経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤
【課題】吸着能が高く、上部小腸管内滞留期間中の毒性物質吸着量が多い経口投与用吸着剤を提供する。
【解決手段】経口投与用吸着剤は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなる。
【解決手段】経口投与用吸着剤は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特異な細孔構造を有する表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、体内の有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）に対する吸着能が高く、従って、経口摂取から体外排出までの体内滞留期間内において、毒性物質を吸着すべき一定時間内に多くの毒性物質を吸着することができる。
【背景技術】
【０００２】
腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が開発され、利用されている（特許文献１）。その経口吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（すなわち、表面改質球状活性炭）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特許文献１に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
【０００４】
前記の選択吸着性、すなわち、有毒物質に対しては優れた吸着性を示し、腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を更に向上させた経口投与用吸着剤も知られている（特許文献２）。この特許文献２に記載の経口投与用吸着剤は、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満という特定範囲の細孔容積において、前記の選択吸着性が向上する現象を発見したことに基づくものであり、有毒物質を充分に吸着すると共に、特に、腸内有益成分の吸着を抑制することが望ましい疾患に対して極めて有効である。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６２−１１６１１号公報
【特許文献２】特許第３５２２７０８号（特開２００２−３０８７８５号公報）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤においては、前記の選択吸着性は極めて重要な特性であるが、その一方で、生体内の毒性物質をできる限り大量にしかも迅速に吸着・除去することも重要である。すなわち、表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤は、一般に上部小腸管内での滞留時間が３〜５時間程度である。従って、有害物質と接触してから約３時間までの期間内での吸着能力が高く、しかも初期吸着性能が優れた表面改質球状活性炭が望ましい。
ところが、後述する実施例に示すとおり、前記特許文献１や前記特許文献２に記載の経口吸着剤は、有害物質と接触してから約３時間までの期間では、吸着能力が必ずしも高くなく、しかも吸着能力を完全には使い尽くさず、依然として充分な吸着能力を有した状態で小腸下部や大腸へ送られ、更に体外に排出される。
【０００７】
本発明者は、吸着能力が高く、従って、比較的大量の有害物質の吸着・除去が可能で、しかも初期吸着速度の点で優れている経口吸着剤を鋭意開発していたところ、従来公知の経口吸着剤が有する細孔容積の範囲とは異なる細孔容積範囲において、優れた吸着能力及び初期吸着速度を示す経口吸着剤が得られることを見出した。また、意外にも、前記の吸着速度は、比表面積の増減とは必ずしも相関関係を示さず、比表面積が減少しても、吸着能力及び初期吸着速度の増加が観察されることも分かった。更に、約３時間の上部小腸管内滞留時間内に多量の有害物質を吸着することができるので、服用量を減少させることが可能になる。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤に関する。
【０００９】
更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤のいずれかを有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤にも関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による経口投与用吸着剤は、吸着能が高いので、初期吸着能の点でも優れており、一般的な上部小腸管内滞留時間内において、生体内の有毒な毒性物質を極めて迅速に吸着することができる。従って、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として有効である。更に、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、前記のとおり、特定範囲の細孔容積を有する。すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである。
一方、前記特許文献１（特公昭６２−１１６１１号公報）の実施例１〜３では、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇの吸着剤が実際に調製されており、β−アミノイソ酪酸、γ−アミノ−ｎ−酪酸、ジメチルアミン、及びオクトパミンの吸着性に優れていることが実際に確認されている。なお、前記特許文献１には、細孔半径１００〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．１〜１ｍＬ／ｇの多孔性球状炭素質物質からなる吸着剤が一般的に記載されている。しかしながら、その特許文献１の実施例１〜３で具体的に開示されている吸着剤は、前記の通り、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇである吸着剤のみであり、しかも、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの場合に、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていない。なお、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである本発明の多孔性球状炭素質物質の構造が、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇを有する特許文献１記載の多孔性球状炭素質物質の構造と、細孔容積の点で異なることは言うまでもない。
【００１２】
前記特許文献１に記載の多孔質球状炭素質物質における細孔（細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔）は、主にナフタレンの溶解及び抽出により形成されていた。この場合、ピッチへ添加するナフタレンの量及び析出速度などによりピッチ中に析出する結晶の形態が決まり、それを抽出することにより細孔構造を制御することができる。前記特許文献１の出願当時の技術で細孔容積を増加させるためには、ナフタレンの析出量を増加させる必要があり、そのためには添加するナフタレンの量を増やすことが考えられる。しかしながら、実際には、添加するナフタレン量を増やしすぎるとナフタレンの析出状況が変化し、大きな細孔が多く形成されやすくなることで多孔性球状ピッチや多孔性球状活性炭の強度低下を引き起こすという問題があった。更に、球状ピッチ成形体表面に析出するナフタレン量が増加し、球状ピッチの表面形状が悪化する等の問題を引き起こす。そのため、前記特許文献１の出願当時の技術では、ナフタレンの添加可能量には限界があった。
一方、その後の細孔構造制御技術の進歩により、従来よりはナフタレン添加量を増加させることが可能になっただけでなく、例えば、ナフタレンの添加量とは無関係に細孔構造を制御することが可能になり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭を調製することが可能になっている。
【００１３】
また、前記特許文献２（特開２００２−３０８７８５号公報）には、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満の吸着剤が優れた選択吸着性を示すことが記載されており、その実施例では、毒性物質であるβ−アミノイソ酪酸に対する高い吸着特性を維持しつつ、有益物質であるα−アミラーゼに対する吸着特性が低いという選択吸着性が具体的データに基づいて示されている。しかしながら、この特許文献２には、本発明で用いる表面改質球状活性炭のように、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである表面改質球状活性炭に関する記載はなく、しかも、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの場合に、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていない。
【００１４】
ところで、経口吸着剤の吸着能は、吸着部位として作用する細孔の数及び／又は細孔の容量に依存するものと、従来から考えられていた。従って、経口吸着剤の比表面積を増加させると、経口吸着剤の吸着能が向上するものと考えられていた。しかしながら、後述する実施例に示すとおり、経口吸着剤の吸着能、すなわち、経口吸着剤が吸着する有害物質の量は、前記の細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ以上の領域で増加し、比表面積の増加とは相関関係を示さない。
【００１５】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、炭素源として、任意の炭素含有材料を用いることができる。使用可能な炭素含有材料としては、例えば、合成樹脂又はピッチを用いることができる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いることができる。ここで、熱溶融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行うと、温度上昇に伴って溶融してから分解してしまう樹脂であり、活性炭を得ることができない樹脂である。しかしながら、予め不融化処理を実施してから賦活処理を行うと、活性炭とすることができる。これに対して、熱不融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行っても、温度上昇に伴って分解せずに、活性炭を得ることができる樹脂である。なお、不融化処理とは、後述するように、例えば、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことである。
【００１６】
熱溶融性樹脂の代表例は、熱可塑性樹脂であり、例えば、架橋ビニル樹脂を挙げることができる。一方、熱不融性樹脂の代表例は、熱硬化性樹脂であり、フェノール樹脂又はフラン樹脂を挙げることができる。公知の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂の中から、球状体を形成することのできる任意の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂を使用することができる。なお、架橋ビニル樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が必要であるのに対し、架橋ビニル樹脂に官能基を付与することによって製造されるイオン交換樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が不要である。これは、官能基付与処理や導入された官能基によって架橋ビニル樹脂が熱溶融性樹脂から熱不融性樹脂に変性されるものと考えられる。すなわち、架橋ビニル樹脂は本明細書における熱溶融性樹脂に含まれるのに対し、イオン交換樹脂は、本明細書における熱不融性樹脂に含まれる。
【００１７】
本発明における炭素源としては、イオン交換樹脂、架橋ビニル樹脂又はピッチを用いることが好ましく、イオン交換樹脂又は架橋ビニル樹脂を用いることがより好ましい。
【００１８】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に、炭素源として熱不融性樹脂（例えば、イオン交換樹脂）を用いる場合には、ピッチ類を用いる従来の製造方法と実質的に同様の操作を利用することができる。例えば、最初に、熱不融性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、７００〜１０００℃の温度で賦活処理して、球状活性炭を得ることができる。本明細書において、「活性炭」とは、球状の熱不融性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体を意味し、「球状活性炭」とは、球状で比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるものを意味する。本発明においては、比表面積が７００ｍ２／ｇ以上である表面改質球状活性炭を使用する。出発材料として用いる熱不融性樹脂の前記球状体は、平均粒子径が約０．０２〜１．５ｍｍであることが好ましい。
【００１９】
一方、熱溶融性樹脂（例えば、架橋ビニル樹脂）を炭素源として用いる場合には、熱溶融性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着するので、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化を抑制することができる。
また、不融処理後の熱溶融性樹脂や熱不融性樹脂の球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去することができる。
【００２０】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に炭素源としてピッチを用いる場合には、例えば、金属含有球状炭素を賦活することで、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭とした後、酸洗浄により金属を除去し、次いで表面改質のための酸化処理を施した後、還元処理を行うことによって、本発明の表面改質球状活性炭を得ることができる。
上記の細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭を、例えば以下の方法で調製することができる。
石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として沸点２００℃以上の２環又は３環の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形し、ピッチ成形体を得る。次に、７０〜１８０℃の熱水中で撹拌下に分散造粒して微小球体化し、更にピッチに対し低溶解度を有しかつ添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、ピッチ成形体から添加剤を抽出除去させ、球状多孔性ピッチを得ることができる。
【００２１】
上記した芳香族添加剤の目的は、成形後の球状ピッチ成形体から該添加剤を抽出除去させて成形体を多孔質となし、後工程の酸化による炭素質材料の構造制御並びに焼成を容易にすることにある。このような添加剤は、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等の１種又は２種以上の混合物から選択される。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し１０〜５０重量部の範囲が好ましい。
【００２２】
ピッチと添加剤の混合は、均一な混合を達成するため、加熱し溶融状態で行うことが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、添加剤を混合物から容易に抽出できるようにするため、粒径１ｍｍ以下の粒子に成形することが好ましい。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後粉砕する等の方法によってもよい。
【００２３】
ピッチと添加剤との混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素主体の混合物、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したままで添加剤を成形体から除去することができる。この際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有する球状多孔性ピッチが得られるものと推定される。
【００２４】
こうして得られた球状多孔性ピッチを、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いて、好ましくは常温から３００℃までの温度での酸化処理により、熱に対して不融の球状多孔性不融性ピッチを得ることができる。酸化剤としては酸素ガス（Ｏ２）、あるいは酸素ガス（Ｏ２）を空気や窒素等で希釈した混合ガスを挙げることができる。
【００２５】
金属含有球状炭素の調製方法としては、例えば、（１）ピッチへの添加、（２）多孔性ピッチへの添着、（３）多孔性不融ピッチへの添着、（４）多孔性不融ピッチを加熱処理した球状炭素への添着、又は（５）賦活処理を施した球状活性炭への添着等の方法を挙げることができる。金属化合物の添加及び添着は、金属化合物を溶剤により溶解して金属化合物溶液とした後、炭素前駆体へ添加及び添着した後に溶媒を加熱蒸発により除去し、金属含有ピッチ、金属含有球状多孔性ピッチ、金属含有球状多孔性不融化ピッチ、又は金属含有球状活性炭などを得ることができる。ピッチへの金属化合物の添加及び球状多孔性ピッチへの金属化合物の添着の場合、上記方法により金属含有球状多孔性不融化ピッチとした後、炭素と反応性を有する気流、例えばスチーム又は炭酸ガス、あるいはそれらのガスを主成分とする混合ガス中、８００〜１０００℃の温度で賦活処理することで、多孔性の金属含有球状活性炭とした後、これを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。また、金属化合物の添着を球状活性炭に対して行う場合、金属化合物を球状活性炭に添着した後、再度賦活操作を行い、更にこれを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。
【００２６】
前記金属含有球状炭素の調製に用いる金属としては、水蒸気賦活において触媒効果を示す金属であればいずれの金属も使用することができ、特に好ましくは、コバルト、鉄、又はニッケルなどの遷移金属、イットリウムなどの希土類金属、又はそれらの化合物、更にはそれらの化合物塩のいずれも使用することができる。金属化合物又は化合物塩としては、例えば、該金属元素を含む水酸化物、塩化物、硝酸塩、又は硫酸塩などの無機化合物、アセチルアセトン塩、又は酢酸塩などの有機塩、あるいは有機無機複合塩を使用することができる。炭素に導入する金属量は、賦活前の炭素質物質における金属原子濃度が、０．００１〜１０重量％の範囲となるよう導入することが好ましく、更に好ましくは０．００１〜５重量％である。
【００２７】
前記洗浄処理は、経口投与用である表面改質球状活性炭の安全上十分な純度を確保するために行うものであり、洗浄方法は、例えば、水又は塩酸、硝酸、硫酸、又はフッ化水素酸などの酸性溶液による洗浄により、金属分を除去する必要がある。洗浄後の球状活性炭中の金属含有量は、好ましくは１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、特に好ましくは５０ｐｐｍ以下である。
【００２８】
こうして得られた大きい細孔を有する球状活性炭を、酸素含量０．１〜５０容量％、好ましくは１〜３０容量％、特に好ましくは３〜２０容量％の雰囲気の下、３００〜８００℃、好ましくは３２０〜６００℃の温度で酸化処理し、更に、８００〜１２００℃、好ましくは８００〜１０００℃の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で還元処理を行うことにより、本発明の表面改質球状活性炭を得ることができる。特定の酸素含有の雰囲気は純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気とは、窒素、アルゴン、又はヘリウム等単独、又はそれらの混合系を意味する。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性炭の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することにより上部小腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。例えば、前記球状活性炭を、酸化処理及び還元処理することにより、吸着されるべき毒性物質に対する特異性を向上することができる。
【００２９】
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂は、球状体を成形することが可能な材料であり、５００℃以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、熱溶融性樹脂も、酸化処理などのいわゆる不融化処理により、溶融酸化を回避することのできる状態に変性してから好適に使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱不融性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は３０重量％以上であり、更に好ましくは３５重量％以上である。
【００３０】
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、除去すべき毒性物質に対する吸着能が高い経口投与用吸着剤を製造することができる点でイオン交換樹脂が好ましい。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニウム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級アミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型イオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。
【００３１】
炭素源として熱不融性樹脂（特には、イオン交換樹脂）を用いて、前記の方法によって賦活処理を実施すると、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭を得ることができる。
【００３２】
また、出発材料としては、ピッチを用いることもできる。出発材料として用いるピッチとしては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、ピッチの炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は５０重量％以上、更に好ましくは６０重量％以上である。
【００３３】
熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂は、それを非酸化性ガス雰囲気中で熱処理すると、軟化及び溶融して炭素化収率がせいぜい１０％程度にしかならない。しかし、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、多孔質架橋ビニル樹脂を１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより、軟化及び溶融することなく、３０％以上の高い炭素化収率で球状の炭素質材料を得ることができ、これに対して、前記の熱不融性樹脂の場合と同様にして賦活処理を行うことにより球状活性炭を得ることができる。
【００３４】
出発原料として用いる前記の架橋ビニル樹脂は、例えば、乳化重合、塊状重合、若しくは溶液重合によって得られる多孔質の球状ポリマー、又は好ましくは懸濁重合によって得られる多孔質の球状ポリマーを用いることができる。
例えば、多孔質の架橋ビニル樹脂を懸濁重合によって調製する場合には、ビニル系モノマー、架橋剤、ポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）及び重合開始剤を含む有機相を、分散安定剤を含有する水系分散媒体中に添加し、攪拌混合により水相中に懸濁された多数の有機液滴を形成した後、加熱して有機液滴中のモノマーを重合させることにより、多孔質の球状の架橋ビニル樹脂を調製することができる。
【００３５】
ビニル系モノマーとしては、球形に成型することができる任意のビニル系モノマーを用いることができ、例えば、芳香族ビニル系モノマー、例えば、スチレン、あるいはビニル基水素やフェニル基水素が置換されたスチレン誘導体、あるいはフェニル基のかわりに複素環式あるいは多環式化合物がビニル基に結合した化合物などを用いることができる。芳香族ビニル系モノマーとしては、より具体的には、α−あるいはβ−メチルスチレン、α−あるいはβ−エチルスチレン、メトキシスチレン、フェニルスチレン、あるいはクロロスチレンなど、あるいは、ｏ−、ｍ−、あるいはｐ−メチルスチレン、メトキシスチレン、メチルシリルスチレン、ヒドキロシスチレン、クロロスチレン、シアノスチレン、ニトロスチレン、アミノスチレン、カルボキシスチレン、あるいはスルホキシスチレン、スチレンスルホン酸ソーダなど、あるいは、ビニルピリジン、ビニルチオフェン、ビニルピロリドン、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン、又はビニルビフェニル等を挙げることができる。また、脂肪族ビニル系モノマーも使用することができ、具体的には、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、塩化ビニル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビニルなどのビニルエステル類、ビニルメチルケトン、ビニルエチルケトンなどのビニルケトン類、アクロレイン、メタアクロレインなどのビニルアルデヒド類、あるいは、ビニルメチルエーテル、又はビニルエチルエーテルなどのビニルエーテル類を挙げることができる。
【００３６】
また、架橋剤としては、前記のビニル系モノマーの架橋化に用いることができる任意の架橋剤を用いることができ、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルピリジン、ジビニルトルエン、ジビニルナフタレン、ジアリルフタレート、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルキシレン、ジビニルエチルベンゼン、ジビニルスルホン、グリコール又はグリセロールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ペンタエリトリトールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、グリコールのモノ又はジチオ誘導体のポリビニル又はポリアリルエーテル類、あるいはレゾルシノールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ジビニルケトン、ジビニルスルフィド、アリルアクリレート、ジアリルマレエート、ジアリルフマレート、ジアリルスクシネート、ジアリルカルボネート、ジアリルマロネート、ジアリルオキサレート、ジアリルアジペート、ジアリルセバセート、トリアリルトリカルバリレート、トリアリルアコニテート、トリアリルシトレート、トリアリルホスフェート、Ｎ，Ｎ’−メチレンジアクリルアミド、１，２−ジ（α−メチルメチレンスルホンアミド）エチレン、トリビニルベンゼン、トリビニルナフタレン、ポリビニルアントラセン、あるいはトリビニルシクロヘキサンを用いることができる。特に好ましい架橋剤の例に含まれるものは、ポリビニル芳香族炭化水素（例えば、ジビニルベンゼン）、グリコールジメタクリレート（例えば、エチレングリコールジメタクリレート）、又はポリビニル炭化水素（例えば、トリビニルシクロヘキサン）である。ジビニルベンゼンは、その熱分解特性が優れているので、最も好ましい。
【００３７】
適当なポロゲンとしては、炭素原子数４〜１０のアルカノール（例えば、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−エチルヘキサノール、デカノール、又は、４−メチル−２−ペンタノール）、炭素原子数が少なくとも７のアルキルエステル（例えば、ｎ−ヘキシルアセテート、２−エチルヘキシルアセテート、メチルオレエート、ジブチルセバセート、ジブチルアジペート、又はジブチルカルボネート）、炭素原子数４〜１０のアルキルケトン（例えば、ジブチルケトン又はメチルイソブチルケトン）、又はアルキルカルボン酸（例えば、ヘプタン酸）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、又はベンゼン）、高級飽和脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はイソオクタン）、あるいは環式脂肪族炭化水素（例えば、シクロヘキサン）を挙げることができる。
【００３８】
重合開始剤としては、特に限定されず、この分野で一般に使用されているものを使用することができるが、重合性単量体に可溶性である油溶性重合開始剤が好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、パーオキシエステル、パーオキシジカーボネート、又はアゾ化合物を挙げることができる。より具体的には、例えば、メチルエチルパーオキサイド、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイドなどの過酸化ジアルキル；イソブチルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、２，４−ジクロロベンゾイルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化ジアシル；ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−ヘキシルパーオキシピバレート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ヘキシルパーオキシネオデカノエート、１−シクロヘキシル−１−メチルエチルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシネオデカノエート、クミルパーオキシネオデカノエート、（α，α−ビス−ネオデカノイルパーオキシ）ジイソプロピルベンゼンなどのパーオキシエステル；ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ−ｎ−プロピル−オキシジカーボネート、ジ−イソプロピルパーオキシジカーボネート、ジ（２−エチルエチルパーオキシ）ジカーボネート、ジ−メトキシブチルパーオキシジカーボネート、ジ（３−メチル−３−メトキシブチルパーオキシ）ジカーボネートなどのパーオキシジカーボネート；２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキサンカルボニトリル）などのアゾ化合物；などを挙げることができる。
【００３９】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍである。表面改質球状活性炭の平均粒子径が０．０１ｍｍ未満になると、表面改質球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、平均粒子径が１ｍｍを越えると、表面改質球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。平均粒子径は、好ましくは０．０２〜０．８ｍｍである。
【００４０】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、ＢＥＴ法により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が７００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが７００ｍ２／ｇより小さい表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
【００４１】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭における細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積は、０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇ、好ましくは０．３ｍＬ／ｇ〜０．８ｍＬ／ｇである。細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ未満であると、有害物質の吸着能が低下し、細孔容積が１．０ｍＬ／ｇを越えると、消化酵素等の有用物質の吸着量が増加してしまうことがある。
【００４２】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭では、官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．７ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．７ｍｅｑ／ｇの条件を満足しない表面改質球状活性炭では、前述した有毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は０．３０〜１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．３０〜０．６０ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。
【００４３】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径
レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ−３０００Ｓ〕を用い、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率５０％における粒子径を平均粒子径とした。
【００４４】
（２）比表面積（ＢＥＴ法による比表面積の計算法）
連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「Ｆｌｏｗ Ｓｏｒｂ ＩＩ ２３００」）を用いて、表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ＢＥＴの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である表面改質球状活性炭を試料管に充填し、その試料管に窒素３０容量％を含有するヘリウムガスを流しながら以下の操作を行い、表面改質球状活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管を−１９６℃に冷却し、表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に戻す。このとき表面改質球状活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定し、吸着ガス量（ｖ）とする。
ＢＥＴの式から誘導された近似式：
ｖｍ＝１／（ｖ・（１−ｘ））
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による１点法（相対圧力ｘ＝０．３）によりｖｍを求め、次式：
比表面積＝４．３５×ｖｍ（ｍ２／ｇ）
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、ｖは実測される吸着量（ｃｍ３／ｇ）であり、ｘは相対圧力である。
【００４５】
（３）水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径１５μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．０８５ＭＰａから１６９ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
【００４６】
（４）全酸性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。
【００４７】
（５）全塩基性基
０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。
【００４８】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
【００４９】
従って、本発明による経口投与用吸着剤は、腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
【００５０】
細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭は、従来公知の球状活性炭（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が前記の範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）と混合した混合物の形で、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。あるいは、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭と、従来公知の球状活性炭（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が前記の範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）とを併用して、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００５２】
《実施例１》
空気中１２０℃にて３時間乾燥したイオン交換樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のイオン交換樹脂を流動床を用いた窒素ガス雰囲気中６００℃で３時間熱処理し、球状炭素を得た。次に、得られた球状炭素１００ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で８２０℃まで２時間昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて８２０℃で１０時間の賦活処理を行い、球状活性炭３２ｇを得た。
得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５３】
《実施例２》
賦活処理において、賦活時間を１４時間とし、球状活性炭１７ｇを得たこと以外は、実施例１に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５４】
《実施例３》
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、アセチルアセトンコバルト塩６８ｇをピッチに加え、撹拌して溶解させた後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
【００５５】
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で１時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた金属含有球状活性炭を１０％塩酸で洗浄した後、ろ過し、ろ液がｐＨ７になるまでイオン交換水にて洗浄し、窒素ガス雰囲気中で乾燥した。
乾燥した球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５６】
《実施例４》
前記実施例３の溶融ピッチに加えるアセチルアセトンコバルト塩の量を６．８ｇとし、賦活処理における賦活時間を２時間としたこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５７】
《実施例５》
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で２３０分間賦活処理をして充填密度が０．６ｍＬ／ｇの多孔性球状炭素を得た。
【００５８】
次いで、アセチルアセトンコバルト塩０．３ｇをトルエン５ｇに溶解させ、前記多孔性球状炭素５０ｇに添着した後、トルエンを減圧留去した。このようにして得たコバルト塩添着活性炭を、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で８分間賦活処理を行った。得られた金属含有球状活性炭を１０％塩酸で洗浄した後、ろ過し、ろ液がｐＨ７になるまでイオン交換水にて洗浄し、窒素ガス雰囲気中で乾燥した。
乾燥した球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５９】
《実施例６》
脱イオン交換水６５８ｇ、及び１．４４％メチルセルロース水溶液３２ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０９ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１２０ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．３ｇ、及びポロゲンとしての１−ブタノールを適宜加えた後、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を１５０ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過した後、減圧乾燥機にて９０℃で１２時間減圧乾燥することにより水分及びポロゲンを減圧留去し、平均粒子径６００μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は３０ｍ２／ｇであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温した後、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理した後、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。
得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間熱処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は３１０μｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６０】
《比較例１》
石油系ピッチ（軟化点＝１７８℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６７）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇと、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、２００℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
【００６１】
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で４００分間賦活処理をして充填密度が０．５ｍＬ／ｇの球状活性炭を得た。
次いで、球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６２】
《比較例２》
空気中１２０℃にて３時間乾燥したイオン交換樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のイオン交換樹脂を流動床を用いた窒素ガス雰囲気中６００℃で３時間熱処理し、球状炭素を得た。次に、得られた球状炭素１００ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で８２０℃まで２時間で昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて８２０℃で１０時間の賦活処理を行い、球状活性炭３２ｇを得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６３】
《比較例３》
球状のフェノール樹脂（粒子径＝１０〜７００μｍ：商品名「高機能真球樹脂マリリンＨＦ５００タイプ」；群栄化学株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフェノール樹脂１５０ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中９００℃で１時間熱処理し、球状炭素６８ｇを得た。次に、得られた球状炭素６８ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で９００℃まで２．５時間で昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて９００℃で賦活処理を行い、充填密度が０．５ｇ／ｍＬの球状活性炭３０ｇを得た。
得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．２８ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６４】
《比較例４》
前記比較例３で用いたフェノール樹脂（群栄化学株式会社製）に代えて、住友ベークライト株式会社製の球状のフェノール樹脂（平均粒子径＝７００μｍ：商品名「フェノール樹脂球状硬化物ＡＣＳシリーズＰＲ−ＡＣＳ−２−５０Ｃ」）を使用したこと以外は、比較例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．４１ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６５】
〔経口吸着剤の評価方法〕
以下の表１に示す各種の特性は、以下の方法で測定した。
（１）細孔容積
前記実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた各表面改質球状活性炭及び活性炭の細孔容積は、前記の水銀圧入法により求めた。表１に記載の数値は、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍ及び細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積に相当する。
【００６６】
（２）全酸性基及び全塩基性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ（全酸性基）又はＨＣｌ溶液５０ｍＬ（全塩基性基）中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により、ＮａＯＨの消費量（全酸性基）又はＨＣｌの消費量（全塩基性基）を求めた。
【００６７】
（３）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験
前記実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた各表面改質球状活性炭及び活性炭に関して、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとった。一方、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸０．１００ｇを正確に量り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜた。フラスコの内容物を、ろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とした。
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定した。
【００６８】
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０ｍＬ、１５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量とｐＨ７．４リン酸塩緩衝液とで１００ｍＬにして攪拌し、ろ過し、ろ液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定し、検量線を作成した。最後にＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量（ｍｇ／ｄＬ）を、上記検量線を用いて計算した。
なお、表１に示す数値は、「１０」（非吸着）〜「０」（完全吸着）の間の評価を示す。
【００６９】
（４）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量変化の試験
前項（３）の「ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験」では、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料とＤＬ−β−アミノイソ酪酸とを接触させて振とうさせる時間を一定時間（３時間）として実験を行ったが、比較例１で得られた表面改質球状活性炭に関して接触振とう時間を変化させた場合の吸着速度の変化を調べた。
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の初期濃度は１０ｍｇ／ｄＬとし、接触振とう時間が、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１８時間、及び２４時間におけるＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量を前項（３）の操作と同様にして調べた。結果を図１に示す。なお、図１は、実施例５で得られた表面改質球状活性炭の振とう時間が３時間におけるデータを比較のために記入した。
【００７０】
（５）比表面積
前記のＢＥＴ法によって測定した。
【００７１】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着速度を比較した結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特異な細孔構造を有する表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、体内の有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）に対する吸着能が高く、従って、経口摂取から体外排出までの体内滞留期間内において、毒性物質を吸着すべき一定時間内に多くの毒性物質を吸着することができる。
【背景技術】
【０００２】
腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が開発され、利用されている（特許文献１）。その経口吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（すなわち、表面改質球状活性炭）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特許文献１に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
【０００４】
前記の選択吸着性、すなわち、有毒物質に対しては優れた吸着性を示し、腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を更に向上させた経口投与用吸着剤も知られている（特許文献２）。この特許文献２に記載の経口投与用吸着剤は、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満という特定範囲の細孔容積において、前記の選択吸着性が向上する現象を発見したことに基づくものであり、有毒物質を充分に吸着すると共に、特に、腸内有益成分の吸着を抑制することが望ましい疾患に対して極めて有効である。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６２−１１６１１号公報
【特許文献２】特許第３５２２７０８号（特開２００２−３０８７８５号公報）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤においては、前記の選択吸着性は極めて重要な特性であるが、その一方で、生体内の毒性物質をできる限り大量にしかも迅速に吸着・除去することも重要である。すなわち、表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤は、一般に上部小腸管内での滞留時間が３〜５時間程度である。従って、有害物質と接触してから約３時間までの期間内での吸着能力が高く、しかも初期吸着性能が優れた表面改質球状活性炭が望ましい。
ところが、後述する実施例に示すとおり、前記特許文献１や前記特許文献２に記載の経口吸着剤は、有害物質と接触してから約３時間までの期間では、吸着能力が必ずしも高くなく、しかも吸着能力を完全には使い尽くさず、依然として充分な吸着能力を有した状態で小腸下部や大腸へ送られ、更に体外に排出される。
【０００７】
本発明者は、吸着能力が高く、従って、比較的大量の有害物質の吸着・除去が可能で、しかも初期吸着速度の点で優れている経口吸着剤を鋭意開発していたところ、従来公知の経口吸着剤が有する細孔容積の範囲とは異なる細孔容積範囲において、優れた吸着能力及び初期吸着速度を示す経口吸着剤が得られることを見出した。また、意外にも、前記の吸着速度は、比表面積の増減とは必ずしも相関関係を示さず、比表面積が減少しても、吸着能力及び初期吸着速度の増加が観察されることも分かった。更に、約３時間の上部小腸管内滞留時間内に多量の有害物質を吸着することができるので、服用量を減少させることが可能になる。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤に関する。
【０００９】
更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤のいずれかを有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤にも関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による経口投与用吸着剤は、吸着能が高いので、初期吸着能の点でも優れており、一般的な上部小腸管内滞留時間内において、生体内の有毒な毒性物質を極めて迅速に吸着することができる。従って、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として有効である。更に、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、前記のとおり、特定範囲の細孔容積を有する。すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである。
一方、前記特許文献１（特公昭６２−１１６１１号公報）の実施例１〜３では、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇの吸着剤が実際に調製されており、β−アミノイソ酪酸、γ−アミノ−ｎ−酪酸、ジメチルアミン、及びオクトパミンの吸着性に優れていることが実際に確認されている。なお、前記特許文献１には、細孔半径１００〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．１〜１ｍＬ／ｇの多孔性球状炭素質物質からなる吸着剤が一般的に記載されている。しかしながら、その特許文献１の実施例１〜３で具体的に開示されている吸着剤は、前記の通り、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇである吸着剤のみであり、しかも、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの場合に、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていない。なお、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである本発明の多孔性球状炭素質物質の構造が、細孔半径３７．５〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．２０〜０．２３ｍＬ／ｇを有する特許文献１記載の多孔性球状炭素質物質の構造と、細孔容積の点で異なることは言うまでもない。
【００１２】
前記特許文献１に記載の多孔質球状炭素質物質における細孔（細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔）は、主にナフタレンの溶解及び抽出により形成されていた。この場合、ピッチへ添加するナフタレンの量及び析出速度などによりピッチ中に析出する結晶の形態が決まり、それを抽出することにより細孔構造を制御することができる。前記特許文献１の出願当時の技術で細孔容積を増加させるためには、ナフタレンの析出量を増加させる必要があり、そのためには添加するナフタレンの量を増やすことが考えられる。しかしながら、実際には、添加するナフタレン量を増やしすぎるとナフタレンの析出状況が変化し、大きな細孔が多く形成されやすくなることで多孔性球状ピッチや多孔性球状活性炭の強度低下を引き起こすという問題があった。更に、球状ピッチ成形体表面に析出するナフタレン量が増加し、球状ピッチの表面形状が悪化する等の問題を引き起こす。そのため、前記特許文献１の出願当時の技術では、ナフタレンの添加可能量には限界があった。
一方、その後の細孔構造制御技術の進歩により、従来よりはナフタレン添加量を増加させることが可能になっただけでなく、例えば、ナフタレンの添加量とは無関係に細孔構造を制御することが可能になり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭を調製することが可能になっている。
【００１３】
また、前記特許文献２（特開２００２−３０８７８５号公報）には、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満の吸着剤が優れた選択吸着性を示すことが記載されており、その実施例では、毒性物質であるβ−アミノイソ酪酸に対する高い吸着特性を維持しつつ、有益物質であるα−アミラーゼに対する吸着特性が低いという選択吸着性が具体的データに基づいて示されている。しかしながら、この特許文献２には、本発明で用いる表面改質球状活性炭のように、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである表面改質球状活性炭に関する記載はなく、しかも、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの場合に、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていない。
【００１４】
ところで、経口吸着剤の吸着能は、吸着部位として作用する細孔の数及び／又は細孔の容量に依存するものと、従来から考えられていた。従って、経口吸着剤の比表面積を増加させると、経口吸着剤の吸着能が向上するものと考えられていた。しかしながら、後述する実施例に示すとおり、経口吸着剤の吸着能、すなわち、経口吸着剤が吸着する有害物質の量は、前記の細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ以上の領域で増加し、比表面積の増加とは相関関係を示さない。
【００１５】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、炭素源として、任意の炭素含有材料を用いることができる。使用可能な炭素含有材料としては、例えば、合成樹脂又はピッチを用いることができる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いることができる。ここで、熱溶融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行うと、温度上昇に伴って溶融してから分解してしまう樹脂であり、活性炭を得ることができない樹脂である。しかしながら、予め不融化処理を実施してから賦活処理を行うと、活性炭とすることができる。これに対して、熱不融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行っても、温度上昇に伴って分解せずに、活性炭を得ることができる樹脂である。なお、不融化処理とは、後述するように、例えば、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことである。
【００１６】
熱溶融性樹脂の代表例は、熱可塑性樹脂であり、例えば、架橋ビニル樹脂を挙げることができる。一方、熱不融性樹脂の代表例は、熱硬化性樹脂であり、フェノール樹脂又はフラン樹脂を挙げることができる。公知の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂の中から、球状体を形成することのできる任意の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂を使用することができる。なお、架橋ビニル樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が必要であるのに対し、架橋ビニル樹脂に官能基を付与することによって製造されるイオン交換樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が不要である。これは、官能基付与処理や導入された官能基によって架橋ビニル樹脂が熱溶融性樹脂から熱不融性樹脂に変性されるものと考えられる。すなわち、架橋ビニル樹脂は本明細書における熱溶融性樹脂に含まれるのに対し、イオン交換樹脂は、本明細書における熱不融性樹脂に含まれる。
【００１７】
本発明における炭素源としては、イオン交換樹脂、架橋ビニル樹脂又はピッチを用いることが好ましく、イオン交換樹脂又は架橋ビニル樹脂を用いることがより好ましい。
【００１８】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に、炭素源として熱不融性樹脂（例えば、イオン交換樹脂）を用いる場合には、ピッチ類を用いる従来の製造方法と実質的に同様の操作を利用することができる。例えば、最初に、熱不融性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、７００〜１０００℃の温度で賦活処理して、球状活性炭を得ることができる。本明細書において、「活性炭」とは、球状の熱不融性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体を意味し、「球状活性炭」とは、球状で比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるものを意味する。本発明においては、比表面積が７００ｍ２／ｇ以上である表面改質球状活性炭を使用する。出発材料として用いる熱不融性樹脂の前記球状体は、平均粒子径が約０．０２〜１．５ｍｍであることが好ましい。
【００１９】
一方、熱溶融性樹脂（例えば、架橋ビニル樹脂）を炭素源として用いる場合には、熱溶融性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着するので、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化を抑制することができる。
また、不融処理後の熱溶融性樹脂や熱不融性樹脂の球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去することができる。
【００２０】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に炭素源としてピッチを用いる場合には、例えば、金属含有球状炭素を賦活することで、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭とした後、酸洗浄により金属を除去し、次いで表面改質のための酸化処理を施した後、還元処理を行うことによって、本発明の表面改質球状活性炭を得ることができる。
上記の細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭を、例えば以下の方法で調製することができる。
石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として沸点２００℃以上の２環又は３環の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形し、ピッチ成形体を得る。次に、７０〜１８０℃の熱水中で撹拌下に分散造粒して微小球体化し、更にピッチに対し低溶解度を有しかつ添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、ピッチ成形体から添加剤を抽出除去させ、球状多孔性ピッチを得ることができる。
【００２１】
上記した芳香族添加剤の目的は、成形後の球状ピッチ成形体から該添加剤を抽出除去させて成形体を多孔質となし、後工程の酸化による炭素質材料の構造制御並びに焼成を容易にすることにある。このような添加剤は、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等の１種又は２種以上の混合物から選択される。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し１０〜５０重量部の範囲が好ましい。
【００２２】
ピッチと添加剤の混合は、均一な混合を達成するため、加熱し溶融状態で行うことが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、添加剤を混合物から容易に抽出できるようにするため、粒径１ｍｍ以下の粒子に成形することが好ましい。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後粉砕する等の方法によってもよい。
【００２３】
ピッチと添加剤との混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素主体の混合物、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したままで添加剤を成形体から除去することができる。この際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有する球状多孔性ピッチが得られるものと推定される。
【００２４】
こうして得られた球状多孔性ピッチを、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いて、好ましくは常温から３００℃までの温度での酸化処理により、熱に対して不融の球状多孔性不融性ピッチを得ることができる。酸化剤としては酸素ガス（Ｏ２）、あるいは酸素ガス（Ｏ２）を空気や窒素等で希釈した混合ガスを挙げることができる。
【００２５】
金属含有球状炭素の調製方法としては、例えば、（１）ピッチへの添加、（２）多孔性ピッチへの添着、（３）多孔性不融ピッチへの添着、（４）多孔性不融ピッチを加熱処理した球状炭素への添着、又は（５）賦活処理を施した球状活性炭への添着等の方法を挙げることができる。金属化合物の添加及び添着は、金属化合物を溶剤により溶解して金属化合物溶液とした後、炭素前駆体へ添加及び添着した後に溶媒を加熱蒸発により除去し、金属含有ピッチ、金属含有球状多孔性ピッチ、金属含有球状多孔性不融化ピッチ、又は金属含有球状活性炭などを得ることができる。ピッチへの金属化合物の添加及び球状多孔性ピッチへの金属化合物の添着の場合、上記方法により金属含有球状多孔性不融化ピッチとした後、炭素と反応性を有する気流、例えばスチーム又は炭酸ガス、あるいはそれらのガスを主成分とする混合ガス中、８００〜１０００℃の温度で賦活処理することで、多孔性の金属含有球状活性炭とした後、これを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。また、金属化合物の添着を球状活性炭に対して行う場合、金属化合物を球状活性炭に添着した後、再度賦活操作を行い、更にこれを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。
【００２６】
前記金属含有球状炭素の調製に用いる金属としては、水蒸気賦活において触媒効果を示す金属であればいずれの金属も使用することができ、特に好ましくは、コバルト、鉄、又はニッケルなどの遷移金属、イットリウムなどの希土類金属、又はそれらの化合物、更にはそれらの化合物塩のいずれも使用することができる。金属化合物又は化合物塩としては、例えば、該金属元素を含む水酸化物、塩化物、硝酸塩、又は硫酸塩などの無機化合物、アセチルアセトン塩、又は酢酸塩などの有機塩、あるいは有機無機複合塩を使用することができる。炭素に導入する金属量は、賦活前の炭素質物質における金属原子濃度が、０．００１〜１０重量％の範囲となるよう導入することが好ましく、更に好ましくは０．００１〜５重量％である。
【００２７】
前記洗浄処理は、経口投与用である表面改質球状活性炭の安全上十分な純度を確保するために行うものであり、洗浄方法は、例えば、水又は塩酸、硝酸、硫酸、又はフッ化水素酸などの酸性溶液による洗浄により、金属分を除去する必要がある。洗浄後の球状活性炭中の金属含有量は、好ましくは１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、特に好ましくは５０ｐｐｍ以下である。
【００２８】
こうして得られた大きい細孔を有する球状活性炭を、酸素含量０．１〜５０容量％、好ましくは１〜３０容量％、特に好ましくは３〜２０容量％の雰囲気の下、３００〜８００℃、好ましくは３２０〜６００℃の温度で酸化処理し、更に、８００〜１２００℃、好ましくは８００〜１０００℃の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で還元処理を行うことにより、本発明の表面改質球状活性炭を得ることができる。特定の酸素含有の雰囲気は純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気とは、窒素、アルゴン、又はヘリウム等単独、又はそれらの混合系を意味する。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性炭の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することにより上部小腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。例えば、前記球状活性炭を、酸化処理及び還元処理することにより、吸着されるべき毒性物質に対する特異性を向上することができる。
【００２９】
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂は、球状体を成形することが可能な材料であり、５００℃以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、熱溶融性樹脂も、酸化処理などのいわゆる不融化処理により、溶融酸化を回避することのできる状態に変性してから好適に使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱不融性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は３０重量％以上であり、更に好ましくは３５重量％以上である。
【００３０】
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、除去すべき毒性物質に対する吸着能が高い経口投与用吸着剤を製造することができる点でイオン交換樹脂が好ましい。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニウム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級アミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型イオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。
【００３１】
炭素源として熱不融性樹脂（特には、イオン交換樹脂）を用いて、前記の方法によって賦活処理を実施すると、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭を得ることができる。
【００３２】
また、出発材料としては、ピッチを用いることもできる。出発材料として用いるピッチとしては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、ピッチの炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は５０重量％以上、更に好ましくは６０重量％以上である。
【００３３】
熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂は、それを非酸化性ガス雰囲気中で熱処理すると、軟化及び溶融して炭素化収率がせいぜい１０％程度にしかならない。しかし、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、多孔質架橋ビニル樹脂を１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより、軟化及び溶融することなく、３０％以上の高い炭素化収率で球状の炭素質材料を得ることができ、これに対して、前記の熱不融性樹脂の場合と同様にして賦活処理を行うことにより球状活性炭を得ることができる。
【００３４】
出発原料として用いる前記の架橋ビニル樹脂は、例えば、乳化重合、塊状重合、若しくは溶液重合によって得られる多孔質の球状ポリマー、又は好ましくは懸濁重合によって得られる多孔質の球状ポリマーを用いることができる。
例えば、多孔質の架橋ビニル樹脂を懸濁重合によって調製する場合には、ビニル系モノマー、架橋剤、ポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）及び重合開始剤を含む有機相を、分散安定剤を含有する水系分散媒体中に添加し、攪拌混合により水相中に懸濁された多数の有機液滴を形成した後、加熱して有機液滴中のモノマーを重合させることにより、多孔質の球状の架橋ビニル樹脂を調製することができる。
【００３５】
ビニル系モノマーとしては、球形に成型することができる任意のビニル系モノマーを用いることができ、例えば、芳香族ビニル系モノマー、例えば、スチレン、あるいはビニル基水素やフェニル基水素が置換されたスチレン誘導体、あるいはフェニル基のかわりに複素環式あるいは多環式化合物がビニル基に結合した化合物などを用いることができる。芳香族ビニル系モノマーとしては、より具体的には、α−あるいはβ−メチルスチレン、α−あるいはβ−エチルスチレン、メトキシスチレン、フェニルスチレン、あるいはクロロスチレンなど、あるいは、ｏ−、ｍ−、あるいはｐ−メチルスチレン、メトキシスチレン、メチルシリルスチレン、ヒドキロシスチレン、クロロスチレン、シアノスチレン、ニトロスチレン、アミノスチレン、カルボキシスチレン、あるいはスルホキシスチレン、スチレンスルホン酸ソーダなど、あるいは、ビニルピリジン、ビニルチオフェン、ビニルピロリドン、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン、又はビニルビフェニル等を挙げることができる。また、脂肪族ビニル系モノマーも使用することができ、具体的には、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、塩化ビニル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビニルなどのビニルエステル類、ビニルメチルケトン、ビニルエチルケトンなどのビニルケトン類、アクロレイン、メタアクロレインなどのビニルアルデヒド類、あるいは、ビニルメチルエーテル、又はビニルエチルエーテルなどのビニルエーテル類を挙げることができる。
【００３６】
また、架橋剤としては、前記のビニル系モノマーの架橋化に用いることができる任意の架橋剤を用いることができ、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルピリジン、ジビニルトルエン、ジビニルナフタレン、ジアリルフタレート、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルキシレン、ジビニルエチルベンゼン、ジビニルスルホン、グリコール又はグリセロールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ペンタエリトリトールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、グリコールのモノ又はジチオ誘導体のポリビニル又はポリアリルエーテル類、あるいはレゾルシノールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ジビニルケトン、ジビニルスルフィド、アリルアクリレート、ジアリルマレエート、ジアリルフマレート、ジアリルスクシネート、ジアリルカルボネート、ジアリルマロネート、ジアリルオキサレート、ジアリルアジペート、ジアリルセバセート、トリアリルトリカルバリレート、トリアリルアコニテート、トリアリルシトレート、トリアリルホスフェート、Ｎ，Ｎ’−メチレンジアクリルアミド、１，２−ジ（α−メチルメチレンスルホンアミド）エチレン、トリビニルベンゼン、トリビニルナフタレン、ポリビニルアントラセン、あるいはトリビニルシクロヘキサンを用いることができる。特に好ましい架橋剤の例に含まれるものは、ポリビニル芳香族炭化水素（例えば、ジビニルベンゼン）、グリコールジメタクリレート（例えば、エチレングリコールジメタクリレート）、又はポリビニル炭化水素（例えば、トリビニルシクロヘキサン）である。ジビニルベンゼンは、その熱分解特性が優れているので、最も好ましい。
【００３７】
適当なポロゲンとしては、炭素原子数４〜１０のアルカノール（例えば、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−エチルヘキサノール、デカノール、又は、４−メチル−２−ペンタノール）、炭素原子数が少なくとも７のアルキルエステル（例えば、ｎ−ヘキシルアセテート、２−エチルヘキシルアセテート、メチルオレエート、ジブチルセバセート、ジブチルアジペート、又はジブチルカルボネート）、炭素原子数４〜１０のアルキルケトン（例えば、ジブチルケトン又はメチルイソブチルケトン）、又はアルキルカルボン酸（例えば、ヘプタン酸）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、又はベンゼン）、高級飽和脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はイソオクタン）、あるいは環式脂肪族炭化水素（例えば、シクロヘキサン）を挙げることができる。
【００３８】
重合開始剤としては、特に限定されず、この分野で一般に使用されているものを使用することができるが、重合性単量体に可溶性である油溶性重合開始剤が好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、パーオキシエステル、パーオキシジカーボネート、又はアゾ化合物を挙げることができる。より具体的には、例えば、メチルエチルパーオキサイド、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイドなどの過酸化ジアルキル；イソブチルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、２，４−ジクロロベンゾイルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化ジアシル；ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−ヘキシルパーオキシピバレート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ヘキシルパーオキシネオデカノエート、１−シクロヘキシル−１−メチルエチルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシネオデカノエート、クミルパーオキシネオデカノエート、（α，α−ビス−ネオデカノイルパーオキシ）ジイソプロピルベンゼンなどのパーオキシエステル；ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ−ｎ−プロピル−オキシジカーボネート、ジ−イソプロピルパーオキシジカーボネート、ジ（２−エチルエチルパーオキシ）ジカーボネート、ジ−メトキシブチルパーオキシジカーボネート、ジ（３−メチル−３−メトキシブチルパーオキシ）ジカーボネートなどのパーオキシジカーボネート；２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキサンカルボニトリル）などのアゾ化合物；などを挙げることができる。
【００３９】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、平均粒子径が０．０１〜１ｍｍである。表面改質球状活性炭の平均粒子径が０．０１ｍｍ未満になると、表面改質球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、平均粒子径が１ｍｍを越えると、表面改質球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。平均粒子径は、好ましくは０．０２〜０．８ｍｍである。
【００４０】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、ＢＥＴ法により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が７００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが７００ｍ２／ｇより小さい表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
【００４１】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭における細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積は、０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇ、好ましくは０．３ｍＬ／ｇ〜０．８ｍＬ／ｇである。細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ未満であると、有害物質の吸着能が低下し、細孔容積が１．０ｍＬ／ｇを越えると、消化酵素等の有用物質の吸着量が増加してしまうことがある。
【００４２】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭では、官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．７ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．７ｍｅｑ／ｇの条件を満足しない表面改質球状活性炭では、前述した有毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は０．３０〜１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．３０〜０．６０ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。
【００４３】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径
レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ−３０００Ｓ〕を用い、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率５０％における粒子径を平均粒子径とした。
【００４４】
（２）比表面積（ＢＥＴ法による比表面積の計算法）
連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「Ｆｌｏｗ Ｓｏｒｂ ＩＩ ２３００」）を用いて、表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ＢＥＴの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である表面改質球状活性炭を試料管に充填し、その試料管に窒素３０容量％を含有するヘリウムガスを流しながら以下の操作を行い、表面改質球状活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管を−１９６℃に冷却し、表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に戻す。このとき表面改質球状活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定し、吸着ガス量（ｖ）とする。
ＢＥＴの式から誘導された近似式：
ｖｍ＝１／（ｖ・（１−ｘ））
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による１点法（相対圧力ｘ＝０．３）によりｖｍを求め、次式：
比表面積＝４．３５×ｖｍ（ｍ２／ｇ）
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、ｖは実測される吸着量（ｃｍ３／ｇ）であり、ｘは相対圧力である。
【００４５】
（３）水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径１５μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．０８５ＭＰａから１６９ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
【００４６】
（４）全酸性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。
【００４７】
（５）全塩基性基
０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。
【００４８】
本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
【００４９】
従って、本発明による経口投与用吸着剤は、腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
【００５０】
細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭は、従来公知の球状活性炭（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が前記の範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）と混合した混合物の形で、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。あるいは、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇの本発明による表面改質球状活性炭と、従来公知の球状活性炭（すなわち、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が前記の範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）とを併用して、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００５２】
《実施例１》
空気中１２０℃にて３時間乾燥したイオン交換樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のイオン交換樹脂を流動床を用いた窒素ガス雰囲気中６００℃で３時間熱処理し、球状炭素を得た。次に、得られた球状炭素１００ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で８２０℃まで２時間昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて８２０℃で１０時間の賦活処理を行い、球状活性炭３２ｇを得た。
得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５３】
《実施例２》
賦活処理において、賦活時間を１４時間とし、球状活性炭１７ｇを得たこと以外は、実施例１に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５４】
《実施例３》
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、アセチルアセトンコバルト塩６８ｇをピッチに加え、撹拌して溶解させた後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
【００５５】
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で１時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた金属含有球状活性炭を１０％塩酸で洗浄した後、ろ過し、ろ液がｐＨ７になるまでイオン交換水にて洗浄し、窒素ガス雰囲気中で乾燥した。
乾燥した球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５６】
《実施例４》
前記実施例３の溶融ピッチに加えるアセチルアセトンコバルト塩の量を６．８ｇとし、賦活処理における賦活時間を２時間としたこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５７】
《実施例５》
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で２３０分間賦活処理をして充填密度が０．６ｍＬ／ｇの多孔性球状炭素を得た。
【００５８】
次いで、アセチルアセトンコバルト塩０．３ｇをトルエン５ｇに溶解させ、前記多孔性球状炭素５０ｇに添着した後、トルエンを減圧留去した。このようにして得たコバルト塩添着活性炭を、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で８分間賦活処理を行った。得られた金属含有球状活性炭を１０％塩酸で洗浄した後、ろ過し、ろ液がｐＨ７になるまでイオン交換水にて洗浄し、窒素ガス雰囲気中で乾燥した。
乾燥した球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００５９】
《実施例６》
脱イオン交換水６５８ｇ、及び１．４４％メチルセルロース水溶液３２ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０９ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１２０ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．３ｇ、及びポロゲンとしての１−ブタノールを適宜加えた後、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を１５０ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過した後、減圧乾燥機にて９０℃で１２時間減圧乾燥することにより水分及びポロゲンを減圧留去し、平均粒子径６００μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は３０ｍ２／ｇであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温した後、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理した後、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。
得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間熱処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は３１０μｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６０】
《比較例１》
石油系ピッチ（軟化点＝１７８℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６７）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇと、撹拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、２００℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、撹拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
【００６１】
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、８２０℃で４００分間賦活処理をして充填密度が０．５ｍＬ／ｇの球状活性炭を得た。
次いで、球状活性炭を流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６２】
《比較例２》
空気中１２０℃にて３時間乾燥したイオン交換樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のイオン交換樹脂を流動床を用いた窒素ガス雰囲気中６００℃で３時間熱処理し、球状炭素を得た。次に、得られた球状炭素１００ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で８２０℃まで２時間で昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて８２０℃で１０時間の賦活処理を行い、球状活性炭３２ｇを得た。平均粒子径は０．３５ｍｍであった。
得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６３】
《比較例３》
球状のフェノール樹脂（粒子径＝１０〜７００μｍ：商品名「高機能真球樹脂マリリンＨＦ５００タイプ」；群栄化学株式会社製）を、目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフェノール樹脂１５０ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中９００℃で１時間熱処理し、球状炭素６８ｇを得た。次に、得られた球状炭素６８ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、流動床を用いた窒素ガス雰囲気中で９００℃まで２．５時間で昇温した後、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中にて９００℃で賦活処理を行い、充填密度が０．５ｇ／ｍＬの球状活性炭３０ｇを得た。
得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．２８ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６４】
《比較例４》
前記比較例３で用いたフェノール樹脂（群栄化学株式会社製）に代えて、住友ベークライト株式会社製の球状のフェノール樹脂（平均粒子径＝７００μｍ：商品名「フェノール樹脂球状硬化物ＡＣＳシリーズＰＲ−ＡＣＳ−２−５０Ｃ」）を使用したこと以外は、比較例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。平均粒子径は０．４１ｍｍであった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１に示す。
【００６５】
〔経口吸着剤の評価方法〕
以下の表１に示す各種の特性は、以下の方法で測定した。
（１）細孔容積
前記実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた各表面改質球状活性炭及び活性炭の細孔容積は、前記の水銀圧入法により求めた。表１に記載の数値は、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍ及び細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積に相当する。
【００６６】
（２）全酸性基及び全塩基性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ（全酸性基）又はＨＣｌ溶液５０ｍＬ（全塩基性基）中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により、ＮａＯＨの消費量（全酸性基）又はＨＣｌの消費量（全塩基性基）を求めた。
【００６７】
（３）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験
前記実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた各表面改質球状活性炭及び活性炭に関して、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとった。一方、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸０．１００ｇを正確に量り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜた。フラスコの内容物を、ろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とした。
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定した。
【００６８】
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０ｍＬ、１５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量とｐＨ７．４リン酸塩緩衝液とで１００ｍＬにして攪拌し、ろ過し、ろ液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定し、検量線を作成した。最後にＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量（ｍｇ／ｄＬ）を、上記検量線を用いて計算した。
なお、表１に示す数値は、「１０」（非吸着）〜「０」（完全吸着）の間の評価を示す。
【００６９】
（４）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量変化の試験
前項（３）の「ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験」では、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料とＤＬ−β−アミノイソ酪酸とを接触させて振とうさせる時間を一定時間（３時間）として実験を行ったが、比較例１で得られた表面改質球状活性炭に関して接触振とう時間を変化させた場合の吸着速度の変化を調べた。
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の初期濃度は１０ｍｇ／ｄＬとし、接触振とう時間が、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１８時間、及び２４時間におけるＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量を前項（３）の操作と同様にして調べた。結果を図１に示す。なお、図１は、実施例５で得られた表面改質球状活性炭の振とう時間が３時間におけるデータを比較のために記入した。
【００７０】
（５）比表面積
前記のＢＥＴ法によって測定した。
【００７１】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着速度を比較した結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項３】
請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
【請求項１】
平均粒子径が０．０１〜１ｍｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ２／ｇ以上であり、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇであり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．７ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項３】
請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
【図１】
【公開番号】特開２００６−１１１６０４（Ｐ２００６−１１１６０４Ａ）
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３０８０４６（Ｐ２００４−３０８０４６）
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【出願人】（０００００１１００）株式会社クレハ (477)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【出願人】（０００００１１００）株式会社クレハ (477)
【Ｆターム（参考）】
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