経口投与用吸着剤
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
［式中、Ｉ１５、Ｉ３５、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が、それぞれ１５°、３５°、２４°における回折強度である］で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。また、上記直径、比表面積、回折強度比（Ｒ値）であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。これらの経口投与用吸着剤は、体内有益成分の吸着性が少なく、毒性物質の吸着性能が多いという有益な選択吸着特性を示す。
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
［式中、Ｉ１５、Ｉ３５、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が、それぞれ１５°、３５°、２４°における回折強度である］で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。また、上記直径、比表面積、回折強度比（Ｒ値）であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤を開示する。これらの経口投与用吸着剤は、体内有益成分の吸着性が少なく、毒性物質の吸着性能が多いという有益な選択吸着特性を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、特異な細孔構造を有する球状活性炭からなる経口投与用吸着剤、及び前記球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造され、同様の特異な細孔構造を有する表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）の吸着性能が多いという選択吸着特性を有し、更に、特異な細孔構造を有するので、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。従って、特に、肝腎疾患者用の経口投与用吸着剤として有効である。
【背景技術】
腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。
近年、これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が注目されている。具体的には、特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（以後、表面改質球状活性炭とよぶ）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
【発明の開示】
本発明者は、ピッチ類から球状活性炭を調製し、酸化還元することにより得られる従来の多孔性球状炭素質物質からなる経口吸着剤よりも一層優れた選択的吸着性を示す経口投与用吸着剤の探求を進めていたところ、驚くべきことに、熱硬化性樹脂を炭素源として調製した球状活性炭は、酸化処理及び還元処理を実施する前の状態であるにもかかわらず、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられるβ−アミノイソ酪酸の吸着性に優れており、しかも有益物質である消化酵素（例えば、α−アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという有益な選択吸着性を有することを見出し、更に、その選択吸着性の程度が、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤よりも優れていることを見出した。熱硬化性樹脂を炭素源として調製した前記球状活性炭は、β−アミノイソ酪酸に対して優れた吸着性を示すので、同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、オクトパミンやα−アミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルアミン、アスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に対しても優れた吸着性を示すものと考えられる。
従来の多孔性球状炭素質物質、すなわち、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤で用いる表面改質球状活性炭では、ピッチ類から調製される球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理して官能基を導入することによって、前記の選択吸着性が発現されることになると考えられていたので、酸化処理及び還元処理を実施する前の球状活性炭の状態で選択的吸着能を発現すること、及びその吸着能が従来の経口投与用吸着剤よりも優れているという本発明者による前記の発見は、驚くべきことである。
また、本発明者は、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって調製した表面改質球状活性炭は、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられるβ−アミノイソ酪酸の吸着性に優れており、しかも有益物質である消化酵素（例えば、α−アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという前記の有益な選択吸着性が、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤よりも一層向上することを見出した。従って、β−アミノイソ酪酸と同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、オクトパミンやα−アミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルアミン、アスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に関しても一層優れた選択吸着性を示すものと考えられる。
本発明はこうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤に関する。
また、本発明は、直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇであり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤にも関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、従来法による表面改質球状活性炭のＸ線回折図（曲線Ａ）、従来法による表面改質球状活性炭ペースト体のＸ線回折図（曲線Ｂ）、及び本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭のＸ線回折図（曲線Ｃ）である。
図２は、本発明による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）である。
図３は、本発明による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）である。
図４は、従来法による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）である。
図５は、従来法による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）である。
図６は、本発明の経口投与用吸着剤による血清クレアチニンへの効果を調べた結果を示すグラフである。
図７は、本発明の経口投与用吸着剤による血中尿素窒素への効果を調べた結果を示すグラフである。
図８は、本発明の経口投与用吸着剤によるクレアチニン・クリアランスへの効果を調べた結果を示すグラフである。
図９は、本発明の経口投与用吸着剤による尿蛋白排泄量への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１０は、本発明の経口投与用吸着剤によるＩＣＧ（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：インドシアニングリーン）への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１１は、本発明の経口投与用吸着剤によるＧＯＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１２は、本発明の経口投与用吸着剤によるＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、前記のとおり、前記式（１）から求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である。
最初に、回折強度比（Ｒ値）について説明する。
前記特公昭６２−１１６１１号公報の実施例１〜３に記載の従来法による表面改質球状活性炭に対して、粉末Ｘ線回折を実施すると、図１の曲線Ａに示すような傾向のＸ線回折図形が得られる。なお、図１の曲線Ａそれ自体は、後述する比較例１によって得られた表面改質球状活性炭のＸ線回折図形である。曲線Ａから明らかなように、回折角（２θ）が２０°〜３０°の近辺に００２面に由来する回折ピークが現れ、回折角（２θ）が３０°より高角度側では回折Ｘ線の減少により強度が減少する。一方、回折角（２θ）が２０°より低角度側では、００２面からの回折Ｘ線が殆ど観測されない回折角１５°以下の領域でも、強いＸ線が観測される。更に、前記特公昭６２−１１６１１号公報の実施例１〜３記載の表面改質球状活性炭に水分を吸着させ、粉末Ｘ線回折の測定を実施すると、図１の曲線Ｂに示すような傾向のＸ線回折図形が得られる。なお、図１の曲線Ｂそれ自体は、後述する比較例１によって得られた表面改質球状活性炭に水分を吸着させた後に得られるＸ線回折図形である。曲線Ｂから明らかなように、曲線Ａに比べ曲線Ｂの低角度側のＸ線強度が大幅に低下することがわかる。これは低角度側のＸ線強度が微細な細孔に起因するものであり、細孔内に水分を吸着することによりＸ線散乱強度が低下したものと解釈される。
一方、後述する実施例に示すように、本発明者が見出した調製方法によって得られる球状活性炭又は表面改質球状活性炭では、水分を吸着させていない状態で、図１の曲線Ｃに示すような傾向のＸ線回折図が一般的に得られる。なお、図１の曲線Ｃそれ自体は、後述する実施例１によって得られた表面改質球状活性炭のＸ線回折図形である。すなわち、回折角（２θ）が１５°以下の低角度領域における曲線Ｃの散乱強度が曲線Ａの散乱強度と比較して明らかに強い傾向にある。なお、図１において、曲線Ａ、曲線Ｂ、及び曲線Ｃは、回折角（２θ）が２４°における回折強度がいずれも１００となるように規格化してある。
図１の曲線Ａのような傾向のＸ線回折図を示す多孔質体と、図１の曲線Ｃのような傾向のＸ線回折図を示す多孔質体とでは、その細孔構造が異なることは明らかである。また、曲線Ａと曲線Ｂの比較により表面改質球状活性炭のＸ線回折において低角度側で観測される散乱強度が細孔構造に起因することは明らかであり、散乱強度が強いほどより多くの細孔を有する。散乱角と細孔径の関係は、より高角度側の散乱ほどその細孔径が小さいものと推測される。細孔構造の解析には一般に吸着法により細孔分布を求める方法が知られているが、細孔の大きさ、形状、吸着物質の大きさ、及び吸着条件等の違いにより細孔構造を精確に解析することが困難な場合が多い。本発明者は、００２面からの回折Ｘ線による影響が少なく、且つ、微細孔による散乱を反映すると推定される１５°付近の散乱強度が、吸着法で測定することが困難な超微細孔の存在を表す指標となり、このような微細孔の存在が有害物質であるβ−アミノイソ酪酸の吸着に有効であるものと推定している。すなわち、回折角（２θ）が１５°付近の散乱強度が強い球状活性炭又は表面改質球状活性炭ほど、有害物質であるβ−アミノイソ酪酸の吸着に有効であると推測している。
また、後述する実施例で示すように、本発明者は、図１の曲線Ａのような傾向のＸ線回折図を示す従来の球状活性炭又は表面改質球状活性炭と比較して、図１の曲線Ｃのような傾向のＸ線回折図を示す本発明による球状活性炭又は表面改質球状活性炭の方が、優れた選択吸着性能を示すことを実験的に確認した。
そこで、前記の関係を明確化するために、本明細書においては前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）によって、球状活性炭又は表面改質球状活性炭を規定する。前記式（１）において、Ｉ１５は回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、曲線Ａと曲線Ｃとの間で、回折強度差が大きくなる領域である。Ｉ２４は回折角（２θ）が２４°における回折強度であり、曲線Ａと曲線Ｃとの間で、回折強度差が小さくなる領域である。なお、Ｉ３５は回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、各測定試料間のバックグラウンドによる測定誤差を補正する目的で導入する。
従って、前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）は、曲線Ａについては、
Ｒ＝ｔ／ｕ
となり、曲線Ｃについては、
Ｒ＝ｓ／ｖ
となる。
従来公知の代表的な経口投与用表面改質球状活性炭について、本発明者が確認したところ、それらの回折強度比（Ｒ値）はいずれも１．４未満であり、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の経口投与用表面改質球状活性炭は、本発明者の知る限り、見出されていない。一方、後述する実施例に示すとおり、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の表面改質球状活性炭は、回折強度比（Ｒ値）が１．４未満の表面改質球状活性炭と比較すると、β−アミノイソ酪酸の吸着能が向上しており、毒性物質の選択吸着性が向上した経口投与用吸着剤として有効であることが分かる。
なお、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）が、好ましくは１．４以上であり、より好ましくは１．５以上、更に好ましくは１．６以上である。
本発明者が見出したところによれば、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、例えば、従来の経口投与用吸着剤の炭素源として用いられてきたピッチ類に代えて、炭素源として熱硬化性樹脂を用いることにより調製することができる。あるいは、従来の経口投与用吸着剤同様に、炭素源としてピッチ類を用い、不融化処理の工程で架橋構造を発達させ、炭素六角網面の配列を乱すことにより調製することができる。
最初に、炭素源として熱硬化性樹脂を用いる場合の調製方法を説明する。
熱硬化性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、７００〜１０００℃の温度で賦活処理すると、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭を得ることができる。ここで、球状「活性炭」とは、球状の熱硬化性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、球状で比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるものを意味する。本発明においては１０００ｍ２／ｇ以上が好ましい。
なお、熱硬化性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着する場合には、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化を抑制することができる。
また、前記の熱硬化性樹脂球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去してもよい。
更に、選択吸着性を一層向上させるには、こうして得られた球状活性炭を、続いて、酸素含有量０．１〜５０ｖｏｌ％（好ましくは１〜３０ｖｏｌ％、特に好ましくは３〜２０ｖｏｌ％）の雰囲気下、３００〜８００℃（好ましくは３２０〜６００℃）の温度で酸化処理し、更に８００〜１２００℃（好ましくは８００〜１０００℃）の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭を得ることができる。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することにより腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂球状体は、粒径が約０．０２〜１．５ｍｍであることが好ましい。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、球状体を成形することが可能な樹脂であり、５００℃以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、酸化処理などのいわゆる不融化処理により、溶融酸化を回避することのできる熱硬化性樹脂であれば使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱硬化性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は４０重量％以上、更に好ましくは４５重量％以上である。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂として、具体的には、フェノール樹脂、例えば、ノボラック型フェノール樹脂、レゾール型フェノール樹脂、ノボラック型アルキルフェノール樹脂、若しくはレゾール型アルキルフェノール樹脂を挙げることができ、その他にもフラン樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、又はエポキシ樹脂などを用いることができる。熱硬化性樹脂としては、更に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体を用いることができる。
また、前記の熱硬化性樹脂として、イオン交換樹脂を用いることもできる。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱硬化性樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニウム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級アミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型イオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。本発明においては、出発材料としてフェノール樹脂を用いるのが特に好ましい。
次に、炭素源としてピッチ類を用い、不融化処理の工程で架橋構造を発達させ、炭素六角網面の配列を乱すことにより、経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭を調製する方法を説明する。
最初に、石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として、沸点２００℃以上の２環式又は３環式の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形してピッチ成形体を得る。なお、前記の球状活性炭又は表面改質球状活性炭は経口投与用であるので、その原料も、安全上充分な純度を有し、且つ品質的に安定であることが必要である。
次に、熱水中で前記のピッチ成形体を撹拌下に分散造粒して微小球体化する。更に、ピッチに対して低溶解度を有し、かつ前記添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、ピッチ成形体から添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッチを、酸化剤を用いて酸化すると、熱に対して不融性の多孔性ピッチが得られる。こうして得られた不融性多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、加熱処理すると、球状活性炭を得ることができる。
こうして得られた球状活性炭を、続いて、酸素含有雰囲気下にて加熱下で酸化処理し、更に非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭を得ることができる。
前記の製造方法において、特定量の酸素を含有する雰囲気としては、純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気としては、例えば、窒素、アルゴン、又はヘリウム等を単独で用いるか、あるいはそれらの混合物を用いることができる。
前記の原料ピッチに対して、芳香族化合物を添加する目的は、原料ピッチの流動性を向上させ微小球体化を容易にすること及び成形後のピッチ成形体からその添加剤を抽出除去させることにより成形体を多孔質とし、その後の工程の酸化による炭素質材料の構造制御ならびに焼成を容易にすることにある。このような添加剤としては、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等を単独で、又はそれらの２種以上の混合物を用いることができる。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し芳香族化合物１０〜５０重量部の範囲が好ましい。
ピッチと添加剤との混合は、均一な混合を達成するために、加熱して溶融状態で行うのが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、得られる球状活性炭又は表面改質球状活性炭の粒径（直径）を制御するため、粒径約０．０１〜１ｍｍの粒子に成形することが好ましい。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後に粉砕する等の方法によってもよい。
ピッチと添加剤との混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、例えば、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素を主成分とする混合物、あるいはメタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したまま、添加剤を成形体から除去することができる。この際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体が得られるものと推定される。
こうして得られた多孔性ピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いて、好ましくは常温から３００℃までの温度で酸化処理することにより、熱に対して不融性の多孔性不融性ピッチ成形体を得ることができる。ここで用いる酸化剤としては、例えば、酸素ガス（Ｏ２）、あるいは酸素ガス（Ｏ２）を空気や窒素等で希釈した混合ガスを挙げることができる。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、熱硬化性樹脂、あるいはピッチを原料として、例えば前記製造方法によって製造すると共に、直径が０．０１〜１ｍｍである。球状活性炭又は表面改質球状活性炭の直径が０．０１ｍｍ未満になると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、直径が１ｍｍを越えると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。直径は、好ましくは０．０２〜０．８ｍｍである。なお、本明細書で「直径がＤｌ〜Ｄｕである」という表現は、ＪＩＳ Ｋ １４７４に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開きＤｌ〜Ｄｕの範囲に対応するふるい通過百分率（％）が９０％以上であることを意味する。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが１０００ｍ２／ｇより小さい球状活性炭又は表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭において、特定細孔直径範囲内の細孔容積は特に限定されない。例えば、前記特公昭６２−１１６１１号公報には、細孔半径１００〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．１〜１ｍＬ／ｇの表面改質球状活性炭からなる吸着剤が記載されているが、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．１〜１ｍＬ／ｇであることも、あるいは０．１ｍＬ／ｇ以下であることもできる。なお、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が１ｍＬ／ｇを越えると消化酵素等の有用物質の吸着量が増加することがあるので、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が１ｍＬ／ｇ以下であることが好ましい。
なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、一層優れた選択吸着性を得る観点から、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ未満、特に０．２ｍＬ／ｇ以下であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭（すなわち、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造される生成物）では、官能基の構成において、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇの条件を満足すると、前記の選択吸着特性が向上し、特に前記の有毒物質の吸着能が高くなるので好ましい。官能基の構成において、全酸性基は０．４０〜０．９０ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。
本発明の吸着剤を肝腎疾患治療薬として用いる場合、その官能基の構成は、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇ、フェノール性水酸基が０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇ、及びカルボキシル基が０．１５ｍｅｑ／ｇ以下の範囲にあり、且つ全酸性基（ａ）と全塩基性基（ｂ）との比（ａ／ｂ）が０．４０〜２．５であり、全塩基性基（ｂ）とフェノール性水酸基（ｃ）とカルボキシル基（ｄ）との関係〔（ｂ＋ｃ）−ｄ〕が０．６０以上であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径
球状活性炭又は表面改質球状活性炭についてＪＩＳ Ｋ １４７４に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の５０％の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き（ｍｍ）を求めて、平均粒子径とする。
（２）比表面積（ラングミュアの式による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」）を用いて、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料管に充填し、３００℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧力をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ ＳＴＰ）とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／ｖ、横軸にｐを取り、ｐが０．０５〜０．３の範囲でプロットし、そのときの傾きをｂ（ｇ／ｃｍ３）とすると比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ、）は下記の式により求められる。
ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ２を用いた。
（３）水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径２２μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径２０〜１０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧１．２７ＭＰａから６３．５ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
（４）回折強度比（Ｒ値）
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を１２０℃で３時間減圧乾燥した後、アルミニウム試料板（３５×５０ｍｍ２、ｔ＝１．５ｍｍの板に２０×１８ｍｍ２の穴をあけたもの）に充填し、グラファイトモノクロメーターにより単色化したＣｕＫα線（波長λ＝０．１５４１８）を線源とし、反射式デフラクトメーター法により回折角（２θ）が１５°、２４°、及び３５°のそれぞれの角度における回折強度Ｉ１５、Ｉ２４、Ｉ３５を測定する。Ｘ線発生部及びスリットの条件は、印加電圧４０ｋＶ、電流１００ｍＡ、発散スリット＝１／２°、受光スリット＝０．１５ｍｍ、散乱スリット＝１／２°である。回折図形の補正には、ローレンツ偏光因子、吸収因子、原子散乱因子等に関する補正を行わず、標準物質用高純度シリコン粉末の（１１１）回折線を用いて回折角を補正した。
（５）全酸性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。
（６）全塩基性基
０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。
本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているにもかかわらず、有益物質である消化酵素等に対する吸着性が少ないという選択吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
従って、本発明による経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の球状活性炭及び／又は表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例において、α−アミラーゼ吸着試験及びＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験は以下の方法で実施し、選択吸着率は以下の方法で計算した。
（１）α−アミラーゼ吸着試験
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．１２５ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、α−アミラーゼ（液化型）０．１００ｇを正確に秤量して、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とする。
一方、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。
検量線はα−アミラーゼ原液を０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量でメスフラスコに正確に分取し、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液で１００ｍＬにメスアップして波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定することにより作成した。
試験吸光度と検量線より、α−アミラーゼ残存量（ｍｇ／ｄＬ）を計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を０．５００ｇとし、上記方法と同様の方法で試験吸光度を測定し、α−アミラーゼ残存量を計算した。
（２）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料２．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸０．１００ｇを正確に量り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とする。
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置する。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定する。
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０ｍＬ、１５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量とｐＨ７．４リン酸塩緩衝液とで１００ｍＬにして攪拌し、ろ過し、ろ液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置する。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定し、検量線を作成する。最後にＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量（ｍｇ／ｄＬ）を上記検量線を用いて計算する。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を０．５００ｇとして上記方法と同様の方法で試験蛍光強度を測定し、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量を計算した。
（３）選択吸着率
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が０．５００ｇの場合のα−アミラーゼ吸着試験におけるα−アミラーゼ残存量、及び同様に、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が０．５００ｇの場合のＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験におけるＤＬ−β−アミノイソ酪酸残存量のそれぞれのデータに基づいて、以下の計算式：
Ａ＝（１０−Ｔｒ）／（１０−Ｕｒ）
（ここで、Ａは選択吸着率であり、ＴｒはＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量であり、Ｕｒはα−アミラーゼの残存量である）
から計算した。
【実施例１】
球状のフェノール樹脂（粒子径＝１０〜７００μｍ：商品名「高機能真球樹脂マリリンＨＦ５００タイプ」；群栄化学株式会社製）を目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフェノール樹脂１５０ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下１．５時間で３５０℃まで昇温し、更に９００℃まで６時間で昇温した後、９００℃で１時間保持して、球状炭素質材料６８．１ｇを得た。その後、窒素ガス（３ＮＬ／ｍｉｎ）と水蒸気（２．５ＮＬ／ｍｉｎ）との混合ガス雰囲気中、９００℃で賦活処理を行った。球状活性炭の充填密度が０．５ｍＬ／ｇまで減少した時点で賦活処理を終了とし、球状活性炭２９．９ｇ（収率１９．９ｗｔ％）を得た。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７４３ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は９０ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４７３ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７１であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
図１の曲線Ｃは、実施例１で得られた球状活性炭を１２０℃で２時間真空乾燥した後で、前記の「回折強度比（Ｒ値）」の測定方法と同様の手順で測定して得られた回折曲線である。
【実施例２】
実施例１で用いたフェノール樹脂（群栄化学株式会社製）に代えて、住友ベークライト株式会社製の球状のフェノール樹脂（平均粒径＝７００μｍ：商品名「フェノール樹脂球状硬化物 ＡＣＳシリーズ ＰＲ−ＡＣＳ−２−５０Ｃ」）を使用したこと以外は、実施例１に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。収率は２６．５％であった。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７８８ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は７２ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４９２ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７１であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例３】
実施例１で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６２７ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は６６ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４００ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．６８であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例４】
出発材料として、実施例２で得られた球状活性炭を使用したこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７０２ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は７４ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４２８ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７７であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例５】
フェノール樹脂に替えてイオン交換性樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を使用したこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７６５ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８２ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４８５ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．６９であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）を図２に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）を図３に示す。
比較例１
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、８０〜９０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。得られた多孔性球状酸化ピッチの酸素含有率は１４重量％であった。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、５０ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中９００℃で１７０分間賦活処理して球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で４７０℃で３時間１５分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６４７ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８４ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は５４６ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．２２であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
図１の曲線Ａは比較例１で得られた表面改質球状活性炭を１２０℃で２時間真空乾燥した後に、前記「回折強度比（Ｒ値）」の測定方法と同様の手順で測定して得られた回折曲線であり、図１の曲線Ｂは、比較例１で得られた表面改質球状活性炭２００ｍｇにイオン交換水２〜３滴を滴下してペースト状にし、そのペースト状表面改質球状活性炭に関して同様に測定して得られた回折曲線である。
また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）を図４に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）を図５に示す。
比較例２
球状活性炭の酸化処理及び還元処理を行わないこと以外は、比較例１に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６５１ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８１ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は５４８ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．２２であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
前記表１に記載の「細孔容積（Ｈｇ ｐｏｒｅ）」は、水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１０００ｎｍの範囲の細孔容積に相当する。
前記表１に記載の「ＳＳＡ（ＢＥＴ式）」は、参考として記載した比表面積の測定値であり、以下の方法によって測定した。
ラングミュアの式による比表面積の測定と同様にして−１９６℃で球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧力をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ ＳＴＰ）とし、ＢＥＴプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／（ｖ（１−ｐ））、横軸にｐを取り、ｐが０．０５〜０．３の範囲でプロットし、そのときの傾きｂ（単位＝ｇ／ｃｍ３）、及び切片ｃ（単位＝ｇ／ｃｍ３）から、比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ）は下記の式により求められる。
ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ２を用いた。
薬理効果確認試験１：腎疾患の改善作用
腎臓の３／４を摘出して作製した腎不全モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による腎不全に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例１及び実施例３で得られた経口投与用吸着剤を使用した。確認試験は、モデルラット作製から６週間経過時点で群間に偏りのないように、対照群（６匹；以下Ｃ１群と呼ぶ）、実施例１の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下Ｐ１群と呼ぶ）及び実施例３の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下与Ｐ２群と呼ぶ）に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はＣ１群の２〜３日間の平均摂餌量を基準にして決めた。Ｐ１群及びＰ２群に対しては、前記Ｃ１群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤５重量％を追加混合して与えた。経口投与用吸着剤の投与を開始してから８週目に、血清中のクレアチニン、尿素窒素、尿中のクレアチニン、クレアチニン・クリアランス、及び蛋白排泄量を測定した。なお、腎臓を摘出していない正常ラット（６匹）についても同様の実験を行った（正常群）。
結果を図６〜図９に示す。血清中のクレアチニン（図６）及び尿素窒素（図７）は、Ｃ１群に比してＰ１群及びＰ２群において、投与開始から８週間経過時でそれぞれ有意に低値を示した。腎機能の指標であるクレアチニン・クリアランス（図８）は、Ｃ１群において低下が認められ、Ｐ１群及びＰ２群においては、Ｃ１群で認められた低下に対して有意な抑制が認められた。一方、尿細管機能の指標となる蛋白排泄量（図９）は、Ｃ１群で増加が認められたが、Ｐ１群及びＰ２群においては、その増加を有意に抑制することが認められた。なお、尿中のクレアチニンついても同様の結果が得られた。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、慢性腎不全の進行を抑制、あるいは改善し、腎機能の低下を防止及び維持することができることが明らかとなった。
薬理効果確認試験２：肝疾患の改善作用
四塩化炭素誘発肝疾患モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による肝疾患に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例１及び実施例３で得られた経口投与用吸着剤を用いた。
具体的には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙラット（日本クレア製；雄性７週齢）を用い、四塩化炭素を１２ｍｇ／ｋｇの量で、週２回の割合にて、本薬理効果確認試験の終了時まで（約４ヵ月間）皮下投与を継続した。四塩化炭素の投与を開始してから２ヶ月後に、肝機能の低下が確認されたので、病態が群間に偏りのないように、対照群（６匹；以下Ｃ２群と呼ぶ）、実施例１の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下Ｑ１群と呼ぶ）及び実施例３の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下与Ｑ２群と呼ぶ）に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はＣ２群の２〜３日間の平均摂餌量を基準にして決めた。Ｑ１群及びＱ２群に対しては、前記Ｃ２群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤５重量％を追加混合して、群分け後２ヶ月間投与した。四塩化炭素を投与しない正常ラットについても同様の実験を行った（正常群）。
経口投与用吸着剤投与を開始してから投与実験が完了するまでの約２ヶ月間にわたり、ＩＣＧ（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：インドシアニングリーン）、ＧＯＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、及びＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）を測定した。経口投与用吸着剤の投与開始から２ヶ月後の結果を図１０（ＩＣＧ）、図１１（ＧＯＴ）、及び図１２（ＧＰＴ）に示す。肝実質機能を反映するＩＣＧテストを比較すると、Ｃ２群に比して、Ｑ１群及びＱ２群は、いずれも有意に低値を示した。更に、逸脱酵素であるＧＯＴ及びＧＰＴでも、Ｃ２群に比して、Ｑ１群及びＱ２群は、いずれも有意に低値を示した。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、肝機能の低下を改善することができることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
本発明による経口投与用吸着剤は、特異な細孔構造を有しているので、経口服用した場合に、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）の消化器系内における吸着性能が優れるという選択吸着特性を有し、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【技術分野】
本発明は、特異な細孔構造を有する球状活性炭からなる経口投与用吸着剤、及び前記球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造され、同様の特異な細孔構造を有する表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）の吸着性能が多いという選択吸着特性を有し、更に、特異な細孔構造を有するので、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。従って、特に、肝腎疾患者用の経口投与用吸着剤として有効である。
【背景技術】
腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。
近年、これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が注目されている。具体的には、特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（以後、表面改質球状活性炭とよぶ）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
【発明の開示】
本発明者は、ピッチ類から球状活性炭を調製し、酸化還元することにより得られる従来の多孔性球状炭素質物質からなる経口吸着剤よりも一層優れた選択的吸着性を示す経口投与用吸着剤の探求を進めていたところ、驚くべきことに、熱硬化性樹脂を炭素源として調製した球状活性炭は、酸化処理及び還元処理を実施する前の状態であるにもかかわらず、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられるβ−アミノイソ酪酸の吸着性に優れており、しかも有益物質である消化酵素（例えば、α−アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという有益な選択吸着性を有することを見出し、更に、その選択吸着性の程度が、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤よりも優れていることを見出した。熱硬化性樹脂を炭素源として調製した前記球状活性炭は、β−アミノイソ酪酸に対して優れた吸着性を示すので、同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、オクトパミンやα−アミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルアミン、アスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に対しても優れた吸着性を示すものと考えられる。
従来の多孔性球状炭素質物質、すなわち、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤で用いる表面改質球状活性炭では、ピッチ類から調製される球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理して官能基を導入することによって、前記の選択吸着性が発現されることになると考えられていたので、酸化処理及び還元処理を実施する前の球状活性炭の状態で選択的吸着能を発現すること、及びその吸着能が従来の経口投与用吸着剤よりも優れているという本発明者による前記の発見は、驚くべきことである。
また、本発明者は、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって調製した表面改質球状活性炭は、生体内の尿毒症性物質のひとつと考えられるβ−アミノイソ酪酸の吸着性に優れており、しかも有益物質である消化酵素（例えば、α−アミラーゼ）等に対する吸着性が少ないという前記の有益な選択吸着性が、前記特公昭６２−１１６１１号公報に記載の吸着剤よりも一層向上することを見出した。従って、β−アミノイソ酪酸と同様の分子サイズを有する他の毒性物質、例えば、オクトパミンやα−アミノ酪酸、更に腎臓病での毒性物質及びその前躯体であるジメチルアミン、アスパラギン酸、あるいはアルギニン等の水溶性の塩基性及び両性物質に関しても一層優れた選択吸着性を示すものと考えられる。
本発明はこうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤に関する。
また、本発明は、直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇであり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤にも関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、従来法による表面改質球状活性炭のＸ線回折図（曲線Ａ）、従来法による表面改質球状活性炭ペースト体のＸ線回折図（曲線Ｂ）、及び本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭のＸ線回折図（曲線Ｃ）である。
図２は、本発明による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）である。
図３は、本発明による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）である。
図４は、従来法による表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）である。
図５は、従来法による表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）である。
図６は、本発明の経口投与用吸着剤による血清クレアチニンへの効果を調べた結果を示すグラフである。
図７は、本発明の経口投与用吸着剤による血中尿素窒素への効果を調べた結果を示すグラフである。
図８は、本発明の経口投与用吸着剤によるクレアチニン・クリアランスへの効果を調べた結果を示すグラフである。
図９は、本発明の経口投与用吸着剤による尿蛋白排泄量への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１０は、本発明の経口投与用吸着剤によるＩＣＧ（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：インドシアニングリーン）への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１１は、本発明の経口投与用吸着剤によるＧＯＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。
図１２は、本発明の経口投与用吸着剤によるＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）への効果を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、前記のとおり、前記式（１）から求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である。
最初に、回折強度比（Ｒ値）について説明する。
前記特公昭６２−１１６１１号公報の実施例１〜３に記載の従来法による表面改質球状活性炭に対して、粉末Ｘ線回折を実施すると、図１の曲線Ａに示すような傾向のＸ線回折図形が得られる。なお、図１の曲線Ａそれ自体は、後述する比較例１によって得られた表面改質球状活性炭のＸ線回折図形である。曲線Ａから明らかなように、回折角（２θ）が２０°〜３０°の近辺に００２面に由来する回折ピークが現れ、回折角（２θ）が３０°より高角度側では回折Ｘ線の減少により強度が減少する。一方、回折角（２θ）が２０°より低角度側では、００２面からの回折Ｘ線が殆ど観測されない回折角１５°以下の領域でも、強いＸ線が観測される。更に、前記特公昭６２−１１６１１号公報の実施例１〜３記載の表面改質球状活性炭に水分を吸着させ、粉末Ｘ線回折の測定を実施すると、図１の曲線Ｂに示すような傾向のＸ線回折図形が得られる。なお、図１の曲線Ｂそれ自体は、後述する比較例１によって得られた表面改質球状活性炭に水分を吸着させた後に得られるＸ線回折図形である。曲線Ｂから明らかなように、曲線Ａに比べ曲線Ｂの低角度側のＸ線強度が大幅に低下することがわかる。これは低角度側のＸ線強度が微細な細孔に起因するものであり、細孔内に水分を吸着することによりＸ線散乱強度が低下したものと解釈される。
一方、後述する実施例に示すように、本発明者が見出した調製方法によって得られる球状活性炭又は表面改質球状活性炭では、水分を吸着させていない状態で、図１の曲線Ｃに示すような傾向のＸ線回折図が一般的に得られる。なお、図１の曲線Ｃそれ自体は、後述する実施例１によって得られた表面改質球状活性炭のＸ線回折図形である。すなわち、回折角（２θ）が１５°以下の低角度領域における曲線Ｃの散乱強度が曲線Ａの散乱強度と比較して明らかに強い傾向にある。なお、図１において、曲線Ａ、曲線Ｂ、及び曲線Ｃは、回折角（２θ）が２４°における回折強度がいずれも１００となるように規格化してある。
図１の曲線Ａのような傾向のＸ線回折図を示す多孔質体と、図１の曲線Ｃのような傾向のＸ線回折図を示す多孔質体とでは、その細孔構造が異なることは明らかである。また、曲線Ａと曲線Ｂの比較により表面改質球状活性炭のＸ線回折において低角度側で観測される散乱強度が細孔構造に起因することは明らかであり、散乱強度が強いほどより多くの細孔を有する。散乱角と細孔径の関係は、より高角度側の散乱ほどその細孔径が小さいものと推測される。細孔構造の解析には一般に吸着法により細孔分布を求める方法が知られているが、細孔の大きさ、形状、吸着物質の大きさ、及び吸着条件等の違いにより細孔構造を精確に解析することが困難な場合が多い。本発明者は、００２面からの回折Ｘ線による影響が少なく、且つ、微細孔による散乱を反映すると推定される１５°付近の散乱強度が、吸着法で測定することが困難な超微細孔の存在を表す指標となり、このような微細孔の存在が有害物質であるβ−アミノイソ酪酸の吸着に有効であるものと推定している。すなわち、回折角（２θ）が１５°付近の散乱強度が強い球状活性炭又は表面改質球状活性炭ほど、有害物質であるβ−アミノイソ酪酸の吸着に有効であると推測している。
また、後述する実施例で示すように、本発明者は、図１の曲線Ａのような傾向のＸ線回折図を示す従来の球状活性炭又は表面改質球状活性炭と比較して、図１の曲線Ｃのような傾向のＸ線回折図を示す本発明による球状活性炭又は表面改質球状活性炭の方が、優れた選択吸着性能を示すことを実験的に確認した。
そこで、前記の関係を明確化するために、本明細書においては前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）によって、球状活性炭又は表面改質球状活性炭を規定する。前記式（１）において、Ｉ１５は回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、曲線Ａと曲線Ｃとの間で、回折強度差が大きくなる領域である。Ｉ２４は回折角（２θ）が２４°における回折強度であり、曲線Ａと曲線Ｃとの間で、回折強度差が小さくなる領域である。なお、Ｉ３５は回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、各測定試料間のバックグラウンドによる測定誤差を補正する目的で導入する。
従って、前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）は、曲線Ａについては、
Ｒ＝ｔ／ｕ
となり、曲線Ｃについては、
Ｒ＝ｓ／ｖ
となる。
従来公知の代表的な経口投与用表面改質球状活性炭について、本発明者が確認したところ、それらの回折強度比（Ｒ値）はいずれも１．４未満であり、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の経口投与用表面改質球状活性炭は、本発明者の知る限り、見出されていない。一方、後述する実施例に示すとおり、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の表面改質球状活性炭は、回折強度比（Ｒ値）が１．４未満の表面改質球状活性炭と比較すると、β−アミノイソ酪酸の吸着能が向上しており、毒性物質の選択吸着性が向上した経口投与用吸着剤として有効であることが分かる。
なお、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、前記式（１）によって計算される回折強度比（Ｒ値）が、好ましくは１．４以上であり、より好ましくは１．５以上、更に好ましくは１．６以上である。
本発明者が見出したところによれば、回折強度比（Ｒ値）が１．４以上の球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、例えば、従来の経口投与用吸着剤の炭素源として用いられてきたピッチ類に代えて、炭素源として熱硬化性樹脂を用いることにより調製することができる。あるいは、従来の経口投与用吸着剤同様に、炭素源としてピッチ類を用い、不融化処理の工程で架橋構造を発達させ、炭素六角網面の配列を乱すことにより調製することができる。
最初に、炭素源として熱硬化性樹脂を用いる場合の調製方法を説明する。
熱硬化性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、７００〜１０００℃の温度で賦活処理すると、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭を得ることができる。ここで、球状「活性炭」とは、球状の熱硬化性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、球状で比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるものを意味する。本発明においては１０００ｍ２／ｇ以上が好ましい。
なお、熱硬化性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着する場合には、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化を抑制することができる。
また、前記の熱硬化性樹脂球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去してもよい。
更に、選択吸着性を一層向上させるには、こうして得られた球状活性炭を、続いて、酸素含有量０．１〜５０ｖｏｌ％（好ましくは１〜３０ｖｏｌ％、特に好ましくは３〜２０ｖｏｌ％）の雰囲気下、３００〜８００℃（好ましくは３２０〜６００℃）の温度で酸化処理し、更に８００〜１２００℃（好ましくは８００〜１０００℃）の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭を得ることができる。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することにより腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂球状体は、粒径が約０．０２〜１．５ｍｍであることが好ましい。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、球状体を成形することが可能な樹脂であり、５００℃以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、酸化処理などのいわゆる不融化処理により、溶融酸化を回避することのできる熱硬化性樹脂であれば使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱硬化性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は４０重量％以上、更に好ましくは４５重量％以上である。
出発材料として用いる前記の熱硬化性樹脂として、具体的には、フェノール樹脂、例えば、ノボラック型フェノール樹脂、レゾール型フェノール樹脂、ノボラック型アルキルフェノール樹脂、若しくはレゾール型アルキルフェノール樹脂を挙げることができ、その他にもフラン樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、又はエポキシ樹脂などを用いることができる。熱硬化性樹脂としては、更に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体を用いることができる。
また、前記の熱硬化性樹脂として、イオン交換樹脂を用いることもできる。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱硬化性樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニウム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級アミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型イオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。本発明においては、出発材料としてフェノール樹脂を用いるのが特に好ましい。
次に、炭素源としてピッチ類を用い、不融化処理の工程で架橋構造を発達させ、炭素六角網面の配列を乱すことにより、経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭を調製する方法を説明する。
最初に、石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として、沸点２００℃以上の２環式又は３環式の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形してピッチ成形体を得る。なお、前記の球状活性炭又は表面改質球状活性炭は経口投与用であるので、その原料も、安全上充分な純度を有し、且つ品質的に安定であることが必要である。
次に、熱水中で前記のピッチ成形体を撹拌下に分散造粒して微小球体化する。更に、ピッチに対して低溶解度を有し、かつ前記添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、ピッチ成形体から添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッチを、酸化剤を用いて酸化すると、熱に対して不融性の多孔性ピッチが得られる。こうして得られた不融性多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、加熱処理すると、球状活性炭を得ることができる。
こうして得られた球状活性炭を、続いて、酸素含有雰囲気下にて加熱下で酸化処理し、更に非酸化性ガス雰囲気下で加熱反応による還元処理をすることにより、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭を得ることができる。
前記の製造方法において、特定量の酸素を含有する雰囲気としては、純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気としては、例えば、窒素、アルゴン、又はヘリウム等を単独で用いるか、あるいはそれらの混合物を用いることができる。
前記の原料ピッチに対して、芳香族化合物を添加する目的は、原料ピッチの流動性を向上させ微小球体化を容易にすること及び成形後のピッチ成形体からその添加剤を抽出除去させることにより成形体を多孔質とし、その後の工程の酸化による炭素質材料の構造制御ならびに焼成を容易にすることにある。このような添加剤としては、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等を単独で、又はそれらの２種以上の混合物を用いることができる。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し芳香族化合物１０〜５０重量部の範囲が好ましい。
ピッチと添加剤との混合は、均一な混合を達成するために、加熱して溶融状態で行うのが好ましい。ピッチと添加剤との混合物は、得られる球状活性炭又は表面改質球状活性炭の粒径（直径）を制御するため、粒径約０．０１〜１ｍｍの粒子に成形することが好ましい。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後に粉砕する等の方法によってもよい。
ピッチと添加剤との混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、例えば、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素を主成分とする混合物、あるいはメタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
このような溶剤でピッチと添加剤との混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したまま、添加剤を成形体から除去することができる。この際に、成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体が得られるものと推定される。
こうして得られた多孔性ピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いて、好ましくは常温から３００℃までの温度で酸化処理することにより、熱に対して不融性の多孔性不融性ピッチ成形体を得ることができる。ここで用いる酸化剤としては、例えば、酸素ガス（Ｏ２）、あるいは酸素ガス（Ｏ２）を空気や窒素等で希釈した混合ガスを挙げることができる。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、熱硬化性樹脂、あるいはピッチを原料として、例えば前記製造方法によって製造すると共に、直径が０．０１〜１ｍｍである。球状活性炭又は表面改質球状活性炭の直径が０．０１ｍｍ未満になると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、直径が１ｍｍを越えると、球状活性炭又は表面改質球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。直径は、好ましくは０．０２〜０．８ｍｍである。なお、本明細書で「直径がＤｌ〜Ｄｕである」という表現は、ＪＩＳ Ｋ １４７４に準じて作成した粒度累積線図（平均粒子径の測定方法に関連して後で説明する）において、ふるいの目開きＤｌ〜Ｄｕの範囲に対応するふるい通過百分率（％）が９０％以上であることを意味する。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の吸着式により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが１０００ｍ２／ｇより小さい球状活性炭又は表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは１０００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭において、特定細孔直径範囲内の細孔容積は特に限定されない。例えば、前記特公昭６２−１１６１１号公報には、細孔半径１００〜７５０００オングストロームの空隙容積（すなわち、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積）が０．１〜１ｍＬ／ｇの表面改質球状活性炭からなる吸着剤が記載されているが、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．１〜１ｍＬ／ｇであることも、あるいは０．１ｍＬ／ｇ以下であることもできる。なお、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が１ｍＬ／ｇを越えると消化酵素等の有用物質の吸着量が増加することがあるので、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が１ｍＬ／ｇ以下であることが好ましい。
なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、一層優れた選択吸着性を得る観点から、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ未満、特に０．２ｍＬ／ｇ以下であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭（すなわち、前記の球状活性炭を更に酸化処理及び還元処理することによって製造される生成物）では、官能基の構成において、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇの条件を満足すると、前記の選択吸着特性が向上し、特に前記の有毒物質の吸着能が高くなるので好ましい。官能基の構成において、全酸性基は０．４０〜０．９０ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。
本発明の吸着剤を肝腎疾患治療薬として用いる場合、その官能基の構成は、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇ、フェノール性水酸基が０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇ、及びカルボキシル基が０．１５ｍｅｑ／ｇ以下の範囲にあり、且つ全酸性基（ａ）と全塩基性基（ｂ）との比（ａ／ｂ）が０．４０〜２．５であり、全塩基性基（ｂ）とフェノール性水酸基（ｃ）とカルボキシル基（ｄ）との関係〔（ｂ＋ｃ）−ｄ〕が０．６０以上であることが好ましい。
本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径
球状活性炭又は表面改質球状活性炭についてＪＩＳ Ｋ １４７４に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の５０％の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き（ｍｍ）を求めて、平均粒子径とする。
（２）比表面積（ラングミュアの式による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」）を用いて、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料管に充填し、３００℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧力をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ ＳＴＰ）とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／ｖ、横軸にｐを取り、ｐが０．０５〜０．３の範囲でプロットし、そのときの傾きをｂ（ｇ／ｃｍ３）とすると比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ、）は下記の式により求められる。
ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ２を用いた。
（３）水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径２２μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径２０〜１０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧１．２７ＭＰａから６３．５ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
（４）回折強度比（Ｒ値）
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を１２０℃で３時間減圧乾燥した後、アルミニウム試料板（３５×５０ｍｍ２、ｔ＝１．５ｍｍの板に２０×１８ｍｍ２の穴をあけたもの）に充填し、グラファイトモノクロメーターにより単色化したＣｕＫα線（波長λ＝０．１５４１８）を線源とし、反射式デフラクトメーター法により回折角（２θ）が１５°、２４°、及び３５°のそれぞれの角度における回折強度Ｉ１５、Ｉ２４、Ｉ３５を測定する。Ｘ線発生部及びスリットの条件は、印加電圧４０ｋＶ、電流１００ｍＡ、発散スリット＝１／２°、受光スリット＝０．１５ｍｍ、散乱スリット＝１／２°である。回折図形の補正には、ローレンツ偏光因子、吸収因子、原子散乱因子等に関する補正を行わず、標準物質用高純度シリコン粉末の（１１１）回折線を用いて回折角を補正した。
（５）全酸性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。
（６）全塩基性基
０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。
本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているにもかかわらず、有益物質である消化酵素等に対する吸着性が少ないという選択吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
従って、本発明による経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の球状活性炭及び／又は表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例において、α−アミラーゼ吸着試験及びＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験は以下の方法で実施し、選択吸着率は以下の方法で計算した。
（１）α−アミラーゼ吸着試験
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．１２５ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、α−アミラーゼ（液化型）０．１００ｇを正確に秤量して、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とする。
一方、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。
検量線はα−アミラーゼ原液を０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量でメスフラスコに正確に分取し、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液で１００ｍＬにメスアップして波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定することにより作成した。
試験吸光度と検量線より、α−アミラーゼ残存量（ｍｇ／ｄＬ）を計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を０．５００ｇとし、上記方法と同様の方法で試験吸光度を測定し、α−アミラーゼ残存量を計算した。
（２）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料２．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸０．１００ｇを正確に量り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とする。
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置する。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定する。
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０ｍＬ、１５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量とｐＨ７．４リン酸塩緩衝液とで１００ｍＬにして攪拌し、ろ過し、ろ液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置する。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定し、検量線を作成する。最後にＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量（ｍｇ／ｄＬ）を上記検量線を用いて計算する。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を０．５００ｇとして上記方法と同様の方法で試験蛍光強度を測定し、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量を計算した。
（３）選択吸着率
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が０．５００ｇの場合のα−アミラーゼ吸着試験におけるα−アミラーゼ残存量、及び同様に、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が０．５００ｇの場合のＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験におけるＤＬ−β−アミノイソ酪酸残存量のそれぞれのデータに基づいて、以下の計算式：
Ａ＝（１０−Ｔｒ）／（１０−Ｕｒ）
（ここで、Ａは選択吸着率であり、ＴｒはＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量であり、Ｕｒはα−アミラーゼの残存量である）
から計算した。
【実施例１】
球状のフェノール樹脂（粒子径＝１０〜７００μｍ：商品名「高機能真球樹脂マリリンＨＦ５００タイプ」；群栄化学株式会社製）を目開き２５０μｍの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフェノール樹脂１５０ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下１．５時間で３５０℃まで昇温し、更に９００℃まで６時間で昇温した後、９００℃で１時間保持して、球状炭素質材料６８．１ｇを得た。その後、窒素ガス（３ＮＬ／ｍｉｎ）と水蒸気（２．５ＮＬ／ｍｉｎ）との混合ガス雰囲気中、９００℃で賦活処理を行った。球状活性炭の充填密度が０．５ｍＬ／ｇまで減少した時点で賦活処理を終了とし、球状活性炭２９．９ｇ（収率１９．９ｗｔ％）を得た。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７４３ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は９０ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４７３ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７１であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
図１の曲線Ｃは、実施例１で得られた球状活性炭を１２０℃で２時間真空乾燥した後で、前記の「回折強度比（Ｒ値）」の測定方法と同様の手順で測定して得られた回折曲線である。
【実施例２】
実施例１で用いたフェノール樹脂（群栄化学株式会社製）に代えて、住友ベークライト株式会社製の球状のフェノール樹脂（平均粒径＝７００μｍ：商品名「フェノール樹脂球状硬化物 ＡＣＳシリーズ ＰＲ−ＡＣＳ−２−５０Ｃ」）を使用したこと以外は、実施例１に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。収率は２６．５％であった。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７８８ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は７２ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４９２ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７１であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例３】
実施例１で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６２７ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は６６ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４００ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．６８であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例４】
出発材料として、実施例２で得られた球状活性炭を使用したこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７０２ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は７４ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４２８ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．７７であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
【実施例５】
フェノール樹脂に替えてイオン交換性樹脂（スチレン系；有効径＝０．５０〜０．６５ｍｍ：商品名「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ１５ＷＥＴ」；オルガノ株式会社製）を使用したこと以外は、実施例３に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は７６５ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８２ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は４８５ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．６９であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）を図２に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）を図３に示す。
比較例１
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、８０〜９０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。得られた多孔性球状酸化ピッチの酸素含有率は１４重量％であった。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、５０ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中９００℃で１７０分間賦活処理して球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で４７０℃で３時間１５分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６４７ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８４ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は５４６ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．２２であった。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
図１の曲線Ａは比較例１で得られた表面改質球状活性炭を１２０℃で２時間真空乾燥した後に、前記「回折強度比（Ｒ値）」の測定方法と同様の手順で測定して得られた回折曲線であり、図１の曲線Ｂは、比較例１で得られた表面改質球状活性炭２００ｍｇにイオン交換水２〜３滴を滴下してペースト状にし、そのペースト状表面改質球状活性炭に関して同様に測定して得られた回折曲線である。
また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（５０倍）を図４に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）を図５に示す。
比較例２
球状活性炭の酸化処理及び還元処理を行わないこと以外は、比較例１に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。
得られた球状活性炭の回折角（２θ）１５°における回折強度は６５１ｃｐｓであり、回折角（２θ）３５°における回折強度は８１ｃｐｓであり、回折角（２θ）２４°における回折強度は５４８ｃｐｓであった。従って、回折強度比（Ｒ値）は１．２２であった。
得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。
前記表１に記載の「細孔容積（Ｈｇ ｐｏｒｅ）」は、水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１０００ｎｍの範囲の細孔容積に相当する。
前記表１に記載の「ＳＳＡ（ＢＥＴ式）」は、参考として記載した比表面積の測定値であり、以下の方法によって測定した。
ラングミュアの式による比表面積の測定と同様にして−１９６℃で球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧力をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ ＳＴＰ）とし、ＢＥＴプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／（ｖ（１−ｐ））、横軸にｐを取り、ｐが０．０５〜０．３の範囲でプロットし、そのときの傾きｂ（単位＝ｇ／ｃｍ３）、及び切片ｃ（単位＝ｇ／ｃｍ３）から、比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ）は下記の式により求められる。
ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ２を用いた。
薬理効果確認試験１：腎疾患の改善作用
腎臓の３／４を摘出して作製した腎不全モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による腎不全に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例１及び実施例３で得られた経口投与用吸着剤を使用した。確認試験は、モデルラット作製から６週間経過時点で群間に偏りのないように、対照群（６匹；以下Ｃ１群と呼ぶ）、実施例１の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下Ｐ１群と呼ぶ）及び実施例３の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下与Ｐ２群と呼ぶ）に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はＣ１群の２〜３日間の平均摂餌量を基準にして決めた。Ｐ１群及びＰ２群に対しては、前記Ｃ１群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤５重量％を追加混合して与えた。経口投与用吸着剤の投与を開始してから８週目に、血清中のクレアチニン、尿素窒素、尿中のクレアチニン、クレアチニン・クリアランス、及び蛋白排泄量を測定した。なお、腎臓を摘出していない正常ラット（６匹）についても同様の実験を行った（正常群）。
結果を図６〜図９に示す。血清中のクレアチニン（図６）及び尿素窒素（図７）は、Ｃ１群に比してＰ１群及びＰ２群において、投与開始から８週間経過時でそれぞれ有意に低値を示した。腎機能の指標であるクレアチニン・クリアランス（図８）は、Ｃ１群において低下が認められ、Ｐ１群及びＰ２群においては、Ｃ１群で認められた低下に対して有意な抑制が認められた。一方、尿細管機能の指標となる蛋白排泄量（図９）は、Ｃ１群で増加が認められたが、Ｐ１群及びＰ２群においては、その増加を有意に抑制することが認められた。なお、尿中のクレアチニンついても同様の結果が得られた。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、慢性腎不全の進行を抑制、あるいは改善し、腎機能の低下を防止及び維持することができることが明らかとなった。
薬理効果確認試験２：肝疾患の改善作用
四塩化炭素誘発肝疾患モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による肝疾患に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例１及び実施例３で得られた経口投与用吸着剤を用いた。
具体的には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙラット（日本クレア製；雄性７週齢）を用い、四塩化炭素を１２ｍｇ／ｋｇの量で、週２回の割合にて、本薬理効果確認試験の終了時まで（約４ヵ月間）皮下投与を継続した。四塩化炭素の投与を開始してから２ヶ月後に、肝機能の低下が確認されたので、病態が群間に偏りのないように、対照群（６匹；以下Ｃ２群と呼ぶ）、実施例１の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下Ｑ１群と呼ぶ）及び実施例３の経口投与用吸着剤投与群（６匹；以下与Ｑ２群と呼ぶ）に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はＣ２群の２〜３日間の平均摂餌量を基準にして決めた。Ｑ１群及びＱ２群に対しては、前記Ｃ２群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤５重量％を追加混合して、群分け後２ヶ月間投与した。四塩化炭素を投与しない正常ラットについても同様の実験を行った（正常群）。
経口投与用吸着剤投与を開始してから投与実験が完了するまでの約２ヶ月間にわたり、ＩＣＧ（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：インドシアニングリーン）、ＧＯＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、及びＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ；グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）を測定した。経口投与用吸着剤の投与開始から２ヶ月後の結果を図１０（ＩＣＧ）、図１１（ＧＯＴ）、及び図１２（ＧＰＴ）に示す。肝実質機能を反映するＩＣＧテストを比較すると、Ｃ２群に比して、Ｑ１群及びＱ２群は、いずれも有意に低値を示した。更に、逸脱酵素であるＧＯＴ及びＧＰＴでも、Ｃ２群に比して、Ｑ１群及びＱ２群は、いずれも有意に低値を示した。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、肝機能の低下を改善することができることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
本発明による経口投与用吸着剤は、特異な細孔構造を有しているので、経口服用した場合に、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）の消化器系内における吸着性能が優れるという選択吸着特性を有し、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項２】
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇであり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、肝疾患治療又は予防剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、腎疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、腎疾患治療又は予防方法。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、肝疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、肝疾患治療又は予防方法。
【請求項９】
腎疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の使用。
【請求項１０】
肝疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の使用。
【請求項１】
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項２】
直径が０．０１〜１ｍｍであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が１０００ｍ２／ｇ以上であり、全酸性基が０．４０〜１．００ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．４０〜１．１０ｍｅｑ／ｇであり、そして式（１）：
Ｒ＝（Ｉ１５−Ｉ３５）／（Ｉ２４−Ｉ３５） （１）
〔式中、Ｉ１５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が１５°における回折強度であり、Ｉ３５は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が３５°における回折強度であり、Ｉ２４は、Ｘ線回折法による回折角（２θ）が２４°における回折強度である〕
で求められる回折強度比（Ｒ値）が１．４以上である表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、腎疾患治療又は予防剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤と薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、肝疾患治療又は予防剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、腎疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、腎疾患治療又は予防方法。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の有効量を、肝疾患治療又は予防が必要な患者に投与することを含む、肝疾患治療又は予防方法。
【請求項９】
腎疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の使用。
【請求項１０】
肝疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９３８０
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【発行日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４８１０６（Ｐ２００４−５４８１０６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４０１１
【国際出願日】平成１５年１０月３１日（２００３．１０．３１）
【特許番号】特許第３６７２２００号（Ｐ３６７２２００）
【特許公報発行日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００１１００）株式会社クレハ (477)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【発行日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４０１１
【国際出願日】平成１５年１０月３１日（２００３．１０．３１）
【特許番号】特許第３６７２２００号（Ｐ３６７２２００）
【特許公報発行日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００１１００）株式会社クレハ (477)
【Ｆターム（参考）】
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