射性ハロゲンで標識する場合には、適切な前駆体化合物は、求電子もしくは求核ハロゲン化を受けるか、又は標識アルデヒドもしくはケトンと縮合される誘導体を含むものである。第１のカテゴリーの例は、
（ａ）有機金属誘導体、例えば、トリアルキルスタンナン（例えば、トリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニル）、又はトリアルキルシラン（例えば、トリメチルシリル）、又は有機ホウ素化合物（例えば、ボロン酸エステルもしくは有機トリフルオロボレート）、
（ｂ）ハロゲン交換用の非放射性臭化アルキル、又は求核ハロゲン化用の非放射性トシル酸アルキル、メシル酸アルキルもしくはアルキルトリフレート、
（ｃ）求電子ハロゲン化のために活性化された芳香環（例えば、フェノール、フェニルアミン）及び求核ハロゲン化のために活性化された芳香環（例えば、アリールヨードニウム塩アリールジアゾニウム、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）
である。
【００３０】
放射性ハロゲン化用の前駆体化合物は好ましくは、ヨウ化アリールもしくは臭化アリールなどの非放射性ハロゲン原子（放射性ヨウ素交換を可能にする）、活性化アリール環（例えば、フェノールもしくはフェニルアミン）、有機金属置換基（例えば、トリアルキル錫、トリアルキルシリルもしくは有機ホウ素化合物）、又はトリアゼンなどの有機置換基もしくはヨードニウム塩などの求核置換に好適な脱離基を含む。好ましくは、放射性ハロゲン化の場合には、前駆体化合物は、活性化アリール環又は有機金属置換基を含み、前記有機金属置換基は最も好ましくはトリアルキル錫である。
【００３１】
好ましいγ線放出放射性ハロゲンは、放射性ヨウ素、特に１２３Ｉである。前駆体化合物及び有機分子中への放射性ヨウ素の導入方法は、Ｂｏｌｔｏｎ（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， ２００２； ４５： ４８５−５２８）によって記載されている。適切なボロン酸エステル有機ホウ素化合物及びそれらの製造は、Ｋａｂａｌａｋａら（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．， ２００３； ２９： ８４１−８４３ ａｎｄ ３０： ３６９−３７３）によって記載されている。適切な有機トリフルオロボレート及びその製造は、Ｋａｂａｌａｋａら（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．， ２００４； ３１： ９３５−９３８）によって記載されている。
【００３２】
放射性ヨウ素を結合させることができるアリール基の例は、以下のものである。
【００３３】
【化１】
式中、この場合のアルキルは好ましくは、メチル又はブチルである。これらの基は、芳香環への容易な放射性ヨウ素置換を可能にする置換基を含む。放射性ヨウ素を含む別の置換基は、放射性ヨウ素交換による直接ヨウ素化、例えば、以下の通り合成できる。
【００３４】
【化２】
飽和脂肪族系に結合したヨウ素原子はインビボで代謝されやすく、したがって放射性ヨウ素が失われやすいことが知られているので、放射性ヨウ素原子は好ましくは、直接共有結合によって、ベンゼン環などの芳香環に結合させる。
【００３５】
放射性ヨウ素の供給源は、ヨウ化物イオン又はヨードニウムイオン（Ｉ＋）から選択される。最も好ましくは、化学形態はヨウ化物イオンであり、これは典型的には放射性合成の間に酸化剤によって求電子種に変換される。
【００３６】
インビボイメージング部分が陽電子放出放射性非金属である場合には、適切なこのような陽電子放射体としては、１１Ｃ、１３Ｎ，１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉが挙げられる。好ましい陽電子放出放射性非金属は、１１Ｃ、１３Ｎ，１８Ｆ及び１２４Ｉ、特に１１Ｃ及び１８Ｆ、とりわけ１８Ｆである。これらのインビボイメージング部分の導入技術は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングの当業者によく知られている。これらの技術の一部を以下に記載する。
【００３７】
化合物を１１Ｃで標識する場合、標識方法の１つは、メチル化化合物の脱メチル型である前駆体化合物をヨウ化［１１Ｃ］メチルと反応させることである。所望の標識化合物の特定の炭化水素鎖のグリニャール試薬を［１１Ｃ］ＣＯ２と反応させることによって１１Ｃを組み込むことも可能である。１１Ｃはまた、芳香環上のメチル基として導入することも可能であり、その場合には、前駆体化合物はトリアルキル錫基又はＢ（ＯＨ）２基を含むであろう。
【００３８】
１１Ｃの半減期はわずか２０．４分である。このため、中間体の１１Ｃ部分は高い比活性を有し、ひいては可能な限り速い反応プロセスを用いて生成させることが重要である。
【００３９】
このような１１Ｃ標識技術に関する詳細な総説は、Ａｎｔｏｎｉら、「Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １１Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍ．Ｊ． Ｗｅｌｃｈ及びＣ．Ｓ． Ｒｅｄｖａｎｌｙ編（２００３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【００４０】
化合物をフッ素の放射性同位体で標識するためには、フッ化アルキルはインビボ代謝に対して抵抗性であるので、放射性フッ素原子はフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ基の一部を形成することができる。フルオロアルキル化は、フェノール、チオール及びアミドなどの反応性基を含む前駆体化合物とフルオロアルキル基との反応によって実施できる。
【００４１】
別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環などの芳香環に直接共有結合によって結合させることができる。このようなアリール系の場合は、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの１８Ｆ−フッ化物求核置換が、アリール−１８Ｆ誘導体への適切な経路である。
【００４２】
放射性フッ素化は、１８Ｆ−フッ化物と、臭化アルキル、メシル酸アルキル又はトシル酸アルキルなどの、好適な脱離基を有する前駆体化合物中の適切な化学基との反応を用いる直接標識によって実施できる。
【００４３】
１８Ｆの半減期はわずか１０９．８分である。このため、中間体１８Ｆ部分は高い比活性を有し、ひいては可能な限り速い反応プロセスを用いて生成させることが重要である。
【００４４】
１８Ｆ標識誘導体の合成経路に関する更なる詳細は、Ｂｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， ２００２； ４５： ４８５−５２８に記載されている。
【００４５】
インビボイメージング部分が、インビボ光学イメージングに適したレセプターである場合には、レセプターは、光学イメージング法で直接的又は間接的に検出できる任意の部分である。レセプターは、光散乱体（例えば、着色粒子又は非着色粒子）、光吸収体又は光放射体であってもよい。より好ましくは、レセプターは、発色団又は蛍光化合物などの色素である。色素は、紫外乃至近赤外域の波長の電磁スペクトルの光と相互作用する任意の色素であることができる。最も好ましくは、レセプターは蛍光性を有する。
【００４６】
好ましい有機発色及び蛍光レセプターは、広範な非局在化電子系を有する基を含み、例えば、シアニン、メロシアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、トリフェニルメチン、ポルフィリン、ピリリウム色素、チアピリリウム色素、スクアリリウム色素、クロコニウム色素、アズレニウム色素、インドアニリン、ベンゾフェノキサジニウム色素、ベンゾチアフェノチアジニウム色素、アントラキノン、ナフトキノン、インダトレン、フタロイルアクリドン、トリスフェノキノン、アゾ色素、分子内及び分子間電荷移動色素及び色素複合体、トロポン、テトラジン、ビス（ジチオレン）錯体、ビス（ベンゼン−ジチオレート）錯体、インドアニリン色素、ビス（Ｓ、Ｏ−ジチオレン）錯体である。蛍光タンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、及び異なる吸収／発光特性を有するＧＦＰの変種も有用である。一部の希土類金属（例えば、ユーロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の錯体は、蛍光ナノ結晶（量子ドット）のような特定の状況で使用する。
【００４７】
使用できる発色団の詳細例としては、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、テトラメチルローダミン、並びにＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０が挙げられる。
【００４８】
特に好ましいのは、４００ｎｍ〜３μｍ、特に６００ｎｍ〜１３００ｎｍの可視又は近赤外（ＮＩＲ）域に吸収極大を有する色素である。光学イメージングモダリティ及び測定技術としては、発光イメージング、内視鏡検査、蛍光内視鏡検査、光干渉断層撮影法、透過イメージング、時間分解透過イメージング、共焦点イメージング、非線形顕微鏡法、光音響イメージング、音響光学イメージング、分光分析法、反射分光分析法、干渉法、コヒーレンス干渉法、拡散光トモグラフィー及び蛍光媒介式拡散光トモグラフィー（連続波システム、時間領域システム及び周波数領域システム）、並びに光散乱、吸収、偏光、発光、蛍光寿命、量子収率及び消光の測定が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４９】
本発明においては、一部の適切なα−シヌクレイン結合剤が、インビボ光学イメージングに適したレセプターにもなることは注目に値する。このような場合には、インビボ造影剤もまたα−シヌクレイン結合剤となる。このようなα−シヌクレイン結合剤の例としては、チオフラビンＴの誘導体及びコンゴレッドの誘導体が挙げられ、これらについては以下により詳細に記載する。別法として、これらの化合物は、所望ならば、他のインビボイメージング部分で標識することもできる。
【００５０】
好ましい一実施形態において、本発明のインビボイメージング部分は、放射性金属イオン、γ線放出放射性ハロゲン又は陽電子放出放射性非金属である。それぞれの適切な実施形態及び好ましい実施形態は前述の通りである。本発明の特に好ましいインビボイメージング部分は、９９ｍＴｃ、１１Ｃ、１８Ｆ及び１２３Ｉである。
チオフラビンＴ誘導体
Ｍａｅｔｚｌｅｒら（ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ ２００８； ３９（３）： １０２７−３３）によるＰＤ患者の研究で、式Ｉａ（下記）の範囲内の化合物である［１１Ｃ］ＰＩＢ（１１Ｃ−６−ＯＨ−ベンゾチアゾール）が、ＰＤとアルツハイマー病（ＡＤ）とを鑑別する可能性を有していることが判明した。ＰＤ患者における［１１Ｃ］ＰＩＢのインビボ結合パターンは、脳幹から皮質野に向かって減少しており、ＰＤの病態生理における既知のタンパク質沈着順序と相関が見られた（Ｂｒａａｋら、２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）。インビトロでの蛍光ＰＩＢの結合もまた、Ｍａｅｔｚｌｅｒら（上記）によって評価され、蛍光ＰＩＢがＰＤ患者の脳幹組織のレビー小体に特異的に結合することが観察された。
【００５１】
更に、ＷＯ２００４／０８３１９５は、ＣＮＳ中のβ−アミロイド斑の画像化に使用される種々のインビボイメージング部分で標識されたチオフラビンＴ誘導体が、アルツハイマー病の診断に役立つことを開示している。
【００５２】
Ｖｏｌｋｏｖａら（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８； １６： １４５２−９）は、式Ｉｂのモノ−及びトリメチンシアニン色素を用いるα−シヌクレインの特異的な組織学的検出を報告している。そこで、本発明者らは、これらの色素の誘導体が本発明において有用であることを提唱する。
【００５３】
好ましい一実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、式Ｉ又は式Ｉ（ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００５４】
【化３】
式中、
Ｒ１〜４は各々独立に、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ４〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ２〜６チオアルケニル、Ｃ２〜６チオアルキニル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ２〜６アミノアルケニル、Ｃ２〜６アミノアルキニル、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ２〜６シアノアルケニル、Ｃ２〜６シアノアルキニル及びＣ１〜６シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６ニトロアルキル、Ｃ２〜６ニトロアルケニル、Ｃ２〜６ニトロアルキニル、Ｃ１〜６ニトロアルコキシ並びにＯＣＨ２ＯＲ’から選択されたＲ基であり、Ｒ’はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子と、それぞれがＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基とを有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、
式Ｉでは、ＺがＳ、Ｏ又はＮＲ”であり、Ｒ”が水素又はＣ１〜３アルキルであり、
式Ｉ（ｉ）では、ＺがＣＲ”であり、Ｒ”がＮＲ”に関して定義された通りである。
【００５５】
本発明によって適切な塩はとしては、（ｉ）生理学的に許容され得る酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸に由来する酸付加塩、並びに有機酸、例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸に由来する酸付加塩、（ｉｉ）生理学的に許容され得る塩基付加塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリンなどの有機塩基の付加塩並びにアルギン及びリジンなどのアミノ酸の付加塩が挙げられる。
【００５６】
本発明によって適切な溶媒和物としては、エタノール、水、生理的食塩水、生理的緩衝液及びグリコールによって形成されたものが挙げられる。
【００５７】
用語「アルキル」は単独でも組合せでも、炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、最も好ましくは１〜３の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５８】
用語「アルケニル」は、１つの二重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルなどの基が挙げられる。
【００５９】
用語「アルキニル」は、１つの三重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【００６０】
特に断らない限り、用語「アルコキシ」は単独でも組合せでも、アルキルエーテル基を意味し、ここで用語アルキルは前記で定義された通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６１】
特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は単独でも組合せでも、飽和又は部分飽和単環式、二環式又は三環式アルキル基であって、各環状部分が好ましくは３〜８個の炭素原子環員、より好ましくは３〜７個の炭素原子環員、最も好ましくは４〜６個の炭素原子環員を含み、任意選択で、アリール基の定義に関して本明細書中で定義するように、任意選択で置換されているベンゾ縮合環系であってもよい基を意味する。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。本明細書中に使用する用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。
【００６３】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択された置換基を意味する。本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのハロ基を意味する。好ましいハロ置換基は、フルオロ及びヨードである。
【００６４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。本明細書中で使用する用語「チオアルキル」、「チオアルケニル」、「チオアルキニル」、「チオアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのチオール基を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書中で使用する用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノアルキニル」、「シアノアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６６】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。本明細書中で使用する用語「ニトロアルキル」、「ニトロアルケニル」、「ニトロアルキニル」、「ニトロアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのニトロ基を意味する。
【００６７】
用語「アミノ」は、基−ＮＲ９Ｒ１０を意味し、Ｒ９及びＲ１０は独立に水素又は式Ｉに関して前記で定義されたＲ基である。本明細書中で使用する用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノアルキニル」、「アミノアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのアミノ基を意味する。
【００６８】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味し、用語「カルボキシアルキル」は、少なくとも１つのカルボキシル基が親分子部分に付加される、本明細書中で定義されたアルキル基を意味する。
【００６９】
「アリール」は、炭素数が３〜１０であって、環系中の環員が５〜１０である芳香環又は芳香環系、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。用語「ヘテロ原子」は、環系中の炭素に取って代わるＮ、Ｓ又はＯ原子を意味する。
【００７０】
好ましい一実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤が式Ｉの化合物である場合には、前記インビボ造影剤は、式Ｉａの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００７１】
【化４】
式中、
各Ｒ１ａ〜Ｒ８ａは独立に水素、もしくは式Ｉに関して前記で定義されたＲ基であるか、又は本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキルであるか、又はＹａはアミノ基−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が独立に水素もしくは請求項３で定義されたＲ基であるか、又はＹａは本明細書中で定義されたインビボイメージング部分であり、
Ｒ１ａ〜Ｒ８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７２】
好ましくは、式Ｉａに関して、
各Ｒ１ａ〜８ａは独立に水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は、又は各１ａ〜Ｒ８ａは独立に本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、又は本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ａ〜８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７３】
最も好ましくは、式Ｉａに関して、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ及びＲ８ａは全て水素であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜４カルボキシアルキル及びＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が式Ｉ及びＩ（ｉ）に関して前記で定義された通りであるか、又はＲ３ａは、本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ５ａ及びＲ６ａは各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲ６ａは各々独立に、本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７４】
式Ｉａの好ましいインビボ造影剤に関しては、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａもしくはＲ６ａ又はＹａのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分を含むか、或いは
Ｒ９又はＲ１０の一方がＣ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又はＣ１〜６［１１Ｃ］アルキルから選択されたインビボイメージング部分であり、
残りの基は、式Ｉａに関して前記で定義された通りである。
【００７５】
式Ｉａのインビボ造影剤の構造及び合成は、ＷＯ２００７／０６４７７３に示されている。また、Ｍａｔｈｉｓら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３； ４６： ２７４０−５４）及びＫｌｕｎｋら（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２００４； ５５： ３０６−１９）は、式Ｉａの特定の１１Ｃ−標識化合物の合成を記載し、Ｓｅｒｄｏｎｓら（２００６ Ｊ． Ｎｕｃ． Ｍｅｄ．； ４７（Ｓｕｐｐｌ．１）： ３１Ｐ）は、１８Ｆ原子によるニトロ基の直接芳香族求核置換による式Ｉａの１８Ｆ−標識化合物の形成を報告している。これらの報告された方法は、当業者によって、例えば、前述の既知の標識法を用いて、さまざまな式Ｉａのインビボ造影剤が得られるように容易に構成することができる。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、前記インビボ造影剤は、式Ｉｂの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００７７】
【化５】
式中、
各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に水素もしくはＲ１〜Ｒ４に関して前記で定義されたＲ基であるか、又は各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙｂは−Ｒ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が結合又はＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子並びにそれぞれがＲ１〜Ｒ４に関して前記で定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、或いはＹｂは本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ及びＹｂのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７８】
用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個、好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する分岐又は非分岐鎖不飽和炭化水素基の二価基を意味する。この用語の例は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及びＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などの基である。
【００７９】
好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６直鎖又は分岐鎖アルケニレンリンカーであり、
Ｒ１２は、Ｓ及びＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子並びにそれぞれが前記で定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、又はＲ１２は、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＹ１２のうち１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００８０】
最も好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１２は、以下の基のいずれかである。
【００８１】
【化６】
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ａ２はＮ又はＣであり、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６〜１９は独立に水素、Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、もしくは明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含むか、又はＡ１がＣＨである場合には、Ｒ１６及びＲ１７が、Ａ１及びＲ１６が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成するか、もしくはＡ２がＣである場合には、Ｒ１８及びＲ１９が、Ａ２及びＲ１８が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＲ１３〜Ｒ１９のうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００８２】
特に好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分であるか、或いは
Ｒ１１又はＲ１２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又は［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分であり、
残りの基は、前記で定義された通りである。
【００８３】
式Ｉｂの好ましいインビボイメージング部分の例は、Ｖｏｌｋａｖａら（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８； １６： １４５２−９）によって記載された化合物の標識型である。これらの化合物の標識型を得るには、前述のように、インビボイメージング部分の既知の導入方法の直接適用を使用できる。
コンゴレッド誘導体
ＷＯ０２／０７４３４７は、アミロイド斑のインビボイメージングに使用するのに適した９９ｍＴｃ標識コンゴレッド誘導体を開示している。アミロイド斑は、さまざまな疾病、最も顕著にはアルツハイマー病において認められる。本発明は、これら及び他のコンゴレッド誘導体もまた、本発明の方法に適用するのに適することを提唱する。
【００８４】
そこで、代替の好ましい実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００８５】
【化７】
式中、
Ｒ２０〜２３は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ及びＣ１〜６アミノアルキルから選択されるか、又はＲ２０〜２３のうち少なくとも１つが本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｘは、水素、カリウム及びナトリウムから選択された陽イオンを表す。
【００８６】
好ましくは、Ｒ２０〜２３の１つは、前記で定義されたインビボイメージング部分であり、残りのＲ２０〜２３基は前記で定義された通りである。
【００８７】
最も好ましくは、Ｒ２０もしくはＲ２３の一方が１８Ｆもしくは１２３Ｉであるか、又はＲ２１もしくはＲ２２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル基もしくは［１１Ｃ］メチル基である。
【００８８】
式ＩＩの９９ｍＴｃ標識インビボ造影剤を得るための方法は、ＷＯ０２／１０７４３４７に記載されている。この特許文献に記載された方法は、金属−キレート錯体及び他のインビボイメージング部分を付加するための前記方法を用いて、本発明に使用するのに適したインビボ造影剤が更に得られるように、容易に構成することができる。
抗体
更に代替の好ましい実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、α−シヌクレインに特異的に結合する抗体である。
【００８９】
「抗体」は、完全長（即ち、天然に存在する、もしくは通常のイムノグロブリン遺伝子断片組換えプロセスによって形成された）イムノグロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、又は抗体断片などのイムノグロブリン分子の免疫学的に活性な（即ち、特異的に結合する）部分を意味する。
【００９０】
「抗体断片」は、抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖなどである。構造にかかわらず、抗体断片は、完全な抗体によって認識されるのと同一の抗原と結合する。用語「抗体断片」は、特異抗原と結合して錯体を形成することによって抗体のように作用する、任意の合成タンパク質又は遺伝子組換えタンパク質も含む。例えば、抗体断片は、可変領域からなる単離断片、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域からなるＦｖ断片、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって連結された組換え単鎖ペプチド分子（ｓｃＦｖタンパク質）、並びに超可変領域によく似たアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。
【００９１】
「特異的に結合する」という表現は、タンパク質の不均一集団の存在下で特定のタンパク質の存在を確定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ）結合反応を意味する。したがって、指定された条件下で、特定の配位子は、特定のタンパク質と優先的に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質とはそれほど結合しない。タンパク質に特異的に結合する抗体などの分子は多くの場合、少なくとも１０６Ｍ−１又は１０７Ｍ−１、好ましくは１０８Ｍ−１〜１０９Ｍ−１、より好ましくは約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１又はそれ以上の結合定数を有する。種々のイムノアッセイフォーマットを用いて、特定のタンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応性であるモノクローナル抗体を選択するのにルーチン的に使用される。例えば、特異的免疫反応性を測定するために使用できるイムノアッセイフォーマット及び条件の解説については、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００９２】
本発明の方法に使用するのに適したα−シヌクレイン特異抗体を入手し、特性決定するための方法は、当業界で多数開示されている。次の段落は、これらの開示を精選して要約する。
【００９３】
多数の研究が、ＰＤ及びＤＬＢ患者から採取された脳組織中のＬＢの特性決定において、α−シヌクレインに特異的に結合する抗体を用いている。Ｂａｂａら（１９９８ Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．； １５２： ８７９−８４）は、ＤＬＢの脳から精製したＬＢに対して産生されたモノクローナル抗体を用いて、ＬＢ中のα−シヌクレインを特性決定した。Ａｒｉｍａら（１９９８ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ； ８０８： ９３−１００）は、α−シヌクレインのＮ末端の非アミロイド成分（ＮＡＣ）ドメイン及びＣ末端に対して抗体を産生させた。特性決定により、ＮＡＣドメイン及びＣ末端に対して産生された抗体は、β−シヌクレインよりもα−シヌクレインに対して特異的であることがわかった。同時期の別の研究で、Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉら（１９９７ Ｎａｔｕｒｅ； ３８８： ８３９−４０）は、α−シヌクレインの残基１１〜３４又は残基１１６〜１３１に対して抗体を産生させ、いずれの抗体も、α−シヌクレインには特異的に結合するが、β−シヌクレインには特異的に結合しないことを発見した。Ｃｒｏｗｔｈｅｒら（２０００ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ； ２９２： １２８−１３０）は、α−シヌクレインのカルボキシ末端領域に対して抗体を産生させた。この抗体は、α−シヌクレインの単離フィラメントをその全長に沿って標識することがわかったが、α−シヌクレインのアミノ末端領域に対して産生された抗体は、一方のフィラメント末端しか標識しなかった。
【００９４】
ＷＯ９９／５０３００は、α−シヌクレインに特異的なＬＢに対して産生されたモノクローナル抗体を提供している。ＷＯ９９／５０３００は、このモノクローナル抗体の適切に標識されたものをインビトロアッセイで用いて、生体試料中に存在するα−シヌクレインを検出できることを教示している。ＷＯ２００８／０１７５８３８もまた、α−シヌクレインに特異的な抗体に関し、それらの抗体を蛍光標識、放射性標識又は常磁性標識で標識して、被検者の脳中ＬＢをインビボで検出できることを開示している。ＷＯ２００５／０１３８８９は、常磁性標識又は放射性標識で標識されたα−シヌクレイン特異抗体の投与による、患者ＬＢのインビボイメージング法を提供している。インビボイメージング部分で標識されたＷＯ２００８／０１７５８３８及びＷＯ２００５／０１３８８９の抗体は、本発明に使用するのに適している。
【００９５】
抗体を、放射性金属イオン又は常磁性イオンであるインビボイメージング部分とコンジュゲートさせるために、抗体を、イオンに結合するための１つ又はそれ以上のキレート化基が結合した長い尾部を有する試薬と反応させることができる。このような尾部は、ポリマー、例えば、ポリリジン、ポリサッカライド、又は前述のような１つもしくはそれ以上の適切なキレート化基が結合できる側基を有する他の誘導体化された鎖もしくは誘導体化可能な鎖であることができる。キレートは、標準的な化学反応を用いてペプチド抗原に結合させる。キレートは通常、免疫反応性の低下並びに凝集及び／又は内部架橋を最小限に抑えながら分子への結合を形成できる基によって、抗体に連結させる。キレートを抗体にコンジュゲートさせるための他のより独特な方法及び試薬は、ＵＳ４８２４６５９に開示されている。
【００９６】
本発明については、α−シヌクレイン特異抗体を標識するのに好ましいインビボイメージング部分は、１８Ｆ、１２３Ｉ及び９９ｍＴｃである。
【００９７】
インビボイメージング部分は、還元された抗体成分のヒンジ領域において、ジスルフィド結合を形成させることによって結合させることができる。別法として、このような部分は、Ｎ−スクシニル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）などのヘテロ二官能性架橋剤を用いて抗体成分に結合させることもできる。このようなコンジュゲートのための一般的技術は、当業界でよく知られている。例えば、Ｗｏｎｇ、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ」（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９１）を参照のこと。或いは、インビボイメージング部分は、抗体のＦｃ領域の糖鎖によってコンジュゲートさせることができる。
【００９８】
抗体は、当業界で知られ、実施されているプロトコール及び技術を用いて、このような試薬で標識できる。抗体の放射性標識に関する技術については、例えば、Ｗｅｎｚｅｌ及びＭｅａｒｅｓ、「Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ」， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．， １９８３；Ｃｏｌｃｅｒら、１９８６ Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．， １２１： ８０２−８１６、及び「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｅｄｓ． Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５， ｐｐ． ３０３−３１６を参照のこと。
医薬組成物
本発明のインビボ造影剤は好ましくは、生体適合性担体と共にインビボ造影剤を含む「医薬組成物」として、哺乳動物への投与に適した形態で投与する。
【００９９】
「生体適合性担体」は、本明細書中で定義されたインビボ造影剤を、組成物が生理学的に許容され得るように、即ち、毒性も過度の不快感もなく哺乳動物の体に投与できるように、懸濁又は溶解させる流体、特に液体である。生体適合性担体媒体は適切には、注射用の滅菌発熱性物質除去水などの注射可能な担体液体、生理的食塩水（注射用の最終製品が等張性であるか又は低張性でないように、有利にバランスさせることができる）などの水溶液、１種又はそれ以上の等張化物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。生体適合性担体媒体はまた、エタノールなどの生体適合性有機溶媒を含むこともできる。このような有機溶媒は、より親油性の化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体媒体は、注射用の発熱性物質除去水、等張生理的食塩水又はエタノール水溶液である。静脈注射用の生体適合性担体媒体のｐＨは適切には、４．０〜１０．５の範囲である。
【０１００】
このような医薬組成物は適切には、滅菌の完全性を保持しながら、皮下注射針で１回又は複数回穿刺するのに適したシール（例えば、クリンプオン式セプタム封止蓋）が設けられたいずれかの容器の形で供給する。このような容器は、単一又は複数患者用量を含むことができる。好ましい複数用量容器は、複数患者用量を含む単一バルクバイアル（例えば、容積１０〜３０ｃｍ３）を含み、それによって、臨床的症状に合わせて、製剤の有効寿命の間に種々の時間間隔で、単一患者用量を臨床グレードのシリンジ中に吸引することができる。プレフィルドシリンジは、単回ヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって、好ましくは臨床的用途に適した使い捨てシリンジ又は他のシリンジである。医薬組成物が放射性医薬組成物である場合には、プレフィルドシリンジには任意選択で、操作者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを設けることができる。適切なこのような放射性医薬品用のシリンジシールドは当業界で知られており、好ましくは鉛又はタングステンを含む。
【０１０１】
医薬組成物はキットから調製することができる。別法として、医薬組成物は、所望の滅菌製品を生成する無菌製造条件下で調製することもできる。医薬組成物はまた、非滅菌条件下で調製後、例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は化学的処理（例えば、エチレンオキシドによる）を用いて最終滅菌を行うことができる。
診断及び治療のモニタリング
タンパク質α−シヌクレインは、健常神経細胞には、折り畳まれていない膜結合タンパク質として存在する。シヌクレイン病の病態中に病的刺激に反応して、α−シヌクレインが膜から脱離してβ−シート構造を取り、それが凝集し、ＬＢ及びＬＮを形成する。「シヌクレイン病」は、ニューロン及びグリア中にα−シヌクレインの沈着物が存在することを特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、シヌクレイン病の既知の例である。α−シヌクレイン沈着物は、ＰＤの早期ではＡＮＳ中に存在する（Ｂｒａａｋら、Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ． ２００３； １１０： ５１７−３６）ので、本発明の方法はＰＤの早期診断に有用である。
【０１０２】
したがって、本発明は、ＰＤの存在又はＰＤに対する感受性の測定方法を提供する。この方法は、本発明のインビボ造影剤と関連して前述した通りである。ＰＤ又はＰＤへの感受性の早期診断は、疾病過程を早期で治療できるので有利であり、症状の発現前に疾病治療を行う。現在のところ、このような早期診断法はないので、診断時までに患者は運動機能を制御する黒質線条体ニューロンの大部分を喪失してしまい、神経保護薬の適用は残りの黒質線条体ニューロンにのみ有効である。
【０１０３】
更に別の態様において、本明細書中に記載した本発明の方法が繰り返して実施され、各実施が時間的に異なる時点に行われ、ステップ（ｉｖ）で得られた画像を比較することができる。このような方法は、ＰＤの進行のモニタリングに有用である。好ましい一実施形態において、この方法は、治療計画の有効性を確認できるように、治療計画前、治療計画中及び／又は治療計画後に実施する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、本明細書中に定義された方法のいずれかに使用するためのインビボ造影剤の製造に使用するための、本明細書中に定義されたα−シヌクレイン結合剤を提供する。
【０１０５】
更なる態様において、本発明は、前述のような、診断方法又は治療モニタリング方法への使用に適した医薬品の製造に使用するための、本明細書中で定義されたインビボ造影剤を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボイメージング、特にパーキンソン病の早期診断を容易にするインビボイメージング法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｒａａｋら（２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）は、パーキンソン病（ＰＤ）の神経病態生理において６つのステージを定義し、各連続ステージを、レビー小体（ＬＢ）及びレビー神経突起（ＬＮ）の漸進的な発現によって定義づけた。これらのＬＢ及びＬＮはほとんど、タンパク質α−シヌクレインの凝集体からなる（Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉら、１９９７ Ｎａｔｕｒｅ； ３８８： ８３９−４０）。このα−シヌクレインは、健常神経細胞中では、折り畳まれていない膜結合タンパク質として存在する。まだ明らかになっていない条件下で、α−シヌクレインは膜から脱離してβ−シート構造を取り、それが凝集を可能にし、その結果としてＬＢ及びＬＮを形成する。ＰＤにおいて、最も早期の病変は嗅球、前嗅核、及び迷走神経の背側運動核に出現する（Ｂｒａａｋ ２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）。このプロセスは、胃腸管（ＧＩＴ）の粘膜関門を通過し、迷走神経から腸ニューロンを経て中枢神経系（ＣＮＳ）に入る未知の病原体が引き金となって、ＣＮＳの外で発生すると仮定された（Ｂｒａａｋら、Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ． ２００３； １１０： ５１７−３６）。
【０００３】
ＰＤのかなり明確な診断が、ほとんどの場合、患者の病歴及び床検査を用いて得ることができる。Ｓａｍｉｉら（Ｌａｎｃｅｔ ２００４； ３６３（９４２３）： １７８３−９３）によって述べられたように、診断に使用される基準の１つは、抗パーキンソン薬、典型的にはドーパミン作働薬又はレボドパに対する確定的な反応である。したがって、例えば、レボドパの試験は、ＰＤを、正常な老化、本態性振せん、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）と識別するのに役立つことができる。しかし、被検者に不適切な治療を受けさせることは理想的とは言えない。さまざまな潜在的副作用に不必要に曝露されるだけでなく、場合によっては、疾病が悪化するおそれがある。例えば、ＤＬＢを患っている被検者の場合、抗パーキンソン薬による不適切な治療は、精神症状を悪化させる可能性がある。
【０００４】
ＰＤの診断の助けとなるＣＮＳのインビボイメージングが、当業界で知られている（Ｒａｃｈａｋｏｎｄａら、２００４ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．； １４（１５）： ３４９−６０参照）。例えば、６−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−ドーパが、ドーパミン作動性ニューロンの機能を評価するＰＥＴトレーサーとして使用されている。ＳＰＥＣＴトレーサー［１２３Ｉ］−２−［β］−カルボメトキシ−３−［β］−（４−ヨードフェニル）−トロパンは、小胞モノアミン輸送体の機能の評価に使用されている。ＷＯ２００４／０７５８８２は、被検者において、異常に折り畳まれたかもしくは凝集したタンパク質及び／又はアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断するインビボイメージング法であって、放射性標識イノシトール誘導体の投与を含む方法を開示している。ＷＯ２００４／０７５８８２には、このインビボイメージング法がＰＤの診断に適用できることが教示されている。しかし、ＷＯ２００４／０７５８８２には、ＣＮＳ外の、異常に折り畳まれたか又は凝集したタンパク質を標的とすることによるＰＤのインビボイメージングについては何ら言及されていない。また、ＷＯ２００４／０７５８８２には、異常に折り畳まれたか又は凝集したタンパク質がα−シヌクレインであることも具体的に開示されていない。
【０００５】
ＰＤを患っている被検者の中枢神経系（ＣＮＳ）中に存在するα―シヌクレイン沈着物を特に標的とするインビボ造影剤が、報告されている。ＷＯ２００４／１００９９８は、インビボ造影剤で標識されたアミロイド−βに結合する薬剤を開示し、更に、これらの化合物が、ＣＮＳ中のα−シヌクレイン沈着物を標的とするのにも使用でき、ＰＤ診断に役立つことを教示している。ＷＯ２００５／０１３８８９は、ＬＢ病を診断するためのＬＢのインビボイメージング法を開示しており、この方法は、ＬＢ中のα−シヌクレインに特異的に結合する抗体の患者への投与を含む。ＷＯ２００５／０１３８８９は、ＣＮＳ中のＬＢの存在に関してＬＢ病を記載しており、ＣＮＳ外のＬＢについては特に言及していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述のインビボイメージング技術は、不正確な鑑別診断及びＰＤ治療の不適切な適用という問題を克服できるが、それらは全て、ＬＢ及びＬＮがＣＮＳ中に存在するステージの疾病過程を標的とする。このステージでは、臨床症状が顕著であり、線条体ドーパミン性ニューロンの約８０％及び黒質ニューロンの５０％が失われる（Ｓａｍｉｉら、２００４ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ； ３６３（９４２３）： １７８３−１７９３）。ＣＮＳのニューロンは細胞死の後では独力で再生できないので、神経保護治療は、診断時にまだ生きているニューロンにしか役立たないであろう。患者にとっては、疾病の進行を可能な限り早期に抑える治療を受けることが有利であろう。したがって、ニューロンが著しく失われる前にＰＤを鑑別する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の早期診断法に使用するためのインビボ造影剤を提供する。神経保護治療は、健常な神経細胞への適用により、衰弱性臨床症状の発現を遅らせるか又は更には阻止することができるので、早期診断が特に有利である。先行技術に勝る本発明の更なる利点は、インビボ造影剤がＣＮＳに入る必要がないことである。したがって、本発明のインビボ造影剤が血液脳関門を通り抜けるか否かについて検討する必要もなく、又は比較的侵襲的である、脳へのインビボ造影剤の直接投与経路を検討する必要もない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
イメージング法
一態様において、本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法に使用するためのインビボ造影剤であって、前記インビボ造影剤がインビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含み、前記インビボ造影剤が０．１ｎＭ〜５０μＭの結合親和力でα−シヌクレインに結合しており、前記方法が、
（ｉ）検出可能な量の前記インビボ造影剤を被検者に投与するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記投与されたインビボ造影剤を、前記被検者の自律神経系（ＡＮＳ）中のα−シヌクレイン沈着物に結合させるステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記結合したインビボ造影剤によって放出されるシグナルを、インビボイメージング法を用いて検出するステップ、
（ｉｖ）前記シグナルの位置及び／又は量を表す画像を生成させるステップ、並びに
（ｖ）ステップ（ｉｖ）において生成された画像を用いて、ＰＤの存在又はＰＤへの感受性を測定するステップ
を含むインビボ造影剤を提供する。
【０００９】
用語「α−シヌクレイン沈着物」は、タンパク質α−シヌクレインを含む不溶性タンパク質封入体を意味する。レビー小体（ＬＢ）及びレビー神経突起（ＬＮ）は、α−シヌクレインを主成分とする周知の不溶性タンパク質封入体であり、ＰＤでは、中枢神経系（ＣＮＳ）にもＡＮＳにも存在することが報告されている。しかし、ＰＤは従来からＣＮＳの疾病とみなされており、ＣＮＳ中に存在するＰＤ標的α−シヌクレイン沈着物の検出のためのインビボイメージング法が知られている。
【００１０】
「中枢神経系」（ＣＮＳ）は、脳及び脊髄からなる脊椎動物の神経系の一部である。ＣＮＳには、「タイトジャンクション」によって内皮細胞が体の他の部位よりも密に詰まっている。タイトジャンクションは、隣接上皮細胞間にシールを形成する多機能複合体であり、上皮層の一側から反対側へのほとんどの溶解分子の通過を妨げる。これが血液脳関門（ＢＢＢ）を形成し、ＢＢＢは、脂溶性によって細胞膜を横断する分子（例えば、酸素、二酸化炭素、エタノール及びステロイドホルモン）並びに特定の輸送系によって入ることができる分子（例えば、糖及び一部のアミノ酸）を除く全ての分子の移動を阻止する。分子量が５００Ｄａより大きい物質（例えば、抗体）は一般に、受動拡散によってＢＢＢを横断することはできないが、より小さい分子は横断できることが多い。インビボ造影剤がＣＮＳ中の標的と接触するためには、その化学構造を、ＢＢＢを通過するように適応させるか、又は別法として、インビボ造影剤を比較的侵襲的な方法を用いてＣＮＳ中に直接投与しなければならない。
【００１１】
末梢神経系（ＰＮＳ）は、ＣＮＳの外に存在するか又は伸びている。ＣＮＳとは異なり、ＰＮＳはＢＢＢによって保護されていない。末梢神経系は体性神経系と自律神経系とに分けられる。「自律神経系」（ＡＮＳ）（内臓神経系としても知られている）は、制御系の役割をするＰＮＳの一部であり、体内の恒常性を維持する。これらの活動は一般に、意識的な制御も感覚もなく行われる。その活動のほとんどは不随意であるが、呼吸のような一部の活動は、意識と連携して機能する。その主要構成要素は、感覚系、運動系（副交感神経系と交感神経系とからなる）、並びに腸神経系（ＥＮＳ、胃腸系を制御する）である。
【００１２】
本発明の方法は、検出可能なインビボ造影剤を被検者に投与するステップから始まる。この方法の究極の目的は、診断上有用な画像を提供することであるので、被検者への前記インビボ造影剤の投与は、前記画像の生成を容易にするのに必要な予備ステップであることが理解できる。代替の実施形態において、本発明の方法は、検出可能な量のインビボ造影剤が既に投与された被検者を用意するステップから始まることもできる。インビボ造影剤を「投与する」とは、被検者の体内にインビボ造影剤を導入することを意味し、投与は好ましくは非経口的に、最も好ましくは静脈内に行う。静脈内経路は、被検者の全身にインビボ造影剤を送達するのに最も効率的な方法と言える。
【００１３】
本発明の「被検者」は、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはインタクトな哺乳動物の生体である。特に好ましい実施形態において、本発明の被検者はヒトである。
【００１４】
用語「インビボ造影剤」は大まかには、哺乳動物の生体への投与後に検出できる化合物を意味する。本発明のインビボ造影剤は、インビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含む。用語「インビボイメージング部分で標識された」とは、（ｉ）α−シヌクレイン結合剤の特定の原子がインビボ検出に適した同位体種であること、又は（ｉｉ）前記インビボイメージング部分を含む基が前記α−シヌクレイン結合剤とコンジュゲートされていることを意味する。両者の例を以下により詳細に記載する。インビボ造影剤は、α−シヌクレインに対する結合親和力が０．１ｎＭ〜５０μＭ、好ましくは０．１ｎＭ〜１μＭ，最も好ましくは０．１〜１００ｎＭの範囲である。Ｍａｓｕｄａら（２００６ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； ４５： ６０８５−９４）は、インビトロでα−シヌクレインに結合する化合物の能力を試験するためのアッセイを記載している。このアッセイにおいては、試験化合物をα−シヌクレインの溶液と一緒に３７℃で７２時間インキュベートし、続いて界面活性剤サルコシル（ラウロイルサルコシン酸ナトリウム）を添加することによって、可溶性α−シヌクレインと不溶性α−シヌクレインとの相対比率の測定を容易にする。試験化合物のＩＣ５０値は、サルコシル−不溶性α−シヌクレインの量を定量化することによって算出できる。したがって、このアッセイは、個々のインビボ造影剤が本発明に適するか否かを試験するのに使用できる。α−シヌクレインに対する結合親和性を有することが知られ、そのために本発明に適したインビボ造影剤を得るための基礎原料として適切である、種々の化合物がある。Ｍａｔｓｕｄａら（上記）は、α−シヌクレインに結合する、さまざまな異なる化合物クラスを開示している。更に、α−シヌクレインに特異的な抗体も知られており、多くの供給源から市販されている。一部の好ましいα−シヌクレイン結合剤及び対応するインビボ造影剤の非限定的例を、以下により詳細に記載する。
【００１５】
「インビボイメージング部分」は、人体の外部で検出することもできるし、或いはインビボで使えるように設計された検出器、例えば、血管内放射線検出器もしくは内視鏡などの光学検出器、又は術中使用のために設計された放射線検出器を用いて検出することもできる。
【００１６】
投与ステップ後であって検出ステップ前に、インビボ造影剤を前記被検者のＡＮＳ中のα−シヌクレインと結合させる。例えば、被検者が完全な哺乳動物である場合には、インビボ造影剤は哺乳動物の体内を動的に移動し、体内の種々の組織と接触するであろう。インビボ造影剤がα−シヌクレインと接触すると、特異的な相互作用が起こり、その結果、α−シヌクレインを含む組織からのインビボ造影剤のクリアランスは、α−シヌクレインを全く又はそれほど含まない組織からのクリアランスよりも長い時間を要するようになる。α−シヌクレインを含む組織に結合したインビボ造影剤とα−シヌクレインを全く又はそれほど含まない組織内で結合したインビボ造影剤との比率の結果として、α−シヌクレインに特異的に結合したインビボ造影剤の検出が可能となる特定の時点に到達するであろう。理想的なこのような比は、少なくとも２：１である。好ましくは、前記α−シヌクレイン沈着物は、ＥＮＳ、即ち、腸の筋層間神経叢（アウエルバッハ神経叢）及び粘膜下神経叢（マイスナー神経叢）に存在する。
【００１７】
本発明の方法の「検出」ステップは、人体の外部でのシグナルの検出、或いはインビボで使えるように設計された検出器、例えば、血管内放射線検出器もしくは内視鏡（腸内のシグナルの検出に適した）などの光学検出器、又は術中使用のために設計された放射線検出器を用いたシグナルの検出を含む。この検出ステップはまた、シグナルデータの取得と理解することもできる。
【００１８】
前記インビボイメージング部分によって放出されるシグナルを検出するために選択される「インビボイメージング法」は、シグナルの性質によって異なる。このため、シグナルが常磁性金属イオンから生じる場合には磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用い、シグナルがγ線である場合には単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用い、シグナルが陽電子である場合には陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を用い、シグナルが光学活性である場合には光学イメージングを用いる。いずれも、本発明の方法に使用するのに適するが、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、バックグラウンドの影響を受ける可能性が最も少なく、したがって診断上最も有用であるので、好ましい。
【００１９】
本発明の方法の「生成」ステップを、再構成アルゴリズムを取得シグナルデータに適用するコンピューターによって実施して、データセットを得る。次に、このデータセットを操作して、被検者内部の該当領域を示す画像を生成させる。
好ましいインビボイメージング部分
インビボイメージング部分は好ましくは、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ線放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）インビボ光学イメージングに適したレセプター
から選択される。
【００２０】
インビボ造影剤は、前駆体化合物とインビボイメージング部分の適切な供給源との反応によって都合よく製造できる。「前駆体化合物」は、都合よい化学形態のインビボイメージング部分との化学反応が部位特異的に起こり、最小ステップ数で（理想的には単一ステップで）、精製をそれほど必要とせずに（理想的には更なる精製を全く必要とせずに）実施して所望のインビボ造影剤を生成できるように設計された、インビボ造影剤の誘導体を含む。このような前駆体化合物は合成化合物であり、良好な化学純度で都合よく得ることができる。前駆体化合物は任意選択で、前駆体化合物の特定の官能基に対する保護基を含むことができる。
【００２１】
用語「保護基」とは、望まれていない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残部を改変しないような十分に温和な条件下で当該官能基から切断できる十分に反応性に設計された基を意味する。脱保護後、所望のインビボ造影剤が得られる。保護基は当業者によく知られており、アミン基に対してはＢｏｃ（Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである）、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Ｄｄｅ（即ち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）又はＮｐｙｓ（即ち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）から適切に選択され、カルボキシル基に対してはメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はベンジルエステルから適切に選択される。ヒドロキシル基に対しては、適切な保護基は、メチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシメチルもしくはアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル（Ｔｒｔ）又はトリアルキルシリル、例えば、テトラブチルジメチルシリルである。チオール基に対しては、適切な保護基は、トリチル及び４−メトキシベンジルである。保護基の使用については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９）に記載されている。
【００２２】
インビボイメージング部分が放射性金属イオン、即ち、放射性金属である場合には、適切な放射性金属は、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ又は６８Ｇａなどの陽電子放射体、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ又は６７Ｇａなどのγ−放射体のいずれかであることができる。好ましい放射性金属は、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ−放射体、特に９９ｍＴｃである。
【００２３】
インビボイメージング部分が常磁性金属イオンである場合には、適切な常磁性金属イオンとしては、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ），Ｃｏ（ＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）又はＤｙ（ＩＩＩ）が挙げられる。好ましい常磁性金属イオンは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）であり、Ｇｄ（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【００２４】
イメージング部分が金属イオンを含む場合には、金属イオンは好ましくは、金属イオンと合成配位子との金属錯体として存在する。用語「金属錯体」とは、金属イオンと１つ又はそれ以上の配位子との配位錯体を意味する。金属錯体は、「耐キレート交換性」である、即ち、金属配位座を競合する可能性がある他の配位子との配位子交換を容易には受けないのが非常に好ましい。競合する可能性がある配位子としては、インビトロでは製剤中の他の賦形剤（例えば、製剤中に使用される放射線防護剤もしくは抗菌性保存剤）、又はインビボでは内因性化合物（例えば、グルタチオン、トランスフェリンもしくは血漿タンパク質）が挙げられる。用語「合成」は、その従来の意味、即ち、天然供給源、例えば、哺乳動物の体から単離されたのではなく、人造であることを意味する。合成化合物は、製造プロフィール及び不純物プロフィールを完全に制御できるという利点を有する。
【００２５】
耐キレート交換性の金属錯体を形成する、本発明への使用に適した配位子は、２〜６個、好ましくは２〜４個の金属ドナー原子が、５もしくは６員キレート環を生じる（金属ドナー原子を連結する炭素原子もしくは他の非配位ヘテロ原子の非配位骨格を有することによって）ように配列されているキレート化剤、又は金属イオンに強く結合するドナー原子を含む単座配位子、例えば、イソニトリル、ホスフィンもしくはジアゼニドを含む。キレート化剤の一部として金属によく結合するドナー原子型の例は、アミン、チオール、アミド、オキシム及びホスフィンである。ホスフィンは非常に強い金属錯体を形成するので、単座又は二座ホスフィンであっても適切な金属錯体を形成する。イソニトリル及びジアゼニドの直線構造は、それらがキレート化剤中に簡単には組み込まれにくく、そのために典型的には単座配位子として使用されるような構造である。適切なイソニトリルの例としては、ｔｅｒｔ−ブチルイソニトリルなどの単純なアルキルイソニトリル、及びＭＩＢＩ（即ち、１−イソシアナ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）などのエーテル置換イソニトリルが挙げられる。適切なホスフィンの例としては、テトロホスミン、及びトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンなどの単座ホスフィンが挙げられる。適切なジアゼニドの例としては、ＨＹＮＩＣ系の配位子、即ち、ヒドラジン置換ピリジン又はニコチンアミドが挙げられる。
【００２６】
金属イオンがテクネチウムである場合には、耐キレート交換性の金属錯体を形成する適切なキレート化剤としては、
（ｉ）ジアミンジオキシム；
（ｉｉ）ＭＡＧ３（メルカプトアセチルトリグリシン）及び関連配位子などのチオールトリアミドドナーセットを有するか、又はＰｉｃａなどのジアミドピリジンチオールドナーセットを有するＮ３Ｓ配位子、
（ｉｉｉ）ＢＡＴもしくはＥＣＤ（即ち、エチルシステイネート二量体）などのジアミンジチオールドナーセット、又はＭＡＭＡなどのアミドアミンジチオールドナーセットを有するＮ２Ｓ２配位子、
（ｉｖ）サイクラム、モノオキソサイクラム、ジオキソサイクラムなどの、テトラミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状配位子であるＮ４配位子、
（ｖ）ジアミンジフェノールドナーセットを有するＮ２Ｏ２配位子
が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２７】
９９ｍＴｃの錯化に特に適するキレートの例は、ＷＯ２００３／００６０７０及びＷＯ２００６／００８４９６に記載されている。
【００２８】
インビボイメージング部分がγ線放出放射性ハロゲンである場合には、放射性ハロゲンは１２３Ｉ、１３１Ｉ又は７７Ｂｒから適切に選択される。１２５Ｉは、インビボ画像診断のイメージング部分として使用するのに適さないので、特に除外される。
【００２９】
化合物をγ線放出放射性ハロゲンで標識する場合には、適切な前駆体化合物は、求電子もしくは求核ハロゲン化を受けるか、又は標識アルデヒドもしくはケトンと縮合される誘導体を含むものである。第１のカテゴリーの例は、
（ａ）有機金属誘導体、例えば、トリアルキルスタンナン（例えば、トリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニル）、又はトリアルキルシラン（例えば、トリメチルシリル）、又は有機ホウ素化合物（例えば、ボロン酸エステルもしくは有機トリフルオロボレート）、
（ｂ）ハロゲン交換用の非放射性臭化アルキル、又は求核ハロゲン化用の非放射性トシル酸アルキル、メシル酸アルキルもしくはアルキルトリフレート、
（ｃ）求電子ハロゲン化のために活性化された芳香環（例えば、フェノール、フェニルアミン）及び求核ハロゲン化のために活性化された芳香環（例えば、アリールヨードニウム塩アリールジアゾニウム、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）
である。
【００３０】
放射性ハロゲン化用の前駆体化合物は好ましくは、ヨウ化アリールもしくは臭化アリールなどの非放射性ハロゲン原子（放射性ヨウ素交換を可能にする）、活性化アリール環（例えば、フェノールもしくはフェニルアミン）、有機金属置換基（例えば、トリアルキル錫、トリアルキルシリルもしくは有機ホウ素化合物）、又はトリアゼンなどの有機置換基もしくはヨードニウム塩などの求核置換に好適な脱離基を含む。好ましくは、放射性ハロゲン化の場合には、前駆体化合物は、活性化アリール環又は有機金属置換基を含み、前記有機金属置換基は最も好ましくはトリアルキル錫である。
【００３１】
好ましいγ線放出放射性ハロゲンは、放射性ヨウ素、特に１２３Ｉである。前駆体化合物及び有機分子中への放射性ヨウ素の導入方法は、Ｂｏｌｔｏｎ（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， ２００２； ４５： ４８５−５２８）によって記載されている。適切なボロン酸エステル有機ホウ素化合物及びそれらの製造は、Ｋａｂａｌａｋａら（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．， ２００３； ２９： ８４１−８４３ ａｎｄ ３０： ３６９−３７３）によって記載されている。適切な有機トリフルオロボレート及びその製造は、Ｋａｂａｌａｋａら（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．， ２００４； ３１： ９３５−９３８）によって記載されている。
【００３２】
放射性ヨウ素を結合させることができるアリール基の例は、以下のものである。
【００３３】
【化１】
式中、この場合のアルキルは好ましくは、メチル又はブチルである。これらの基は、芳香環への容易な放射性ヨウ素置換を可能にする置換基を含む。放射性ヨウ素を含む別の置換基は、放射性ヨウ素交換による直接ヨウ素化、例えば、以下の通り合成できる。
【００３４】
【化２】
飽和脂肪族系に結合したヨウ素原子はインビボで代謝されやすく、したがって放射性ヨウ素が失われやすいことが知られているので、放射性ヨウ素原子は好ましくは、直接共有結合によって、ベンゼン環などの芳香環に結合させる。
【００３５】
放射性ヨウ素の供給源は、ヨウ化物イオン又はヨードニウムイオン（Ｉ＋）から選択される。最も好ましくは、化学形態はヨウ化物イオンであり、これは典型的には放射性合成の間に酸化剤によって求電子種に変換される。
【００３６】
インビボイメージング部分が陽電子放出放射性非金属である場合には、適切なこのような陽電子放射体としては、１１Ｃ、１３Ｎ，１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉが挙げられる。好ましい陽電子放出放射性非金属は、１１Ｃ、１３Ｎ，１８Ｆ及び１２４Ｉ、特に１１Ｃ及び１８Ｆ、とりわけ１８Ｆである。これらのインビボイメージング部分の導入技術は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングの当業者によく知られている。これらの技術の一部を以下に記載する。
【００３７】
化合物を１１Ｃで標識する場合、標識方法の１つは、メチル化化合物の脱メチル型である前駆体化合物をヨウ化［１１Ｃ］メチルと反応させることである。所望の標識化合物の特定の炭化水素鎖のグリニャール試薬を［１１Ｃ］ＣＯ２と反応させることによって１１Ｃを組み込むことも可能である。１１Ｃはまた、芳香環上のメチル基として導入することも可能であり、その場合には、前駆体化合物はトリアルキル錫基又はＢ（ＯＨ）２基を含むであろう。
【００３８】
１１Ｃの半減期はわずか２０．４分である。このため、中間体の１１Ｃ部分は高い比活性を有し、ひいては可能な限り速い反応プロセスを用いて生成させることが重要である。
【００３９】
このような１１Ｃ標識技術に関する詳細な総説は、Ａｎｔｏｎｉら、「Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １１Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍ．Ｊ． Ｗｅｌｃｈ及びＣ．Ｓ． Ｒｅｄｖａｎｌｙ編（２００３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【００４０】
化合物をフッ素の放射性同位体で標識するためには、フッ化アルキルはインビボ代謝に対して抵抗性であるので、放射性フッ素原子はフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ基の一部を形成することができる。フルオロアルキル化は、フェノール、チオール及びアミドなどの反応性基を含む前駆体化合物とフルオロアルキル基との反応によって実施できる。
【００４１】
別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環などの芳香環に直接共有結合によって結合させることができる。このようなアリール系の場合は、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの１８Ｆ−フッ化物求核置換が、アリール−１８Ｆ誘導体への適切な経路である。
【００４２】
放射性フッ素化は、１８Ｆ−フッ化物と、臭化アルキル、メシル酸アルキル又はトシル酸アルキルなどの、好適な脱離基を有する前駆体化合物中の適切な化学基との反応を用いる直接標識によって実施できる。
【００４３】
１８Ｆの半減期はわずか１０９．８分である。このため、中間体１８Ｆ部分は高い比活性を有し、ひいては可能な限り速い反応プロセスを用いて生成させることが重要である。
【００４４】
１８Ｆ標識誘導体の合成経路に関する更なる詳細は、Ｂｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， ２００２； ４５： ４８５−５２８に記載されている。
【００４５】
インビボイメージング部分が、インビボ光学イメージングに適したレセプターである場合には、レセプターは、光学イメージング法で直接的又は間接的に検出できる任意の部分である。レセプターは、光散乱体（例えば、着色粒子又は非着色粒子）、光吸収体又は光放射体であってもよい。より好ましくは、レセプターは、発色団又は蛍光化合物などの色素である。色素は、紫外乃至近赤外域の波長の電磁スペクトルの光と相互作用する任意の色素であることができる。最も好ましくは、レセプターは蛍光性を有する。
【００４６】
好ましい有機発色及び蛍光レセプターは、広範な非局在化電子系を有する基を含み、例えば、シアニン、メロシアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、トリフェニルメチン、ポルフィリン、ピリリウム色素、チアピリリウム色素、スクアリリウム色素、クロコニウム色素、アズレニウム色素、インドアニリン、ベンゾフェノキサジニウム色素、ベンゾチアフェノチアジニウム色素、アントラキノン、ナフトキノン、インダトレン、フタロイルアクリドン、トリスフェノキノン、アゾ色素、分子内及び分子間電荷移動色素及び色素複合体、トロポン、テトラジン、ビス（ジチオレン）錯体、ビス（ベンゼン−ジチオレート）錯体、インドアニリン色素、ビス（Ｓ、Ｏ−ジチオレン）錯体である。蛍光タンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、及び異なる吸収／発光特性を有するＧＦＰの変種も有用である。一部の希土類金属（例えば、ユーロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の錯体は、蛍光ナノ結晶（量子ドット）のような特定の状況で使用する。
【００４７】
使用できる発色団の詳細例としては、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、テトラメチルローダミン、並びにＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０が挙げられる。
【００４８】
特に好ましいのは、４００ｎｍ〜３μｍ、特に６００ｎｍ〜１３００ｎｍの可視又は近赤外（ＮＩＲ）域に吸収極大を有する色素である。光学イメージングモダリティ及び測定技術としては、発光イメージング、内視鏡検査、蛍光内視鏡検査、光干渉断層撮影法、透過イメージング、時間分解透過イメージング、共焦点イメージング、非線形顕微鏡法、光音響イメージング、音響光学イメージング、分光分析法、反射分光分析法、干渉法、コヒーレンス干渉法、拡散光トモグラフィー及び蛍光媒介式拡散光トモグラフィー（連続波システム、時間領域システム及び周波数領域システム）、並びに光散乱、吸収、偏光、発光、蛍光寿命、量子収率及び消光の測定が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４９】
本発明においては、一部の適切なα−シヌクレイン結合剤が、インビボ光学イメージングに適したレセプターにもなることは注目に値する。このような場合には、インビボ造影剤もまたα−シヌクレイン結合剤となる。このようなα−シヌクレイン結合剤の例としては、チオフラビンＴの誘導体及びコンゴレッドの誘導体が挙げられ、これらについては以下により詳細に記載する。別法として、これらの化合物は、所望ならば、他のインビボイメージング部分で標識することもできる。
【００５０】
好ましい一実施形態において、本発明のインビボイメージング部分は、放射性金属イオン、γ線放出放射性ハロゲン又は陽電子放出放射性非金属である。それぞれの適切な実施形態及び好ましい実施形態は前述の通りである。本発明の特に好ましいインビボイメージング部分は、９９ｍＴｃ、１１Ｃ、１８Ｆ及び１２３Ｉである。
チオフラビンＴ誘導体
Ｍａｅｔｚｌｅｒら（ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ ２００８； ３９（３）： １０２７−３３）によるＰＤ患者の研究で、式Ｉａ（下記）の範囲内の化合物である［１１Ｃ］ＰＩＢ（１１Ｃ−６−ＯＨ−ベンゾチアゾール）が、ＰＤとアルツハイマー病（ＡＤ）とを鑑別する可能性を有していることが判明した。ＰＤ患者における［１１Ｃ］ＰＩＢのインビボ結合パターンは、脳幹から皮質野に向かって減少しており、ＰＤの病態生理における既知のタンパク質沈着順序と相関が見られた（Ｂｒａａｋら、２００４ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．； ３１８： １２１−３４）。インビトロでの蛍光ＰＩＢの結合もまた、Ｍａｅｔｚｌｅｒら（上記）によって評価され、蛍光ＰＩＢがＰＤ患者の脳幹組織のレビー小体に特異的に結合することが観察された。
【００５１】
更に、ＷＯ２００４／０８３１９５は、ＣＮＳ中のβ−アミロイド斑の画像化に使用される種々のインビボイメージング部分で標識されたチオフラビンＴ誘導体が、アルツハイマー病の診断に役立つことを開示している。
【００５２】
Ｖｏｌｋｏｖａら（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８； １６： １４５２−９）は、式Ｉｂのモノ−及びトリメチンシアニン色素を用いるα−シヌクレインの特異的な組織学的検出を報告している。そこで、本発明者らは、これらの色素の誘導体が本発明において有用であることを提唱する。
【００５３】
好ましい一実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、式Ｉ又は式Ｉ（ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００５４】
【化３】
式中、
Ｒ１〜４は各々独立に、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ４〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ２〜６チオアルケニル、Ｃ２〜６チオアルキニル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ２〜６アミノアルケニル、Ｃ２〜６アミノアルキニル、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ２〜６シアノアルケニル、Ｃ２〜６シアノアルキニル及びＣ１〜６シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６ニトロアルキル、Ｃ２〜６ニトロアルケニル、Ｃ２〜６ニトロアルキニル、Ｃ１〜６ニトロアルコキシ並びにＯＣＨ２ＯＲ’から選択されたＲ基であり、Ｒ’はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子と、それぞれがＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基とを有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、
式Ｉでは、ＺがＳ、Ｏ又はＮＲ”であり、Ｒ”が水素又はＣ１〜３アルキルであり、
式Ｉ（ｉ）では、ＺがＣＲ”であり、Ｒ”がＮＲ”に関して定義された通りである。
【００５５】
本発明によって適切な塩はとしては、（ｉ）生理学的に許容され得る酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸に由来する酸付加塩、並びに有機酸、例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸に由来する酸付加塩、（ｉｉ）生理学的に許容され得る塩基付加塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリンなどの有機塩基の付加塩並びにアルギン及びリジンなどのアミノ酸の付加塩が挙げられる。
【００５６】
本発明によって適切な溶媒和物としては、エタノール、水、生理的食塩水、生理的緩衝液及びグリコールによって形成されたものが挙げられる。
【００５７】
用語「アルキル」は単独でも組合せでも、炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、最も好ましくは１〜３の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５８】
用語「アルケニル」は、１つの二重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルなどの基が挙げられる。
【００５９】
用語「アルキニル」は、１つの三重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【００６０】
特に断らない限り、用語「アルコキシ」は単独でも組合せでも、アルキルエーテル基を意味し、ここで用語アルキルは前記で定義された通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６１】
特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は単独でも組合せでも、飽和又は部分飽和単環式、二環式又は三環式アルキル基であって、各環状部分が好ましくは３〜８個の炭素原子環員、より好ましくは３〜７個の炭素原子環員、最も好ましくは４〜６個の炭素原子環員を含み、任意選択で、アリール基の定義に関して本明細書中で定義するように、任意選択で置換されているベンゾ縮合環系であってもよい基を意味する。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。本明細書中に使用する用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。
【００６３】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択された置換基を意味する。本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのハロ基を意味する。好ましいハロ置換基は、フルオロ及びヨードである。
【００６４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。本明細書中で使用する用語「チオアルキル」、「チオアルケニル」、「チオアルキニル」、「チオアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのチオール基を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書中で使用する用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノアルキニル」、「シアノアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６６】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。本明細書中で使用する用語「ニトロアルキル」、「ニトロアルケニル」、「ニトロアルキニル」、「ニトロアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのニトロ基を意味する。
【００６７】
用語「アミノ」は、基−ＮＲ９Ｒ１０を意味し、Ｒ９及びＲ１０は独立に水素又は式Ｉに関して前記で定義されたＲ基である。本明細書中で使用する用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノアルキニル」、「アミノアルコキシ」はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシを介して親分子部分に付加される少なくとも１つのアミノ基を意味する。
【００６８】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味し、用語「カルボキシアルキル」は、少なくとも１つのカルボキシル基が親分子部分に付加される、本明細書中で定義されたアルキル基を意味する。
【００６９】
「アリール」は、炭素数が３〜１０であって、環系中の環員が５〜１０である芳香環又は芳香環系、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。用語「ヘテロ原子」は、環系中の炭素に取って代わるＮ、Ｓ又はＯ原子を意味する。
【００７０】
好ましい一実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤が式Ｉの化合物である場合には、前記インビボ造影剤は、式Ｉａの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００７１】
【化４】
式中、
各Ｒ１ａ〜Ｒ８ａは独立に水素、もしくは式Ｉに関して前記で定義されたＲ基であるか、又は本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキルであるか、又はＹａはアミノ基−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が独立に水素もしくは請求項３で定義されたＲ基であるか、又はＹａは本明細書中で定義されたインビボイメージング部分であり、
Ｒ１ａ〜Ｒ８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７２】
好ましくは、式Ｉａに関して、
各Ｒ１ａ〜８ａは独立に水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は、又は各１ａ〜Ｒ８ａは独立に本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、又は本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ａ〜８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７３】
最も好ましくは、式Ｉａに関して、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ及びＲ８ａは全て水素であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜４カルボキシアルキル及びＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が式Ｉ及びＩ（ｉ）に関して前記で定義された通りであるか、又はＲ３ａは、本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ５ａ及びＲ６ａは各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲ６ａは各々独立に、本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７４】
式Ｉａの好ましいインビボ造影剤に関しては、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａもしくはＲ６ａ又はＹａのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分を含むか、或いは
Ｒ９又はＲ１０の一方がＣ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又はＣ１〜６［１１Ｃ］アルキルから選択されたインビボイメージング部分であり、
残りの基は、式Ｉａに関して前記で定義された通りである。
【００７５】
式Ｉａのインビボ造影剤の構造及び合成は、ＷＯ２００７／０６４７７３に示されている。また、Ｍａｔｈｉｓら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３； ４６： ２７４０−５４）及びＫｌｕｎｋら（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２００４； ５５： ３０６−１９）は、式Ｉａの特定の１１Ｃ−標識化合物の合成を記載し、Ｓｅｒｄｏｎｓら（２００６ Ｊ． Ｎｕｃ． Ｍｅｄ．； ４７（Ｓｕｐｐｌ．１）： ３１Ｐ）は、１８Ｆ原子によるニトロ基の直接芳香族求核置換による式Ｉａの１８Ｆ−標識化合物の形成を報告している。これらの報告された方法は、当業者によって、例えば、前述の既知の標識法を用いて、さまざまな式Ｉａのインビボ造影剤が得られるように容易に構成することができる。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、前記インビボ造影剤は、式Ｉｂの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００７７】
【化５】
式中、
各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に水素もしくはＲ１〜Ｒ４に関して前記で定義されたＲ基であるか、又は各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｙｂは−Ｒ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が結合又はＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子並びにそれぞれがＲ１〜Ｒ４に関して前記で定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、或いはＹｂは本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ及びＹｂのうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００７８】
用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個、好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する分岐又は非分岐鎖不飽和炭化水素基の二価基を意味する。この用語の例は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及びＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などの基である。
【００７９】
好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６直鎖又は分岐鎖アルケニレンリンカーであり、
Ｒ１２は、Ｓ及びＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子並びにそれぞれが前記で定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、又はＲ１２は、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＹ１２のうち１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００８０】
最も好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１２は、以下の基のいずれかである。
【００８１】
【化６】
Ａ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ａ２はＮ又はＣであり、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６〜１９は独立に水素、Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、もしくは明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含むか、又はＡ１がＣＨである場合には、Ｒ１６及びＲ１７が、Ａ１及びＲ１６が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成するか、もしくはＡ２がＣである場合には、Ｒ１８及びＲ１９が、Ａ２及びＲ１８が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＲ１３〜Ｒ１９のうち少なくとも１つは、明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含む。
【００８２】
特に好ましくは、式Ｉｂに関して、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分であるか、或いは
Ｒ１１又はＲ１２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又は［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分であり、
残りの基は、前記で定義された通りである。
【００８３】
式Ｉｂの好ましいインビボイメージング部分の例は、Ｖｏｌｋａｖａら（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８； １６： １４５２−９）によって記載された化合物の標識型である。これらの化合物の標識型を得るには、前述のように、インビボイメージング部分の既知の導入方法の直接適用を使用できる。
コンゴレッド誘導体
ＷＯ０２／０７４３４７は、アミロイド斑のインビボイメージングに使用するのに適した９９ｍＴｃ標識コンゴレッド誘導体を開示している。アミロイド斑は、さまざまな疾病、最も顕著にはアルツハイマー病において認められる。本発明は、これら及び他のコンゴレッド誘導体もまた、本発明の方法に適用するのに適することを提唱する。
【００８４】
そこで、代替の好ましい実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
【００８５】
【化７】
式中、
Ｒ２０〜２３は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ及びＣ１〜６アミノアルキルから選択されるか、又はＲ２０〜２３のうち少なくとも１つが本明細書中で定義されたインビボイメージング部分を含み、
Ｘは、水素、カリウム及びナトリウムから選択された陽イオンを表す。
【００８６】
好ましくは、Ｒ２０〜２３の１つは、前記で定義されたインビボイメージング部分であり、残りのＲ２０〜２３基は前記で定義された通りである。
【００８７】
最も好ましくは、Ｒ２０もしくはＲ２３の一方が１８Ｆもしくは１２３Ｉであるか、又はＲ２１もしくはＲ２２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル基もしくは［１１Ｃ］メチル基である。
【００８８】
式ＩＩの９９ｍＴｃ標識インビボ造影剤を得るための方法は、ＷＯ０２／１０７４３４７に記載されている。この特許文献に記載された方法は、金属−キレート錯体及び他のインビボイメージング部分を付加するための前記方法を用いて、本発明に使用するのに適したインビボ造影剤が更に得られるように、容易に構成することができる。
抗体
更に代替の好ましい実施形態において、前記α−シヌクレイン結合剤は、α−シヌクレインに特異的に結合する抗体である。
【００８９】
「抗体」は、完全長（即ち、天然に存在する、もしくは通常のイムノグロブリン遺伝子断片組換えプロセスによって形成された）イムノグロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、又は抗体断片などのイムノグロブリン分子の免疫学的に活性な（即ち、特異的に結合する）部分を意味する。
【００９０】
「抗体断片」は、抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖなどである。構造にかかわらず、抗体断片は、完全な抗体によって認識されるのと同一の抗原と結合する。用語「抗体断片」は、特異抗原と結合して錯体を形成することによって抗体のように作用する、任意の合成タンパク質又は遺伝子組換えタンパク質も含む。例えば、抗体断片は、可変領域からなる単離断片、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域からなるＦｖ断片、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって連結された組換え単鎖ペプチド分子（ｓｃＦｖタンパク質）、並びに超可変領域によく似たアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。
【００９１】
「特異的に結合する」という表現は、タンパク質の不均一集団の存在下で特定のタンパク質の存在を確定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ）結合反応を意味する。したがって、指定された条件下で、特定の配位子は、特定のタンパク質と優先的に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質とはそれほど結合しない。タンパク質に特異的に結合する抗体などの分子は多くの場合、少なくとも１０６Ｍ−１又は１０７Ｍ−１、好ましくは１０８Ｍ−１〜１０９Ｍ−１、より好ましくは約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１又はそれ以上の結合定数を有する。種々のイムノアッセイフォーマットを用いて、特定のタンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応性であるモノクローナル抗体を選択するのにルーチン的に使用される。例えば、特異的免疫反応性を測定するために使用できるイムノアッセイフォーマット及び条件の解説については、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００９２】
本発明の方法に使用するのに適したα−シヌクレイン特異抗体を入手し、特性決定するための方法は、当業界で多数開示されている。次の段落は、これらの開示を精選して要約する。
【００９３】
多数の研究が、ＰＤ及びＤＬＢ患者から採取された脳組織中のＬＢの特性決定において、α−シヌクレインに特異的に結合する抗体を用いている。Ｂａｂａら（１９９８ Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．； １５２： ８７９−８４）は、ＤＬＢの脳から精製したＬＢに対して産生されたモノクローナル抗体を用いて、ＬＢ中のα−シヌクレインを特性決定した。Ａｒｉｍａら（１９９８ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ； ８０８： ９３−１００）は、α−シヌクレインのＮ末端の非アミロイド成分（ＮＡＣ）ドメイン及びＣ末端に対して抗体を産生させた。特性決定により、ＮＡＣドメイン及びＣ末端に対して産生された抗体は、β−シヌクレインよりもα−シヌクレインに対して特異的であることがわかった。同時期の別の研究で、Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉら（１９９７ Ｎａｔｕｒｅ； ３８８： ８３９−４０）は、α−シヌクレインの残基１１〜３４又は残基１１６〜１３１に対して抗体を産生させ、いずれの抗体も、α−シヌクレインには特異的に結合するが、β−シヌクレインには特異的に結合しないことを発見した。Ｃｒｏｗｔｈｅｒら（２０００ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ； ２９２： １２８−１３０）は、α−シヌクレインのカルボキシ末端領域に対して抗体を産生させた。この抗体は、α−シヌクレインの単離フィラメントをその全長に沿って標識することがわかったが、α−シヌクレインのアミノ末端領域に対して産生された抗体は、一方のフィラメント末端しか標識しなかった。
【００９４】
ＷＯ９９／５０３００は、α−シヌクレインに特異的なＬＢに対して産生されたモノクローナル抗体を提供している。ＷＯ９９／５０３００は、このモノクローナル抗体の適切に標識されたものをインビトロアッセイで用いて、生体試料中に存在するα−シヌクレインを検出できることを教示している。ＷＯ２００８／０１７５８３８もまた、α−シヌクレインに特異的な抗体に関し、それらの抗体を蛍光標識、放射性標識又は常磁性標識で標識して、被検者の脳中ＬＢをインビボで検出できることを開示している。ＷＯ２００５／０１３８８９は、常磁性標識又は放射性標識で標識されたα−シヌクレイン特異抗体の投与による、患者ＬＢのインビボイメージング法を提供している。インビボイメージング部分で標識されたＷＯ２００８／０１７５８３８及びＷＯ２００５／０１３８８９の抗体は、本発明に使用するのに適している。
【００９５】
抗体を、放射性金属イオン又は常磁性イオンであるインビボイメージング部分とコンジュゲートさせるために、抗体を、イオンに結合するための１つ又はそれ以上のキレート化基が結合した長い尾部を有する試薬と反応させることができる。このような尾部は、ポリマー、例えば、ポリリジン、ポリサッカライド、又は前述のような１つもしくはそれ以上の適切なキレート化基が結合できる側基を有する他の誘導体化された鎖もしくは誘導体化可能な鎖であることができる。キレートは、標準的な化学反応を用いてペプチド抗原に結合させる。キレートは通常、免疫反応性の低下並びに凝集及び／又は内部架橋を最小限に抑えながら分子への結合を形成できる基によって、抗体に連結させる。キレートを抗体にコンジュゲートさせるための他のより独特な方法及び試薬は、ＵＳ４８２４６５９に開示されている。
【００９６】
本発明については、α−シヌクレイン特異抗体を標識するのに好ましいインビボイメージング部分は、１８Ｆ、１２３Ｉ及び９９ｍＴｃである。
【００９７】
インビボイメージング部分は、還元された抗体成分のヒンジ領域において、ジスルフィド結合を形成させることによって結合させることができる。別法として、このような部分は、Ｎ−スクシニル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）などのヘテロ二官能性架橋剤を用いて抗体成分に結合させることもできる。このようなコンジュゲートのための一般的技術は、当業界でよく知られている。例えば、Ｗｏｎｇ、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ」（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９１）を参照のこと。或いは、インビボイメージング部分は、抗体のＦｃ領域の糖鎖によってコンジュゲートさせることができる。
【００９８】
抗体は、当業界で知られ、実施されているプロトコール及び技術を用いて、このような試薬で標識できる。抗体の放射性標識に関する技術については、例えば、Ｗｅｎｚｅｌ及びＭｅａｒｅｓ、「Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ」， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．， １９８３；Ｃｏｌｃｅｒら、１９８６ Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．， １２１： ８０２−８１６、及び「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｅｄｓ． Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５， ｐｐ． ３０３−３１６を参照のこと。
医薬組成物
本発明のインビボ造影剤は好ましくは、生体適合性担体と共にインビボ造影剤を含む「医薬組成物」として、哺乳動物への投与に適した形態で投与する。
【００９９】
「生体適合性担体」は、本明細書中で定義されたインビボ造影剤を、組成物が生理学的に許容され得るように、即ち、毒性も過度の不快感もなく哺乳動物の体に投与できるように、懸濁又は溶解させる流体、特に液体である。生体適合性担体媒体は適切には、注射用の滅菌発熱性物質除去水などの注射可能な担体液体、生理的食塩水（注射用の最終製品が等張性であるか又は低張性でないように、有利にバランスさせることができる）などの水溶液、１種又はそれ以上の等張化物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。生体適合性担体媒体はまた、エタノールなどの生体適合性有機溶媒を含むこともできる。このような有機溶媒は、より親油性の化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体媒体は、注射用の発熱性物質除去水、等張生理的食塩水又はエタノール水溶液である。静脈注射用の生体適合性担体媒体のｐＨは適切には、４．０〜１０．５の範囲である。
【０１００】
このような医薬組成物は適切には、滅菌の完全性を保持しながら、皮下注射針で１回又は複数回穿刺するのに適したシール（例えば、クリンプオン式セプタム封止蓋）が設けられたいずれかの容器の形で供給する。このような容器は、単一又は複数患者用量を含むことができる。好ましい複数用量容器は、複数患者用量を含む単一バルクバイアル（例えば、容積１０〜３０ｃｍ３）を含み、それによって、臨床的症状に合わせて、製剤の有効寿命の間に種々の時間間隔で、単一患者用量を臨床グレードのシリンジ中に吸引することができる。プレフィルドシリンジは、単回ヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって、好ましくは臨床的用途に適した使い捨てシリンジ又は他のシリンジである。医薬組成物が放射性医薬組成物である場合には、プレフィルドシリンジには任意選択で、操作者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを設けることができる。適切なこのような放射性医薬品用のシリンジシールドは当業界で知られており、好ましくは鉛又はタングステンを含む。
【０１０１】
医薬組成物はキットから調製することができる。別法として、医薬組成物は、所望の滅菌製品を生成する無菌製造条件下で調製することもできる。医薬組成物はまた、非滅菌条件下で調製後、例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は化学的処理（例えば、エチレンオキシドによる）を用いて最終滅菌を行うことができる。
診断及び治療のモニタリング
タンパク質α−シヌクレインは、健常神経細胞には、折り畳まれていない膜結合タンパク質として存在する。シヌクレイン病の病態中に病的刺激に反応して、α−シヌクレインが膜から脱離してβ−シート構造を取り、それが凝集し、ＬＢ及びＬＮを形成する。「シヌクレイン病」は、ニューロン及びグリア中にα−シヌクレインの沈着物が存在することを特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、シヌクレイン病の既知の例である。α−シヌクレイン沈着物は、ＰＤの早期ではＡＮＳ中に存在する（Ｂｒａａｋら、Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ． ２００３； １１０： ５１７−３６）ので、本発明の方法はＰＤの早期診断に有用である。
【０１０２】
したがって、本発明は、ＰＤの存在又はＰＤに対する感受性の測定方法を提供する。この方法は、本発明のインビボ造影剤と関連して前述した通りである。ＰＤ又はＰＤへの感受性の早期診断は、疾病過程を早期で治療できるので有利であり、症状の発現前に疾病治療を行う。現在のところ、このような早期診断法はないので、診断時までに患者は運動機能を制御する黒質線条体ニューロンの大部分を喪失してしまい、神経保護薬の適用は残りの黒質線条体ニューロンにのみ有効である。
【０１０３】
更に別の態様において、本明細書中に記載した本発明の方法が繰り返して実施され、各実施が時間的に異なる時点に行われ、ステップ（ｉｖ）で得られた画像を比較することができる。このような方法は、ＰＤの進行のモニタリングに有用である。好ましい一実施形態において、この方法は、治療計画の有効性を確認できるように、治療計画前、治療計画中及び／又は治療計画後に実施する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、本明細書中に定義された方法のいずれかに使用するためのインビボ造影剤の製造に使用するための、本明細書中に定義されたα−シヌクレイン結合剤を提供する。
【０１０５】
更なる態様において、本発明は、前述のような、診断方法又は治療モニタリング方法への使用に適した医薬品の製造に使用するための、本明細書中で定義されたインビボ造影剤を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法に使用するためのインビボ造影剤であって、前記インビボ造影剤がインビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含み、前記インビボ造影剤が０．１ｎＭ〜５０μＭの結合親和力でα−シヌクレインに結合しており、前記方法が、
（ｉ）検出可能な量の前記インビボ造影剤を被検者に投与するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記投与されたインビボ造影剤を、前記被検者の自律神経系（ＡＮＳ）中のα−シヌクレイン沈着物に結合させるステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記結合したインビボ造影剤によって放出されるシグナルを、インビボイメージング法を用いて検出するステップ、
（ｉｖ）前記シグナルの位置及び／又は量を表す画像を生成させるステップ、並びに
（ｖ）ステップ（ｉｖ）において生成された画像を用いて、ＰＤの存在又はＰＤへの感受性を測定するステップ
を含むインビボ造影剤。
【請求項２】
前記インビボイメージング部分が以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される、請求項１記載のインビボ造影剤。
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ線放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）インビボ光学イメージングに適したレセプター。
【請求項３】
前記α−シヌクレイン結合剤が、式Ｉ又は式Ｉ（ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化１】
式中、
Ｒ１〜４は各々独立に、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ４〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ２〜６チオアルケニル、Ｃ２〜６チオアルキニル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ２〜６アミノアルケニル、Ｃ２〜６アミノアルキニル、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ２〜６シアノアルケニル、Ｃ２〜６シアノルキニル及びＣ１〜６シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６ニトロアルキル、Ｃ２〜６ニトロアルケニル、Ｃ２〜６ニトロアルキニル、Ｃ１〜６ニトロアルコキシ並びにＯＣＨ２ＯＲ’から選択されたＲ基であり、Ｒ’はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子と、それぞれがＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基とを有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、
式Ｉでは、ＺがＳ、Ｏ又はＮＲ”であり、Ｒ”が水素又はＣ１〜６アルキルであり、
式Ｉ（ｉ）では、ＺがＣＲ”であり、Ｒ”がＮＲ”に関して定義された通りである。
【請求項４】
式Ｉａの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、請求項１又は２記載のインビボ造影剤。
【化２】
式中、
各Ｒ１ａ〜Ｒ８ａは独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又は請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキルであるか、又はＹａはアミノ基−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又はＹａは請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ａ〜Ｒ８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含む。
【請求項５】
各Ｒ１ａ〜８ａが独立に水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が水素又はＣ１〜３アルキルであり、Ｙａが−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１ａ〜８ａ及びＹａのうち少なくとも１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含む、請求項４記載のインビボ造影剤。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ及びＲ８ａが全て水素であり、Ｒ３ａが水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜４カルボキシアルキル及びＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が請求項１に記載された通りであるか、又はＲ３ａが前記インビボイメージング部分を含み、Ｒ５ａ及びＲ６ａが各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲ６ａの一方が前記インビボイメージング部分を含み、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＹａのうち少なくとも１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含む、請求項５記載のインビボ造影剤。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ５ａもしくはＲ６ａ又はＹａのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分を含むか、或いはＲ９又はＲ１０の一方がＣ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又はＣ１〜６［１１Ｃ］アルキルから選択されたインビボイメージング部分であり、残りの基が、請求項４で式Ｉａに関して定義された通りである、請求項５又は請求項６記載のインビボ造影剤。
【請求項８】
式Ｉｂの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化３】
式中、
各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又はＲ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｙｂは−Ｒ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が結合又はＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子並びにそれぞれが請求項３でＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、或いはＹｂは請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ及びＹｂのうち少なくとも１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含む。
【請求項９】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６直鎖又は分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ及びＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子並びにそれぞれが請求項３記載のＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、又はＲ１２が、請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＹ１２のうち１つが、前記インビボイメージング部分を含む、請求項８記載のインビボ造影剤。
【請求項１０】
Ｒ１２が、以下の基のいずれかであり、
【化４】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＮ又はＣであり、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６〜１９が独立に水素、Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、もしくは請求項２記載のインビボイメージング部分を含むか、又はＡ１がＣＨである場合には、Ｒ１６及びＲ１７が、Ａ１及びＲ１６が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成するか、もしくはＡ２がＣである場合には、Ｒ１８及びＲ１９が、Ａ２及びＲ１８が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
Ｒ１５が、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は前記インビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＲ１３〜Ｒ１９のうち少なくとも１つが、前記インビボイメージング部分を含む、
請求項９記載のインビボ造影剤。
【請求項１１】
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分であるか、或いはＲ１１又はＲ１２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又は［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分であり、残りの基が、請求項８乃至請求項１０のいずれかに記載した通りである、請求項１０記載のインビボ造影剤。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化５】
式中、
Ｒ２０〜２３は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ及びＣ１〜６アミノアルキルから選択されるか、又はＲ２０〜２３のうち少なくとも１つが請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｘは、水素、カリウム及びナトリウムから選択された陽イオンを表す。
【請求項１３】
Ｒ２０〜２３の１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、残りのＲ２０〜Ｒ２３基が請求項１２で定義された通りである、請求項１２記載のインビボ造影剤。
【請求項１４】
Ｒ２０もしくはＲ２３の一方が１８Ｆもしくは１２３Ｉから選択されたインビボイメージング部分を含むか、又はＲ２１もしくはＲ２２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキルもしくは［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分である、請求項１３記載のインビボ造影剤。
【請求項１５】
α−シヌクレイン結合剤であることに加えて、式Ｉ又は式ＩＩの前記化合物自体が、インビボ光学イメージングに適したレセプターである、請求項３又は請求項１２記載のインビボ造影剤。
【請求項１６】
前記α−シヌクレイン結合剤が、α−シヌクレインと特異的に結合する抗体である、請求項１記載のインビボ造影剤。
【請求項１７】
１８Ｆ、１２３Ｉ及び９９ｍＴｃから選択されたインビボイメージング部分を含む請求項１６記載のインビボ造影剤。
【請求項１８】
前記方法のステップ（ｉｉ）において、前記α−シヌクレイン沈着物が腸神経系に存在する、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項１９】
前記方法のステップ（ｉｉ）において、前記α−シヌクレイン沈着物がレビー小体（ＬＢ）及び／又はレビー神経突起（ＬＮ）である、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２０】
前記方法のステップ（ｉ）の前記被検者が哺乳動物である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２１】
前記方法のステップ（ｉ）において医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が前記インビボ造影剤と哺乳動物への投与に適した生体適合性担体とを含む、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載のインビボ造影剤に関してステップ（ｉ）〜（ｖ）で定義された、パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法。
【請求項２３】
繰り返して実施される請求項２２記載の方法を含む、パーキンソン病の進行のモニタリング方法であって、各実施が時間的に異なる時点に行われ、ステップ（ｉｖ）で得られた画像を比較してＰＤの進行を測定する方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法を、治療計画前、治療計画中及び／又は治療計画後に実施する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の方法に使用するのに適したインビボ造影剤の製造に使用するための、請求項３、１２又は１６のいずれか１項記載のインビボ造影剤に関連して定義したα−シヌクレイン結合剤。
【請求項２６】
請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の方法における使用に適した医薬品の製造に使用するための、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項１】
パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法に使用するためのインビボ造影剤であって、前記インビボ造影剤がインビボイメージング部分で標識されたα−シヌクレイン結合剤を含み、前記インビボ造影剤が０．１ｎＭ〜５０μＭの結合親和力でα−シヌクレインに結合しており、前記方法が、
（ｉ）検出可能な量の前記インビボ造影剤を被検者に投与するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記投与されたインビボ造影剤を、前記被検者の自律神経系（ＡＮＳ）中のα−シヌクレイン沈着物に結合させるステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記結合したインビボ造影剤によって放出されるシグナルを、インビボイメージング法を用いて検出するステップ、
（ｉｖ）前記シグナルの位置及び／又は量を表す画像を生成させるステップ、並びに
（ｖ）ステップ（ｉｖ）において生成された画像を用いて、ＰＤの存在又はＰＤへの感受性を測定するステップ
を含むインビボ造影剤。
【請求項２】
前記インビボイメージング部分が以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される、請求項１記載のインビボ造影剤。
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ線放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）インビボ光学イメージングに適したレセプター。
【請求項３】
前記α−シヌクレイン結合剤が、式Ｉ又は式Ｉ（ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化１】
式中、
Ｒ１〜４は各々独立に、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ４〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ２〜６チオアルケニル、Ｃ２〜６チオアルキニル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ２〜６アミノアルケニル、Ｃ２〜６アミノアルキニル、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ２〜６シアノアルケニル、Ｃ２〜６シアノルキニル及びＣ１〜６シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６ニトロアルキル、Ｃ２〜６ニトロアルケニル、Ｃ２〜６ニトロアルキニル、Ｃ１〜６ニトロアルコキシ並びにＯＣＨ２ＯＲ’から選択されたＲ基であり、Ｒ’はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子と、それぞれがＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基とを有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であり、
式Ｉでは、ＺがＳ、Ｏ又はＮＲ”であり、Ｒ”が水素又はＣ１〜６アルキルであり、
式Ｉ（ｉ）では、ＺがＣＲ”であり、Ｒ”がＮＲ”に関して定義された通りである。
【請求項４】
式Ｉａの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、請求項１又は２記載のインビボ造影剤。
【化２】
式中、
各Ｒ１ａ〜Ｒ８ａは独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又は請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｙａは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜６チオアルキルであるか、又はＹａはアミノ基−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又はＹａは請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ａ〜Ｒ８ａ及びＹａのうち少なくとも１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含む。
【請求項５】
各Ｒ１ａ〜８ａが独立に水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が水素又はＣ１〜３アルキルであり、Ｙａが−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１ａ〜８ａ及びＹａのうち少なくとも１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含む、請求項４記載のインビボ造影剤。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ及びＲ８ａが全て水素であり、Ｒ３ａが水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルケニル、カルボキシル、Ｃ１〜４カルボキシアルキル及びＯＣＨ２ＯＲ’から選択され、Ｒ’が請求項１に記載された通りであるか、又はＲ３ａが前記インビボイメージング部分を含み、Ｒ５ａ及びＲ６ａが各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲ６ａの一方が前記インビボイメージング部分を含み、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＹａのうち少なくとも１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含む、請求項５記載のインビボ造影剤。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ５ａもしくはＲ６ａ又はＹａのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分を含むか、或いはＲ９又はＲ１０の一方がＣ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又はＣ１〜６［１１Ｃ］アルキルから選択されたインビボイメージング部分であり、残りの基が、請求項４で式Ｉａに関して定義された通りである、請求項５又は請求項６記載のインビボ造影剤。
【請求項８】
式Ｉｂの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化３】
式中、
各Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは独立に水素もしくは請求項３記載のＲ基であるか、又はＲ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｙｂは−Ｒ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が結合又はＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ、Ｏ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子並びにそれぞれが請求項３でＲ１〜４に関して定義されたＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、或いはＹｂは請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ及びＹｂのうち少なくとも１つは、請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含む。
【請求項９】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６直鎖又は分岐鎖アルケニレンリンカーであり、Ｒ１２が、Ｓ及びＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子並びにそれぞれが請求項３記載のＲ基である０〜５個の置換基を有する５〜１０員Ｃ３〜１０アリール環系であるか、又はＲ１２が、請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＹ１２のうち１つが、前記インビボイメージング部分を含む、請求項８記載のインビボ造影剤。
【請求項１０】
Ｒ１２が、以下の基のいずれかであり、
【化４】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＮ又はＣであり、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６〜１９が独立に水素、Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、もしくは請求項２記載のインビボイメージング部分を含むか、又はＡ１がＣＨである場合には、Ｒ１６及びＲ１７が、Ａ１及びＲ１６が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成するか、もしくはＡ２がＣである場合には、Ｒ１８及びＲ１９が、Ａ２及びＲ１８が結合している炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
Ｒ１５が、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、又は前記インビボイメージング部分を含み、
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂ又はＲ１３〜Ｒ１９のうち少なくとも１つが、前記インビボイメージング部分を含む、
請求項９記載のインビボ造影剤。
【請求項１１】
Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち１つが、１８Ｆ、１２３Ｉ、又はキレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基から選択されたインビボイメージング部分であるか、或いはＲ１１又はＲ１２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキル又は［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分であり、残りの基が、請求項８乃至請求項１０のいずれかに記載した通りである、請求項１０記載のインビボ造影剤。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物である請求項１又は請求項２記載のインビボ造影剤。
【化５】
式中、
Ｒ２０〜２３は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ及びＣ１〜６アミノアルキルから選択されるか、又はＲ２０〜２３のうち少なくとも１つが請求項１又は請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、
Ｘは、水素、カリウム及びナトリウムから選択された陽イオンを表す。
【請求項１３】
Ｒ２０〜２３の１つが、請求項２記載のインビボイメージング部分を含み、残りのＲ２０〜Ｒ２３基が請求項１２で定義された通りである、請求項１２記載のインビボ造影剤。
【請求項１４】
Ｒ２０もしくはＲ２３の一方が１８Ｆもしくは１２３Ｉから選択されたインビボイメージング部分を含むか、又はＲ２１もしくはＲ２２の一方が、キレート化放射性もしくは常磁性金属イオンを含むキレート化基、Ｃ１〜６［１８Ｆ］フルオロアルキルもしくは［１１Ｃ］メチルから選択されたインビボイメージング部分である、請求項１３記載のインビボ造影剤。
【請求項１５】
α−シヌクレイン結合剤であることに加えて、式Ｉ又は式ＩＩの前記化合物自体が、インビボ光学イメージングに適したレセプターである、請求項３又は請求項１２記載のインビボ造影剤。
【請求項１６】
前記α−シヌクレイン結合剤が、α−シヌクレインと特異的に結合する抗体である、請求項１記載のインビボ造影剤。
【請求項１７】
１８Ｆ、１２３Ｉ及び９９ｍＴｃから選択されたインビボイメージング部分を含む請求項１６記載のインビボ造影剤。
【請求項１８】
前記方法のステップ（ｉｉ）において、前記α−シヌクレイン沈着物が腸神経系に存在する、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項１９】
前記方法のステップ（ｉｉ）において、前記α−シヌクレイン沈着物がレビー小体（ＬＢ）及び／又はレビー神経突起（ＬＮ）である、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２０】
前記方法のステップ（ｉ）の前記被検者が哺乳動物である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２１】
前記方法のステップ（ｉ）において医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が前記インビボ造影剤と哺乳動物への投与に適した生体適合性担体とを含む、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載のインビボ造影剤に関してステップ（ｉ）〜（ｖ）で定義された、パーキンソン病（ＰＤ）の存在又はＰＤへの感受性の測定方法。
【請求項２３】
繰り返して実施される請求項２２記載の方法を含む、パーキンソン病の進行のモニタリング方法であって、各実施が時間的に異なる時点に行われ、ステップ（ｉｖ）で得られた画像を比較してＰＤの進行を測定する方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法を、治療計画前、治療計画中及び／又は治療計画後に実施する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の方法に使用するのに適したインビボ造影剤の製造に使用するための、請求項３、１２又は１６のいずれか１項記載のインビボ造影剤に関連して定義したα−シヌクレイン結合剤。
【請求項２６】
請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載の方法における使用に適した医薬品の製造に使用するための、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載のインビボ造影剤。
【公表番号】特表２０１２−５１０４９９（Ｐ２０１２−５１０４９９Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８９９１（Ｐ２０１１−５３８９９１）
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７０１
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７０１
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
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