薬剤を製造するための加熱ローラー圧縮方法
治療用薬剤、特に、低圧縮性かつ／または感湿性の治療用薬剤が溶融粒状組成物を造粒賦形剤と調合するために、加熱ローラー圧縮機を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低圧縮性かつ／または感湿性の治療用薬剤を用いて、固形経口薬を製造するための方法に関する。本方法は、加熱ローラー圧縮機の使用を特徴付ける。
【背景技術】
【０００２】
低圧縮性であることは、治療用薬剤を固形経口薬（例えば、錠剤）に製剤する能力に影響を与え得る。低圧縮性の治療用薬剤を含む従来の錠剤は、硬さが足りず、もろいことがある。特定の製剤技術が、低圧縮性の治療用薬剤を商業的に実現可能な固形経口薬（特に、錠剤）に製剤するために、使用される。
【０００３】
治療用薬剤の低圧縮性を克服する一方法は、錠剤を調合するために、湿式造粒法を利用することである。この場合、湿式製粉と、乾燥と、乾燥造粒の製粉との追加的な単位処理を含む。しかしながら、湿式で調合した錠剤は、時間と保管温度に応じて硬化することがある。従って、湿式で調合した錠剤は、種々の製品の性能を示すことがある。更に、ある治療用薬剤は、水と接触すると劣化し易く、そのため、水を利用する湿式造粒法は、理想的ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、良好な再現性とともに適切な硬さを有する低圧縮性の治療用薬剤から薬剤を調合する方法が必要である。本発明は、溶融造粒技術を利用することにより、その必要性を説明する。本発明の特定の発明の形態は、溶融造粒配合のための加熱ローラー圧縮機の使用である。
【０００５】
従来、ローラー圧縮機は、乾燥造粒法に使用されてきた。ローラー圧縮機は、成形体又はローラー形成する小さい容積に粉末を圧縮するローラーにより、回転ローラーの間の細末に力を掛ける。本発明は、溶融造粒による薬剤に適するようにローラー圧縮機の使用を拡張する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬剤を製造するための方法であって、混合物を形成するために、低圧縮性且つ／又は感湿性の治療用薬剤を少なくとも１つの賦形剤に合成するステップと、治療用薬剤の融点又は溶融範囲より低い温度にまで加熱したローラー圧縮機において混合物を圧縮するステップとを含む。
【０００７】
特定の形態において、成形体は適宜、粒状に粉砕され、次に従来の手段を用いて固形経口薬に圧縮される。本発明の他の形態において、造粒賦形剤は、治療用薬剤の融点より低いガラス転位温度を有するポリマである。特に、実用的なポリマは、水溶性、水膨潤性及び不水溶性ポリマを含む。本発明の方法は、即効性薬剤と持続性薬剤のいずれの製造にも使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、低圧縮性且つ／又は感湿性の治療用薬剤の調合薬のための方法に関する。発明の方法は、加熱ローラー圧縮機を使用し、造粒賦形剤とともに低圧縮性治療用薬剤を溶融造粒することを特徴とする。低圧縮性治療用薬剤の溶融造粒は、治療用薬剤を一切溶融する必要がなく、達成される。
【０００９】
本明細書において使用する用語「薬剤」とは、疾病又は哺乳類を侵す状態を防止、治療又は制御するために、例えば人のような哺乳類に投与される治療用薬剤を含む混合物を意味する。
【００１０】
本明細書において使用する用語「薬剤条件に合った」とは、化合物、材料、薬剤及び／又は投薬形態を言い、適切な医学的判断のもとで、過度の毒性、炎症、アレルギー反応その他合理的なリスク対効果比に見合った問題の複合化を生じさせず、哺乳類（特に、人）の組織と接触することに適するものである。
【００１１】
本明細書において使用する用語「治療用薬剤」とは、治療上の又は薬理的な効果を有する化合物、物質、薬、薬剤、又は有効成分を意味し、それは、経口投与に特に適した薬剤において、例えば人のような哺乳類に、投薬することに適するものである。
【００１２】
本明細書において使用する用語「低圧縮性」治療用薬剤とは、負荷を掛けた状態で、錠剤を形成するために、容易に接合しない化合物をいう。１グラムの治療用薬剤のみから製造され、３０秒未満の滞留時間に、５ｋＮから２５ｋＮまでの範囲の力で圧縮される錠剤は、約１０グラム（又は少なくとも１０単位）の錠剤が圧縮直後の５００滴下の後に試験された場合、適合可能な限界である１．０％（ｗ／ｗ）以上でもろさをあらわす。そのような化合物は、例えば、圧縮前に湿式造粒する又はローラー成形するような、追加的な方法と特別な製剤を必要とする。治療用薬剤を多量に調合すると、低流動性と低圧縮性のために、直接の圧縮に適さない治療用薬剤になることもある。
【００１３】
本明細書において使用する用語「感湿性」治療用薬剤とは、錠剤を調合する間又はその後に、治療用薬剤の重量を単位として、例えば少なくとも１％の加水分解によって、劣化する治療用薬剤をいう。
【００１４】
低圧縮性の治療用薬剤は、治療効果が得られる量又は濃度で、本発明の薬剤に含まれる。そのような治療効果が得られる量又は濃度は、使用される治療用薬剤及び治療される適応症によって変わるものとして、当業者に知られている。例えば、本発明によると、治療用薬剤は、重量で、薬剤の約０．０５％から約９９％まで含まれてよい。一実施の形態において、治療用薬剤は、薬剤の重量を基準に、約１０％から約９５％までの重量分が含まれてもよい。
【００１５】
本明細書において使用する用語「即効性」とは、経口摂取の後、比較的短時間（例えば１時間、４０分、３０分又は２０分）に、治療用薬剤の多く（例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％より多く）を速く放出することをいう。速効性の特に好ましい条件は、経口摂取の後３０分以内に治療用薬剤の約８０％以上が放出されることである。特定の治療用薬剤のための特定の速効性の条件は、当業者に認識され又は知られている。
【００１６】
本明細書において使用する用語「持続性」又は放出調整とは、経口摂取の後、治療用薬剤の内容の比較的長期間にわたる、緩やかであるが連続的又は持続的な放出をいう。放出は、期間にわたって継続し、薬剤が腸に到達するまでの間、そしてその後もずっと継続する。持続性は、薬剤が胃に到達した時に治療用薬剤の放出が直ちに始まるのではなく、ある時間だけ（例えば薬剤からの治療用薬剤の放出のトリガーにｐＨの増加が用いられる場合には薬剤が腸に到達する時まで）遅れる、遅延した放出をもいう。そのような前述の放出の特性は、以下に説明するように、放出遅延剤を使用することによって実現できる。
【００１７】
本明細書において使用する用語「放出遅延剤」とは、経口摂取された時に、治療用薬剤の薬剤からの放出を遅らせる任意の材料又は物質をいう。そのような放出遅延によって、持続性又は放出調整が実現できる。種々の持続性薬剤システムは、当業者に知られるように、例えば放散システム、溶解システム及び／又は浸透システムのような放出遅延成分を使用することによって実現される。放出遅延剤は、実際にポリマ又はノンポリマであってよい。本発明の薬剤は、持続性薬剤が望ましい場合、薬剤の重さにおいて例えば少なくとも５％の放出遅延剤を含む。放出遅延剤は、限定されるものではないが、以下に述べるような造粒賦形剤のいずれかを含み得る。
【００１８】
本明細書において使用する用語「造粒賦形剤」とは、以下に詳述するように、低圧縮性治療用薬剤とともに溶融造粒することができる薬剤条件に合った材料又は物質をいう。造粒賦形剤は、例えば、ポリマ又はノンポリマの材料である。
【００１９】
本明細書において使用する用語「ポリマ」とは、低圧縮性治療用薬剤の溶融温度（又は溶融範囲）を超えない、それ自体の又は合成物のガラス転位温度、軟化温度又は溶融温度を有するポリマ又はポリマの混合物をいう。ガラス転位温度（Ｔｇ）は、ポリマの特徴が高粘性から比較的低粘性の塊に変化する温度である。ポリマの種類は、限定されるものではないが、水溶性、水膨潤性、不水溶性ポリマ及びこれらの組み合わせを含む。
【００２０】
ポリマの例は、限定されるものではないが、Ｎビニルラクタムのホモポリマ及びコポリマ、例えば、Ｎビニル・ピロリドンのホモポリマ及びコポリマ（例えば、ポリビニル・ピロリドン）、Ｎビニルピロリドン及びビニルアセテート又はビニルプロピオン酸塩のコポリマ；セルロースエステル及びセルロースエーテル（例えば、メチルセルロース及びエチルセルロース）ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースフタル酸塩（例えば、セルロースアセテートフタル酸塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩）及びセルロースコハク酸エステル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸エステル）；ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのような高分子ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマ；ポリアクリル酸塩及びポリメタクリル酸（例えば、メタクリル酸／エチル・アクリレート重合体、メタクリル酸／エチル・メタクリル酸塩重合体、ブチル・メタクリル酸塩／２−ジメチルアミノエチル・メタクリル酸塩重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリル酸塩）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリル酸塩））；ポリアクリルアミド；ビニルアセテート及びクロトン酸のコポリマ（特に、加水分解ポリ酢酸ビニル）のようなビニルアセテートポリマ、ポリビニル・アルコール；及び、カラギナン、ガラクトマンナン及びキサンタンゴムのようなオリゴ糖及び多糖、又は上記の１つ以上の混合物を含む。
【００２１】
本明細書において使用する用語「可塑剤」とは、ポリマ鎖の間の自由体積を増やすことによってガラス転位温度及びポリマの溶融粘性を低減させるために、薬剤に混入される材料をいう。可塑剤は、限定されるものではないが、例えば、水；クエン酸エステル（例えば、トリエチルクエン酸塩、トリアセチン）；低分子量ポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール））；グリセロール、ペンタエリスリトール、アセチン、ジアセタート又はトリアセテート；プロピレングリコール；ジエチルスルホコハク酸ナトリウム；及び治療用薬剤そのものを含む。可塑剤は、約０％から１５％、例えば薬剤の重量単位に０．５％から５％の濃度で含まれる。可塑剤の例は、制約添加剤ハンドブック（２０００年）（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ａｓｈ等，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）にも記載される。
【００２２】
ノンポリマ造粒賦形剤は、限定されるものではないが、エステル、硬化油、オイル、天然ワックス、合成ワックス、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド及び上記の混合物を含む。
【００２３】
グリセリルエステルのようなエステルの例は、限定されるものではないが、グリセリルモノステアレート、例えばＣＡＰＭＵＬ ＧＭＳ（Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ，オハイオ州コロンバス）；グリセリルパルミートステアレート；アセチル化グリセロールモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、例えば、ＡＲＬＡＣＥＬ ６０（Ｕｎｉｑｅｍａ，デラウェア州ニューカッスル）、及び、セチルパルミテート、例えば、ＣＵＴＩＮＡ ＣＰ（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ，ドイツ デュッセルドルフ）、マグネシウムステアレート、及びカルシウムステアレートを含む。
【００２４】
硬化油の例は、限定されるものではないが、硬化ひまし油；硬化綿実油；硬化大豆油：及び硬化パーム油を含む。オイルの例は、ごま油を含む。
【００２５】
ワックスの例は、限定されるものではないが、カルナバワックス、蜜蝋、鯨脳油を含む。炭化水素の例は、限定されるものではないが、微結晶ワックス及びパラフィンを含む。脂肪アルコールの例は、すなわち、約１４から約３１までの炭素原子を有する高分子量の不揮発性アルコールは、限定されるものではないが、セチルアルコール、例えば、ＣＲＯＤＡＣＯＬ Ｃ−７０（Ｃｒｏｄａ Ｃｏｒｐ，ニュージャージ州エジソン）；ステアリルアルコール、例えば、ＣＲＯＤＡＣＯＬ Ｓ−９５（Ｃｒｏｄａ Ｃｏｒｐ）；ラウリルアルコール；及びミリスチルアルコールを含む。約１０から約２２までの炭素原子を有する脂肪酸の例は、限定されるものではないが、ステアリン酸、例えば、ＨＹＳＴＲＥＮＥ ５０１６（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ Ｃｏｒｐ，コネチカット州ミドルベリ）；パルミチン酸；ラウリン酸；及びミリスチン酸を含む。
【００２６】
本明細書において使用する用語「溶融造粒」とは、以下の化合方法であって、
（ａ）少なくとも１つの造粒賦形剤と低圧縮性治療用薬剤の混合物を形成するステップと、
（ｂ）低圧縮性治療用ローラーね融点（又は溶融範囲）以下の温度にまで加熱されたローラーを有すローラー圧縮機を用いて混合物を整粒するステップと、
（ｃ）押出成型品を室温に、例えば制御された割合で冷却するステップとを含む。
治療用薬剤及び造粒賦形剤の加熱と混合は、顆粒の内部の相を（すなわち、押出成型品から）形成するために、押出機を用いて行われる。造粒賦形剤は、薬剤の重量単位で約１％から約５０％までの量が含まれてもよい。一実施の形態において、造粒賦形剤は、薬剤の重量単位で約３％から約２５％までの量が含まれる。治療用薬剤は、薬剤の重量単位で約５０％から約９９％までの量が含まれる。一実施の形態において、治療用薬剤は、約６０％から約９７％までの量が含まれる。
【００２７】
結果物としての顆粒は、例えば、「溶融層」を形成するものである造粒賦形剤によって覆われた又は実質的に覆われた治療用薬剤の粒子であり、又は代わりに、造粒賦形剤を有して又はその内部に、埋め込まれた又は実質的に埋め込まれた治療用薬剤の粒子である。これによって、製剤原料の親和性を増すことができ、使用される賦形剤に応じて、薬の放出を遅らせることができ、持続放出の製品を製造することができる。
【００２８】
更に、そのような溶融層は、例えば、治療用薬剤と賦形剤との間、又は合成物の中の複数の治療用薬剤の間のような含有物の間での物理的又は化学的不適合に対する障害として有効に作用する。例えば、時々、複数の治療用薬剤は互いに相性が悪い。例えば、これに限定するものではないが、よく反応する材料の組み合わせである場合（例えば、酸と塩基、酸化剤と還元剤、有機酸とアルコール）や、物理的に相性が悪い材料の組み合わせである場合（例えば、共晶混合物、水媒介、すなわち、治療用薬剤が湿気を吸収して水を取り入れるものの他、水が存在する場合に不安定なもの）がある。
【００２９】
一般に、ローラー圧縮装置は、ローラー（例えば、２つの、対向して回転するローラー）を含む。ローラーが互いの方向に転がると、材料は、ローラー表面の間に形成されるニップ領域に送り込まれる。容積が低減し、ニップ部位からの圧力を受けることによって、材料は、固体圧縮シートを形成する。ローラーの間で材料が圧縮される間は、滞留時間として知られる。本発明の使用に適したローラー圧縮機の例として、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社（イリノイ州エルムハースト）製のＣＨＩＬＳＯＮＡＴＯＲ（登録商標）シリーズの装置がある。
【００３０】
図１は、当業者に知られたローラー圧縮機１０の一例の部分を示す概略図である。例えば治療用薬剤及び造粒賦形剤のような材料が、最初に、ホッパー２０に加えられる。材料は、次に、水平材料スクリュー３０に沿って、垂直脱気予圧スクリュー４０へ運ばれる。材料は、予圧スクリュー４０から、対向して回転するローラー５０の間に形成されたニップ領域６０に移動する。ローラー５０は、ドライブシャフト７０によって、物理的に駆動される。結果物としての粒は、続けて、ミル８０によって粉末状に粉砕される。
【００３１】
本発明において使用されるように、例示したローラー圧縮機１０のローラー５０は、改良されて、加熱されてもよい。本明細書において使用される場合、「加熱ローラー圧縮機」とは、ローラー圧縮機のローラーが、４０℃より高い操作温度に加熱されていることをいう。図２及び３は、加熱エレメント９０によって加熱されたローラー５２の例を示す。そのような加熱エレメント９０は、電気を起こすドライブシャフト７２にコンダクタ９２を介して取り付けられるか、又は、電源に接続される。ドライブシャフト７２及び／又はコンダクタ９２によって伝えられた電気は、ローラー５２の表面を次に加熱する加熱エレメント９０を加熱する。図２は、ローラー５２の側面図であり、図３は、単一ローラーの正面図である。
【００３２】
加熱エレメントの例として、Ｃｏｌｅ Ｐａｅｍｅｒ社（イリノイ州ヴェルノンヒル）製の、市場で入手可能なＳＡＭＯＸ絶縁加熱テープがある。それは、１００ＶＡＣ／１５Ａｍｐｓの電力で１５６〜１２５６Ｗである。単一の又は複数の加熱エレメントは、要求された温度にローラー５０を加熱するために使用される。
【００３３】
代わりに、ローラー５０は流体手段によって加熱されてもよい。図４及び５は、熱流体（例えば、温水、スチーム、オイル等）によって加熱されたローラー５４の例を示す。ドライブシャフト７４は、図５に示すように熱流体がインナーチューブ７６に導入されるような同軸チューブであってよい。熱流体は、続けてローラー５４を加熱する。
【００３４】
加熱ローラー圧縮機は、必要な滞留時間が短い所定の状態において利点がある。例えば、他の溶融造粒技術の場合、滞留時間が１分より長く、それによって、熱による治療用薬剤や造粒賦形剤の劣化が生じる。加熱ローラー圧縮機を用いる場合、滞留時間は、１〜２秒又は数秒程度と短いものである。
【００３５】
これに対して、例えば、付加される賦形剤を完全に溶融すること、及び／又は、製剤原料のコーティングを増加することを可能にするために、長い滞留時間が必要な場合、方法は、ちょうど２つのローラー圧縮機に代えて、一連のローラー圧縮機を可能にするように、改良される。
【００３６】
顆粒が得られると、顆粒は、薬剤の外相を含めて追加的に調合された好ましい賦形剤を加えることによって、（事前に粉砕された又は粉砕されていない）経口薬に形成される。それは、タブレット、錠剤、トローチ剤、カプレット、カプセル、又は、小胞薬（ｓａｃｈｅｔｓ）のような、例えば、固形経口薬である。
【００３７】
そのような調合された好ましい賦形剤の例は、これに限定されるものではないが、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、及び希釈剤である。当業者は、日常の実験によって、不当な負担を伴わない、固形経口薬の特定の望ましい性質を有する、上述の賦形剤の１つ以上を選択してよい。各賦形剤の使用される量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化してもよい。参照よって本明細書に組み込まれる全ての以下の参照文献は、経口薬を形成するために使用される技術及び賦形剤を開示する。「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第４版」（Ｒｏｗｅ等，米国医薬協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），２００３年）；及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第２０版」，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）を参照。
【００３８】
調合された好ましい崩壊剤の例は、これに限定されるものではないが、澱粉、粘性剤、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋重合体（例えば、架橋ポリビニル・ピロリドン又はクロスポリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ，例えば、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ(ウェーン,ニュージャージー州)製））、架橋カルボキシメチルセルロース又はクロスカルムセルロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ，例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（ＦＭＣ製））、及び、架橋カルシウム・カルボキシメチルセルロース、大豆多糖類、及び、グアーガム）を含む。崩壊剤は、薬剤の重量のほぼ０％から約１０％までの量で含まれる。一実施の形態において、崩壊剤は、薬剤の重量の約０．１％から約１．５％の量だけ含まれる。
【００３９】
調合された好ましい結合剤の例は、これに限定されるものではないが、澱粉、セルロース及びそれらの派生物であり、例えば、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ，ＦＭＣ製（ペンシルバニア州フィラデルフィア））、ヒドロキシプロピル・セルロース，ヒドロキシエチル・セルロース，ヒドロキシプロピルエチル・セルロース（METHOCEL from Dow Chemical Corp. (Midland, MI)）、スクロース、Ｄ形グルコース、コーンシロップ、多糖類及びゼラチンを含む。結合材は、薬剤の重量のほぼ０％から約５０％、例えば、１０〜４０％の量で含まれる。
【００４０】
調合された好ましい滑剤、及び、調合された好ましい流動促進剤の例は、これに限定されるものではないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、脂肪酸、ステアリン酸、澱粉、滑石、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、粉末セルロース、及び微結晶性セルロースを含む。滑剤は、薬剤の重量の約０．１％から約１．５％までの量で含まれる。流動促進剤は、重量の約０．１％から約１０％までの量で含まれる。
【００４１】
調合された好ましい充填剤及び調合された好ましい希釈剤の例は、これに限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮砂糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、できストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン（ｄｅｘｔｒｉｎ）、Ｄ形グルコース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、及び滑石を含む。充填剤や希釈剤は、例えば、薬剤の重量の約１５％から約４０％の量で含まれる。
【００４２】
本発明の薬剤を製造するために、治療用薬剤及び造粒賦形剤が、（乾燥時の重量ベースで）９９：１から３０：７０までの範囲の比率で、押し出し成形のホッパーに追加される前又はその時に、混ぜられる。一実施の形態において、治療用薬剤及び造粒賦形剤のこの比率は、（乾燥時の重量ベースで）９７：３から６０：４０までの範囲の比率である。他の実施の形態において、その比率は、（乾燥時の重量ベースで）９７：３から７５：２５の範囲である。適宜、可塑剤が、内相に添加されてもよい。
【００４３】
混合物は、治療用薬剤の溶融温度より低い温度にまで、加熱される。混合物が加熱されると、ローラー圧縮機のローラーによって圧縮されてもよい。混合物がローラー圧縮機のニップ領域に存在する場合、粒状にされて冷却される。
【００４４】
冷却後、押し出し成形された物は、粉砕されて、ふるいを通って実質的にふるいに掛けられる。（薬剤の内相を構成する）顆粒は、次に、固形経口薬の賦形剤（薬剤の外相）、すなわち、充填剤、結合材、崩壊剤、滑剤等と組み合わされる。組み合わされた混合物は、さらに、例えば、Ｖミキサー（Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ）で混ぜ合わされ、続けて、例えば、モノリシック構造の錠剤のようなタブレッに圧縮若しくは型打ちされ、又はカプセルに封入される。
【００４５】
複数の治療用薬剤が製剤に使用される場合、治療用薬剤の一部が、薬剤の内相に含まれ、残りが外相に含まれてもよい。例えば、２つの治療用薬剤の場合、１つの治療用薬剤が各層に含まれてよい。この例示したシナリオの場合、内相の治療用薬剤は、造粒賦形剤によって覆われる。第２治療用薬剤は、外相に組み入れられる。このように、造粒賦形剤は、内相及び外相の治療用薬剤の間で溶融層として機能して、治療用薬剤の間の反応や相互作用を低減する。
【００４６】
タブレットが製造されると、適宜、当業者に知られた機能的な又は機能的でないコーティングで覆われる。コーティング技術の例は、これに制限されるものではないが、糖衣、薄膜コーティング、マイクロカプセル、及び圧縮コーティングを含む。コーティングの種類は、これに限定されるものではないが、腸溶性コーティング、持続性コーティング、放出制御コーティングを含む。
【００４７】
本発明の全ての薬剤の有用性が、例えば治療用薬剤の治療に効果的な血中濃度を実現する薬物用量に関する既存の適応において（例えば、成人及び標準的な動物モデルにおいて、７５ｋｇの生体に１日当たり２．５〜１５００ｍｇの範囲での治療用薬剤の投薬量を用いた）、標準的な臨床試験で観察される。
【００４８】
本発明は、治療を必要とする対象の治療に効果的な用量の本発明の薬剤を含む治療用薬剤を用いることによって治療可能な病気、状態、又は疾患に冒されている対象の治療の方法を提供する。
【００４９】
本発明は詳細な記載により説明されたが、上述の記載は本発明の範囲を例示することを意図しており、限定する趣旨ではない。本発明は、添付の特許請求の範囲の記載によって確定する。他の形態、利点及び変更が、特許請求の範囲に記載された範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
添付の図面は、明細書に組み入れられ、明細書の一部を構成するものであって、本発明の例示的な実施の形態を示す。
【図１】ローラー圧縮機の実施の形態の断面図。
【図２】電熱部材によって加熱された加熱ローラー圧縮機におけるローラーの実施の形態の側面図。
【図３】図２に示すローラーの１つの側面図。
【図４】流体手段によって加熱された加熱ローラー圧縮機におけるローラーの実施の形態の側面図。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低圧縮性かつ／または感湿性の治療用薬剤を用いて、固形経口薬を製造するための方法に関する。本方法は、加熱ローラー圧縮機の使用を特徴付ける。
【背景技術】
【０００２】
低圧縮性であることは、治療用薬剤を固形経口薬（例えば、錠剤）に製剤する能力に影響を与え得る。低圧縮性の治療用薬剤を含む従来の錠剤は、硬さが足りず、もろいことがある。特定の製剤技術が、低圧縮性の治療用薬剤を商業的に実現可能な固形経口薬（特に、錠剤）に製剤するために、使用される。
【０００３】
治療用薬剤の低圧縮性を克服する一方法は、錠剤を調合するために、湿式造粒法を利用することである。この場合、湿式製粉と、乾燥と、乾燥造粒の製粉との追加的な単位処理を含む。しかしながら、湿式で調合した錠剤は、時間と保管温度に応じて硬化することがある。従って、湿式で調合した錠剤は、種々の製品の性能を示すことがある。更に、ある治療用薬剤は、水と接触すると劣化し易く、そのため、水を利用する湿式造粒法は、理想的ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、良好な再現性とともに適切な硬さを有する低圧縮性の治療用薬剤から薬剤を調合する方法が必要である。本発明は、溶融造粒技術を利用することにより、その必要性を説明する。本発明の特定の発明の形態は、溶融造粒配合のための加熱ローラー圧縮機の使用である。
【０００５】
従来、ローラー圧縮機は、乾燥造粒法に使用されてきた。ローラー圧縮機は、成形体又はローラー形成する小さい容積に粉末を圧縮するローラーにより、回転ローラーの間の細末に力を掛ける。本発明は、溶融造粒による薬剤に適するようにローラー圧縮機の使用を拡張する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬剤を製造するための方法であって、混合物を形成するために、低圧縮性且つ／又は感湿性の治療用薬剤を少なくとも１つの賦形剤に合成するステップと、治療用薬剤の融点又は溶融範囲より低い温度にまで加熱したローラー圧縮機において混合物を圧縮するステップとを含む。
【０００７】
特定の形態において、成形体は適宜、粒状に粉砕され、次に従来の手段を用いて固形経口薬に圧縮される。本発明の他の形態において、造粒賦形剤は、治療用薬剤の融点より低いガラス転位温度を有するポリマである。特に、実用的なポリマは、水溶性、水膨潤性及び不水溶性ポリマを含む。本発明の方法は、即効性薬剤と持続性薬剤のいずれの製造にも使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、低圧縮性且つ／又は感湿性の治療用薬剤の調合薬のための方法に関する。発明の方法は、加熱ローラー圧縮機を使用し、造粒賦形剤とともに低圧縮性治療用薬剤を溶融造粒することを特徴とする。低圧縮性治療用薬剤の溶融造粒は、治療用薬剤を一切溶融する必要がなく、達成される。
【０００９】
本明細書において使用する用語「薬剤」とは、疾病又は哺乳類を侵す状態を防止、治療又は制御するために、例えば人のような哺乳類に投与される治療用薬剤を含む混合物を意味する。
【００１０】
本明細書において使用する用語「薬剤条件に合った」とは、化合物、材料、薬剤及び／又は投薬形態を言い、適切な医学的判断のもとで、過度の毒性、炎症、アレルギー反応その他合理的なリスク対効果比に見合った問題の複合化を生じさせず、哺乳類（特に、人）の組織と接触することに適するものである。
【００１１】
本明細書において使用する用語「治療用薬剤」とは、治療上の又は薬理的な効果を有する化合物、物質、薬、薬剤、又は有効成分を意味し、それは、経口投与に特に適した薬剤において、例えば人のような哺乳類に、投薬することに適するものである。
【００１２】
本明細書において使用する用語「低圧縮性」治療用薬剤とは、負荷を掛けた状態で、錠剤を形成するために、容易に接合しない化合物をいう。１グラムの治療用薬剤のみから製造され、３０秒未満の滞留時間に、５ｋＮから２５ｋＮまでの範囲の力で圧縮される錠剤は、約１０グラム（又は少なくとも１０単位）の錠剤が圧縮直後の５００滴下の後に試験された場合、適合可能な限界である１．０％（ｗ／ｗ）以上でもろさをあらわす。そのような化合物は、例えば、圧縮前に湿式造粒する又はローラー成形するような、追加的な方法と特別な製剤を必要とする。治療用薬剤を多量に調合すると、低流動性と低圧縮性のために、直接の圧縮に適さない治療用薬剤になることもある。
【００１３】
本明細書において使用する用語「感湿性」治療用薬剤とは、錠剤を調合する間又はその後に、治療用薬剤の重量を単位として、例えば少なくとも１％の加水分解によって、劣化する治療用薬剤をいう。
【００１４】
低圧縮性の治療用薬剤は、治療効果が得られる量又は濃度で、本発明の薬剤に含まれる。そのような治療効果が得られる量又は濃度は、使用される治療用薬剤及び治療される適応症によって変わるものとして、当業者に知られている。例えば、本発明によると、治療用薬剤は、重量で、薬剤の約０．０５％から約９９％まで含まれてよい。一実施の形態において、治療用薬剤は、薬剤の重量を基準に、約１０％から約９５％までの重量分が含まれてもよい。
【００１５】
本明細書において使用する用語「即効性」とは、経口摂取の後、比較的短時間（例えば１時間、４０分、３０分又は２０分）に、治療用薬剤の多く（例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％より多く）を速く放出することをいう。速効性の特に好ましい条件は、経口摂取の後３０分以内に治療用薬剤の約８０％以上が放出されることである。特定の治療用薬剤のための特定の速効性の条件は、当業者に認識され又は知られている。
【００１６】
本明細書において使用する用語「持続性」又は放出調整とは、経口摂取の後、治療用薬剤の内容の比較的長期間にわたる、緩やかであるが連続的又は持続的な放出をいう。放出は、期間にわたって継続し、薬剤が腸に到達するまでの間、そしてその後もずっと継続する。持続性は、薬剤が胃に到達した時に治療用薬剤の放出が直ちに始まるのではなく、ある時間だけ（例えば薬剤からの治療用薬剤の放出のトリガーにｐＨの増加が用いられる場合には薬剤が腸に到達する時まで）遅れる、遅延した放出をもいう。そのような前述の放出の特性は、以下に説明するように、放出遅延剤を使用することによって実現できる。
【００１７】
本明細書において使用する用語「放出遅延剤」とは、経口摂取された時に、治療用薬剤の薬剤からの放出を遅らせる任意の材料又は物質をいう。そのような放出遅延によって、持続性又は放出調整が実現できる。種々の持続性薬剤システムは、当業者に知られるように、例えば放散システム、溶解システム及び／又は浸透システムのような放出遅延成分を使用することによって実現される。放出遅延剤は、実際にポリマ又はノンポリマであってよい。本発明の薬剤は、持続性薬剤が望ましい場合、薬剤の重さにおいて例えば少なくとも５％の放出遅延剤を含む。放出遅延剤は、限定されるものではないが、以下に述べるような造粒賦形剤のいずれかを含み得る。
【００１８】
本明細書において使用する用語「造粒賦形剤」とは、以下に詳述するように、低圧縮性治療用薬剤とともに溶融造粒することができる薬剤条件に合った材料又は物質をいう。造粒賦形剤は、例えば、ポリマ又はノンポリマの材料である。
【００１９】
本明細書において使用する用語「ポリマ」とは、低圧縮性治療用薬剤の溶融温度（又は溶融範囲）を超えない、それ自体の又は合成物のガラス転位温度、軟化温度又は溶融温度を有するポリマ又はポリマの混合物をいう。ガラス転位温度（Ｔｇ）は、ポリマの特徴が高粘性から比較的低粘性の塊に変化する温度である。ポリマの種類は、限定されるものではないが、水溶性、水膨潤性、不水溶性ポリマ及びこれらの組み合わせを含む。
【００２０】
ポリマの例は、限定されるものではないが、Ｎビニルラクタムのホモポリマ及びコポリマ、例えば、Ｎビニル・ピロリドンのホモポリマ及びコポリマ（例えば、ポリビニル・ピロリドン）、Ｎビニルピロリドン及びビニルアセテート又はビニルプロピオン酸塩のコポリマ；セルロースエステル及びセルロースエーテル（例えば、メチルセルロース及びエチルセルロース）ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースフタル酸塩（例えば、セルロースアセテートフタル酸塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩）及びセルロースコハク酸エステル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸エステル）；ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのような高分子ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマ；ポリアクリル酸塩及びポリメタクリル酸（例えば、メタクリル酸／エチル・アクリレート重合体、メタクリル酸／エチル・メタクリル酸塩重合体、ブチル・メタクリル酸塩／２−ジメチルアミノエチル・メタクリル酸塩重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリル酸塩）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリル酸塩））；ポリアクリルアミド；ビニルアセテート及びクロトン酸のコポリマ（特に、加水分解ポリ酢酸ビニル）のようなビニルアセテートポリマ、ポリビニル・アルコール；及び、カラギナン、ガラクトマンナン及びキサンタンゴムのようなオリゴ糖及び多糖、又は上記の１つ以上の混合物を含む。
【００２１】
本明細書において使用する用語「可塑剤」とは、ポリマ鎖の間の自由体積を増やすことによってガラス転位温度及びポリマの溶融粘性を低減させるために、薬剤に混入される材料をいう。可塑剤は、限定されるものではないが、例えば、水；クエン酸エステル（例えば、トリエチルクエン酸塩、トリアセチン）；低分子量ポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール））；グリセロール、ペンタエリスリトール、アセチン、ジアセタート又はトリアセテート；プロピレングリコール；ジエチルスルホコハク酸ナトリウム；及び治療用薬剤そのものを含む。可塑剤は、約０％から１５％、例えば薬剤の重量単位に０．５％から５％の濃度で含まれる。可塑剤の例は、制約添加剤ハンドブック（２０００年）（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ａｓｈ等，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）にも記載される。
【００２２】
ノンポリマ造粒賦形剤は、限定されるものではないが、エステル、硬化油、オイル、天然ワックス、合成ワックス、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド及び上記の混合物を含む。
【００２３】
グリセリルエステルのようなエステルの例は、限定されるものではないが、グリセリルモノステアレート、例えばＣＡＰＭＵＬ ＧＭＳ（Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ，オハイオ州コロンバス）；グリセリルパルミートステアレート；アセチル化グリセロールモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、例えば、ＡＲＬＡＣＥＬ ６０（Ｕｎｉｑｅｍａ，デラウェア州ニューカッスル）、及び、セチルパルミテート、例えば、ＣＵＴＩＮＡ ＣＰ（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ，ドイツ デュッセルドルフ）、マグネシウムステアレート、及びカルシウムステアレートを含む。
【００２４】
硬化油の例は、限定されるものではないが、硬化ひまし油；硬化綿実油；硬化大豆油：及び硬化パーム油を含む。オイルの例は、ごま油を含む。
【００２５】
ワックスの例は、限定されるものではないが、カルナバワックス、蜜蝋、鯨脳油を含む。炭化水素の例は、限定されるものではないが、微結晶ワックス及びパラフィンを含む。脂肪アルコールの例は、すなわち、約１４から約３１までの炭素原子を有する高分子量の不揮発性アルコールは、限定されるものではないが、セチルアルコール、例えば、ＣＲＯＤＡＣＯＬ Ｃ−７０（Ｃｒｏｄａ Ｃｏｒｐ，ニュージャージ州エジソン）；ステアリルアルコール、例えば、ＣＲＯＤＡＣＯＬ Ｓ−９５（Ｃｒｏｄａ Ｃｏｒｐ）；ラウリルアルコール；及びミリスチルアルコールを含む。約１０から約２２までの炭素原子を有する脂肪酸の例は、限定されるものではないが、ステアリン酸、例えば、ＨＹＳＴＲＥＮＥ ５０１６（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ Ｃｏｒｐ，コネチカット州ミドルベリ）；パルミチン酸；ラウリン酸；及びミリスチン酸を含む。
【００２６】
本明細書において使用する用語「溶融造粒」とは、以下の化合方法であって、
（ａ）少なくとも１つの造粒賦形剤と低圧縮性治療用薬剤の混合物を形成するステップと、
（ｂ）低圧縮性治療用ローラーね融点（又は溶融範囲）以下の温度にまで加熱されたローラーを有すローラー圧縮機を用いて混合物を整粒するステップと、
（ｃ）押出成型品を室温に、例えば制御された割合で冷却するステップとを含む。
治療用薬剤及び造粒賦形剤の加熱と混合は、顆粒の内部の相を（すなわち、押出成型品から）形成するために、押出機を用いて行われる。造粒賦形剤は、薬剤の重量単位で約１％から約５０％までの量が含まれてもよい。一実施の形態において、造粒賦形剤は、薬剤の重量単位で約３％から約２５％までの量が含まれる。治療用薬剤は、薬剤の重量単位で約５０％から約９９％までの量が含まれる。一実施の形態において、治療用薬剤は、約６０％から約９７％までの量が含まれる。
【００２７】
結果物としての顆粒は、例えば、「溶融層」を形成するものである造粒賦形剤によって覆われた又は実質的に覆われた治療用薬剤の粒子であり、又は代わりに、造粒賦形剤を有して又はその内部に、埋め込まれた又は実質的に埋め込まれた治療用薬剤の粒子である。これによって、製剤原料の親和性を増すことができ、使用される賦形剤に応じて、薬の放出を遅らせることができ、持続放出の製品を製造することができる。
【００２８】
更に、そのような溶融層は、例えば、治療用薬剤と賦形剤との間、又は合成物の中の複数の治療用薬剤の間のような含有物の間での物理的又は化学的不適合に対する障害として有効に作用する。例えば、時々、複数の治療用薬剤は互いに相性が悪い。例えば、これに限定するものではないが、よく反応する材料の組み合わせである場合（例えば、酸と塩基、酸化剤と還元剤、有機酸とアルコール）や、物理的に相性が悪い材料の組み合わせである場合（例えば、共晶混合物、水媒介、すなわち、治療用薬剤が湿気を吸収して水を取り入れるものの他、水が存在する場合に不安定なもの）がある。
【００２９】
一般に、ローラー圧縮装置は、ローラー（例えば、２つの、対向して回転するローラー）を含む。ローラーが互いの方向に転がると、材料は、ローラー表面の間に形成されるニップ領域に送り込まれる。容積が低減し、ニップ部位からの圧力を受けることによって、材料は、固体圧縮シートを形成する。ローラーの間で材料が圧縮される間は、滞留時間として知られる。本発明の使用に適したローラー圧縮機の例として、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社（イリノイ州エルムハースト）製のＣＨＩＬＳＯＮＡＴＯＲ（登録商標）シリーズの装置がある。
【００３０】
図１は、当業者に知られたローラー圧縮機１０の一例の部分を示す概略図である。例えば治療用薬剤及び造粒賦形剤のような材料が、最初に、ホッパー２０に加えられる。材料は、次に、水平材料スクリュー３０に沿って、垂直脱気予圧スクリュー４０へ運ばれる。材料は、予圧スクリュー４０から、対向して回転するローラー５０の間に形成されたニップ領域６０に移動する。ローラー５０は、ドライブシャフト７０によって、物理的に駆動される。結果物としての粒は、続けて、ミル８０によって粉末状に粉砕される。
【００３１】
本発明において使用されるように、例示したローラー圧縮機１０のローラー５０は、改良されて、加熱されてもよい。本明細書において使用される場合、「加熱ローラー圧縮機」とは、ローラー圧縮機のローラーが、４０℃より高い操作温度に加熱されていることをいう。図２及び３は、加熱エレメント９０によって加熱されたローラー５２の例を示す。そのような加熱エレメント９０は、電気を起こすドライブシャフト７２にコンダクタ９２を介して取り付けられるか、又は、電源に接続される。ドライブシャフト７２及び／又はコンダクタ９２によって伝えられた電気は、ローラー５２の表面を次に加熱する加熱エレメント９０を加熱する。図２は、ローラー５２の側面図であり、図３は、単一ローラーの正面図である。
【００３２】
加熱エレメントの例として、Ｃｏｌｅ Ｐａｅｍｅｒ社（イリノイ州ヴェルノンヒル）製の、市場で入手可能なＳＡＭＯＸ絶縁加熱テープがある。それは、１００ＶＡＣ／１５Ａｍｐｓの電力で１５６〜１２５６Ｗである。単一の又は複数の加熱エレメントは、要求された温度にローラー５０を加熱するために使用される。
【００３３】
代わりに、ローラー５０は流体手段によって加熱されてもよい。図４及び５は、熱流体（例えば、温水、スチーム、オイル等）によって加熱されたローラー５４の例を示す。ドライブシャフト７４は、図５に示すように熱流体がインナーチューブ７６に導入されるような同軸チューブであってよい。熱流体は、続けてローラー５４を加熱する。
【００３４】
加熱ローラー圧縮機は、必要な滞留時間が短い所定の状態において利点がある。例えば、他の溶融造粒技術の場合、滞留時間が１分より長く、それによって、熱による治療用薬剤や造粒賦形剤の劣化が生じる。加熱ローラー圧縮機を用いる場合、滞留時間は、１〜２秒又は数秒程度と短いものである。
【００３５】
これに対して、例えば、付加される賦形剤を完全に溶融すること、及び／又は、製剤原料のコーティングを増加することを可能にするために、長い滞留時間が必要な場合、方法は、ちょうど２つのローラー圧縮機に代えて、一連のローラー圧縮機を可能にするように、改良される。
【００３６】
顆粒が得られると、顆粒は、薬剤の外相を含めて追加的に調合された好ましい賦形剤を加えることによって、（事前に粉砕された又は粉砕されていない）経口薬に形成される。それは、タブレット、錠剤、トローチ剤、カプレット、カプセル、又は、小胞薬（ｓａｃｈｅｔｓ）のような、例えば、固形経口薬である。
【００３７】
そのような調合された好ましい賦形剤の例は、これに限定されるものではないが、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、及び希釈剤である。当業者は、日常の実験によって、不当な負担を伴わない、固形経口薬の特定の望ましい性質を有する、上述の賦形剤の１つ以上を選択してよい。各賦形剤の使用される量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化してもよい。参照よって本明細書に組み込まれる全ての以下の参照文献は、経口薬を形成するために使用される技術及び賦形剤を開示する。「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第４版」（Ｒｏｗｅ等，米国医薬協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），２００３年）；及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第２０版」，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）を参照。
【００３８】
調合された好ましい崩壊剤の例は、これに限定されるものではないが、澱粉、粘性剤、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋重合体（例えば、架橋ポリビニル・ピロリドン又はクロスポリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ，例えば、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ(ウェーン,ニュージャージー州)製））、架橋カルボキシメチルセルロース又はクロスカルムセルロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ，例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（ＦＭＣ製））、及び、架橋カルシウム・カルボキシメチルセルロース、大豆多糖類、及び、グアーガム）を含む。崩壊剤は、薬剤の重量のほぼ０％から約１０％までの量で含まれる。一実施の形態において、崩壊剤は、薬剤の重量の約０．１％から約１．５％の量だけ含まれる。
【００３９】
調合された好ましい結合剤の例は、これに限定されるものではないが、澱粉、セルロース及びそれらの派生物であり、例えば、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ，ＦＭＣ製（ペンシルバニア州フィラデルフィア））、ヒドロキシプロピル・セルロース，ヒドロキシエチル・セルロース，ヒドロキシプロピルエチル・セルロース（METHOCEL from Dow Chemical Corp. (Midland, MI)）、スクロース、Ｄ形グルコース、コーンシロップ、多糖類及びゼラチンを含む。結合材は、薬剤の重量のほぼ０％から約５０％、例えば、１０〜４０％の量で含まれる。
【００４０】
調合された好ましい滑剤、及び、調合された好ましい流動促進剤の例は、これに限定されるものではないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、脂肪酸、ステアリン酸、澱粉、滑石、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、粉末セルロース、及び微結晶性セルロースを含む。滑剤は、薬剤の重量の約０．１％から約１．５％までの量で含まれる。流動促進剤は、重量の約０．１％から約１０％までの量で含まれる。
【００４１】
調合された好ましい充填剤及び調合された好ましい希釈剤の例は、これに限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮砂糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、できストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン（ｄｅｘｔｒｉｎ）、Ｄ形グルコース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、及び滑石を含む。充填剤や希釈剤は、例えば、薬剤の重量の約１５％から約４０％の量で含まれる。
【００４２】
本発明の薬剤を製造するために、治療用薬剤及び造粒賦形剤が、（乾燥時の重量ベースで）９９：１から３０：７０までの範囲の比率で、押し出し成形のホッパーに追加される前又はその時に、混ぜられる。一実施の形態において、治療用薬剤及び造粒賦形剤のこの比率は、（乾燥時の重量ベースで）９７：３から６０：４０までの範囲の比率である。他の実施の形態において、その比率は、（乾燥時の重量ベースで）９７：３から７５：２５の範囲である。適宜、可塑剤が、内相に添加されてもよい。
【００４３】
混合物は、治療用薬剤の溶融温度より低い温度にまで、加熱される。混合物が加熱されると、ローラー圧縮機のローラーによって圧縮されてもよい。混合物がローラー圧縮機のニップ領域に存在する場合、粒状にされて冷却される。
【００４４】
冷却後、押し出し成形された物は、粉砕されて、ふるいを通って実質的にふるいに掛けられる。（薬剤の内相を構成する）顆粒は、次に、固形経口薬の賦形剤（薬剤の外相）、すなわち、充填剤、結合材、崩壊剤、滑剤等と組み合わされる。組み合わされた混合物は、さらに、例えば、Ｖミキサー（Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ）で混ぜ合わされ、続けて、例えば、モノリシック構造の錠剤のようなタブレッに圧縮若しくは型打ちされ、又はカプセルに封入される。
【００４５】
複数の治療用薬剤が製剤に使用される場合、治療用薬剤の一部が、薬剤の内相に含まれ、残りが外相に含まれてもよい。例えば、２つの治療用薬剤の場合、１つの治療用薬剤が各層に含まれてよい。この例示したシナリオの場合、内相の治療用薬剤は、造粒賦形剤によって覆われる。第２治療用薬剤は、外相に組み入れられる。このように、造粒賦形剤は、内相及び外相の治療用薬剤の間で溶融層として機能して、治療用薬剤の間の反応や相互作用を低減する。
【００４６】
タブレットが製造されると、適宜、当業者に知られた機能的な又は機能的でないコーティングで覆われる。コーティング技術の例は、これに制限されるものではないが、糖衣、薄膜コーティング、マイクロカプセル、及び圧縮コーティングを含む。コーティングの種類は、これに限定されるものではないが、腸溶性コーティング、持続性コーティング、放出制御コーティングを含む。
【００４７】
本発明の全ての薬剤の有用性が、例えば治療用薬剤の治療に効果的な血中濃度を実現する薬物用量に関する既存の適応において（例えば、成人及び標準的な動物モデルにおいて、７５ｋｇの生体に１日当たり２．５〜１５００ｍｇの範囲での治療用薬剤の投薬量を用いた）、標準的な臨床試験で観察される。
【００４８】
本発明は、治療を必要とする対象の治療に効果的な用量の本発明の薬剤を含む治療用薬剤を用いることによって治療可能な病気、状態、又は疾患に冒されている対象の治療の方法を提供する。
【００４９】
本発明は詳細な記載により説明されたが、上述の記載は本発明の範囲を例示することを意図しており、限定する趣旨ではない。本発明は、添付の特許請求の範囲の記載によって確定する。他の形態、利点及び変更が、特許請求の範囲に記載された範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
添付の図面は、明細書に組み入れられ、明細書の一部を構成するものであって、本発明の例示的な実施の形態を示す。
【図１】ローラー圧縮機の実施の形態の断面図。
【図２】電熱部材によって加熱された加熱ローラー圧縮機におけるローラーの実施の形態の側面図。
【図３】図２に示すローラーの１つの側面図。
【図４】流体手段によって加熱された加熱ローラー圧縮機におけるローラーの実施の形態の側面図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を製造するための薬剤製造方法であって、
加熱ローラー圧縮機において、造粒賦形剤を用いて造粒賦形剤を治療用薬剤に化合させるステップを含む
ことを特徴とする薬剤製造方法。
【請求項２】
上記治療用薬剤は、低圧縮性化合物である
ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤製造方法。
【請求項３】
上記治療用薬剤は、感湿性化合物である
ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤製造方法。
【請求項４】
薬剤を製造するための薬剤製造方法であって、
混合物を形成するように、治療用薬剤を少なくとも１つの造粒賦形剤に合成するステップと、
上記薬剤を製造するために、加熱ローラー圧縮機において上記混合物を成形するステップとを含む
ことを特徴とする薬剤製造方法。
【請求項５】
上記薬剤は、顆粒を含む
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項６】
上記薬剤は、固形経口薬である
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項７】
上記固形経口薬は、タブレットである
ことを特徴とする請求項６に記載の薬剤製造方法。
【請求項８】
上記顆粒を粉砕するステップを含む
ことを特徴とする請求項５に記載の薬剤製造方法。
【請求項９】
タブレットを形成するように、少なくとも１つの調合された好ましい賦形剤とともに上記顆粒を圧縮するステップを更に含む
ことを特徴とする請求項８に記載の薬剤製造方法。
【請求項１０】
上記造粒賦形剤は、水溶性ポリマ、水膨潤性ポリマ及び不水溶性ポリマを含むグループから選択され、
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１１】
上記造粒賦形剤は、放出遅延剤である
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１２】
上記ローラー圧縮機は、４０℃から上記治療用薬剤の融点にまで加熱される
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１３】
上記顆粒は、上記治療用薬剤と上記造粒賦形剤との間に溶融層を含む
ことを特徴とする請求項５に記載の薬剤製造方法。
【請求項１４】
加熱ローラー圧縮機の使用であって、
治療用薬剤と調合された好ましい賦形剤との間での障害としての溶融層を形成する
ことを特徴とする加熱ローラー圧縮機の使用。
【請求項１５】
加熱ローラー圧縮機の使用であって、
少なくとも２つの治療用薬剤の間での障害としての溶融層を形成する
ことを特徴とする加熱ローラー圧縮機の使用。
【請求項１】
薬剤を製造するための薬剤製造方法であって、
加熱ローラー圧縮機において、造粒賦形剤を用いて造粒賦形剤を治療用薬剤に化合させるステップを含む
ことを特徴とする薬剤製造方法。
【請求項２】
上記治療用薬剤は、低圧縮性化合物である
ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤製造方法。
【請求項３】
上記治療用薬剤は、感湿性化合物である
ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤製造方法。
【請求項４】
薬剤を製造するための薬剤製造方法であって、
混合物を形成するように、治療用薬剤を少なくとも１つの造粒賦形剤に合成するステップと、
上記薬剤を製造するために、加熱ローラー圧縮機において上記混合物を成形するステップとを含む
ことを特徴とする薬剤製造方法。
【請求項５】
上記薬剤は、顆粒を含む
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項６】
上記薬剤は、固形経口薬である
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項７】
上記固形経口薬は、タブレットである
ことを特徴とする請求項６に記載の薬剤製造方法。
【請求項８】
上記顆粒を粉砕するステップを含む
ことを特徴とする請求項５に記載の薬剤製造方法。
【請求項９】
タブレットを形成するように、少なくとも１つの調合された好ましい賦形剤とともに上記顆粒を圧縮するステップを更に含む
ことを特徴とする請求項８に記載の薬剤製造方法。
【請求項１０】
上記造粒賦形剤は、水溶性ポリマ、水膨潤性ポリマ及び不水溶性ポリマを含むグループから選択され、
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１１】
上記造粒賦形剤は、放出遅延剤である
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１２】
上記ローラー圧縮機は、４０℃から上記治療用薬剤の融点にまで加熱される
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤製造方法。
【請求項１３】
上記顆粒は、上記治療用薬剤と上記造粒賦形剤との間に溶融層を含む
ことを特徴とする請求項５に記載の薬剤製造方法。
【請求項１４】
加熱ローラー圧縮機の使用であって、
治療用薬剤と調合された好ましい賦形剤との間での障害としての溶融層を形成する
ことを特徴とする加熱ローラー圧縮機の使用。
【請求項１５】
加熱ローラー圧縮機の使用であって、
少なくとも２つの治療用薬剤の間での障害としての溶融層を形成する
ことを特徴とする加熱ローラー圧縮機の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５３５４０８（Ｐ２００９−５３５４０８Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９６９４（Ｐ２００９−５０９６９４）
【出願日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１０６７１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０４７８
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１０６７１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０４７８
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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