薬用チューインガム
本発明は、チューインガム基剤、生物学的活性成分、ポリマー材料、並びに、１つ又はそれ以上の甘味剤及び香味剤を含むチューインガム組成物を提供する。含有されるポリマー材料は、両親媒性であり、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖を有する。チューインガム組成物の製造方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューインガム基剤、生物学的活性成分、並びに、１つ又はそれ以上の香味剤又は甘味剤を含むチューインガム組成物に関する。チューインガム組成物の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
チューインガム組成物は、典型的には、水溶性のバルク部分、水に溶けない咀嚼可能なガム基剤及び香味剤を含む。ガム基剤は、典型的には、エラストマー、ビニルポリマー、エラストマー溶媒又は可塑剤、乳化剤、賦形剤及び軟化剤（可塑剤）の混合物を含む。エラストマー、ワックス、エラストマー溶媒及びビニルポリマーは全て、ガム基剤の接着性に寄与することが知られている。
【０００３】
生物学的活性成分は、これまでにもチューインガム組成物中に含有されている。非特許文献１における、“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｃｈｅｗｉｎｇ Ｇｕｍ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”という表題の論文中において、Ｍｏｒｊａｒｉａらは、欧州薬局方装置を用いて、従来のガムからのニコチンの放出について評価している。放出特性は、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａによって開発された圧縮可能ガムＰｈａｒｍａｇｕ Ｍ（登録商標）と比較されている。
【０００４】
特許文献１は、薬用活性物質を含むチューインガムを記載している。この活性物質の放出は、コーティング及び乾燥させることによって活性物質を物理的に改変することにより制御されている。活性成分カフェイン、ニコチン、イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセンを含むチューインガムが全て、具体的に記載されている。
【０００５】
ニコレットＴＭは、ニコチンを含有する市販のチューインガムの良く知られた例である。
【０００６】
特許文献２は、勃起機能不全治療のために使用され得るクエン酸シルデナフィルを含有するチューインガムを記載している。この特許に記載された製造方法において、薬物は、ガム基剤、甘味剤及び香味剤と、好ましくは、混合の最初の５分以内に、混合される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許公開第００／３５２９８号
【特許文献２】米国特許第６，５９２，８５０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｃｈｅｗｉｎｇ Ｇｕｍ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４年５月，１２−１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来技術に照らして、生物学的活性成分、例えば、ニコチンを、身体に送達するための改良されたチューインガム組成物を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様にしたがい、チューインガム基剤、生物学的活性成分、ポリマー材料、並びに、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤を含むチューインガム組成物であって、ポリマー材料が、両親媒性であり、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する、チューインガム組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第１の態様のチューインガム組成物においては、生物学的活性成分の放出は制御されている。活性成分とポリマー材料との相互作用の特性及び強さが、その活性物質が速く放出されるか、緩徐な放出を示すかを決定する。いくつかのケースにおいては、ポリマー材料が、放出される活性物質の全体量にも影響し、設定時間にわたって、従来技術のガムよりも多くの活性物質を放出する場合もあることが示されている。このことは、従来技術のガムと比較して、本発明のチューインガム組成物においては、より少ない活性物質を使用し得ることを意味する。
【００１２】
本発明のチューインガム組成物を噛むことにより、チューインガムから活性物質が放出される。唾液は、舌の下（舌下）の口腔組織と口腔内側部とを被覆しており、その場所で、薬物が唾液中から口腔粘膜中へ入ることを妨げ得る。咀嚼することにより口腔に圧力が生じ、これにより、活性成分は、口腔内に含まれる口腔粘膜を通じて、個体の全身系に直接入ると考えられる。このことは、典型的な消化管経路と比較して、薬物の全身系への吸収を大いに促進する。
【００１３】
本発明の第２の態様にしたがい、（ｉ）任意に、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックスの１つ又はそれ以上と、エラストマー材料を混合することにより、チューインガム基剤を製造する工程；及び、（ｉｉ）そのガム基剤に、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤と一緒に、生物学的活性成分を添加して、チューインガム組成物を製造する工程；を含み、両親媒性であり、且つ、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖、及び、主鎖に結合する複数の側鎖を有するポリマー材料が、工程（ｉ）におけるチューインガム基剤、及び／又は工程（ｉｉ）におけるチューインガム組成物に添加される、チューインガム組成物の製造方法が提供される。
【００１４】
工程（ｉ）において、チューインガム基剤は、当技術分野において公知の典型的なガム基剤成分を混合することにより製造される。これらチューインガム基剤は、典型的には、以下により詳細に記載するように、エラストマー材料と、任意に、以下のうちの１つ又はそれ以上：エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックス、とを含む。
【００１５】
本方法は、薬物の均一な分布及び優れた咀嚼性を有する安定したチューインガム組成物を提供することが示されている。我々は、自身の従前の特許出願（国際特許公開第２００６／０１６１７９号として公開）において、上記に定義されるポリマー材料が、ネバネバを減らし、チューインガム組成物の接着性を減少し得ることを開示している。ポリマー材料は、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素ポリマー主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する。側鎖は、アルキルシリルポリオキシアルキレン又はポリオキシアルキレンに由来する。生物学的活性成分の放出を制御するためのこれらのポリマーの使用を記載するのは、これが初めてである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、市販品及びＰ１を含むガムからの累積的なニコチンの放出を示す。
【図２】図２は、Ｐ１を含まない対照ガムサンプルと比較した、Ｐ１を含むガムサンプルからの、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、人工唾液中への累積的なカフェインの放出を示す。
【図３】図３は、図２の２つのサンプルからの一定時間にわたるカフェインの放出を示す。
【図４】図４は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの人工唾液中への累積的なイブプロフェンの放出を、対照ガムと比較する。
【図５】図５は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの累積的なニコチンの放出を、対照ガムと比較する（両方のガムは、ニコチンポラクリレックスを用いて作られている）。
【図６】図６は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの人工唾液中への累積的なカフェインの放出を、対照ガムと比較する。
【図７】図７は、チューインガムからのシンナムアルデヒドの放出を示す。
【図８】図８は、サンプルからのイブプロフェンの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ガム基剤
典型的には、チューインガム基剤は、重量あたり２〜９０％の両親媒性ポリマー材料を含み、好ましくは、重量あたり２〜５０％、より好ましくは、２〜２５％、最も好ましくは、３〜２０％含む。ポリマー材料は、接着性に関与するガム基剤中の一部又は全部の成分の代わりとして機能し得る。
【００１８】
あるいは、ガム基剤は、両親媒性ポリマー材料を全く含まない。その代わり、チューインガム基剤とは独立して、チューインガム組成物に両親媒性材料が添加される。最も典型的には、ガム基剤とチューインガム組成物の両方に両親媒性ポリマーが添加される。
【００１９】
チューインガム基剤は、重量あたり０〜６％のワックスを含んでもよい。ガム基剤中に含まれてもよいワックスの例としては、微晶質ワックス、天然ワックス、石油ワックス、パラフィンワックス及びこれらの混合物が挙げられる。ワックスは、通常、ガム基剤の凝固及び保存期間とテクスチャーの向上に役立つ。ワックスは、基剤混合物を柔軟にし、咀嚼時の弾性を向上して、香りの維持に影響を及ぼすことも知られている。好ましくは、ガム基剤は、実質的にワックスを含まず、これらの特性は、ポリマー材料によって提供される。しかしながら、いくつかの実施形態においては、ワックスが含まれ、ワックスは、両親媒性ポリマーと協力して活性物質の放出を制御する。
【００２０】
エラストマー材料は、体積だけでなく、所望の弾性及びテクスチャー特性を提供する。好適なエラストマー材料としては、合成及び天然のゴムが挙げられる。より具体的には、エラストマー材料は、ブタジエン−スチレンコポリマー、ポリイソブチレン及びイソブチレン−イソプレンコポリマーから選択される。エラストマー材料の合計量が少なすぎる場合には、ガム基剤は、弾性、咀嚼テクスチャー、凝集性を欠くのに対して、含有量が多すぎる場合には、ガム基剤は、硬く、弾性を有することが知られている。典型的なガム基剤は、重量あたり１０〜７０％のエラストマー材料を含み、より典型的には、重量あたり１０〜１５％含む。典型的には、ポリマー材料は、チューインガム基剤中、重量あたり少なくとも１％、好ましくは、重量あたり少なくとも１０％、より好ましくは、重量あたり少なくとも５０％のエラストマー材料を構成し得る。いくつかの実施形態において、ポリマー材料は、チューインガム基剤中のエラストマー材料と完全に置き換わる。
【００２１】
エラストマー可塑剤（エラストマー溶媒としても知られる）は、エラストマー材料を柔軟にするのに役立ち、例えば、ロジン又は修飾ロジン（例えば、水素化、二量体化、又は高分子化されたロジン又はそれらの混合物）のメチルグリセロール又はペンタエリスリトールエステルが挙げられる。本発明のチューインガム基剤中において使用するのに好適なエラストマー可塑剤としては、部分的に水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、部分的に二量体化されたロジンのグリセロールエステル、高分子化されたロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジンと部分的に水素化されたウッドロジンのグリセロールエステル及びロジンの部分的に水素化されたメチルエステル；ｄ−リモネンポリマー、α−ピネン又はβ−ピネンのポリマー、及びそれらの混合物等のポリテルペンを含むテルペン樹脂が挙げられる。エラストマー可塑剤は、ガム基剤の重量あたり、３０％まで使用することができる。しかしながら、エラストマー溶媒の好ましい範囲は、重量あたり２〜１８％である。好ましくは、重量あたり１５％未満である。あるいは、全くエラストマー溶媒を使用しなくてもよい。
【００２２】
エラストマー可塑剤に対するエラストマーとポリマー材料の合計の重量比は、好ましくは、（１〜５０）：１の範囲であり、好ましくは、（２〜１０）：１である。
【００２３】
チューインガム基剤は、好ましくは、非毒性ビニルポリマーを含む。そのようなポリマーは、水に対していくらかの親和性を有し得、例えば、ポリ（ビニルアセテート）、エチレン／ビニルアセテート及びビニルラウレート／ビニルアセテートコポリマーが挙げられる。好ましくは、非毒性ビニルポリマーは、ポリ（ビニルアセテート）である。好ましくは、非毒性ビニルポリマーは、チューインガム基剤の重量あたり１５〜４５％含まれる。非毒性ビニルポリマーは、少なくとも２０００の分子量を有する必要がある。特に明示しないかぎり、本明細書において使用される分子量の単位は、ｇ／ｍｏｌである。
【００２４】
別の実施形態において、チューインガム基剤は、ビニルポリマーを全く含まない。
【００２５】
チューインガム基剤は、好ましくは、賦形剤、好ましくは、粒子状賦形剤も含む。賦形剤は、ガム基剤のテクスチャーを修飾するために使用され、その加工に役立つ。典型的な賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、タルク、非晶質シリカ及びリン酸三カルシウムが挙げられる。好ましくは、賦形剤は、シリカ、又は炭酸カルシウムである。賦形剤粒子の大きさは、圧縮時におけるガム基剤の、凝集性、密度及び加工性に影響を及ぼす。より小さい賦形剤粒子は、ガム基剤の接着性を減少させることが示されている。
【００２６】
チューインガム基剤中に含まれる賦形剤の量は、典型的には、チューインガム基剤の重量あたり０〜４０％、より典型的には、重量あたり５〜１５％である。
【００２７】
好ましくは、チューインガム基剤は、軟化剤を含む。凝集性を調節するために、テクスチャーを修飾するために、及び、製品の咀嚼時に明らかな融解転移をもたらすために、軟化剤は使用される。軟化剤は、ガム基剤の十分な混合を確実なものにする。軟化剤の典型的な例は、硬化植物油、ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム及びグリセリンである。軟化剤は、典型的には、チューインガム基剤の重量あたり約１５％〜約４０％の量で、好ましくは、チューインガム基剤の約２０％〜約３５％の量で使用される。
【００２８】
好ましいチューインガム基剤は、乳化剤を含む。乳化剤は、チューインガム組成物の非混和性成分を単一の安定した系の中に分散させるのに役立つ。好適な例は、レシチン、グリセロール、グリセロールモノオレエート、脂肪酸のラクチルエステル、グリセロール及びプロピレングリコールのラクチル化脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及び、トリ−ステアリルアセテート、モノグリセリドシトレート、ステアリン酸、ステアリルモノグリセリジルシトレート、ステアリル−２−ラクチル酸、トリアセチルグリセリン、トリエチルシトレート及びポリエチレングリコールである。乳化剤は、典型的には、チューインガム基剤の約０％〜約１５％、及び、好ましくは約４％〜約６％を構成する。
【００２９】
本発明のチューインガム基剤において使用されるポリマー材料の主鎖は、好ましくは、エチレン性不飽和炭化水素モノマーのホモポリマー、又は２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和炭化水素モノマーのコポリマーに由来する。ポリマー材料が由来する基本ポリマー（すなわち、側鎖を有しない）は、エラストマー材料である。ポリマー材料は概してエラストマー材料でもあり得る。
【００３０】
両親媒性ポリマー材料は、炭素−炭素ポリマー主鎖を有し、典型的には、エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのホモポリマー、又は２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来する主鎖を有する。用語「エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む重合可能炭化水素を意味し、これは、炭素−炭素ポリマー主鎖を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを形成するように付加（さもなければ、鎖成長又は鎖反応）重合させることができる。一つの好ましい実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、４又は５個の炭素原子を含むエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー、例えば、イソブチレン（２−メチルプロペン）のホモポリマーに由来する。別の実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、共役ジエン炭化水素モノマー、特に、４又は５個の炭素原子を含むもの、例えば、１，３−ブタジエン又はイソプレンのホモポリマーに由来してもよい。
【００３１】
上記したように、炭素−炭素ポリマー主鎖は、２つ又はそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来し得る。好ましくは、ポリマー主鎖は、２つのかかるモノマーのコポリマーに由来する。例えば、ポリマー主鎖は、１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素モノマーと、２つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素モノマーとの炭化水素コポリマーに由来してもよい。例えば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、イソブチレンとイソプレンのコポリマーに由来し得る。異なる実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、ブタジエン−スチレンブロックコポリマーに由来する。主鎖は、ランダム、交互又はブロック、例えば、Ａ−Ｂ又はＡＢ−Ａブロック、コポリマーであってもよい。
【００３２】
あるいは、両親媒性ポリマー材料は、少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーと無水マレイン酸のコポリマーである主鎖を有する。用語コポリマーは、バイポリマー及びターポリマーの両方を網羅する。好ましくは、モノマーは、炭化水素モノマーである。用語「エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む重合可能炭化水素を意味し、これは、炭素−炭素ポリマー主鎖を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを形成するように重合化させることができる。好ましい一実施形態によれば、エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーは、４又は５個の炭素原子を含み、例えば、イソブチレン（２−メチルプロペン）である。エチレン性不飽和モノマーは、あるいは、コンジュゲートジエン炭化水素モノマー、特に、４又は５個の炭素原子を含むもの、例えば、１，３−ブタジエン又はイソプレンであってもよい。エチレン性不飽和モノマーは、あるいは、１−オクタデセンであってもよい。
【００３３】
本発明のこの態様において、エチレン性不飽和モノマーは、芳香族であってもよく、且つ／又は、水素及び炭素以外の原子を含んでもよい。好適なエチレン性不飽和モノマーには、スチレン及びビニルメチルエーテルを含む。
【００３４】
炭化水素ポリマー（ポリマー材料の主鎖が由来するもの）は、典型的には、１０，０００〜２００，０００、好ましくは、１５，０００〜５０，０００、より好ましくは、２５，０００〜４５，０００の範囲の分子量を有する。
【００３５】
ポリマー材料の主鎖は、典型的には本来、疎水性である。対照的に、側鎖は、親水性であり得、このことにより、いくつかの利点を与える。クシ状コポリマー構造の疎水性／親水性バランスは、乾燥状態のガム基剤の硬さに実質的変化をもたらし、これにより、廃棄される食べ戻しが表面から除かれるのを容易にする。さらに、親水性側鎖は、咀嚼時に唾液がエラストマー溶媒として機能することを可能にし、これにより、ガムがより噛みやすくなる。このことは、有利に、ワックス及び／又はエラストマー溶媒含有量の一部又は全てがポリマー材料と置き換わることを可能にする。
【００３６】
親水性側鎖が、ポリマー材料に界面活性特性を与える。ガム基剤中、親水性側鎖を有するポリマー材料は、咀嚼時に表面が高密度化され、これにより、疎水性表面、例えば、アスファルト及び脂っぽい敷石、に結合しない親水性コーティングがもたらされる。水の存在下では、このポリマー材料は、最も一般的な表面から、より容易に除去することができる。
【００３７】
さらに、ポリマー材料の両親媒性特性が、材料と生物学的活性成分との間の好ましい相互作用を可能にし、これにより、成分が、チューインガム組成物中に含まれ、口の中でガムを噛んでいる際に放出されることを可能にする。
【００３８】
ポリマー材料の疎水性側鎖は、好ましくは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（スチレンスルホネート）又はポリ（アクリル酸）に由来し、最も好ましくは、ポリ（エチレンオキシド）に由来する。ポリ（エチレンオキシド）は、ヘアシャンプー及び洗浄液において使用されるもの等の単純なアニオン性界面活性剤と強力に結合して、電解質を作る。そのようなアニオン性界面活性剤及び水の存在下で、このポリマー材料は、多くのオキシド表面を含む最も一般的なアニオン性表面、木綿製衣服及び頭髪と反発する。このことは、石鹸水で洗浄することにより、ガム基剤が除去されることを、有利に可能にする。
【００３９】
あるいは、側鎖は、ポリペプチド、例えば、ポリリジンに由来してもよい。
【００４０】
あるいは、ポリマー材料の側鎖は、主鎖よりも疎水性であってもよい。好適な例としては、フルオロアルカン、ポリシラン、ポリアルキルシラン、アルキルシリルポリオキシアルキレン及びシロキサンが挙げられ、これらは、ガム基剤に与える表面エネルギーが非常に少ない。
【００４１】
ポリマー材料の各主鎖は、上記した側鎖の組み合わせを含み、且つ／又は、異なる鎖長／分子量を有し得る、複数の側鎖を含んでもよい。しかしながら、好ましくは、各側鎖は同じ鎖長／分子量を有する。
【００４２】
チューインガム基剤又は組成物は、２つ又はそれ以上の上記したポリマー材料を含んでもよい。
【００４３】
好ましくは、ポリマー材料の側鎖は、以下の式
【化１】
を有するか、又は、以下の式
【化２】
を有する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、基−Ｃ（Ｏ）Ｑであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｑは、式−Ｏ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５を有する基であり、ここで、Ｙ及びＺのそれぞれは、独立して、２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ５は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ａは３又は４であり、ｂ及びｃのそれぞれは、独立して、０又は１〜１２５の整数であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０、好ましくは、１０〜１２０の範囲の値を有する）。
【００４４】
好ましくは、側鎖は、無水マレイン酸に由来する基を介して、ポリマー材料の主鎖に結合している。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、ポリマー材料中の側鎖は、以下の式
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＱは、上記定義の通りである）
を有する。これらの基は、無水マレイン酸単位又はその誘導体に由来し、主鎖上にグラフトされる。
【００４６】
好ましくは、ポリマー材料は、ペンダントカルボン酸基を有する。したがって、上記式において、好ましいのは、Ｒ４がＨである。
【００４７】
別の実施形態によれば、側鎖は、以下の式
【化４】
（式中、Ｑは上記定義の通りである）
を有してもよい。
【００４８】
別の実施形態において、側鎖は、以下の式
【化５】
（式中、Ｑは上記定義の通りである）
を有してもよい。これらは、メタクリルグラフト材料に由来する。
【００４９】
別の実施形態によれば、側鎖は、以下の式
【化６】
を有してもよい。
【００５０】
あるいは、側鎖は、以下の式
【化７】
を有してもよい。
【００５１】
これらはアクリルグラフト材料に由来する。
【００５２】
新規チューインガム基剤中で使用し得る２つのポリマー材料を以下の表１に詳述する。２つの部分的に好ましいポリマー材料が、Ｐ１及びＰ２である。
【００５３】
【表１】
【００５４】
適当な分子量分布及び無水マレイン酸含有量の任意のＰＩＰ−ｇ−ＭＡが、グラフトコポリマーの合成に適し得る。あるいは、無水マレイン酸が開環して、二酸又は一酸／モノメチルエステルを形成する、カルボキシルＰＩＰ−ｇ−ＭＡ材料も適し得、後者は、Ｐ２において示される。
【００５５】
これらのポリマーのそれぞれの主鎖は、無水マレイン酸がグラフトされているポリイソプレンに由来する。ＭＡをグラフトするレベルは、典型的には、基本的方向を示すために使用されるＰＩＰ−ｇ−ＭＡで、約１．０ｍｏｌ％である。ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅの場合、同じレベルは、ＭＡの一酸モノメチルエステルの２．７ｍｏｌ％であった。グラフトレベルは、ポリイソプレンの官能化の程度に依存する。
【００５６】
例えば、Ｐ１では、鎖あたりのグラフト数は、通常、１〜７の間であるのに対し、Ｐ２では、１〜１０の間である。
【００５７】
アルキレンオキシ側鎖長を変化させることにより、エラストマー特性と親水性の所望のバランスを有するポリマー材料を製造することが可能である。アルキレンオキシ鎖長を増加させると、ポリマー材料の親水性が増加する。上記の基Ｑにおける乗数ｂ及びｃは、それぞれ独立して、０〜１２５であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０の範囲に該当する。好ましくは、ｂ＋ｃは、１０〜１２０、より好ましくは、２０〜６０、特に、３０〜５０、最も好ましくは、４０〜４５の範囲である。これにより、ポリマーに、必要とされる程度の親水性を与える。
【００５８】
側鎖の全てが同じ値のｂ及びｃを共有する必要はない。
【００５９】
側鎖の疎水性は炭素含量とともに増加するので、Ｙ及びＺの両方がエチレン基であることが好ましい。同様に、側鎖の親水性を損なわないためには、Ｒ５は、好ましくは、Ｈ又はＣＨ３である。
【００６０】
上記したように、ポリマー材料の特性は、炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の特性ばかりでなく、グラフトされる側鎖の数にも依存する。本発明によれば、複数の側鎖が主鎖に結合していることは必須である。用語「複数」は、１つ又はそれ以上のグラフトされる側鎖を意味するものとして、本明細書において定義される。炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の数は、本発明によれば、典型的には、炭素−炭素ポリマー主鎖に平均して少なくとも１つの側鎖である。炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の実際の数は、側鎖の特性と、側鎖がポリマー主鎖にグラフトされる方法（及び、そこで用いられる反応条件）とに依存する。ポリマー材料において所望の程度の親水性を獲得するためには、主鎖単位に対する側鎖の比は、１：３５０〜１：２０の範囲であることが好ましいが、より好ましくは、１：１００〜１：３０の範囲である。側鎖は、典型的には、炭素−炭素ポリマー主鎖に沿って統計的に妨害される。なぜならば、主鎖に対する側鎖の結合位置は、製造時に使用される炭化水素ポリマーの主鎖における適当な結合場所の位置に依存し得るからである。
【００６１】
側鎖がグラフト無水マレイン酸単位を介してポリマー主鎖に連結される場合、ポリマー主鎖中の各無水マレイン酸単位は、０、１又は２個いずれかの側鎖で誘導体化されていてもよい。
【００６２】
本発明の一実施形態において、各側鎖は２つの基を有し、それにより、２つの主鎖と結合することができ、架橋構造を形成する。例えば、ポリエチレングリコール側鎖は、通常、誘導体化前に、各末端でアルコールによって末端化されている。各アルコールは、主鎖の無水マレイン酸単位にグラフトされてもよい。
【００６３】
本発明のガム基剤において使用される好ましいポリマー材料は、炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖を有しており、この側鎖は、以下の式：
【化８】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）を有し、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを、溶媒中及び不活性雰囲気中で、以下のモノメタクリレート化合物
【化９】
と、フリーラジカル開始剤の存在下で、反応させる工程を含む方法により調製することができる。炭化水素ポリマーとメタクリレート化合物との反応は、国際特許公開第２００６／０１６１７９号にさらに記載されるようにして行われる。
【００６４】
炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖が、以下の式
【化１０】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ａ、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）
を有する、本発明のポリマー材料は、以下の工程を含む方法により調製することができる：
（ｉ）以下の式
【化１１】
で示される化合物を、乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウムと反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）による生成物を、以下の化合物
【化１２】
（式中、ｑは、１又は２である）
と反応させることにより、以下の化合物ＩＩ
【化１３】
を得る工程；
（ｉｉｉ）化合物ＩＩをクロロジメチルシランと反応させることにより、以下の化合物ＩＩＩ
【化１４】
を得る工程；及び
（ｉｖ）化合物ＩＩＩを還元し、生成物α−ヒドロジメチルシリルポリアルキレンオキシドを、炭化水素ポリマー主鎖中に複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーと、遷移金属塩の存在下で、反応させる工程。
【００６５】
好ましくは、上記の工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）による生成物は、側鎖について上記した式において、ａが３である、３−ブロモプロペンと反応させる。
【００６６】
この方法については、国際特許公開第２００６／０１６１７９号にさらに開示されている。
【００６７】
炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖が、以下の式
【化１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここで、Ｑ及びＲ４は、上記定義の通りである）
を有する、本発明のポリマー材料は、ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸又はそのモノエステル誘導体を、化合物ＨＯ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）と反応させる工程を含む方法によって製造することができる。典型的には、この反応は、トルエン等の有機溶媒中で行われる。
【００６８】
上記方法において、ポリマー主鎖に結合する側鎖の数は、アルコールＨＯ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５とのエステル化反応に関与し得るポリイソプレン分子への、無水マレイン酸のグラフト数に依存し得る。例えば、以下の式
【化１６】
のポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸を使用した場合、形成され得る、上記一般式を有する側鎖の数は、明らかに、ｙの値に依存し得る。ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸（ＰＩＰ−ｇ−ＭＡ）は市販されている。単に一例として、ＣＡＳ番号１３９９４８−７５−７を有し、Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手可能である、一つのそのようなＰＩＰ−ｇ−ＭＡは、約２５，０００の平均分子量を有する。このグラフトコポリマーにおける無水マレイン酸単位に対するイソプレン単位のモノマー比は、典型的には、９８：１．１であり、このことは、このＰＩＰ−ｇ−ＭＡと上記アルコールとの反応は、分子あたり約１〜７個の側鎖を生じ得ることを示す。ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸は、文献に記載される技法にしたがって調製することができる。例えば、Ｖｉｓｏｎｔｅ Ｌ．Ｌ．Ｙ．ら，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖｏｌ ４，１９９３，ｐｐ ４９０−４９５にしたがって、ｏ−ジクロロベンゼン中に溶解させたポリイソプレンを、無水マレイン酸と、１８０〜１９０℃にて反応させることにより、改変イソプレンが得られた。７、１５、１９、２６及び２９ｍｏｌ％無水マレイン酸を有する、様々なポリイソプレン−ｇ−無水マレイン酸コポリマーが、反応時間を５〜１１時間まで増加させることにより得られた。
【００６９】
ＰＩＰ−ｇ−ＭＡとポリ（アルキレンオキシ）アルコールとの反応は、典型的には、トルエン等の有機溶媒中で行われ、典型的には、アクチベーター、例えば、トリエチルアミンの存在下、高温下で行われる。エステルの収量は、この反応においては、共沸蒸留により反応混合物から水を除去することにより増加し得る。なぜならば、トルエンと水は、他の成分よりも低温で沸騰する共沸混合物を形成するからである。ポリ（アルキレンオキシ）アルコールもまた、ＰＩＰ−ｇ−ＭＡのモノエステル誘導体と反応させてもよい。例えば、我々は、以下の一般式
【化１７】
を有し、約１０の官能基（すなわち、ｎ）、約２５，０００の平均分子量、及び−５９℃のガラス転移温度を有するモノメチルエステルを用いて、良好な結果を得た。このモノメチルエステルとポリ（アルキレンオキシ）アルコールの反応は、典型的には、高温下で、トルエン等の有機溶媒中で行われる。エステルの収量は、共沸蒸留により反応混合物から水を除去することにより増加し得る。あるいは、反応は、ポリイソプレン主鎖の溶融物を、ポリ（アルキレンオキシ）アルコールグラフトの溶融物と混合することにより、溶媒を用いずに行ってもよい。これらの方法は、カルボキシ官能基を有する予め形成されたポリイソプレンの使用を必要とするが、比較的単純で迅速な反応を含み、高収率を得るという利点を有する。
【００７０】
両親媒性ポリマー材料の主鎖が、無水マレイン酸とエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーである場合、側鎖前駆物質は、典型的には、一端はアルコール単位により、もう一端はアルキルオキシ基により末端化されている。ＭｅＯ−ＰＥＯ−ＯＨが、好ましい側鎖前駆物質の一例である。ポリマー材料の製造方法において、そのような側鎖は、無水物のアルコール分解を介して、無水マレイン酸由来の単位と反応することにより、カルボン酸エステルとカルボン酸を生じる。
【００７１】
無水マレイン酸とアルコールの反応は、アルコール分解反応であり、これにより、エステルとカルボン酸の形成を生じる。この反応はエステル化としても知られる。この反応は、比較的速く、触媒を必要としないが、酸又は塩基触媒を使用してもよい。
【００７２】
全体の反応は、以下に示すように表すことができる。ＰＸ及びＰＹは、コポリマー／ターポリマーの残りを表し、ＲＯＨは、側鎖前駆物質を表す。
【化１８】
【００７３】
この方法において、ＲＯＨにより表わされる２つの側鎖前駆物質は、同じ無水マレイン酸モノマーの位置で反応することにより、以下の一般式
【化１９】
の化合物が得られる。
【００７４】
あるいは、一つの側鎖前駆物質だけが、無水マレイン酸モノマーに対して反応する。これにより、遊離のカルボン酸基を有する無水マレイン酸由来の単位を解離し、この方法の後の段階において、これは誘導体化され得る。この基をまた、脱プロトン化することにより、ポリマー材料中にイオン性の主鎖を生じさせてもよい。
【００７５】
本発明の方法において、側鎖前駆物質は、それぞれの各末端にヒドロキシル基を有していてもよく、各末端は、異なる主鎖における無水マレイン酸に由来する単位と反応して、架橋ポリマー材料を形成する。
【００７６】
側鎖前駆物質のコポリマー又はターポリマー出発物質との反応後、主鎖の無水マレイン酸に由来する任意の未反応単位は開環していてもよい。このことは、加水分解によって、又は塩基を用いて行ってもよい。得られる生成物はイオン性である。このさらなる反応工程は、主鎖に多数の無水マレイン酸を含む場合に、例えば、交互コポリマーの場合に、特定の有用性を有する。
【００７７】
チューインガム組成物
チューインガム組成物は、ガム基剤、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤及び生物学的活性成分を含む。典型的には、チューインガム組成物は、甘味剤及び香味剤の両方を含む。チューインガム組成物は、さらに、その他の物質、例えば、栄養補助活性物質、ハーブ抽出物、刺激性物質、香料、冷たい感じ、温かい感じ又はチクチクする感じを与える感覚性物質、マイクロカプセル、研磨剤、美白剤及び着色剤を含んでもよい。
【００７８】
最終的チューインガム組成物中のガム基剤の量は、典型的には、最終的組成物の重量あたり５〜９５％の範囲であり、好ましい量は、重量あたり１０〜５０％、より好ましくは、重量あたり１５〜２５％の範囲である。
【００７９】
生物学的活性成分
生物学的活性成分は、ヒト又は動物の身体の化学的又は物理的プロセスを変化させる任意の物質である。好ましくは、それは、薬学的活性成分であり、例えば、抗血小板凝集薬、勃起機能不全薬、充血除去剤、麻酔薬、経口避妊薬、癌化学治療薬、精神治療薬、心臓血管薬、ＮＳＡＩＤ、狭心症用ＮＯ供与剤、非オピオイド性鎮痛薬、抗菌薬、制酸剤、利尿薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、オピオイド、ホルモン類、及びこれらの組み合わせから選択される。好ましくは、活性成分は、カフェイン又はニコチン等の刺激性物質である。あるいは、活性成分は鎮痛剤である。活性成分のさらなる例はインスリンである。
【００８０】
本発明の一実施形態において、生物学的活性成分は、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン又はアスピリン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。あるいは、活性成分は、パラセタモールである（通常、ＮＳＡＩＤとして分類されない）。
【００８１】
本発明の異なる実施形態において、生物学的活性成分は、ビタミン、ミネラル、又は他の栄養補助物質である。
【００８２】
生物学的活性成分は、制吐薬、例えば、ドラセトロン、であってもよい。あるいは、生物学的活性成分は、勃起機能不全薬、例えば、クエン酸シルデナフィルである。
【００８３】
一般的に、チューインガム組成物は、０．０１〜２０ｗｔ％の活性成分、より典型的には、０．１〜５ｗｔ％を含む。チューインガム組成物は、経口投与に適した単位投与形態であってもよい。この単位投与形態は、好ましくは、０．５〜４．５ｇの範囲、例えば、約１ｇ、の質量を有する。一般的に、チューインガム組成物は、１〜４００ｍｇの生物学的活性成分、より典型的には、１〜１０ｍｇを含み、それはその活性成分に依存する。例えば、活性成分がニコチンである場合、チューインガム組成物は、典型的には、１〜５ｍｇのニコチンを含む。活性成分が、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬である場合、組成物は、典型的には、１０〜１００ｍｇの活性成分を含む。
【００８４】
一般的に、チューインガム組成物は、３０分までがより一般的ではあるが、一時間程度まで噛まれ得る。好ましくは、噛んで３０分後に、チューインガム組成物中に含まれる活性成分の少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％が口内に放出されている。活性成分の特性とその意図される用途に応じて、放出は、比較的長い期間又は短い期間にわたって生じさせてよい。例えば、いくつかの活性成分については、緩徐な、持続的放出が好ましく、なぜならば、これにより、活性物質の副作用を減少し得るからである。これは、米国特許第６，５９２，８５０号に記載されるクエン酸シルデナフィルのような場合である。そのような場合、噛んで１５分後に、最大で５０％の活性物質が放出し、噛み始めてから１５〜３０分後に依然として活性物質が放出しているのが好ましい。
【００８５】
あるいは、より速い速度の放出が好ましい場合もある。例えば、ニコチン補充療法を利用している喫煙者であれば、彼らのニコチンへの欲望を満たすために、ニコチンのより速い送達を嗜好するであろう。そのような場合、噛んで１０分後に、２５〜１００％の活性物質が放出されるのが好ましい。より典型的には、噛んで１０分後に、３５〜６５％の活性物質が放出される。合理的な咀嚼時間後に、高い合計放出量のニコチンを送達する迅速放出型チューインガム組成物は、消費者が購入し、噛む必要のあるガムがより少なくてすむ（すなわち、より少ないガム片、又はより少ない塊のガム片）という利点を有する。あるいは、チューインガム組成物に添加する必要がある活性物質がより少なくてすむ、という製造業者にとっての利点を有する。
【００８６】
甘味剤は、水溶性人工甘味料、水溶性物質及びジペプチド系甘味料等の広範な物質（それらの混合物を含む）から選択することができる。好ましくは、甘味剤はソルビトールである。香味剤は、植物、葉、花、果実等由来の合成芳香液及び／又は油、並びにそれらの混合物から選択することができる。好適な甘味剤及び香味剤は、米国特許第４，５１８，６１５号にさらに記載されている。
【００８７】
本発明のチューインガム組成物は、チューインガム基剤、甘味剤及び香味剤に加えて、さらなる両親媒性ポリマー材料（すなわち、チューインガム基剤中に含まれ得るポリマー材料に加えて）を含んでもよい。好ましくは、このさらなるポリマー材料は、存在する場合には、チューインガム組成物の重量あたり１〜２０％、より好ましくは３〜１５％を構成する。それは、水溶性であっても、水溶性でなくてもよい。
【００８８】
チューインガム組成物の製造方法
本方法は、典型的には、ガム基剤を、生物学的活性成分と甘味剤と香味剤と一緒にブレンドすることにより、チューインガム組成物を製造する工程を含む。チューインガム組成物の標準的製造方法は、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｗｉｎｇ ａｎｄ Ｂｕｂｂｌｅ Ｇｕｍ．ＩＳＢＮ：０−９０４７２５−１０−３に記載されており、これには、コーティングを有するガム及び液体の中心を有するガムの製造も含む。
【００８９】
典型的には、チューインガム組成物は、ガム基剤を、甘味剤と香味剤と一緒に、溶融状態でブレンドし、次いで、そのブレンドを冷却することにより作られる。そのような方法を本発明において使用してもよい。
【００９０】
本発明者等は、温度条件を調節することにより、生物学的活性成分のチューインガム組成物中への取り込みを促進することを見出した。
【００９１】
実験室では、ガム基剤及びチューインガム組成物の両方を製造するために、ＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してもよい。
【００９２】
ガム基剤の場合、成分は、典型的には、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、典型的には、約１００℃にて、それらを徐々に添加することにより、一緒に混合する。ガム基剤の形成後、ＭｉｎｉＬａｂから材料が押し出される。
【００９３】
ＭｉｎｉＬａｂ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒは、大規模バッチのチューインガムを混合するためには使用され得ないことに留意されるであろう。工業規模機械、例えば、Ｚ−ブレードミキサーが、この場合、使用されるであろう。
【００９４】
チューインガム組成物は、成分を均一に混合するために、約１００℃の温度（例えば、８０〜１２０℃の範囲）まで加熱する必要があり得る。このことは、生物学的活性成分が温度感受性である場合、すなわち、そのような高温下において不安定である場合、問題を生じ得る。活性成分が温度感受性である場合、本方法の工程（ｉｉ）は、２つの区別し得る段階で行うのが好ましい。第１段階は、チューインガム基剤を、１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は香味剤と混合して加熱する、混合工程である必要がある。次に、この混合物を、活性成分が安定である温度まで冷却し、次に、チューインガム組成物を製造するために、活性成分を、任意で、１つ又はそれ以上のさらなる甘味剤及び香味剤と一緒に、冷却された混合物に混合する。本発明の第１の態様における上記定義の両親媒性ポリマー材料は、ガム基剤製造工程、又は、工程（ｉｉ）（チューインガム組成物が製造される場合）のいずれかにおいて添加される。ポリマー材料はこれら両工程で添加されてもよい。
【００９５】
好ましくは、混合物は、８０〜１２０℃の範囲の温度、典型的には、約１００℃まで加熱される。その混合物は、通常、４０〜８０℃、好ましくは、５０〜７０℃の温度まで冷却される。
【００９６】
混合完了後、チューインガム組成物は押し出すことができる。
【００９７】
生物学的活性成分は、固体、溶融又は液体形態で添加することができる。例えば、ニコチンは、通常、油状物として添加されるが、固体形態での使用（例えば、イオン交換樹脂、例えば、ＰｏｌａｃｒｉｌｅｘＴＭ上でのニコチン）が好ましい。工程（ｉｉ）において活性成分を添加する前に、活性成分を、ポリマー材料及び／又は甘味剤と予め混合してもよい。好ましくは、甘味剤はソルビトールである。
【００９８】
本方法の工程のいずれの間においても、均質性を向上させるために、混合物を撹拌してもよい。
【００９９】
工程（ｉｉ）は、チューインガム組成物を製造するために、圧縮の使用を含んでもよい。
【０１００】
チューインガム組成物の単位投与形態は、チューインガムを押し出して、その押し出し物を所望の形態に成形することにより、製造することができる。単位投与形態は、典型的には、０．５〜２．５ｇの範囲、典型的には、約１ｇの質量を有する。投与単位は、円柱又は球状、又はタブの形態を取り得る。
【０１０１】
典型的には、チューインガム組成物は、チューインガム基剤の重量あたり５〜９５％、好ましくは重量あたり１０〜５０％、より好ましくは１５〜４５％を構成する。チューインガム組成物を製造するために、チューインガム組成物の１〜１５％、より好ましくは３〜１５％を構成する量で、さらなるポリマー材料を添加してもよい。
【０１０２】
チューインガム組成物の製造工程は、同一装置で連続的に行ってもよく、又は、断続的な冷却及び加熱工程が存在し得る場合には、異なる場所で行ってもよい。
【０１０３】
本方法において、チューインガム基剤は、上記の好ましい特性のいずれを有していてもよい。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、ヒト又は動物の身体への生物学的活性成分の送達に使用するための、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する両親媒性ポリマー材料を提供する。
【０１０５】
本発明のその他の態様について、両親媒性材料及び生物学的活性成分は上記されている。
【０１０６】
送達は、経口、経静脈、経直腸、非経口、吸入による、局所、眼内、鼻腔内又は口腔内であってもよい。
【０１０７】
両親媒性ポリマー材料は、意図される送達に適した組成物形態へと、生物学的活性物質と一緒に処方することができる。組成物は、本発明の化合物の制御された放出、例えば、迅速な放出又は持続的放出をもたらすために、当業者に公知の様式で処方することができる。好ましくは、組成物は薬学的組成物である。
【０１０８】
そのような組成物において使用するのに適した、薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。本発明の組成物は、重量あたり０．１〜９９％の生物学的活性化合物を含んでもよい。本発明の組成物は、通常、単位投与形態で調製される。好ましくは、その単位投与は、１〜５００ｍｇの量の活性化合物を含む。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、当技術分野において公知である。経口投与のための組成物には、そのような投与のための公知の薬学的形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ及びエリキシルを含む。組成物はまた、本発明の第１の態様で詳述されるようなチューインガムであってもよい。組成物は、薬学的に見た目が良く、味の良い調製物を提供するために、１つ又はそれ以上の物質、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含んでもよい。
【０１０９】
経口用途のための処方は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が、水又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１１０】
あるいは、組成物は、水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。
【０１１１】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、それらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって処方することができる。
【０１１２】
局所投与のための組成物もまた、本発明における使用に適し得る。活性化合物を、薬学的に許容されるクリーム、軟膏又はジェル中に分散させてもよい。
【実施例】
【０１１３】
本発明を以下の実施例において、添付された図面を参照しながら、さらに説明する。
【０１１４】
＜参照例Ａ＞
ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸とポリ（エチレングリコール）メチルエーテルの反応（Ｐ１の調製）
ＰＩＰ−ｇ−ＭＡ（３．５０Ｋｇ、ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸、クラレ社から取得、ＬＩＲ−４０３等級）（ＣＡＳ番号１３９９４８−７５−７、平均ＭＷ約２５，０００、ＭＡの平均的グラフトレベル約１．０ｍｏｌ％を有する）とポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）（２．６７ｋｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）（平均分子量２０００を有する）を秤量し、２０リットル容で、オーバーヘッド撹拌装置を備えた、気密ジャケット付反応装置に添加した。トルエン（８．１５Ｋｇ）を反応装置中に添加し、出発物質を溶解させて、窒素気体流を装置中に通過させた。
【０１１５】
次に、反応装置のジャケット部に連結され、１４０℃に設定された油浴を用いて、トルエンが還流するまで容器を加熱した（１１５〜１１６℃）。共沸蒸留によってポリ（エチレングリコール）メチルエーテルとトルエンからいずれの水も除去するために、容器と窒素排出口との間にあるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び濃縮装置を使用した。このように、反応工程にわたり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に水を回収した。
【０１１６】
反応混合物を、合計約３７．５時間還流させた。この反応は、酸又は塩基の添加により触媒させることも可能である。生成物は、依然として温かい（５０℃）材料を３Ｌタンクの脱イオン水に添加することにより、２Ｌのバッチに精製した。各バッチについて、濾過により水を除去し、脱イオン水によるグラフトコポリマーの洗浄工程及び濾過による洗浄水の除去工程をさらに５回繰り返した。生成物は、５０℃にて１週間、真空下で乾燥させた。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）中、Ｄｅｌｔａ／ＧＸ ４０ ＮＭＲスペクトルメーターを用いて、４００ＭＨｚにて操作して取得した。Ｐ１を取得した。
【０１１８】
＜参照例Ｂ＞
ポリイソプレン−グラフト−一酸モノメチルエステルとポリ（エチレングリコール）メチルエーテルの反応（Ｐ２の調製）
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルを、ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅ（ポリイソプレン−グラフト−一酸モノメチルエステル、クラレ社より提供、ＬＩＲ−４１０等級）と反応させた。このＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅは、１０個の官能基（すなわち、分子あたりのカルボン酸基）と、約２５，０００の分子量とを有する。
【０１１９】
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）（２．６０ｋｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）（平均分子量２０００を有する）を秤量し、２０リットル容で、オーバーヘッド撹拌装置を備えた、気密ジャケット付反応装置に添加した。ＰＥＧＭＥを、６０℃まで加熱することにより融解し、ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅ（３．２０Ｋｇ）、次に、トルエン（７．３５Ｋｇ）を反応装置中に添加し、窒素気体流を装置中に通しながら、材料を混合した。
【０１２０】
次に、反応装置のジャケット部に連結され、１４０℃に設定された油浴を用いて、トルエンが還流するまで容器を加熱した（１１５〜１１６℃）。共沸蒸留によってポリ（エチレングリコール）メチルエーテルとトルエンからいずれの水も除去するために、容器と窒素排出口との間にあるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び濃縮装置を使用した。このように、反応工程にわたり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に水を回収した。
【０１２１】
反応混合物を、合計約９８．５時間還流させた。この反応は、酸又は塩基の添加により触媒させることも可能である。生成物は、典型的には、依然として温かい（５０℃）材料を３Ｌタンクの脱イオン水に添加することにより、２Ｌのバッチに精製した。各バッチについて、濾過により水を除去し、脱イオン水によるグラフトコポリマーの洗浄工程及び濾過による洗浄水の除去工程をさらに５回繰り返した。生成物は、５０℃にて１週間、真空下で乾燥させた。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）中、Ｄｅｌｔａ／ＧＸ ４０ ＮＭＲスペクトルメーターを用いて、４００ＭＨｚにて操作して取得した。Ｐ２を取得した。
【０１２３】
ポリマーの物理学的特性を表２に示す。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
＜参照例Ｃ＞
主鎖の無水マレイン酸を用いたポリマーのＰＥＧグラフト化
無水マレイン酸コポリマー
ポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）：
２種類の分子量（Ｍｎ：６０００、６０，０００ｇ／ｍｏｌ、供給業者による申告）、両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より取得。
【０１２６】
ポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）：
分子量３０〜５０ ０００ ｇ／ｍｏｌ（供給業者による申告）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より取得。
【０１２７】
エチレン−無水マレイン酸ターポリマー
これらは、エチレン、無水マレイン酸、及び別のモノマーのランダムコポリマーである。
【０１２８】
ポリ（エチレン−コ−ブチルアクリレート−コ−無水マレイン酸）
これは、エチレン（９１重量％）、Ｎ−ブチルアクリレート（６％）、及び無水マレイン酸（３％）のコポリマーである。この材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から取得した（分子量は非開示、機密情報）。
【０１２９】
ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート−コ−無水マレイン酸）
これは、エチレン、ビニルアセテート及び無水マレイン酸のコポリマーである。ポリマーは、Ａｒｋｅｍａ社から取得し、商標名Ｏｒｅｖａｃ（等級９３０４を使用した）として販売されている。
【０１３０】
側鎖前駆物質
全ての場合において、グラフトはメトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）としても知られる）であった。材料は２つの供給業者Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＣｌａｒｉａｎｔから取得した（Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ Ｍ２０００Ｓとして販売されている）。両方の場合で、ポリマーは分子量２０００を有するものとして販売されており、非常に類似した化学的構造及び特性を有すると考えられる。ポリマーＡ、Ｃ〜Ｅ及びＧ（表３）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社の材料を用いて合成し、その他は、Ｃｌａｒｉａｎｔ社の材料を用いて合成した。
【０１３１】
グラフトコポリマー
「グラフトコポリマー」とは「ポリマー材料」のことを意味し、これらの２つの用語は同義的に使用される。
【０１３２】
ＭＰＥＧを上記の主鎖にグラフトすることにより合成されるいくつかのグラフトコポリマー
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
表３から明らかなように、多くの場合、全てのＭＡが反応を標的とするわけではない。例えば、ポリマーサンプルＡ〜Ｅの場合、交互コポリマーの主鎖の無水マレイン酸の部分のみが反応した。このことは、開環によって利用され得る主鎖上に多数の無水マレイン酸環を残したままにする（乳化の項を参照）。いくつかの場合においては、ＭＰＥＧとの反応を標的とする無水マレイン酸の全てが反応し得るとはかぎらないことが留意され得る。
【０１３５】
グラフトコポリマーの合成
ポリマーＡ：
ポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）（Ｍｎ：６０００ｇ／ｍｏｌ、４０ｇ）及びポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物中に、反応フラスコ中で溶解させた。フラスコを、窒素気体下で２４時間、還流温度において加熱し、存在するいずれの水も共沸蒸留及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置への回収により除去した。得られたポリマー溶液を冷却し、ジエチルエーテル中で沈殿させ、次に、濾過を利用してポリマーを回収し、乾燥させることにより微量の溶媒を除去した。ＭＰＥＧの主鎖へのグラフト化を、無水マレイン酸単位に関連する領域１７００〜１８５０ｃｍ−１における変化を観察することにより、Ｂｒｕｋｅｒスペクトロメーターを用いた赤外分光法を用いて確認した。
【０１３６】
ポリマーＢ：
ポリマーＢを、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１１０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。反応を合計３６時間継続させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３７】
ポリマーＣ：
ポリマーＣを、主鎖としてポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）（Ｍｎ：６０ ０００ｇ／ｍｏｌ、４０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３８】
ポリマーＤ：
ポリマーＤを、主鎖としてポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）（Ｍｎ：３０〜５０ ０００ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。トルエン（２００ｍＬ）を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液を水中で沈殿させた。得られたグラフトコポリマーの両親媒性が収率の低さをもたらした（２５％の理論値）。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３９】
ポリマーＥ：
ポリマー溶液を水中で沈殿させずに、その代わり、反応溶媒を真空下で除去すること以外は、ポリマーＤと同様にして、ポリマーＥを合成した。この物質は、結果として、Ｄよりも高い収率で単離され、最終生成物中で過剰なＰＥＧが重要な問題ではない適用に対して好適であり得る。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４０】
ポリマーＦ：
ポリマーＦを、主鎖としてポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）（Ｍｎ：３０〜５０ ０００ｇ／ｍｏｌ、２０ｇ）、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１３６ｇ）を用いて、ポリマーＤと同様に合成した。トルエン（５００ｍＬ）を反応溶媒として使用した；ポリマー溶液をヘキサン中で沈殿させた。反応を合計３６時間継続させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。過剰なＰＥＧは、透析又は同様の方法を介して、ポリマーから除去することができる。
【０１４１】
ポリマーＧ：
ポリマーＧは、主鎖としてポリ（エチレン−コ−ブチルアクリレート−コ−無水マレイン酸）（４０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。キシレン（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液をエタノール中で沈殿させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４２】
ポリマーＨ：
ポリマーＨは、主鎖としてポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート−コ−無水マレイン酸）（４０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１３ｇ）を用いて、ポリマーＡと同じように合成した。キシレン（１２５ｍＬ）及びトルエン（１２５ｍＬ）の混合物を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液をエタノール中で沈殿させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４３】
ポリマーＩ：
ポリマーＩは、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３９ｇ）を用いて、ポリマーＨと同じように合成した。ポリマーからＰＥＧを除去するために、濾過後により多くのエタノールを用いて十分に洗浄した。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４４】
＜参照例Ｄ＞
薬用チューインガムにおける薬剤放出試験−試験方法
予め成形したガム片のそれぞれを咀嚼前に秤量し、記録して、各片における薬剤の総量を計算できるようにした。
【０１４５】
２つのメッシュ格子間でガムを交互に圧縮し、捻ることにより操作する、ＡＢ ＦＩＡ社製「ＥＲＷＥＫＡ ＤＲＴ−１」咀嚼装置を使用した。咀嚼速度が１分あたり４０「咀嚼」に設定されている場合、ｉｎ ｖｉｖｏで咀嚼した場合に期待されるものへと咀嚼セル中の温度を調節するために、３７℃に水温を設定した水ジャケットを用いた。顎間隔は１．６ｍｍに設定した。
【０１４６】
４０ｍＬの人工唾液（ほぼｐＨ６の、各種の塩の水性溶液からなる、下記の表４を参照されたい）を咀嚼セルへと添加し、次いでプラスチック製メッシュをその底部に置いた。公知の重量のガム片をメッシュの中央に置いて、第二のメッシュ片を頂上に置いた。
【０１４７】
【表４】
【０１４８】
ガムからの活性成分放出プロファイルの分析手順
他に記載がない限り、咀嚼において表５のパラメーターが常に使用された。
【０１４９】
【表５】
【０１５０】
各測定の開始において、人工唾液及びガムを含むセルは、系が３７℃に平衡化されるように、５分間置かれた。次いでガムを咀嚼した。次いで、０．５ｍＬのサンプル容量を、放出実行の間（５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０及び６０分）定期的に試験セルから取りだした。
【０１５１】
次いで、全てのサンプルを、オートサンプラー、ポンプ、及びダイオードアレイ検出器を備えた典型的なＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ｓｙｓｔｅｍを用いたＨＰＬＣにより分析した。データ操作及び装置の制御は、Ｔｏｔａｌｃｈｒｏｍ ｖ６．２ ソフトウェアを介して提供された。カラム及び移動相は、以下のように活性成分に対して調整した：
イブプロフェンＨＰＬＣ詳細：カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ、１５０×４．６ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０５％ 水性オルトリン酸を６０／４０の比で、１ｍＬ／分；ＵＶ 検出器、波長−２２０ｎｍ。
カフェインＨＰＬＣ詳細：カラム−Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８−Ａ ５８、２５０×４．６ｍｍ．移動相：アセトニトリル／０．０５％ 水性オルトリン酸を６０／４０の比で、流速−１ｍＬ／分 ＵＶ検出器波長−２７０ｎｍ。
ニコチンＨＰＬＣ詳細：カラム−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ５８、２５０×４．６ｍｍ。移動相−アセトニトリル／０．０５Ｍ 水性無水リン酸アンモニウム、ｐＨ８．５（水酸化アンモニウムを用いてｐＨを調整）を３０／７０の比で。流速−１ｍＬ／分。ＵＶ検出器波長−２６０ｎｍ。
シンナムアルデヒド詳細：カラム−Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８−Ａ ２５０×４．６ｍ。移動相−アセトニトリル／０．０５％ オルトリン酸（６０／４０）。流速−１ｍＬ／分。検出−ＵＶ２５０ｎｍ。インジェクション容量−５μＬ。
再現性を確保するため、各サンプルについて、ＨＰＬＣカラムへの２回のインジェクションを行った。
【０１５２】
ガム基剤及びチューインガムの調製
化学物質
炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、エステルガム、硬化植物油（ＨＶＯ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡｃ）、グリセロモノステアレート（ＧＭＳ）、マイクロワックス、ソルビトール液、ソルビトール固体、及びペパーミント油、は、全てＧｕｍ Ｂａｓｅ社から入手した食品等級の素材であり、イブプロフェン（４０等級）はＡｌｂｅｍａｒｌｅより入手し；ケトプロフェン、ナプロキセン及び（−）ニコチン油はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手した。ニコチンポラクリレックスはＳｉｅｇｆｒｉｅｄより入手した。
【０１５３】
チューインガム及びチューインガム基剤の混合
ガム基剤及びチューインガムを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ （すなわち、ラボミキサー）を用いて混合した。スクリューは８０回転／分で共回転するように設定した。
ガム基剤の場合、成分は、典型的には、１００℃における４つの異なる段階においてそれらを添加することによって一緒に混合した。各段階で、成分はＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ中に一緒に入れられ、次の段階が実行される前に、設定された時間混合された。最終段階の後で、次いで素材は、ＭｉｎｉＬａｂ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒから押し出された。
【０１５４】
チューインガムも、同様の複数段階の方法でＭｉｎｉＬａｂにて製造された。ガム基剤の一部を、典型的には、最初の段階でソルビトールと共に混合物中へと戻し、最初の段階の間１００℃で混合した。ミキサーを６０℃に冷まし、活性成分／Ｐ１混合物を適切な成分と共に添加した。もし活性成分及びその他の添加剤が１００℃で安定であれば、この温度で成分を混合することは好ましい場合があり得る。混合の完了後、ガムをＭｉｎｉＬａｂ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒから押し出した。
【０１５５】
＜実施例１＞
ニコチンを含むガムの処方
目的
２ｍｇのニコチンを含有し、そのニコチンがクロロホルム中のポリマー材料と予め混合されたチューインガムを混合する。
【０１５６】
試験
３ｇのＰ１（参照例Ａにおいて調製された）を５ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで０．１ｍＬのニコチン油を添加した。混合物を十分に撹拌し、次いでペトリ皿中に注いで、ドラフト中で一晩乾燥させた。全てのクロロホルムの痕跡を除去するために、室温にて真空オーブン中でさらに３時間置いた。次いで、ニコチン／Ｐ１混合物を、以下の表６に記載の処方を用いて、甘味剤の段階でＲ３ガム基剤へと混合した。この表中、各段階は、「化学物質」の項に記載の化合物が混合される特定の段階をいう。
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、円柱状のガムを形成した。
【０１６０】
結果
薬物放出解析のためのＨＰＬＣを実行した。２ｍｇのニコチンを含むガムを、４０ｍｌの唾液（用いた方法の詳細は、参照例Ｃの「試験」を参照されたい）を用いて「咀嚼」した。全てのニコチンが４０ｍｌの人工唾液中に放出されたと仮定される理論上の最大放出は、５０μｇ／ｍＬであった。ＮｉｃｏｒｅｔｔｅTMガムを、Ｐ１を含むガムと比較した。ＨＰＬＣ分析のためにサンプルを５分おきに取得した。図１は、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅTM及びＰ１ガムからのニコチンの放出を比較する。ニコチンの放出は、Ｐ１を含むガムから、より速く観察された。結果として、Ｐ１を含むガムからのニコチンの総放出量は、５分後、及び残りの試験経過の間で、より多く観察された。
【０１６１】
＜実施例２＞
ニコチンを含む対照ガムの処方
目的
ニコチン放出において、通常のガムに対するポリマー材料の効果と比較するために、２ｍｇのニコチンを含むがポリマー材料を含まず、ポリマー材料の代わりにマイクロワックスを予め混合した薬剤を含むチューインガムを混合する。
【０１６２】
試験
３ｇのマイクロワックスを５ｍＬのクロロホルム中に溶解した。ワックスを溶解するために、この後、この溶液を「スピナー（ｓｐｉｎｎｅｒ）」中に一晩置いてこの溶液を撹拌することが必要であった。この後、マイクロワックスの大半をクロロホルム中に分散させ、そして０．１ｍＬのニコチンを添加した。混合物を十分に撹拌し、次いでペトリ皿中に注いで、ドラフト中で一晩乾燥させた。全てのクロロホルムの痕跡を除去するために、室温にて真空オーブン中でさらに３時間置いた。次いで、ニコチン／マイクロワックス混合物を、以下に記載のより低温の処方を用いて、甘味剤の段階でＳ３ガム基剤へと混合した。
【０１６３】
【表８】
【０１６４】
【表９】
【０１６５】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、１ｇの円柱状のガムを形成した。ガムは２枚のガラス表面の間で転がして、円柱状に形成した。
【０１６６】
＜実施例３＞
カフェイン
表１０のサンプルを実施例１及び２記載のものと類似の方法を用い、しかし、ニコチンではなくカフェインを用いて調製した。
【０１６７】
ガム基剤は、表５に記載の標準的なガム基剤のＲ３であった。
【０１６８】
【表１０】
【０１６９】
図２及び３は、ここに記載のポリマー材料がガムサンプルからのカフェインの放出を促進することを示す；Ｐ１を含有するサンプルからの放出は、Ｐ１を含有しない対照からの放出よりも早く、より多い。
【０１７０】
＜実施例４＞
各種ＮＳＡＩＤ薬剤を含むガム基剤の処方
目的
イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセンを含むガム基剤を混合する。
【０１７１】
試験
薬剤を最初に、チューインガムミキサーを用いて、ＨＶＯ及び両親媒性ポリマー材料（Ｐ１）の混合物へと混合した。先の実施例で用いた処方方法に対し、いくつかの変更がなされた。
【０１７２】
両親媒性ポリマー材料をミキサーに添加する前に小片へと細かくし、ポリマー及びＨＶＯを少量ずつ交互に添加して、２つの分布が均等となるようにした。
【０１７３】
ＨＶＯ／ポリマー混合物を、冷ます前に少なくとも１０分間置いた。混合物を薬剤添加前に６３℃に冷ました。この温度は、イブプロフェンを含む大多数の活性成分が、少なくとも本開示中に記載されるチューインガムの製造に必要とされる期間、効果的に安定である温度であることが知られている。
【０１７４】
薬剤は、均一に拡がって分布するように、５〜１０分にわたり徐々に添加した。
【０１７５】
ＨＶＯ／ポリマー／薬剤混合物は、それぞれのガムについて少なくとも３０分間混合した；いくつかのサンプル（例えば、Ｐ１混合物中の２０ｍｇのイブプロフェン）に関しては、混合物はまだこの段階ではかなり透明であり（ミキサーを開けず、覗き窓を通じて）、多量の薬剤が混合されてはいないことが示唆されたため、必要であれば、白色が観察されるまで、混合を１時間まで継続した。
【０１７６】
【表１１】
【０１７７】
次いでガムを押し出し、１Ｈ ＮＭＲを行って、押出物中の薬剤の量を調べた。これは、薬物から得られるピークと、（Ｐ１中の）ポリイソプレンから得られるピークの比率をスペクトルで比較することによってなされた。イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン中の芳香族基に由来するシグナルは、典型的には、７．１ｐｐｍ、７．７ｐｐｍ、及び７．５ｐｐｍにおいてそれぞれ観察される。ポリイソプレンにおいて、ピークは、二重結合に隣接する水素原子由来の５．１ｐｐｍ付近で検出される。ポリイソプレンにおけるこのシグナルは、ポリマー中の繰り返し単位あたり１個、ポリマー鎖あたり約３６７個の水素原子から得られる。イブプロフェン混合物を用いた、例示的な計算は以下の通りである。
【０１７８】
イブプロフェン：Ｐ１シグナルの比＝２：８．７５４、それぞれ１モルのイブプロフェン（８．７５４／３６７）＝０．０２４モルのＰ１に相当する。イブプロフェン Ｆｗ＝２０６及びＰ１ Ｍｎ＝３０，０００。これは１：３．４７の質量比を与え、１．５ｇのガム基剤部分あたり２３．７ｍｇのイブプロフェンを与える。３つの全ての薬剤についての結果を以下の表に示す。
【０１７９】
【表１２】
【０１８０】
次いで、すべての薬剤／オイル／ポリマー混合物を、‘Ｒ３’処方より得られたガム基剤へと以下のように混合した。
【０１８１】
【表１３】
【０１８２】
＜実施例５＞
両親媒性ポリマー材料及びバルク中に混合されるイブプロフェンを含むチューインガムの処方
目的
ミキサー中で予め（溶媒なしに）混合されたチューインガム処方の最後に、両親媒性ポリマー材料及び薬剤を添加する。このことにより、残りのチューインガムは、ガムについて通常的であろう１００℃で混合することができる。このことが、完成されたガムの吸着性向上の一助となるであろう。
【０１８３】
Ｐ１のイブプロフェンとの混合：
【０１８４】
【表１４】
【０１８５】
本処方に用いられる“Ｒ３”ガム基剤の処方の詳細は、表６を参照されたい。
【０１８６】
【表１５】
【０１８７】
この生成物は展性を有する白色固体として押し出された。ガムの大半が１００℃にて混合されたことにより、向上されたガムの特性、例えば、柔軟性等を有するようにみえた。
【０１８８】
＜実施例６＞
最後に添加されるイブプロフェンを含むチューインガムの処方
目的
最終段階が行われる、６０℃での（感受性を有する活性成分が分解するリスクを回避するための）ガムの処方は挑戦的である。低温で混合を行うと、吸着性と咀嚼特性に乏しいチューインガムがもたらされ得るためである。したがって、本実施例は、残りの混合を通常通り１００℃で行い得るように、薬剤を処方のまさに最後で添加する可能性について試験することを狙いとした。この場合、２０ｍｇのイブプロフェンを１ｇのチューインガム片中に分散させた。
【０１８９】
本処方に用いられる“Ｒ３”ガム基剤の処方の詳細は、表６を参照されたい。
【０１９０】
【表１６】
【０１９１】
押し出された白色のガムは、うまく成形することが可能ではあったが、実施例７のものほどの展性はなかった。
【０１９２】
＜実施例７＞
ポリマー材料と、バルク中にブレンドするイブプロフェンとを含み、ソルビトール−２０ｍｇを添加するチューインガムの処方
目的
これまでの低温ブレンドよりも良好な粘着力を有するガムを製造することを目的として、６０℃にてポリマー材料と薬物をブレンドし、様々な処方にする。
【０１９３】
試験
イブプロフェンを予めポリマー材料と混合し、ソルビトール及び香料と同様の段階で添加した。
【０１９４】
ポリマー材料のイブプロフェンとの混合：
【０１９５】
【表１７】
【０１９６】
Ｐ１及びＰ２の両方に関し、この混合を行った。生成物を検査後に撹拌を１０分間行い、必要な場合はさらに１０分間混合した。
【０１９７】
実施例４に示す方法を用いて、各混合物中に存在するイブプロフェンの量を、１Ｈ ＮＭＲのピーク比から計算した：
Ｐ１サンプル：ピーク比＝２．０：７．７３
１．０ｇのチューインガムあたり２６．８ｍｇのイブプロフェンに相当
Ｐ２サンプル：ピーク比＝２．０：４．８０
１．０ｇのチューインガムあたり２８．９ｍｇのイブプロフェンに相当
【０１９８】
両方の混合物には、Ｐ１を用いて処方された同じＲ３のガム基剤（表６）を用いた。完全に処方されたガムへ混合するための条件を表１８に示す。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
両生成物は、展性を有する白色固体として押し出される。
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照ガムからのイブプロフェンの放出における比較については、実施例９を参照されたい。
【０２０１】
＜実施例８＞
対照サンプルの処方：両親媒性ポリマー材料を含まないイブプロフェンチューインガム
【０２０２】
目的
放出試験のための対照サンプルとして、最終段階において取り込まれたイブプロフェンを含むが、ポリマー材料を何ら含まないチューインガムを処方する。
【０２０３】
Ｓ３ガム基剤（表８）を用いた、２０ｍｇのイブプロフェン／ｇ チューインガムのための処方：
【０２０４】
【表１９】
【０２０５】
＜実施例９＞
バルク中に予め混合され最後に添加されるマイクロワックス及びイブプロフェンを含む対照サンプルの処方
【０２０６】
目的
実施例７との比較のため、Ｐ１の代わりにマイクロワックスを含む対照サンプルのガムを混合する。
【０２０７】
試験
混合物は実施例７の繰り返しで、Ｐ１に代えてマイクロワックスを用いた。この混合物に関する量はわずかにスケールアップされ、使用されるソルビトール液を低減し、混合物が依然として８ｇに達することを確実にする。
【０２０８】
【表２０】
【０２０９】
「Ｓ３」ガム基剤の処方は、表８に示すものを用いた。
【０２１０】
これを次いで混合し、完全に処方されたガムとした：
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
生成物は展性を有する白色固体として押し出され、以下の通常の手順に従って成形した。次いで、その処方が実施例７中に記載される、Ｐ１を含有するガムから放出されるイブプロフェンの放出を、参照例Ｃ中に記載される手順を用いて、この対照ガムからの放出と比較した。図４に結果を示す。データから明らかであろうように、最初の３０分間（現実的な咀嚼時間）にわたり、Ｐ１を用いたガムは顕著に速いイブプロフェン放出を有している。６０分経過してやっと、ガムから放出されるニコチンの総量が同程度になる。
【０２１３】
＜実施例１０＞
ニコチンポラクリレックスを用いたガムの処方
目的
ニコチンポラクリレックスの形態でニコチンが取り入れられたチューインガムを混合する。このものは、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６４陽イオン交換樹脂上に吸着させた純化ニコチンからなる。本発明実施例中で用いられるポラクリレックスのバッチ中、２１．５重量パーセントの素材はニコチンであった。このポラクリレックスは、取り扱いがより簡単で、かつニコチンの安定性を増加させるため、しばしばニコチンオイルの代わりに用いられる。この実施例中で製造される完成したガムは、ガム１グラムあたり２ｍｇのニコチンを含むと予測される。
【０２１４】
試験
１ｇのＰ１を、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．１５４ｇのニコチンポラクリレックスと十分に混合した。以下に記載の調整された低温処方を用いて、甘味剤添加段階で、ニコチン／Ｐ１混合物をＲ３ガム基剤（表６）と混合した。
【０２１５】
【表２２】
【０２１６】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２１７】
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照のガムからのニコチンの放出における比較については、実施例１１を参照されたい。
【０２１８】
＜実施例１１＞
ニコチンポラクリレックスを含む対照ガムの処方
目的
実施例１０との比較のため、Ｐ１の代わりにマイクロワックスを用い、ニコチンポラクリレックスを含むチューインガム対照サンプルを混合する。本実施例で製造される完成したガムは、１ｇのガムあたり２ｍｇのニコチンを含有することが予測される。
【０２１９】
試験
１ｇのマイクロワックスを、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．１５４ｇのニコチンポラクリレックスと十分に混合した。最初にワックスをやわらかくするためには、少々の加熱（〜約３０℃）が必要とされた。以下の記載に調整された低温処方を用いて、甘味剤添加段階で、ニコチン／マイクロワックス混合物をＳ３ガム基剤（表７）と混合した。
【０２２０】
【表２３】
【０２２１】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２２２】
図５は、参照例Ｃに記載の方法を用いて調べた人工唾液中での、この対照ガム及びＰ１を用いた比較ガムからの、累積のニコチンの放出を示す。Ｐ１を用いたガムからのニコチンの放出速度は、試験経過における多くの間で対照からの放出よりも実質的に速い。結果として、両親媒性ポリマーＰ１を含むガムからのニコチンの総放出量は、この試験の早期時点および試験の残りの期間において、対照のそれを実質的に超えて増加する。Ｐ１を含むガムからの総放出量は、６０分後の対照におけるそれの、概ね２倍である。
【０２２３】
＜実施例１２＞
カフェインを含むガムの処方
目的
１グラムの完成したガムあたり４７ｍｇのカフェインを含むチューインガムを混合する。活性成分の放出速度を制御する目的で、処方には、対照に対してＰ１を含む。このガムは、Ｐ１がむしろガム基剤へと取り込まれる先の実施例とは対照的に、カフェインがＰ１と混合され、ガム製造の最終段階に添加されるという点で、実施例３に記載のものとは原理的に異なっている。
【０２２４】
試験
１ｇのＰ１を、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．７８ｇのカフェインと十分に混合した。表２４に記載の処方における製造の最終段階で、甘味剤と共にカフェイン／Ｐ１混合物をＲ３ガム基剤（表５）へと混合した。
【０２２５】
【表２４】
【０２２６】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２２７】
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照のガムからのカフェインの放出における比較については、実施例１３を参照されたい。
【０２２８】
＜実施例１３＞
カフェインを含む対照ガムの処方
目的
実施例１２との比較のために、カフェインを含みＰ１を含まないチューインガムサンプルを混合する；Ｐ１の代わりにガム基剤中にマイクロワックスを用いる。本実施例中で製造される完成したガムは、１ｇのガムあたり４７ｍｇのカフェインを含むことが期待される。
【０２２９】
試験
表２５に記載の処方における製造の最終段階で、カフェインを、甘味剤と共にＳ３ガム基剤（表７中の処方）へと混合した。
【０２３０】
【表２５】
【０２３１】
ガムを展性を有する白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２３２】
図６は、参照例Ｃに記載の方法を用いて調べた人工唾液中での、この対照ガム及びＰ１を用いた比較ガムからの、累積のカフェインの放出を示す。Ｐ１を用いたガムからのカフェインの放出速度は、試験経過における対照からの放出に等しいか、あるいはそれよりも多かった。より具体的には、試験の最初の２０分間について、カフェインの放出は、Ｐ１を含有するガムの方から、より多く観察された。結果として、両親媒性ポリマーＰ１を含むガムからのカフェインの総放出量は、最初のデータポイント（５分）以降で対照ガムからの放出よりも１６％多く、より遅い時点での各データポイントでは、対照の放出量よりも少なくとも２０％多かった。
【０２３３】
＜実施例１４＞
チューインガムからの化学成分の放出を介在するための両親媒性グラフトコポリマーの使用
【０２３４】
１４．１ ねらい
チューインガムからの化学成分（この場合、市販の香味剤であるシンナムアルデヒド）の放出を介在することに関する、チューインガム中へのグラフトコポリマーの使用を実証する。活性成分のあるものに伴う味をマスクすることを助けるためには、薬用チューインガムにおける香味剤の放出が注意深く制御されることは重要である。
【０２３５】
１４．２ 方法論
化学物質
炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、エステルガム、硬化植物油（ＨＶＯ、水素化大豆油）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ、分子量５１，０００ｇ／ｍｏｌ）、ポリビニルアセテート）（ＰＶＡｃ、分子量２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、グリセロモノステアレート（ＧＭＳ）、微結晶ワックス（マイクロワックス、融点８２〜９０℃）、ソルビトール液、及びソルビトール固体は全て食品等級の素材であり、Ｇｕｍ Ｂａｓｅ社から入手した。シンナムアルデヒド（９８＋％）はＦｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵＫから入手した。
【０２３６】
チューインガムの製造
チューインガム基剤は、以下の表に示される組成を有するものとした：
【０２３７】
【表２６】
【０２３８】
小スケールのラボラトリーミキサー／エクストルーダーであるＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製のＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ ｍｉｃｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒにてガム基剤素材を混合した。成分を４段階で一緒に混合し、最終段階後になってはじめてガムを押し出した。ガム基剤は１００℃にて混合した。
【０２３９】
チューインガムは以下の表に従って混合した。
【０２４０】
【表２７】
【０２４１】
ガムは基材と同様の装置を用いて混合し、最終段階の後で押し出した。ガムは６０℃で混合した。段階１において、ソルビトール液および粉末を、ガムに添加前に予め混合した。
【０２４２】
試験方法
参照例Ｄを参照されたい。
【０２４３】
サンプルは、０．０２〜１．００ｍｇ／ｍＬをカバーする範囲で、標準物質（人工唾液中で調製）と比較した。シンナムアルデヒドのリテンションタイムは、本装置上で４．９分であり、すなわち、このリテンションタイムにおけるピークを、シンナムアルデヒドの放出を検出するために使用した。サンプルを２、３回咀嚼し、全ての場合について２つの一致した放出曲線を得た。全サンプルをＨＰＬＣ装置において２回ずつ測定し、結果は高度に再現性を有していた。
【０２４４】
１４．３ 結果
ポリマーＡ〜Ｄ及びＦ〜Ｉを用いてガムを製造し、人工唾液中で咀嚼して、放出されたシンナムアルデヒドをＨＰＬＣにより分析した。グラフトコポリマーがマイクロワックスで置き換えられた対照（Ｓ３）も製造し、同様のやり方で分析した（図７）。
【０２４５】
６０分後に約６０％の放出に至る、シンナムアルデヒドの適正な安定放出を与えるために、対照（Ｓ３）を観察した。２つ（Ｈ及びＩ）のグラフトコポリマーを含有するガムは、マイクロワックス素材と同様の放出プロファイルを有し、たいていは、より速くより高い、又は、より遅くより低い、シンナムアルデヒドの最大放出プロファイルを有する。例えば、ポリマーＨのみが、６０分後に、対照の場合の５０％と比較して、ガム中の４０％のシンナムアルデヒドを放出する。対照的に、Ｄを用いたガムからのシンナムアルデヒドの放出は、約７０％のシンナムアルデヒドの放出が３０分までにプラトーに達するように見える。Ｃを含有するガムからの放出速度は、より遅いが、最大放出は同程度か、またはわずかに高い。
【０２４６】
１４．４ 結論
両親媒性化合物の主鎖及びグラフトの度合（すなわち親水性）を変えることにより、チューインガムからの化学物質種（この場合、シンナムアルデヒド）の放出プロファイルを変化させることが可能である。放出速度は、主鎖の化学的類似性及びグラフトの度合を含む多くの要素により調べることができると思われ、唾液、及び、ガムのその他の成分との相互作用の変化をもたらす。従って、チューインガム中への処方に関し、入手可能性を有する、一連の異なる放出速度を有するグラフトコポリマー系が開示されている。
【０２４７】
＜実施例１５＞
活性成分の放出を介在するための、両親媒性グラフトコポリマーの使用
【０２４８】
１５．１ ねらい
ポリマー及びイブプロフェンの固体混合物からの、すなわち、イブプロフェンがカプセル化されている場合におけるイブプロフェンの放出を考察することにより実証される、活性成分の送達及び放出のための両親媒性グラフトコポリマーの使用を実証する。カプセル化とは、活性成分がグラフトコポリマーにより物理的に被覆され、またはグラフトコポリマー内に包み込まれることを意味する。係るカプセル化された物質は、次いで、消費者にとってより口にあうようにするために、本発明に記載の方法を用いてチューインガム中に分散される。
【０２４９】
１５．２ 方法論
材料
イブプロフェン（４０等級）は、Ａｌｂｅｍａｒｌｅ社より入手した。
【０２５０】
ポリマー及びイブプロフェンの固体混合物の作製
イブプロフェンが１重量パーセントを構成するように、粉末化されたグラフトコポリマー及びイブプロフェンをビーカー中に測りとった。２つを予めスパチュラで混合し、ほぼ均一な混合物を作成し、次いで、６０℃にてＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ ｍｉｃｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒを用いて混合し、押し出した。ポリマーＢの場合、３．９６ｇのポリマー及びイブプロフェン（０．０４ｇ）を用い；ポリマーＣの場合、２．９７ｇのポリマー及びイブプロフェン（０．０３ｇ）を用いた。
【０２５１】
試験方法
カプセル化したイブプロフェンサンプル（重量のわかっている約１ｇの素材）を２つのプラスチック製メッシュの間に置き、人工唾液中で機械的に咀嚼した。カプセル化したイブプロフェンの咀嚼に関する詳細は、上記のシンナムアルデヒドチューインガムに用いたものと同様であり、サンプルは５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、及び６０分後に取得した。これに次いで、それらを１０ｍｍのＰＴＦＥ ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ分析のために準備した。参照例Ｄに記載のＨＰＬＣ装置を用いて、サンプルを分析した。
【０２５２】
カプセル化したイブプロフェンサンプルを２、３回咀嚼し、全ての場合について２つの一致した放出曲線を得た。全サンプルをＨＰＬＣ装置において２回ずつ測定し、結果は高度に再現性を有していた。
【０２５３】
１５．３ 結果
イブプロフェンをカプセル化するために、２つの異なるポリマーを用い、両方を噛んで、放出プロファイルをＨＰＬＣによりモニターした（図８）。
【０２５４】
ポリマー／イブプロフェン混合物の両方は、咀嚼中にイブプロフェンを溶液中に放出し、試験された２つの例においては、類似する総量のイブプロフェンが唾液中に放出され、放出がプラトーに達する時点では、最大総量の約６０％であった。興味深いことに、イブプロフェンの放出は、ポリマーＣよりもポリマーＢの場合において、より迅速であり、一方で、両方のポリマーは化学的に類似する主鎖を有し、主鎖に対してグラフトされたＭＰＥＧの量は、Ｂの場合で一層多い。従って、ポリマーの親水性が増すことにより、カプセル化されたサンプルの分散が助けられ、咀嚼／すり潰し（ポリマーは固い固体である）間のより速い放出をもたらすということは、説明可能である。
【０２５５】
１５．４ 結論
イブプロフェンは、グラフトコポリマーの２つのサンプル中にカプセル化され、人工唾液中でサンプルを咀嚼することによって放出された。グラフトコポリマーＢは、グラフトコポリマーＣよりも迅速にイブプロフェンを放出し、前者はまた、より多くのＰＥＧを含有し、より親水性である。両親媒性グラフトコポリマーの親水性を調整することにより、イブプロフェンの放出速度を変えることが可能であると思われる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューインガム基剤、生物学的活性成分、並びに、１つ又はそれ以上の香味剤又は甘味剤を含むチューインガム組成物に関する。チューインガム組成物の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
チューインガム組成物は、典型的には、水溶性のバルク部分、水に溶けない咀嚼可能なガム基剤及び香味剤を含む。ガム基剤は、典型的には、エラストマー、ビニルポリマー、エラストマー溶媒又は可塑剤、乳化剤、賦形剤及び軟化剤（可塑剤）の混合物を含む。エラストマー、ワックス、エラストマー溶媒及びビニルポリマーは全て、ガム基剤の接着性に寄与することが知られている。
【０００３】
生物学的活性成分は、これまでにもチューインガム組成物中に含有されている。非特許文献１における、“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｃｈｅｗｉｎｇ Ｇｕｍ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”という表題の論文中において、Ｍｏｒｊａｒｉａらは、欧州薬局方装置を用いて、従来のガムからのニコチンの放出について評価している。放出特性は、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａによって開発された圧縮可能ガムＰｈａｒｍａｇｕ Ｍ（登録商標）と比較されている。
【０００４】
特許文献１は、薬用活性物質を含むチューインガムを記載している。この活性物質の放出は、コーティング及び乾燥させることによって活性物質を物理的に改変することにより制御されている。活性成分カフェイン、ニコチン、イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセンを含むチューインガムが全て、具体的に記載されている。
【０００５】
ニコレットＴＭは、ニコチンを含有する市販のチューインガムの良く知られた例である。
【０００６】
特許文献２は、勃起機能不全治療のために使用され得るクエン酸シルデナフィルを含有するチューインガムを記載している。この特許に記載された製造方法において、薬物は、ガム基剤、甘味剤及び香味剤と、好ましくは、混合の最初の５分以内に、混合される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許公開第００／３５２９８号
【特許文献２】米国特許第６，５９２，８５０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｃｈｅｗｉｎｇ Ｇｕｍ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４年５月，１２−１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来技術に照らして、生物学的活性成分、例えば、ニコチンを、身体に送達するための改良されたチューインガム組成物を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様にしたがい、チューインガム基剤、生物学的活性成分、ポリマー材料、並びに、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤を含むチューインガム組成物であって、ポリマー材料が、両親媒性であり、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する、チューインガム組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第１の態様のチューインガム組成物においては、生物学的活性成分の放出は制御されている。活性成分とポリマー材料との相互作用の特性及び強さが、その活性物質が速く放出されるか、緩徐な放出を示すかを決定する。いくつかのケースにおいては、ポリマー材料が、放出される活性物質の全体量にも影響し、設定時間にわたって、従来技術のガムよりも多くの活性物質を放出する場合もあることが示されている。このことは、従来技術のガムと比較して、本発明のチューインガム組成物においては、より少ない活性物質を使用し得ることを意味する。
【００１２】
本発明のチューインガム組成物を噛むことにより、チューインガムから活性物質が放出される。唾液は、舌の下（舌下）の口腔組織と口腔内側部とを被覆しており、その場所で、薬物が唾液中から口腔粘膜中へ入ることを妨げ得る。咀嚼することにより口腔に圧力が生じ、これにより、活性成分は、口腔内に含まれる口腔粘膜を通じて、個体の全身系に直接入ると考えられる。このことは、典型的な消化管経路と比較して、薬物の全身系への吸収を大いに促進する。
【００１３】
本発明の第２の態様にしたがい、（ｉ）任意に、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックスの１つ又はそれ以上と、エラストマー材料を混合することにより、チューインガム基剤を製造する工程；及び、（ｉｉ）そのガム基剤に、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤と一緒に、生物学的活性成分を添加して、チューインガム組成物を製造する工程；を含み、両親媒性であり、且つ、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖、及び、主鎖に結合する複数の側鎖を有するポリマー材料が、工程（ｉ）におけるチューインガム基剤、及び／又は工程（ｉｉ）におけるチューインガム組成物に添加される、チューインガム組成物の製造方法が提供される。
【００１４】
工程（ｉ）において、チューインガム基剤は、当技術分野において公知の典型的なガム基剤成分を混合することにより製造される。これらチューインガム基剤は、典型的には、以下により詳細に記載するように、エラストマー材料と、任意に、以下のうちの１つ又はそれ以上：エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックス、とを含む。
【００１５】
本方法は、薬物の均一な分布及び優れた咀嚼性を有する安定したチューインガム組成物を提供することが示されている。我々は、自身の従前の特許出願（国際特許公開第２００６／０１６１７９号として公開）において、上記に定義されるポリマー材料が、ネバネバを減らし、チューインガム組成物の接着性を減少し得ることを開示している。ポリマー材料は、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素ポリマー主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する。側鎖は、アルキルシリルポリオキシアルキレン又はポリオキシアルキレンに由来する。生物学的活性成分の放出を制御するためのこれらのポリマーの使用を記載するのは、これが初めてである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、市販品及びＰ１を含むガムからの累積的なニコチンの放出を示す。
【図２】図２は、Ｐ１を含まない対照ガムサンプルと比較した、Ｐ１を含むガムサンプルからの、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、人工唾液中への累積的なカフェインの放出を示す。
【図３】図３は、図２の２つのサンプルからの一定時間にわたるカフェインの放出を示す。
【図４】図４は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの人工唾液中への累積的なイブプロフェンの放出を、対照ガムと比較する。
【図５】図５は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの累積的なニコチンの放出を、対照ガムと比較する（両方のガムは、ニコチンポラクリレックスを用いて作られている）。
【図６】図６は、ＨＰＬＣを用いて測定した時の、Ｐ１を含むガムからの人工唾液中への累積的なカフェインの放出を、対照ガムと比較する。
【図７】図７は、チューインガムからのシンナムアルデヒドの放出を示す。
【図８】図８は、サンプルからのイブプロフェンの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ガム基剤
典型的には、チューインガム基剤は、重量あたり２〜９０％の両親媒性ポリマー材料を含み、好ましくは、重量あたり２〜５０％、より好ましくは、２〜２５％、最も好ましくは、３〜２０％含む。ポリマー材料は、接着性に関与するガム基剤中の一部又は全部の成分の代わりとして機能し得る。
【００１８】
あるいは、ガム基剤は、両親媒性ポリマー材料を全く含まない。その代わり、チューインガム基剤とは独立して、チューインガム組成物に両親媒性材料が添加される。最も典型的には、ガム基剤とチューインガム組成物の両方に両親媒性ポリマーが添加される。
【００１９】
チューインガム基剤は、重量あたり０〜６％のワックスを含んでもよい。ガム基剤中に含まれてもよいワックスの例としては、微晶質ワックス、天然ワックス、石油ワックス、パラフィンワックス及びこれらの混合物が挙げられる。ワックスは、通常、ガム基剤の凝固及び保存期間とテクスチャーの向上に役立つ。ワックスは、基剤混合物を柔軟にし、咀嚼時の弾性を向上して、香りの維持に影響を及ぼすことも知られている。好ましくは、ガム基剤は、実質的にワックスを含まず、これらの特性は、ポリマー材料によって提供される。しかしながら、いくつかの実施形態においては、ワックスが含まれ、ワックスは、両親媒性ポリマーと協力して活性物質の放出を制御する。
【００２０】
エラストマー材料は、体積だけでなく、所望の弾性及びテクスチャー特性を提供する。好適なエラストマー材料としては、合成及び天然のゴムが挙げられる。より具体的には、エラストマー材料は、ブタジエン−スチレンコポリマー、ポリイソブチレン及びイソブチレン−イソプレンコポリマーから選択される。エラストマー材料の合計量が少なすぎる場合には、ガム基剤は、弾性、咀嚼テクスチャー、凝集性を欠くのに対して、含有量が多すぎる場合には、ガム基剤は、硬く、弾性を有することが知られている。典型的なガム基剤は、重量あたり１０〜７０％のエラストマー材料を含み、より典型的には、重量あたり１０〜１５％含む。典型的には、ポリマー材料は、チューインガム基剤中、重量あたり少なくとも１％、好ましくは、重量あたり少なくとも１０％、より好ましくは、重量あたり少なくとも５０％のエラストマー材料を構成し得る。いくつかの実施形態において、ポリマー材料は、チューインガム基剤中のエラストマー材料と完全に置き換わる。
【００２１】
エラストマー可塑剤（エラストマー溶媒としても知られる）は、エラストマー材料を柔軟にするのに役立ち、例えば、ロジン又は修飾ロジン（例えば、水素化、二量体化、又は高分子化されたロジン又はそれらの混合物）のメチルグリセロール又はペンタエリスリトールエステルが挙げられる。本発明のチューインガム基剤中において使用するのに好適なエラストマー可塑剤としては、部分的に水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、部分的に二量体化されたロジンのグリセロールエステル、高分子化されたロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジンと部分的に水素化されたウッドロジンのグリセロールエステル及びロジンの部分的に水素化されたメチルエステル；ｄ−リモネンポリマー、α−ピネン又はβ−ピネンのポリマー、及びそれらの混合物等のポリテルペンを含むテルペン樹脂が挙げられる。エラストマー可塑剤は、ガム基剤の重量あたり、３０％まで使用することができる。しかしながら、エラストマー溶媒の好ましい範囲は、重量あたり２〜１８％である。好ましくは、重量あたり１５％未満である。あるいは、全くエラストマー溶媒を使用しなくてもよい。
【００２２】
エラストマー可塑剤に対するエラストマーとポリマー材料の合計の重量比は、好ましくは、（１〜５０）：１の範囲であり、好ましくは、（２〜１０）：１である。
【００２３】
チューインガム基剤は、好ましくは、非毒性ビニルポリマーを含む。そのようなポリマーは、水に対していくらかの親和性を有し得、例えば、ポリ（ビニルアセテート）、エチレン／ビニルアセテート及びビニルラウレート／ビニルアセテートコポリマーが挙げられる。好ましくは、非毒性ビニルポリマーは、ポリ（ビニルアセテート）である。好ましくは、非毒性ビニルポリマーは、チューインガム基剤の重量あたり１５〜４５％含まれる。非毒性ビニルポリマーは、少なくとも２０００の分子量を有する必要がある。特に明示しないかぎり、本明細書において使用される分子量の単位は、ｇ／ｍｏｌである。
【００２４】
別の実施形態において、チューインガム基剤は、ビニルポリマーを全く含まない。
【００２５】
チューインガム基剤は、好ましくは、賦形剤、好ましくは、粒子状賦形剤も含む。賦形剤は、ガム基剤のテクスチャーを修飾するために使用され、その加工に役立つ。典型的な賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、タルク、非晶質シリカ及びリン酸三カルシウムが挙げられる。好ましくは、賦形剤は、シリカ、又は炭酸カルシウムである。賦形剤粒子の大きさは、圧縮時におけるガム基剤の、凝集性、密度及び加工性に影響を及ぼす。より小さい賦形剤粒子は、ガム基剤の接着性を減少させることが示されている。
【００２６】
チューインガム基剤中に含まれる賦形剤の量は、典型的には、チューインガム基剤の重量あたり０〜４０％、より典型的には、重量あたり５〜１５％である。
【００２７】
好ましくは、チューインガム基剤は、軟化剤を含む。凝集性を調節するために、テクスチャーを修飾するために、及び、製品の咀嚼時に明らかな融解転移をもたらすために、軟化剤は使用される。軟化剤は、ガム基剤の十分な混合を確実なものにする。軟化剤の典型的な例は、硬化植物油、ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム及びグリセリンである。軟化剤は、典型的には、チューインガム基剤の重量あたり約１５％〜約４０％の量で、好ましくは、チューインガム基剤の約２０％〜約３５％の量で使用される。
【００２８】
好ましいチューインガム基剤は、乳化剤を含む。乳化剤は、チューインガム組成物の非混和性成分を単一の安定した系の中に分散させるのに役立つ。好適な例は、レシチン、グリセロール、グリセロールモノオレエート、脂肪酸のラクチルエステル、グリセロール及びプロピレングリコールのラクチル化脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及び、トリ−ステアリルアセテート、モノグリセリドシトレート、ステアリン酸、ステアリルモノグリセリジルシトレート、ステアリル−２−ラクチル酸、トリアセチルグリセリン、トリエチルシトレート及びポリエチレングリコールである。乳化剤は、典型的には、チューインガム基剤の約０％〜約１５％、及び、好ましくは約４％〜約６％を構成する。
【００２９】
本発明のチューインガム基剤において使用されるポリマー材料の主鎖は、好ましくは、エチレン性不飽和炭化水素モノマーのホモポリマー、又は２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和炭化水素モノマーのコポリマーに由来する。ポリマー材料が由来する基本ポリマー（すなわち、側鎖を有しない）は、エラストマー材料である。ポリマー材料は概してエラストマー材料でもあり得る。
【００３０】
両親媒性ポリマー材料は、炭素−炭素ポリマー主鎖を有し、典型的には、エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのホモポリマー、又は２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来する主鎖を有する。用語「エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む重合可能炭化水素を意味し、これは、炭素−炭素ポリマー主鎖を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを形成するように付加（さもなければ、鎖成長又は鎖反応）重合させることができる。一つの好ましい実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、４又は５個の炭素原子を含むエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー、例えば、イソブチレン（２−メチルプロペン）のホモポリマーに由来する。別の実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、共役ジエン炭化水素モノマー、特に、４又は５個の炭素原子を含むもの、例えば、１，３−ブタジエン又はイソプレンのホモポリマーに由来してもよい。
【００３１】
上記したように、炭素−炭素ポリマー主鎖は、２つ又はそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来し得る。好ましくは、ポリマー主鎖は、２つのかかるモノマーのコポリマーに由来する。例えば、ポリマー主鎖は、１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素モノマーと、２つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素モノマーとの炭化水素コポリマーに由来してもよい。例えば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、イソブチレンとイソプレンのコポリマーに由来し得る。異なる実施形態によれば、炭素−炭素ポリマー主鎖は、ブタジエン−スチレンブロックコポリマーに由来する。主鎖は、ランダム、交互又はブロック、例えば、Ａ−Ｂ又はＡＢ−Ａブロック、コポリマーであってもよい。
【００３２】
あるいは、両親媒性ポリマー材料は、少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーと無水マレイン酸のコポリマーである主鎖を有する。用語コポリマーは、バイポリマー及びターポリマーの両方を網羅する。好ましくは、モノマーは、炭化水素モノマーである。用語「エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマー」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む重合可能炭化水素を意味し、これは、炭素−炭素ポリマー主鎖を有する直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを形成するように重合化させることができる。好ましい一実施形態によれば、エチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーは、４又は５個の炭素原子を含み、例えば、イソブチレン（２−メチルプロペン）である。エチレン性不飽和モノマーは、あるいは、コンジュゲートジエン炭化水素モノマー、特に、４又は５個の炭素原子を含むもの、例えば、１，３−ブタジエン又はイソプレンであってもよい。エチレン性不飽和モノマーは、あるいは、１−オクタデセンであってもよい。
【００３３】
本発明のこの態様において、エチレン性不飽和モノマーは、芳香族であってもよく、且つ／又は、水素及び炭素以外の原子を含んでもよい。好適なエチレン性不飽和モノマーには、スチレン及びビニルメチルエーテルを含む。
【００３４】
炭化水素ポリマー（ポリマー材料の主鎖が由来するもの）は、典型的には、１０，０００〜２００，０００、好ましくは、１５，０００〜５０，０００、より好ましくは、２５，０００〜４５，０００の範囲の分子量を有する。
【００３５】
ポリマー材料の主鎖は、典型的には本来、疎水性である。対照的に、側鎖は、親水性であり得、このことにより、いくつかの利点を与える。クシ状コポリマー構造の疎水性／親水性バランスは、乾燥状態のガム基剤の硬さに実質的変化をもたらし、これにより、廃棄される食べ戻しが表面から除かれるのを容易にする。さらに、親水性側鎖は、咀嚼時に唾液がエラストマー溶媒として機能することを可能にし、これにより、ガムがより噛みやすくなる。このことは、有利に、ワックス及び／又はエラストマー溶媒含有量の一部又は全てがポリマー材料と置き換わることを可能にする。
【００３６】
親水性側鎖が、ポリマー材料に界面活性特性を与える。ガム基剤中、親水性側鎖を有するポリマー材料は、咀嚼時に表面が高密度化され、これにより、疎水性表面、例えば、アスファルト及び脂っぽい敷石、に結合しない親水性コーティングがもたらされる。水の存在下では、このポリマー材料は、最も一般的な表面から、より容易に除去することができる。
【００３７】
さらに、ポリマー材料の両親媒性特性が、材料と生物学的活性成分との間の好ましい相互作用を可能にし、これにより、成分が、チューインガム組成物中に含まれ、口の中でガムを噛んでいる際に放出されることを可能にする。
【００３８】
ポリマー材料の疎水性側鎖は、好ましくは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（スチレンスルホネート）又はポリ（アクリル酸）に由来し、最も好ましくは、ポリ（エチレンオキシド）に由来する。ポリ（エチレンオキシド）は、ヘアシャンプー及び洗浄液において使用されるもの等の単純なアニオン性界面活性剤と強力に結合して、電解質を作る。そのようなアニオン性界面活性剤及び水の存在下で、このポリマー材料は、多くのオキシド表面を含む最も一般的なアニオン性表面、木綿製衣服及び頭髪と反発する。このことは、石鹸水で洗浄することにより、ガム基剤が除去されることを、有利に可能にする。
【００３９】
あるいは、側鎖は、ポリペプチド、例えば、ポリリジンに由来してもよい。
【００４０】
あるいは、ポリマー材料の側鎖は、主鎖よりも疎水性であってもよい。好適な例としては、フルオロアルカン、ポリシラン、ポリアルキルシラン、アルキルシリルポリオキシアルキレン及びシロキサンが挙げられ、これらは、ガム基剤に与える表面エネルギーが非常に少ない。
【００４１】
ポリマー材料の各主鎖は、上記した側鎖の組み合わせを含み、且つ／又は、異なる鎖長／分子量を有し得る、複数の側鎖を含んでもよい。しかしながら、好ましくは、各側鎖は同じ鎖長／分子量を有する。
【００４２】
チューインガム基剤又は組成物は、２つ又はそれ以上の上記したポリマー材料を含んでもよい。
【００４３】
好ましくは、ポリマー材料の側鎖は、以下の式
【化１】
を有するか、又は、以下の式
【化２】
を有する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、基−Ｃ（Ｏ）Ｑであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｑは、式−Ｏ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５を有する基であり、ここで、Ｙ及びＺのそれぞれは、独立して、２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ５は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ａは３又は４であり、ｂ及びｃのそれぞれは、独立して、０又は１〜１２５の整数であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０、好ましくは、１０〜１２０の範囲の値を有する）。
【００４４】
好ましくは、側鎖は、無水マレイン酸に由来する基を介して、ポリマー材料の主鎖に結合している。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、ポリマー材料中の側鎖は、以下の式
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＱは、上記定義の通りである）
を有する。これらの基は、無水マレイン酸単位又はその誘導体に由来し、主鎖上にグラフトされる。
【００４６】
好ましくは、ポリマー材料は、ペンダントカルボン酸基を有する。したがって、上記式において、好ましいのは、Ｒ４がＨである。
【００４７】
別の実施形態によれば、側鎖は、以下の式
【化４】
（式中、Ｑは上記定義の通りである）
を有してもよい。
【００４８】
別の実施形態において、側鎖は、以下の式
【化５】
（式中、Ｑは上記定義の通りである）
を有してもよい。これらは、メタクリルグラフト材料に由来する。
【００４９】
別の実施形態によれば、側鎖は、以下の式
【化６】
を有してもよい。
【００５０】
あるいは、側鎖は、以下の式
【化７】
を有してもよい。
【００５１】
これらはアクリルグラフト材料に由来する。
【００５２】
新規チューインガム基剤中で使用し得る２つのポリマー材料を以下の表１に詳述する。２つの部分的に好ましいポリマー材料が、Ｐ１及びＰ２である。
【００５３】
【表１】
【００５４】
適当な分子量分布及び無水マレイン酸含有量の任意のＰＩＰ−ｇ−ＭＡが、グラフトコポリマーの合成に適し得る。あるいは、無水マレイン酸が開環して、二酸又は一酸／モノメチルエステルを形成する、カルボキシルＰＩＰ−ｇ−ＭＡ材料も適し得、後者は、Ｐ２において示される。
【００５５】
これらのポリマーのそれぞれの主鎖は、無水マレイン酸がグラフトされているポリイソプレンに由来する。ＭＡをグラフトするレベルは、典型的には、基本的方向を示すために使用されるＰＩＰ−ｇ−ＭＡで、約１．０ｍｏｌ％である。ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅの場合、同じレベルは、ＭＡの一酸モノメチルエステルの２．７ｍｏｌ％であった。グラフトレベルは、ポリイソプレンの官能化の程度に依存する。
【００５６】
例えば、Ｐ１では、鎖あたりのグラフト数は、通常、１〜７の間であるのに対し、Ｐ２では、１〜１０の間である。
【００５７】
アルキレンオキシ側鎖長を変化させることにより、エラストマー特性と親水性の所望のバランスを有するポリマー材料を製造することが可能である。アルキレンオキシ鎖長を増加させると、ポリマー材料の親水性が増加する。上記の基Ｑにおける乗数ｂ及びｃは、それぞれ独立して、０〜１２５であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０の範囲に該当する。好ましくは、ｂ＋ｃは、１０〜１２０、より好ましくは、２０〜６０、特に、３０〜５０、最も好ましくは、４０〜４５の範囲である。これにより、ポリマーに、必要とされる程度の親水性を与える。
【００５８】
側鎖の全てが同じ値のｂ及びｃを共有する必要はない。
【００５９】
側鎖の疎水性は炭素含量とともに増加するので、Ｙ及びＺの両方がエチレン基であることが好ましい。同様に、側鎖の親水性を損なわないためには、Ｒ５は、好ましくは、Ｈ又はＣＨ３である。
【００６０】
上記したように、ポリマー材料の特性は、炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の特性ばかりでなく、グラフトされる側鎖の数にも依存する。本発明によれば、複数の側鎖が主鎖に結合していることは必須である。用語「複数」は、１つ又はそれ以上のグラフトされる側鎖を意味するものとして、本明細書において定義される。炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の数は、本発明によれば、典型的には、炭素−炭素ポリマー主鎖に平均して少なくとも１つの側鎖である。炭素−炭素ポリマー主鎖にグラフトされる側鎖の実際の数は、側鎖の特性と、側鎖がポリマー主鎖にグラフトされる方法（及び、そこで用いられる反応条件）とに依存する。ポリマー材料において所望の程度の親水性を獲得するためには、主鎖単位に対する側鎖の比は、１：３５０〜１：２０の範囲であることが好ましいが、より好ましくは、１：１００〜１：３０の範囲である。側鎖は、典型的には、炭素−炭素ポリマー主鎖に沿って統計的に妨害される。なぜならば、主鎖に対する側鎖の結合位置は、製造時に使用される炭化水素ポリマーの主鎖における適当な結合場所の位置に依存し得るからである。
【００６１】
側鎖がグラフト無水マレイン酸単位を介してポリマー主鎖に連結される場合、ポリマー主鎖中の各無水マレイン酸単位は、０、１又は２個いずれかの側鎖で誘導体化されていてもよい。
【００６２】
本発明の一実施形態において、各側鎖は２つの基を有し、それにより、２つの主鎖と結合することができ、架橋構造を形成する。例えば、ポリエチレングリコール側鎖は、通常、誘導体化前に、各末端でアルコールによって末端化されている。各アルコールは、主鎖の無水マレイン酸単位にグラフトされてもよい。
【００６３】
本発明のガム基剤において使用される好ましいポリマー材料は、炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖を有しており、この側鎖は、以下の式：
【化８】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）を有し、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーを、溶媒中及び不活性雰囲気中で、以下のモノメタクリレート化合物
【化９】
と、フリーラジカル開始剤の存在下で、反応させる工程を含む方法により調製することができる。炭化水素ポリマーとメタクリレート化合物との反応は、国際特許公開第２００６／０１６１７９号にさらに記載されるようにして行われる。
【００６４】
炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖が、以下の式
【化１０】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ａ、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）
を有する、本発明のポリマー材料は、以下の工程を含む方法により調製することができる：
（ｉ）以下の式
【化１１】
で示される化合物を、乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウムと反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）による生成物を、以下の化合物
【化１２】
（式中、ｑは、１又は２である）
と反応させることにより、以下の化合物ＩＩ
【化１３】
を得る工程；
（ｉｉｉ）化合物ＩＩをクロロジメチルシランと反応させることにより、以下の化合物ＩＩＩ
【化１４】
を得る工程；及び
（ｉｖ）化合物ＩＩＩを還元し、生成物α−ヒドロジメチルシリルポリアルキレンオキシドを、炭化水素ポリマー主鎖中に複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素ポリマーと、遷移金属塩の存在下で、反応させる工程。
【００６５】
好ましくは、上記の工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）による生成物は、側鎖について上記した式において、ａが３である、３−ブロモプロペンと反応させる。
【００６６】
この方法については、国際特許公開第２００６／０１６１７９号にさらに開示されている。
【００６７】
炭素−炭素ポリマー主鎖の炭素原子に直接結合する側鎖が、以下の式
【化１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここで、Ｑ及びＲ４は、上記定義の通りである）
を有する、本発明のポリマー材料は、ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸又はそのモノエステル誘導体を、化合物ＨＯ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｂ及びｃは、上記定義の通りである）と反応させる工程を含む方法によって製造することができる。典型的には、この反応は、トルエン等の有機溶媒中で行われる。
【００６８】
上記方法において、ポリマー主鎖に結合する側鎖の数は、アルコールＨＯ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５とのエステル化反応に関与し得るポリイソプレン分子への、無水マレイン酸のグラフト数に依存し得る。例えば、以下の式
【化１６】
のポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸を使用した場合、形成され得る、上記一般式を有する側鎖の数は、明らかに、ｙの値に依存し得る。ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸（ＰＩＰ−ｇ−ＭＡ）は市販されている。単に一例として、ＣＡＳ番号１３９９４８−７５−７を有し、Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手可能である、一つのそのようなＰＩＰ−ｇ−ＭＡは、約２５，０００の平均分子量を有する。このグラフトコポリマーにおける無水マレイン酸単位に対するイソプレン単位のモノマー比は、典型的には、９８：１．１であり、このことは、このＰＩＰ−ｇ−ＭＡと上記アルコールとの反応は、分子あたり約１〜７個の側鎖を生じ得ることを示す。ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸は、文献に記載される技法にしたがって調製することができる。例えば、Ｖｉｓｏｎｔｅ Ｌ．Ｌ．Ｙ．ら，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖｏｌ ４，１９９３，ｐｐ ４９０−４９５にしたがって、ｏ−ジクロロベンゼン中に溶解させたポリイソプレンを、無水マレイン酸と、１８０〜１９０℃にて反応させることにより、改変イソプレンが得られた。７、１５、１９、２６及び２９ｍｏｌ％無水マレイン酸を有する、様々なポリイソプレン−ｇ−無水マレイン酸コポリマーが、反応時間を５〜１１時間まで増加させることにより得られた。
【００６９】
ＰＩＰ−ｇ−ＭＡとポリ（アルキレンオキシ）アルコールとの反応は、典型的には、トルエン等の有機溶媒中で行われ、典型的には、アクチベーター、例えば、トリエチルアミンの存在下、高温下で行われる。エステルの収量は、この反応においては、共沸蒸留により反応混合物から水を除去することにより増加し得る。なぜならば、トルエンと水は、他の成分よりも低温で沸騰する共沸混合物を形成するからである。ポリ（アルキレンオキシ）アルコールもまた、ＰＩＰ−ｇ−ＭＡのモノエステル誘導体と反応させてもよい。例えば、我々は、以下の一般式
【化１７】
を有し、約１０の官能基（すなわち、ｎ）、約２５，０００の平均分子量、及び−５９℃のガラス転移温度を有するモノメチルエステルを用いて、良好な結果を得た。このモノメチルエステルとポリ（アルキレンオキシ）アルコールの反応は、典型的には、高温下で、トルエン等の有機溶媒中で行われる。エステルの収量は、共沸蒸留により反応混合物から水を除去することにより増加し得る。あるいは、反応は、ポリイソプレン主鎖の溶融物を、ポリ（アルキレンオキシ）アルコールグラフトの溶融物と混合することにより、溶媒を用いずに行ってもよい。これらの方法は、カルボキシ官能基を有する予め形成されたポリイソプレンの使用を必要とするが、比較的単純で迅速な反応を含み、高収率を得るという利点を有する。
【００７０】
両親媒性ポリマー材料の主鎖が、無水マレイン酸とエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーである場合、側鎖前駆物質は、典型的には、一端はアルコール単位により、もう一端はアルキルオキシ基により末端化されている。ＭｅＯ−ＰＥＯ−ＯＨが、好ましい側鎖前駆物質の一例である。ポリマー材料の製造方法において、そのような側鎖は、無水物のアルコール分解を介して、無水マレイン酸由来の単位と反応することにより、カルボン酸エステルとカルボン酸を生じる。
【００７１】
無水マレイン酸とアルコールの反応は、アルコール分解反応であり、これにより、エステルとカルボン酸の形成を生じる。この反応はエステル化としても知られる。この反応は、比較的速く、触媒を必要としないが、酸又は塩基触媒を使用してもよい。
【００７２】
全体の反応は、以下に示すように表すことができる。ＰＸ及びＰＹは、コポリマー／ターポリマーの残りを表し、ＲＯＨは、側鎖前駆物質を表す。
【化１８】
【００７３】
この方法において、ＲＯＨにより表わされる２つの側鎖前駆物質は、同じ無水マレイン酸モノマーの位置で反応することにより、以下の一般式
【化１９】
の化合物が得られる。
【００７４】
あるいは、一つの側鎖前駆物質だけが、無水マレイン酸モノマーに対して反応する。これにより、遊離のカルボン酸基を有する無水マレイン酸由来の単位を解離し、この方法の後の段階において、これは誘導体化され得る。この基をまた、脱プロトン化することにより、ポリマー材料中にイオン性の主鎖を生じさせてもよい。
【００７５】
本発明の方法において、側鎖前駆物質は、それぞれの各末端にヒドロキシル基を有していてもよく、各末端は、異なる主鎖における無水マレイン酸に由来する単位と反応して、架橋ポリマー材料を形成する。
【００７６】
側鎖前駆物質のコポリマー又はターポリマー出発物質との反応後、主鎖の無水マレイン酸に由来する任意の未反応単位は開環していてもよい。このことは、加水分解によって、又は塩基を用いて行ってもよい。得られる生成物はイオン性である。このさらなる反応工程は、主鎖に多数の無水マレイン酸を含む場合に、例えば、交互コポリマーの場合に、特定の有用性を有する。
【００７７】
チューインガム組成物
チューインガム組成物は、ガム基剤、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤及び生物学的活性成分を含む。典型的には、チューインガム組成物は、甘味剤及び香味剤の両方を含む。チューインガム組成物は、さらに、その他の物質、例えば、栄養補助活性物質、ハーブ抽出物、刺激性物質、香料、冷たい感じ、温かい感じ又はチクチクする感じを与える感覚性物質、マイクロカプセル、研磨剤、美白剤及び着色剤を含んでもよい。
【００７８】
最終的チューインガム組成物中のガム基剤の量は、典型的には、最終的組成物の重量あたり５〜９５％の範囲であり、好ましい量は、重量あたり１０〜５０％、より好ましくは、重量あたり１５〜２５％の範囲である。
【００７９】
生物学的活性成分
生物学的活性成分は、ヒト又は動物の身体の化学的又は物理的プロセスを変化させる任意の物質である。好ましくは、それは、薬学的活性成分であり、例えば、抗血小板凝集薬、勃起機能不全薬、充血除去剤、麻酔薬、経口避妊薬、癌化学治療薬、精神治療薬、心臓血管薬、ＮＳＡＩＤ、狭心症用ＮＯ供与剤、非オピオイド性鎮痛薬、抗菌薬、制酸剤、利尿薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、オピオイド、ホルモン類、及びこれらの組み合わせから選択される。好ましくは、活性成分は、カフェイン又はニコチン等の刺激性物質である。あるいは、活性成分は鎮痛剤である。活性成分のさらなる例はインスリンである。
【００８０】
本発明の一実施形態において、生物学的活性成分は、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン又はアスピリン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。あるいは、活性成分は、パラセタモールである（通常、ＮＳＡＩＤとして分類されない）。
【００８１】
本発明の異なる実施形態において、生物学的活性成分は、ビタミン、ミネラル、又は他の栄養補助物質である。
【００８２】
生物学的活性成分は、制吐薬、例えば、ドラセトロン、であってもよい。あるいは、生物学的活性成分は、勃起機能不全薬、例えば、クエン酸シルデナフィルである。
【００８３】
一般的に、チューインガム組成物は、０．０１〜２０ｗｔ％の活性成分、より典型的には、０．１〜５ｗｔ％を含む。チューインガム組成物は、経口投与に適した単位投与形態であってもよい。この単位投与形態は、好ましくは、０．５〜４．５ｇの範囲、例えば、約１ｇ、の質量を有する。一般的に、チューインガム組成物は、１〜４００ｍｇの生物学的活性成分、より典型的には、１〜１０ｍｇを含み、それはその活性成分に依存する。例えば、活性成分がニコチンである場合、チューインガム組成物は、典型的には、１〜５ｍｇのニコチンを含む。活性成分が、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬である場合、組成物は、典型的には、１０〜１００ｍｇの活性成分を含む。
【００８４】
一般的に、チューインガム組成物は、３０分までがより一般的ではあるが、一時間程度まで噛まれ得る。好ましくは、噛んで３０分後に、チューインガム組成物中に含まれる活性成分の少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％が口内に放出されている。活性成分の特性とその意図される用途に応じて、放出は、比較的長い期間又は短い期間にわたって生じさせてよい。例えば、いくつかの活性成分については、緩徐な、持続的放出が好ましく、なぜならば、これにより、活性物質の副作用を減少し得るからである。これは、米国特許第６，５９２，８５０号に記載されるクエン酸シルデナフィルのような場合である。そのような場合、噛んで１５分後に、最大で５０％の活性物質が放出し、噛み始めてから１５〜３０分後に依然として活性物質が放出しているのが好ましい。
【００８５】
あるいは、より速い速度の放出が好ましい場合もある。例えば、ニコチン補充療法を利用している喫煙者であれば、彼らのニコチンへの欲望を満たすために、ニコチンのより速い送達を嗜好するであろう。そのような場合、噛んで１０分後に、２５〜１００％の活性物質が放出されるのが好ましい。より典型的には、噛んで１０分後に、３５〜６５％の活性物質が放出される。合理的な咀嚼時間後に、高い合計放出量のニコチンを送達する迅速放出型チューインガム組成物は、消費者が購入し、噛む必要のあるガムがより少なくてすむ（すなわち、より少ないガム片、又はより少ない塊のガム片）という利点を有する。あるいは、チューインガム組成物に添加する必要がある活性物質がより少なくてすむ、という製造業者にとっての利点を有する。
【００８６】
甘味剤は、水溶性人工甘味料、水溶性物質及びジペプチド系甘味料等の広範な物質（それらの混合物を含む）から選択することができる。好ましくは、甘味剤はソルビトールである。香味剤は、植物、葉、花、果実等由来の合成芳香液及び／又は油、並びにそれらの混合物から選択することができる。好適な甘味剤及び香味剤は、米国特許第４，５１８，６１５号にさらに記載されている。
【００８７】
本発明のチューインガム組成物は、チューインガム基剤、甘味剤及び香味剤に加えて、さらなる両親媒性ポリマー材料（すなわち、チューインガム基剤中に含まれ得るポリマー材料に加えて）を含んでもよい。好ましくは、このさらなるポリマー材料は、存在する場合には、チューインガム組成物の重量あたり１〜２０％、より好ましくは３〜１５％を構成する。それは、水溶性であっても、水溶性でなくてもよい。
【００８８】
チューインガム組成物の製造方法
本方法は、典型的には、ガム基剤を、生物学的活性成分と甘味剤と香味剤と一緒にブレンドすることにより、チューインガム組成物を製造する工程を含む。チューインガム組成物の標準的製造方法は、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｗｉｎｇ ａｎｄ Ｂｕｂｂｌｅ Ｇｕｍ．ＩＳＢＮ：０−９０４７２５−１０−３に記載されており、これには、コーティングを有するガム及び液体の中心を有するガムの製造も含む。
【００８９】
典型的には、チューインガム組成物は、ガム基剤を、甘味剤と香味剤と一緒に、溶融状態でブレンドし、次いで、そのブレンドを冷却することにより作られる。そのような方法を本発明において使用してもよい。
【００９０】
本発明者等は、温度条件を調節することにより、生物学的活性成分のチューインガム組成物中への取り込みを促進することを見出した。
【００９１】
実験室では、ガム基剤及びチューインガム組成物の両方を製造するために、ＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してもよい。
【００９２】
ガム基剤の場合、成分は、典型的には、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、典型的には、約１００℃にて、それらを徐々に添加することにより、一緒に混合する。ガム基剤の形成後、ＭｉｎｉＬａｂから材料が押し出される。
【００９３】
ＭｉｎｉＬａｂ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒは、大規模バッチのチューインガムを混合するためには使用され得ないことに留意されるであろう。工業規模機械、例えば、Ｚ−ブレードミキサーが、この場合、使用されるであろう。
【００９４】
チューインガム組成物は、成分を均一に混合するために、約１００℃の温度（例えば、８０〜１２０℃の範囲）まで加熱する必要があり得る。このことは、生物学的活性成分が温度感受性である場合、すなわち、そのような高温下において不安定である場合、問題を生じ得る。活性成分が温度感受性である場合、本方法の工程（ｉｉ）は、２つの区別し得る段階で行うのが好ましい。第１段階は、チューインガム基剤を、１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は香味剤と混合して加熱する、混合工程である必要がある。次に、この混合物を、活性成分が安定である温度まで冷却し、次に、チューインガム組成物を製造するために、活性成分を、任意で、１つ又はそれ以上のさらなる甘味剤及び香味剤と一緒に、冷却された混合物に混合する。本発明の第１の態様における上記定義の両親媒性ポリマー材料は、ガム基剤製造工程、又は、工程（ｉｉ）（チューインガム組成物が製造される場合）のいずれかにおいて添加される。ポリマー材料はこれら両工程で添加されてもよい。
【００９５】
好ましくは、混合物は、８０〜１２０℃の範囲の温度、典型的には、約１００℃まで加熱される。その混合物は、通常、４０〜８０℃、好ましくは、５０〜７０℃の温度まで冷却される。
【００９６】
混合完了後、チューインガム組成物は押し出すことができる。
【００９７】
生物学的活性成分は、固体、溶融又は液体形態で添加することができる。例えば、ニコチンは、通常、油状物として添加されるが、固体形態での使用（例えば、イオン交換樹脂、例えば、ＰｏｌａｃｒｉｌｅｘＴＭ上でのニコチン）が好ましい。工程（ｉｉ）において活性成分を添加する前に、活性成分を、ポリマー材料及び／又は甘味剤と予め混合してもよい。好ましくは、甘味剤はソルビトールである。
【００９８】
本方法の工程のいずれの間においても、均質性を向上させるために、混合物を撹拌してもよい。
【００９９】
工程（ｉｉ）は、チューインガム組成物を製造するために、圧縮の使用を含んでもよい。
【０１００】
チューインガム組成物の単位投与形態は、チューインガムを押し出して、その押し出し物を所望の形態に成形することにより、製造することができる。単位投与形態は、典型的には、０．５〜２．５ｇの範囲、典型的には、約１ｇの質量を有する。投与単位は、円柱又は球状、又はタブの形態を取り得る。
【０１０１】
典型的には、チューインガム組成物は、チューインガム基剤の重量あたり５〜９５％、好ましくは重量あたり１０〜５０％、より好ましくは１５〜４５％を構成する。チューインガム組成物を製造するために、チューインガム組成物の１〜１５％、より好ましくは３〜１５％を構成する量で、さらなるポリマー材料を添加してもよい。
【０１０２】
チューインガム組成物の製造工程は、同一装置で連続的に行ってもよく、又は、断続的な冷却及び加熱工程が存在し得る場合には、異なる場所で行ってもよい。
【０１０３】
本方法において、チューインガム基剤は、上記の好ましい特性のいずれを有していてもよい。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、ヒト又は動物の身体への生物学的活性成分の送達に使用するための、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する両親媒性ポリマー材料を提供する。
【０１０５】
本発明のその他の態様について、両親媒性材料及び生物学的活性成分は上記されている。
【０１０６】
送達は、経口、経静脈、経直腸、非経口、吸入による、局所、眼内、鼻腔内又は口腔内であってもよい。
【０１０７】
両親媒性ポリマー材料は、意図される送達に適した組成物形態へと、生物学的活性物質と一緒に処方することができる。組成物は、本発明の化合物の制御された放出、例えば、迅速な放出又は持続的放出をもたらすために、当業者に公知の様式で処方することができる。好ましくは、組成物は薬学的組成物である。
【０１０８】
そのような組成物において使用するのに適した、薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。本発明の組成物は、重量あたり０．１〜９９％の生物学的活性化合物を含んでもよい。本発明の組成物は、通常、単位投与形態で調製される。好ましくは、その単位投与は、１〜５００ｍｇの量の活性化合物を含む。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、当技術分野において公知である。経口投与のための組成物には、そのような投与のための公知の薬学的形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ及びエリキシルを含む。組成物はまた、本発明の第１の態様で詳述されるようなチューインガムであってもよい。組成物は、薬学的に見た目が良く、味の良い調製物を提供するために、１つ又はそれ以上の物質、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含んでもよい。
【０１０９】
経口用途のための処方は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が、水又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１１０】
あるいは、組成物は、水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。
【０１１１】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、それらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって処方することができる。
【０１１２】
局所投与のための組成物もまた、本発明における使用に適し得る。活性化合物を、薬学的に許容されるクリーム、軟膏又はジェル中に分散させてもよい。
【実施例】
【０１１３】
本発明を以下の実施例において、添付された図面を参照しながら、さらに説明する。
【０１１４】
＜参照例Ａ＞
ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸とポリ（エチレングリコール）メチルエーテルの反応（Ｐ１の調製）
ＰＩＰ−ｇ−ＭＡ（３．５０Ｋｇ、ポリイソプレン−グラフト−無水マレイン酸、クラレ社から取得、ＬＩＲ−４０３等級）（ＣＡＳ番号１３９９４８−７５−７、平均ＭＷ約２５，０００、ＭＡの平均的グラフトレベル約１．０ｍｏｌ％を有する）とポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）（２．６７ｋｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）（平均分子量２０００を有する）を秤量し、２０リットル容で、オーバーヘッド撹拌装置を備えた、気密ジャケット付反応装置に添加した。トルエン（８．１５Ｋｇ）を反応装置中に添加し、出発物質を溶解させて、窒素気体流を装置中に通過させた。
【０１１５】
次に、反応装置のジャケット部に連結され、１４０℃に設定された油浴を用いて、トルエンが還流するまで容器を加熱した（１１５〜１１６℃）。共沸蒸留によってポリ（エチレングリコール）メチルエーテルとトルエンからいずれの水も除去するために、容器と窒素排出口との間にあるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び濃縮装置を使用した。このように、反応工程にわたり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に水を回収した。
【０１１６】
反応混合物を、合計約３７．５時間還流させた。この反応は、酸又は塩基の添加により触媒させることも可能である。生成物は、依然として温かい（５０℃）材料を３Ｌタンクの脱イオン水に添加することにより、２Ｌのバッチに精製した。各バッチについて、濾過により水を除去し、脱イオン水によるグラフトコポリマーの洗浄工程及び濾過による洗浄水の除去工程をさらに５回繰り返した。生成物は、５０℃にて１週間、真空下で乾燥させた。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）中、Ｄｅｌｔａ／ＧＸ ４０ ＮＭＲスペクトルメーターを用いて、４００ＭＨｚにて操作して取得した。Ｐ１を取得した。
【０１１８】
＜参照例Ｂ＞
ポリイソプレン−グラフト−一酸モノメチルエステルとポリ（エチレングリコール）メチルエーテルの反応（Ｐ２の調製）
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルを、ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅ（ポリイソプレン−グラフト−一酸モノメチルエステル、クラレ社より提供、ＬＩＲ−４１０等級）と反応させた。このＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅは、１０個の官能基（すなわち、分子あたりのカルボン酸基）と、約２５，０００の分子量とを有する。
【０１１９】
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）（２．６０ｋｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）（平均分子量２０００を有する）を秤量し、２０リットル容で、オーバーヘッド撹拌装置を備えた、気密ジャケット付反応装置に添加した。ＰＥＧＭＥを、６０℃まで加熱することにより融解し、ＰＩＰ−ｇ−ＭａＭｍｅ（３．２０Ｋｇ）、次に、トルエン（７．３５Ｋｇ）を反応装置中に添加し、窒素気体流を装置中に通しながら、材料を混合した。
【０１２０】
次に、反応装置のジャケット部に連結され、１４０℃に設定された油浴を用いて、トルエンが還流するまで容器を加熱した（１１５〜１１６℃）。共沸蒸留によってポリ（エチレングリコール）メチルエーテルとトルエンからいずれの水も除去するために、容器と窒素排出口との間にあるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び濃縮装置を使用した。このように、反応工程にわたり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に水を回収した。
【０１２１】
反応混合物を、合計約９８．５時間還流させた。この反応は、酸又は塩基の添加により触媒させることも可能である。生成物は、典型的には、依然として温かい（５０℃）材料を３Ｌタンクの脱イオン水に添加することにより、２Ｌのバッチに精製した。各バッチについて、濾過により水を除去し、脱イオン水によるグラフトコポリマーの洗浄工程及び濾過による洗浄水の除去工程をさらに５回繰り返した。生成物は、５０℃にて１週間、真空下で乾燥させた。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）中、Ｄｅｌｔａ／ＧＸ ４０ ＮＭＲスペクトルメーターを用いて、４００ＭＨｚにて操作して取得した。Ｐ２を取得した。
【０１２３】
ポリマーの物理学的特性を表２に示す。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
＜参照例Ｃ＞
主鎖の無水マレイン酸を用いたポリマーのＰＥＧグラフト化
無水マレイン酸コポリマー
ポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）：
２種類の分子量（Ｍｎ：６０００、６０，０００ｇ／ｍｏｌ、供給業者による申告）、両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より取得。
【０１２６】
ポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）：
分子量３０〜５０ ０００ ｇ／ｍｏｌ（供給業者による申告）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より取得。
【０１２７】
エチレン−無水マレイン酸ターポリマー
これらは、エチレン、無水マレイン酸、及び別のモノマーのランダムコポリマーである。
【０１２８】
ポリ（エチレン−コ−ブチルアクリレート−コ−無水マレイン酸）
これは、エチレン（９１重量％）、Ｎ−ブチルアクリレート（６％）、及び無水マレイン酸（３％）のコポリマーである。この材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から取得した（分子量は非開示、機密情報）。
【０１２９】
ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート−コ−無水マレイン酸）
これは、エチレン、ビニルアセテート及び無水マレイン酸のコポリマーである。ポリマーは、Ａｒｋｅｍａ社から取得し、商標名Ｏｒｅｖａｃ（等級９３０４を使用した）として販売されている。
【０１３０】
側鎖前駆物質
全ての場合において、グラフトはメトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ＰＥＧＭＥ）としても知られる）であった。材料は２つの供給業者Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＣｌａｒｉａｎｔから取得した（Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ Ｍ２０００Ｓとして販売されている）。両方の場合で、ポリマーは分子量２０００を有するものとして販売されており、非常に類似した化学的構造及び特性を有すると考えられる。ポリマーＡ、Ｃ〜Ｅ及びＧ（表３）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社の材料を用いて合成し、その他は、Ｃｌａｒｉａｎｔ社の材料を用いて合成した。
【０１３１】
グラフトコポリマー
「グラフトコポリマー」とは「ポリマー材料」のことを意味し、これらの２つの用語は同義的に使用される。
【０１３２】
ＭＰＥＧを上記の主鎖にグラフトすることにより合成されるいくつかのグラフトコポリマー
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
表３から明らかなように、多くの場合、全てのＭＡが反応を標的とするわけではない。例えば、ポリマーサンプルＡ〜Ｅの場合、交互コポリマーの主鎖の無水マレイン酸の部分のみが反応した。このことは、開環によって利用され得る主鎖上に多数の無水マレイン酸環を残したままにする（乳化の項を参照）。いくつかの場合においては、ＭＰＥＧとの反応を標的とする無水マレイン酸の全てが反応し得るとはかぎらないことが留意され得る。
【０１３５】
グラフトコポリマーの合成
ポリマーＡ：
ポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）（Ｍｎ：６０００ｇ／ｍｏｌ、４０ｇ）及びポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物中に、反応フラスコ中で溶解させた。フラスコを、窒素気体下で２４時間、還流温度において加熱し、存在するいずれの水も共沸蒸留及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置への回収により除去した。得られたポリマー溶液を冷却し、ジエチルエーテル中で沈殿させ、次に、濾過を利用してポリマーを回収し、乾燥させることにより微量の溶媒を除去した。ＭＰＥＧの主鎖へのグラフト化を、無水マレイン酸単位に関連する領域１７００〜１８５０ｃｍ−１における変化を観察することにより、Ｂｒｕｋｅｒスペクトロメーターを用いた赤外分光法を用いて確認した。
【０１３６】
ポリマーＢ：
ポリマーＢを、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１１０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。反応を合計３６時間継続させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３７】
ポリマーＣ：
ポリマーＣを、主鎖としてポリ（イソブチレン−交互−無水マレイン酸）（Ｍｎ：６０ ０００ｇ／ｍｏｌ、４０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３８】
ポリマーＤ：
ポリマーＤを、主鎖としてポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）（Ｍｎ：３０〜５０ ０００ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。トルエン（２００ｍＬ）を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液を水中で沈殿させた。得られたグラフトコポリマーの両親媒性が収率の低さをもたらした（２５％の理論値）。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１３９】
ポリマーＥ：
ポリマー溶液を水中で沈殿させずに、その代わり、反応溶媒を真空下で除去すること以外は、ポリマーＤと同様にして、ポリマーＥを合成した。この物質は、結果として、Ｄよりも高い収率で単離され、最終生成物中で過剰なＰＥＧが重要な問題ではない適用に対して好適であり得る。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４０】
ポリマーＦ：
ポリマーＦを、主鎖としてポリ（無水マレイン酸−交互−１−オクタデセン）（Ｍｎ：３０〜５０ ０００ｇ／ｍｏｌ、２０ｇ）、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１３６ｇ）を用いて、ポリマーＤと同様に合成した。トルエン（５００ｍＬ）を反応溶媒として使用した；ポリマー溶液をヘキサン中で沈殿させた。反応を合計３６時間継続させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。過剰なＰＥＧは、透析又は同様の方法を介して、ポリマーから除去することができる。
【０１４１】
ポリマーＧ：
ポリマーＧは、主鎖としてポリ（エチレン−コ−ブチルアクリレート−コ−無水マレイン酸）（４０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３０ｇ）を用いて、ポリマーＡと同様に合成した。キシレン（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液をエタノール中で沈殿させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４２】
ポリマーＨ：
ポリマーＨは、主鎖としてポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート−コ−無水マレイン酸）（４０ｇ）及びグラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、１３ｇ）を用いて、ポリマーＡと同じように合成した。キシレン（１２５ｍＬ）及びトルエン（１２５ｍＬ）の混合物を反応溶媒として使用した；この場合、ポリマー溶液をエタノール中で沈殿させた。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４３】
ポリマーＩ：
ポリマーＩは、グラフトとしてポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ：２０００ｇ／ｍｏｌ、３９ｇ）を用いて、ポリマーＨと同じように合成した。ポリマーからＰＥＧを除去するために、濾過後により多くのエタノールを用いて十分に洗浄した。ポリマーを、ポリマーＡと同様に特性決定した。
【０１４４】
＜参照例Ｄ＞
薬用チューインガムにおける薬剤放出試験−試験方法
予め成形したガム片のそれぞれを咀嚼前に秤量し、記録して、各片における薬剤の総量を計算できるようにした。
【０１４５】
２つのメッシュ格子間でガムを交互に圧縮し、捻ることにより操作する、ＡＢ ＦＩＡ社製「ＥＲＷＥＫＡ ＤＲＴ−１」咀嚼装置を使用した。咀嚼速度が１分あたり４０「咀嚼」に設定されている場合、ｉｎ ｖｉｖｏで咀嚼した場合に期待されるものへと咀嚼セル中の温度を調節するために、３７℃に水温を設定した水ジャケットを用いた。顎間隔は１．６ｍｍに設定した。
【０１４６】
４０ｍＬの人工唾液（ほぼｐＨ６の、各種の塩の水性溶液からなる、下記の表４を参照されたい）を咀嚼セルへと添加し、次いでプラスチック製メッシュをその底部に置いた。公知の重量のガム片をメッシュの中央に置いて、第二のメッシュ片を頂上に置いた。
【０１４７】
【表４】
【０１４８】
ガムからの活性成分放出プロファイルの分析手順
他に記載がない限り、咀嚼において表５のパラメーターが常に使用された。
【０１４９】
【表５】
【０１５０】
各測定の開始において、人工唾液及びガムを含むセルは、系が３７℃に平衡化されるように、５分間置かれた。次いでガムを咀嚼した。次いで、０．５ｍＬのサンプル容量を、放出実行の間（５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０及び６０分）定期的に試験セルから取りだした。
【０１５１】
次いで、全てのサンプルを、オートサンプラー、ポンプ、及びダイオードアレイ検出器を備えた典型的なＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ｓｙｓｔｅｍを用いたＨＰＬＣにより分析した。データ操作及び装置の制御は、Ｔｏｔａｌｃｈｒｏｍ ｖ６．２ ソフトウェアを介して提供された。カラム及び移動相は、以下のように活性成分に対して調整した：
イブプロフェンＨＰＬＣ詳細：カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ、１５０×４．６ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０５％ 水性オルトリン酸を６０／４０の比で、１ｍＬ／分；ＵＶ 検出器、波長−２２０ｎｍ。
カフェインＨＰＬＣ詳細：カラム−Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８−Ａ ５８、２５０×４．６ｍｍ．移動相：アセトニトリル／０．０５％ 水性オルトリン酸を６０／４０の比で、流速−１ｍＬ／分 ＵＶ検出器波長−２７０ｎｍ。
ニコチンＨＰＬＣ詳細：カラム−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ５８、２５０×４．６ｍｍ。移動相−アセトニトリル／０．０５Ｍ 水性無水リン酸アンモニウム、ｐＨ８．５（水酸化アンモニウムを用いてｐＨを調整）を３０／７０の比で。流速−１ｍＬ／分。ＵＶ検出器波長−２６０ｎｍ。
シンナムアルデヒド詳細：カラム−Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８−Ａ ２５０×４．６ｍ。移動相−アセトニトリル／０．０５％ オルトリン酸（６０／４０）。流速−１ｍＬ／分。検出−ＵＶ２５０ｎｍ。インジェクション容量−５μＬ。
再現性を確保するため、各サンプルについて、ＨＰＬＣカラムへの２回のインジェクションを行った。
【０１５２】
ガム基剤及びチューインガムの調製
化学物質
炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、エステルガム、硬化植物油（ＨＶＯ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡｃ）、グリセロモノステアレート（ＧＭＳ）、マイクロワックス、ソルビトール液、ソルビトール固体、及びペパーミント油、は、全てＧｕｍ Ｂａｓｅ社から入手した食品等級の素材であり、イブプロフェン（４０等級）はＡｌｂｅｍａｒｌｅより入手し；ケトプロフェン、ナプロキセン及び（−）ニコチン油はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手した。ニコチンポラクリレックスはＳｉｅｇｆｒｉｅｄより入手した。
【０１５３】
チューインガム及びチューインガム基剤の混合
ガム基剤及びチューインガムを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ （すなわち、ラボミキサー）を用いて混合した。スクリューは８０回転／分で共回転するように設定した。
ガム基剤の場合、成分は、典型的には、１００℃における４つの異なる段階においてそれらを添加することによって一緒に混合した。各段階で、成分はＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ中に一緒に入れられ、次の段階が実行される前に、設定された時間混合された。最終段階の後で、次いで素材は、ＭｉｎｉＬａｂ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒから押し出された。
【０１５４】
チューインガムも、同様の複数段階の方法でＭｉｎｉＬａｂにて製造された。ガム基剤の一部を、典型的には、最初の段階でソルビトールと共に混合物中へと戻し、最初の段階の間１００℃で混合した。ミキサーを６０℃に冷まし、活性成分／Ｐ１混合物を適切な成分と共に添加した。もし活性成分及びその他の添加剤が１００℃で安定であれば、この温度で成分を混合することは好ましい場合があり得る。混合の完了後、ガムをＭｉｎｉＬａｂ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒから押し出した。
【０１５５】
＜実施例１＞
ニコチンを含むガムの処方
目的
２ｍｇのニコチンを含有し、そのニコチンがクロロホルム中のポリマー材料と予め混合されたチューインガムを混合する。
【０１５６】
試験
３ｇのＰ１（参照例Ａにおいて調製された）を５ｍＬのクロロホルム中に溶解し、次いで０．１ｍＬのニコチン油を添加した。混合物を十分に撹拌し、次いでペトリ皿中に注いで、ドラフト中で一晩乾燥させた。全てのクロロホルムの痕跡を除去するために、室温にて真空オーブン中でさらに３時間置いた。次いで、ニコチン／Ｐ１混合物を、以下の表６に記載の処方を用いて、甘味剤の段階でＲ３ガム基剤へと混合した。この表中、各段階は、「化学物質」の項に記載の化合物が混合される特定の段階をいう。
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、円柱状のガムを形成した。
【０１６０】
結果
薬物放出解析のためのＨＰＬＣを実行した。２ｍｇのニコチンを含むガムを、４０ｍｌの唾液（用いた方法の詳細は、参照例Ｃの「試験」を参照されたい）を用いて「咀嚼」した。全てのニコチンが４０ｍｌの人工唾液中に放出されたと仮定される理論上の最大放出は、５０μｇ／ｍＬであった。ＮｉｃｏｒｅｔｔｅTMガムを、Ｐ１を含むガムと比較した。ＨＰＬＣ分析のためにサンプルを５分おきに取得した。図１は、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅTM及びＰ１ガムからのニコチンの放出を比較する。ニコチンの放出は、Ｐ１を含むガムから、より速く観察された。結果として、Ｐ１を含むガムからのニコチンの総放出量は、５分後、及び残りの試験経過の間で、より多く観察された。
【０１６１】
＜実施例２＞
ニコチンを含む対照ガムの処方
目的
ニコチン放出において、通常のガムに対するポリマー材料の効果と比較するために、２ｍｇのニコチンを含むがポリマー材料を含まず、ポリマー材料の代わりにマイクロワックスを予め混合した薬剤を含むチューインガムを混合する。
【０１６２】
試験
３ｇのマイクロワックスを５ｍＬのクロロホルム中に溶解した。ワックスを溶解するために、この後、この溶液を「スピナー（ｓｐｉｎｎｅｒ）」中に一晩置いてこの溶液を撹拌することが必要であった。この後、マイクロワックスの大半をクロロホルム中に分散させ、そして０．１ｍＬのニコチンを添加した。混合物を十分に撹拌し、次いでペトリ皿中に注いで、ドラフト中で一晩乾燥させた。全てのクロロホルムの痕跡を除去するために、室温にて真空オーブン中でさらに３時間置いた。次いで、ニコチン／マイクロワックス混合物を、以下に記載のより低温の処方を用いて、甘味剤の段階でＳ３ガム基剤へと混合した。
【０１６３】
【表８】
【０１６４】
【表９】
【０１６５】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、１ｇの円柱状のガムを形成した。ガムは２枚のガラス表面の間で転がして、円柱状に形成した。
【０１６６】
＜実施例３＞
カフェイン
表１０のサンプルを実施例１及び２記載のものと類似の方法を用い、しかし、ニコチンではなくカフェインを用いて調製した。
【０１６７】
ガム基剤は、表５に記載の標準的なガム基剤のＲ３であった。
【０１６８】
【表１０】
【０１６９】
図２及び３は、ここに記載のポリマー材料がガムサンプルからのカフェインの放出を促進することを示す；Ｐ１を含有するサンプルからの放出は、Ｐ１を含有しない対照からの放出よりも早く、より多い。
【０１７０】
＜実施例４＞
各種ＮＳＡＩＤ薬剤を含むガム基剤の処方
目的
イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセンを含むガム基剤を混合する。
【０１７１】
試験
薬剤を最初に、チューインガムミキサーを用いて、ＨＶＯ及び両親媒性ポリマー材料（Ｐ１）の混合物へと混合した。先の実施例で用いた処方方法に対し、いくつかの変更がなされた。
【０１７２】
両親媒性ポリマー材料をミキサーに添加する前に小片へと細かくし、ポリマー及びＨＶＯを少量ずつ交互に添加して、２つの分布が均等となるようにした。
【０１７３】
ＨＶＯ／ポリマー混合物を、冷ます前に少なくとも１０分間置いた。混合物を薬剤添加前に６３℃に冷ました。この温度は、イブプロフェンを含む大多数の活性成分が、少なくとも本開示中に記載されるチューインガムの製造に必要とされる期間、効果的に安定である温度であることが知られている。
【０１７４】
薬剤は、均一に拡がって分布するように、５〜１０分にわたり徐々に添加した。
【０１７５】
ＨＶＯ／ポリマー／薬剤混合物は、それぞれのガムについて少なくとも３０分間混合した；いくつかのサンプル（例えば、Ｐ１混合物中の２０ｍｇのイブプロフェン）に関しては、混合物はまだこの段階ではかなり透明であり（ミキサーを開けず、覗き窓を通じて）、多量の薬剤が混合されてはいないことが示唆されたため、必要であれば、白色が観察されるまで、混合を１時間まで継続した。
【０１７６】
【表１１】
【０１７７】
次いでガムを押し出し、１Ｈ ＮＭＲを行って、押出物中の薬剤の量を調べた。これは、薬物から得られるピークと、（Ｐ１中の）ポリイソプレンから得られるピークの比率をスペクトルで比較することによってなされた。イブプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン中の芳香族基に由来するシグナルは、典型的には、７．１ｐｐｍ、７．７ｐｐｍ、及び７．５ｐｐｍにおいてそれぞれ観察される。ポリイソプレンにおいて、ピークは、二重結合に隣接する水素原子由来の５．１ｐｐｍ付近で検出される。ポリイソプレンにおけるこのシグナルは、ポリマー中の繰り返し単位あたり１個、ポリマー鎖あたり約３６７個の水素原子から得られる。イブプロフェン混合物を用いた、例示的な計算は以下の通りである。
【０１７８】
イブプロフェン：Ｐ１シグナルの比＝２：８．７５４、それぞれ１モルのイブプロフェン（８．７５４／３６７）＝０．０２４モルのＰ１に相当する。イブプロフェン Ｆｗ＝２０６及びＰ１ Ｍｎ＝３０，０００。これは１：３．４７の質量比を与え、１．５ｇのガム基剤部分あたり２３．７ｍｇのイブプロフェンを与える。３つの全ての薬剤についての結果を以下の表に示す。
【０１７９】
【表１２】
【０１８０】
次いで、すべての薬剤／オイル／ポリマー混合物を、‘Ｒ３’処方より得られたガム基剤へと以下のように混合した。
【０１８１】
【表１３】
【０１８２】
＜実施例５＞
両親媒性ポリマー材料及びバルク中に混合されるイブプロフェンを含むチューインガムの処方
目的
ミキサー中で予め（溶媒なしに）混合されたチューインガム処方の最後に、両親媒性ポリマー材料及び薬剤を添加する。このことにより、残りのチューインガムは、ガムについて通常的であろう１００℃で混合することができる。このことが、完成されたガムの吸着性向上の一助となるであろう。
【０１８３】
Ｐ１のイブプロフェンとの混合：
【０１８４】
【表１４】
【０１８５】
本処方に用いられる“Ｒ３”ガム基剤の処方の詳細は、表６を参照されたい。
【０１８６】
【表１５】
【０１８７】
この生成物は展性を有する白色固体として押し出された。ガムの大半が１００℃にて混合されたことにより、向上されたガムの特性、例えば、柔軟性等を有するようにみえた。
【０１８８】
＜実施例６＞
最後に添加されるイブプロフェンを含むチューインガムの処方
目的
最終段階が行われる、６０℃での（感受性を有する活性成分が分解するリスクを回避するための）ガムの処方は挑戦的である。低温で混合を行うと、吸着性と咀嚼特性に乏しいチューインガムがもたらされ得るためである。したがって、本実施例は、残りの混合を通常通り１００℃で行い得るように、薬剤を処方のまさに最後で添加する可能性について試験することを狙いとした。この場合、２０ｍｇのイブプロフェンを１ｇのチューインガム片中に分散させた。
【０１８９】
本処方に用いられる“Ｒ３”ガム基剤の処方の詳細は、表６を参照されたい。
【０１９０】
【表１６】
【０１９１】
押し出された白色のガムは、うまく成形することが可能ではあったが、実施例７のものほどの展性はなかった。
【０１９２】
＜実施例７＞
ポリマー材料と、バルク中にブレンドするイブプロフェンとを含み、ソルビトール−２０ｍｇを添加するチューインガムの処方
目的
これまでの低温ブレンドよりも良好な粘着力を有するガムを製造することを目的として、６０℃にてポリマー材料と薬物をブレンドし、様々な処方にする。
【０１９３】
試験
イブプロフェンを予めポリマー材料と混合し、ソルビトール及び香料と同様の段階で添加した。
【０１９４】
ポリマー材料のイブプロフェンとの混合：
【０１９５】
【表１７】
【０１９６】
Ｐ１及びＰ２の両方に関し、この混合を行った。生成物を検査後に撹拌を１０分間行い、必要な場合はさらに１０分間混合した。
【０１９７】
実施例４に示す方法を用いて、各混合物中に存在するイブプロフェンの量を、１Ｈ ＮＭＲのピーク比から計算した：
Ｐ１サンプル：ピーク比＝２．０：７．７３
１．０ｇのチューインガムあたり２６．８ｍｇのイブプロフェンに相当
Ｐ２サンプル：ピーク比＝２．０：４．８０
１．０ｇのチューインガムあたり２８．９ｍｇのイブプロフェンに相当
【０１９８】
両方の混合物には、Ｐ１を用いて処方された同じＲ３のガム基剤（表６）を用いた。完全に処方されたガムへ混合するための条件を表１８に示す。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
両生成物は、展性を有する白色固体として押し出される。
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照ガムからのイブプロフェンの放出における比較については、実施例９を参照されたい。
【０２０１】
＜実施例８＞
対照サンプルの処方：両親媒性ポリマー材料を含まないイブプロフェンチューインガム
【０２０２】
目的
放出試験のための対照サンプルとして、最終段階において取り込まれたイブプロフェンを含むが、ポリマー材料を何ら含まないチューインガムを処方する。
【０２０３】
Ｓ３ガム基剤（表８）を用いた、２０ｍｇのイブプロフェン／ｇ チューインガムのための処方：
【０２０４】
【表１９】
【０２０５】
＜実施例９＞
バルク中に予め混合され最後に添加されるマイクロワックス及びイブプロフェンを含む対照サンプルの処方
【０２０６】
目的
実施例７との比較のため、Ｐ１の代わりにマイクロワックスを含む対照サンプルのガムを混合する。
【０２０７】
試験
混合物は実施例７の繰り返しで、Ｐ１に代えてマイクロワックスを用いた。この混合物に関する量はわずかにスケールアップされ、使用されるソルビトール液を低減し、混合物が依然として８ｇに達することを確実にする。
【０２０８】
【表２０】
【０２０９】
「Ｓ３」ガム基剤の処方は、表８に示すものを用いた。
【０２１０】
これを次いで混合し、完全に処方されたガムとした：
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
生成物は展性を有する白色固体として押し出され、以下の通常の手順に従って成形した。次いで、その処方が実施例７中に記載される、Ｐ１を含有するガムから放出されるイブプロフェンの放出を、参照例Ｃ中に記載される手順を用いて、この対照ガムからの放出と比較した。図４に結果を示す。データから明らかであろうように、最初の３０分間（現実的な咀嚼時間）にわたり、Ｐ１を用いたガムは顕著に速いイブプロフェン放出を有している。６０分経過してやっと、ガムから放出されるニコチンの総量が同程度になる。
【０２１３】
＜実施例１０＞
ニコチンポラクリレックスを用いたガムの処方
目的
ニコチンポラクリレックスの形態でニコチンが取り入れられたチューインガムを混合する。このものは、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６４陽イオン交換樹脂上に吸着させた純化ニコチンからなる。本発明実施例中で用いられるポラクリレックスのバッチ中、２１．５重量パーセントの素材はニコチンであった。このポラクリレックスは、取り扱いがより簡単で、かつニコチンの安定性を増加させるため、しばしばニコチンオイルの代わりに用いられる。この実施例中で製造される完成したガムは、ガム１グラムあたり２ｍｇのニコチンを含むと予測される。
【０２１４】
試験
１ｇのＰ１を、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．１５４ｇのニコチンポラクリレックスと十分に混合した。以下に記載の調整された低温処方を用いて、甘味剤添加段階で、ニコチン／Ｐ１混合物をＲ３ガム基剤（表６）と混合した。
【０２１５】
【表２２】
【０２１６】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２１７】
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照のガムからのニコチンの放出における比較については、実施例１１を参照されたい。
【０２１８】
＜実施例１１＞
ニコチンポラクリレックスを含む対照ガムの処方
目的
実施例１０との比較のため、Ｐ１の代わりにマイクロワックスを用い、ニコチンポラクリレックスを含むチューインガム対照サンプルを混合する。本実施例で製造される完成したガムは、１ｇのガムあたり２ｍｇのニコチンを含有することが予測される。
【０２１９】
試験
１ｇのマイクロワックスを、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．１５４ｇのニコチンポラクリレックスと十分に混合した。最初にワックスをやわらかくするためには、少々の加熱（〜約３０℃）が必要とされた。以下の記載に調整された低温処方を用いて、甘味剤添加段階で、ニコチン／マイクロワックス混合物をＳ３ガム基剤（表７）と混合した。
【０２２０】
【表２３】
【０２２１】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２２２】
図５は、参照例Ｃに記載の方法を用いて調べた人工唾液中での、この対照ガム及びＰ１を用いた比較ガムからの、累積のニコチンの放出を示す。Ｐ１を用いたガムからのニコチンの放出速度は、試験経過における多くの間で対照からの放出よりも実質的に速い。結果として、両親媒性ポリマーＰ１を含むガムからのニコチンの総放出量は、この試験の早期時点および試験の残りの期間において、対照のそれを実質的に超えて増加する。Ｐ１を含むガムからの総放出量は、６０分後の対照におけるそれの、概ね２倍である。
【０２２３】
＜実施例１２＞
カフェインを含むガムの処方
目的
１グラムの完成したガムあたり４７ｍｇのカフェインを含むチューインガムを混合する。活性成分の放出速度を制御する目的で、処方には、対照に対してＰ１を含む。このガムは、Ｐ１がむしろガム基剤へと取り込まれる先の実施例とは対照的に、カフェインがＰ１と混合され、ガム製造の最終段階に添加されるという点で、実施例３に記載のものとは原理的に異なっている。
【０２２４】
試験
１ｇのＰ１を、アルミニウム容器中で、スパチュラを用いて０．７８ｇのカフェインと十分に混合した。表２４に記載の処方における製造の最終段階で、甘味剤と共にカフェイン／Ｐ１混合物をＲ３ガム基剤（表５）へと混合した。
【０２２５】
【表２４】
【０２２６】
ガムを均一な白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２２７】
このガム及び、他の比較可能な処方及び方法論により製造されたＰ１を含まない対照のガムからのカフェインの放出における比較については、実施例１３を参照されたい。
【０２２８】
＜実施例１３＞
カフェインを含む対照ガムの処方
目的
実施例１２との比較のために、カフェインを含みＰ１を含まないチューインガムサンプルを混合する；Ｐ１の代わりにガム基剤中にマイクロワックスを用いる。本実施例中で製造される完成したガムは、１ｇのガムあたり４７ｍｇのカフェインを含むことが期待される。
【０２２９】
試験
表２５に記載の処方における製造の最終段階で、カフェインを、甘味剤と共にＳ３ガム基剤（表７中の処方）へと混合した。
【０２３０】
【表２５】
【０２３１】
ガムを展性を有する白色のテープとして押し出し、次いでそれを２枚のガラス表面の間で転がして、１ｇの円柱状のガムを形成した。
【０２３２】
図６は、参照例Ｃに記載の方法を用いて調べた人工唾液中での、この対照ガム及びＰ１を用いた比較ガムからの、累積のカフェインの放出を示す。Ｐ１を用いたガムからのカフェインの放出速度は、試験経過における対照からの放出に等しいか、あるいはそれよりも多かった。より具体的には、試験の最初の２０分間について、カフェインの放出は、Ｐ１を含有するガムの方から、より多く観察された。結果として、両親媒性ポリマーＰ１を含むガムからのカフェインの総放出量は、最初のデータポイント（５分）以降で対照ガムからの放出よりも１６％多く、より遅い時点での各データポイントでは、対照の放出量よりも少なくとも２０％多かった。
【０２３３】
＜実施例１４＞
チューインガムからの化学成分の放出を介在するための両親媒性グラフトコポリマーの使用
【０２３４】
１４．１ ねらい
チューインガムからの化学成分（この場合、市販の香味剤であるシンナムアルデヒド）の放出を介在することに関する、チューインガム中へのグラフトコポリマーの使用を実証する。活性成分のあるものに伴う味をマスクすることを助けるためには、薬用チューインガムにおける香味剤の放出が注意深く制御されることは重要である。
【０２３５】
１４．２ 方法論
化学物質
炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、エステルガム、硬化植物油（ＨＶＯ、水素化大豆油）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ、分子量５１，０００ｇ／ｍｏｌ）、ポリビニルアセテート）（ＰＶＡｃ、分子量２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、グリセロモノステアレート（ＧＭＳ）、微結晶ワックス（マイクロワックス、融点８２〜９０℃）、ソルビトール液、及びソルビトール固体は全て食品等級の素材であり、Ｇｕｍ Ｂａｓｅ社から入手した。シンナムアルデヒド（９８＋％）はＦｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵＫから入手した。
【０２３６】
チューインガムの製造
チューインガム基剤は、以下の表に示される組成を有するものとした：
【０２３７】
【表２６】
【０２３８】
小スケールのラボラトリーミキサー／エクストルーダーであるＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製のＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ ｍｉｃｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒにてガム基剤素材を混合した。成分を４段階で一緒に混合し、最終段階後になってはじめてガムを押し出した。ガム基剤は１００℃にて混合した。
【０２３９】
チューインガムは以下の表に従って混合した。
【０２４０】
【表２７】
【０２４１】
ガムは基材と同様の装置を用いて混合し、最終段階の後で押し出した。ガムは６０℃で混合した。段階１において、ソルビトール液および粉末を、ガムに添加前に予め混合した。
【０２４２】
試験方法
参照例Ｄを参照されたい。
【０２４３】
サンプルは、０．０２〜１．００ｍｇ／ｍＬをカバーする範囲で、標準物質（人工唾液中で調製）と比較した。シンナムアルデヒドのリテンションタイムは、本装置上で４．９分であり、すなわち、このリテンションタイムにおけるピークを、シンナムアルデヒドの放出を検出するために使用した。サンプルを２、３回咀嚼し、全ての場合について２つの一致した放出曲線を得た。全サンプルをＨＰＬＣ装置において２回ずつ測定し、結果は高度に再現性を有していた。
【０２４４】
１４．３ 結果
ポリマーＡ〜Ｄ及びＦ〜Ｉを用いてガムを製造し、人工唾液中で咀嚼して、放出されたシンナムアルデヒドをＨＰＬＣにより分析した。グラフトコポリマーがマイクロワックスで置き換えられた対照（Ｓ３）も製造し、同様のやり方で分析した（図７）。
【０２４５】
６０分後に約６０％の放出に至る、シンナムアルデヒドの適正な安定放出を与えるために、対照（Ｓ３）を観察した。２つ（Ｈ及びＩ）のグラフトコポリマーを含有するガムは、マイクロワックス素材と同様の放出プロファイルを有し、たいていは、より速くより高い、又は、より遅くより低い、シンナムアルデヒドの最大放出プロファイルを有する。例えば、ポリマーＨのみが、６０分後に、対照の場合の５０％と比較して、ガム中の４０％のシンナムアルデヒドを放出する。対照的に、Ｄを用いたガムからのシンナムアルデヒドの放出は、約７０％のシンナムアルデヒドの放出が３０分までにプラトーに達するように見える。Ｃを含有するガムからの放出速度は、より遅いが、最大放出は同程度か、またはわずかに高い。
【０２４６】
１４．４ 結論
両親媒性化合物の主鎖及びグラフトの度合（すなわち親水性）を変えることにより、チューインガムからの化学物質種（この場合、シンナムアルデヒド）の放出プロファイルを変化させることが可能である。放出速度は、主鎖の化学的類似性及びグラフトの度合を含む多くの要素により調べることができると思われ、唾液、及び、ガムのその他の成分との相互作用の変化をもたらす。従って、チューインガム中への処方に関し、入手可能性を有する、一連の異なる放出速度を有するグラフトコポリマー系が開示されている。
【０２４７】
＜実施例１５＞
活性成分の放出を介在するための、両親媒性グラフトコポリマーの使用
【０２４８】
１５．１ ねらい
ポリマー及びイブプロフェンの固体混合物からの、すなわち、イブプロフェンがカプセル化されている場合におけるイブプロフェンの放出を考察することにより実証される、活性成分の送達及び放出のための両親媒性グラフトコポリマーの使用を実証する。カプセル化とは、活性成分がグラフトコポリマーにより物理的に被覆され、またはグラフトコポリマー内に包み込まれることを意味する。係るカプセル化された物質は、次いで、消費者にとってより口にあうようにするために、本発明に記載の方法を用いてチューインガム中に分散される。
【０２４９】
１５．２ 方法論
材料
イブプロフェン（４０等級）は、Ａｌｂｅｍａｒｌｅ社より入手した。
【０２５０】
ポリマー及びイブプロフェンの固体混合物の作製
イブプロフェンが１重量パーセントを構成するように、粉末化されたグラフトコポリマー及びイブプロフェンをビーカー中に測りとった。２つを予めスパチュラで混合し、ほぼ均一な混合物を作成し、次いで、６０℃にてＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ ｍｉｃｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒを用いて混合し、押し出した。ポリマーＢの場合、３．９６ｇのポリマー及びイブプロフェン（０．０４ｇ）を用い；ポリマーＣの場合、２．９７ｇのポリマー及びイブプロフェン（０．０３ｇ）を用いた。
【０２５１】
試験方法
カプセル化したイブプロフェンサンプル（重量のわかっている約１ｇの素材）を２つのプラスチック製メッシュの間に置き、人工唾液中で機械的に咀嚼した。カプセル化したイブプロフェンの咀嚼に関する詳細は、上記のシンナムアルデヒドチューインガムに用いたものと同様であり、サンプルは５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、及び６０分後に取得した。これに次いで、それらを１０ｍｍのＰＴＦＥ ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ分析のために準備した。参照例Ｄに記載のＨＰＬＣ装置を用いて、サンプルを分析した。
【０２５２】
カプセル化したイブプロフェンサンプルを２、３回咀嚼し、全ての場合について２つの一致した放出曲線を得た。全サンプルをＨＰＬＣ装置において２回ずつ測定し、結果は高度に再現性を有していた。
【０２５３】
１５．３ 結果
イブプロフェンをカプセル化するために、２つの異なるポリマーを用い、両方を噛んで、放出プロファイルをＨＰＬＣによりモニターした（図８）。
【０２５４】
ポリマー／イブプロフェン混合物の両方は、咀嚼中にイブプロフェンを溶液中に放出し、試験された２つの例においては、類似する総量のイブプロフェンが唾液中に放出され、放出がプラトーに達する時点では、最大総量の約６０％であった。興味深いことに、イブプロフェンの放出は、ポリマーＣよりもポリマーＢの場合において、より迅速であり、一方で、両方のポリマーは化学的に類似する主鎖を有し、主鎖に対してグラフトされたＭＰＥＧの量は、Ｂの場合で一層多い。従って、ポリマーの親水性が増すことにより、カプセル化されたサンプルの分散が助けられ、咀嚼／すり潰し（ポリマーは固い固体である）間のより速い放出をもたらすということは、説明可能である。
【０２５５】
１５．４ 結論
イブプロフェンは、グラフトコポリマーの２つのサンプル中にカプセル化され、人工唾液中でサンプルを咀嚼することによって放出された。グラフトコポリマーＢは、グラフトコポリマーＣよりも迅速にイブプロフェンを放出し、前者はまた、より多くのＰＥＧを含有し、より親水性である。両親媒性グラフトコポリマーの親水性を調整することにより、イブプロフェンの放出速度を変えることが可能であると思われる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チューインガム基剤、生物学的活性成分、ポリマー材料、並びに、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤を含むチューインガム組成物であって、該ポリマー材料が、両親媒性であり、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する、該チューインガム組成物。
【請求項２】
前記ポリマー材料の主鎖が、エチレン性不飽和炭化水素モノマーのホモポリマー、又は、２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来し、且つ、前記側鎖が、親水性である、請求項１に記載のチューインガム組成物。
【請求項３】
前記炭素−炭素ポリマー主鎖が、４又は５個の炭素原子を含むエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのホモポリマーに由来する、請求項１又は２に記載のチューインガム組成物。
【請求項４】
前記炭素−炭素ポリマー主鎖が、イソブチレン、ブタジエン又はイソプレンのホモポリマーに由来する、請求項３に記載のチューインガム組成物。
【請求項５】
前記ポリマー材料の側鎖が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリグリシン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（スチレンスルホネート）又はポリ（アクリル酸）に由来する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項６】
前記側鎖が、無水マレイン酸に由来する基を介して、主鎖に結合している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項７】
前記ポリマー材料が、ペンダントカルボン酸基を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項８】
前記両親媒性ポリマー材料の主鎖が、１０，０００〜２００，０００、好ましくは、１５，０００〜５０，０００、より好ましくは、２５，０００〜４５，０００の範囲の分子量を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項９】
前記主鎖の単位に対する側鎖の比が、１：３５０〜１：２０、好ましくは、１：１００〜１：３０の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１０】
前記側鎖が、以下の式
【化２０】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、基−Ｃ（Ｏ）Ｑであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｑは、式−Ｏ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５を有する基であり、ここで、Ｙ及びＺのそれぞれは、独立して、２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ５は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ｂ及びｃのそれぞれは、独立して、０又は１〜１２５の整数であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０、好ましくは、１０〜１２０の範囲の値を有する）
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー材料中の側鎖が、以下の式
【化２１】
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここで、Ｑ及びＲ４は、請求項１０における定義の通りである）
を有する、請求項１０に記載のチューインガム組成物。
【請求項１２】
前記生物学的活性成分が、薬学的活性成分である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１３】
前記生物学的活性成分が、抗血小板凝集薬、勃起機能不全薬、充血除去剤、麻酔薬、経口避妊薬、癌化学治療薬、精神治療薬、心臓血管薬、ＮＳＡＩＤ、狭心症用ＮＯ供与剤、非オピオイド性鎮痛薬、抗菌薬、制酸剤、利尿薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗糖尿病薬、オピオイド、及びホルモン類、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１４】
前記生物学的活性成分が、刺激性物質、好ましくは、カフェイン又はニコチンである、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１５】
前記生物学的活性成分が、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン又はナプロキセン等の非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１６】
前記生物学的活性成分が、ビタミン、ミネラル又は他の栄養補助物質である、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１７】
前記チューインガム基剤が、前記ポリマー材料以外のエラストマー材料、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤、及び、任意でワックスを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１８】
前記チューインガム基剤が、前記ポリマー材料を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１９】
０．１〜５０％の前記ポリマー材料、好ましくは、１〜２５％のポリマー材料を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項２０】
前記チューインガム組成物が、経口投与に適した単位形態であり、且つ、１〜４００ｍｇの生物学的活性成分を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項２１】
前記生物学的活性成分が、ニコチンであり、且つ、前記組成物単位が、１〜５ｍｇのニコチンを含む、請求項２０に記載のチューインガム組成物。
【請求項２２】
前記活性成分が、非ステロイド性抗炎症薬であり、且つ、前記組成物単位が、１０ｍｇ〜１００ｍｇの薬物を含む、請求項２０に記載のチューインガム組成物。
【請求項２３】
（ｉ）エラストマー材料を、任意に、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックスの１つ又はそれ以上と、混合することにより、チューインガム基剤を製造する工程；及び、（ｉｉ）該ガム基剤に、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤と一緒に、生物学的活性成分を添加して、チューインガム組成物を製造する工程；を含み、
両親媒性であり、且つ、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖、及び、主鎖に結合する複数の側鎖を有するポリマー材料が、工程（ｉ）におけるチューインガム基剤、及び／又は工程（ｉｉ）におけるチューインガム組成物に添加される、
チューインガム組成物の製造方法。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）において、前記ガム基剤が、好ましくは、８０〜１２０℃の範囲の温度まで、加熱される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｉｉ）において、加熱後、前記混合物が、好ましくは、４０〜８０℃の範囲の温度まで、冷却され、且つ、前記生物学的活性成分が、該冷却された混合物に添加される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記チューインガム組成物が、工程（ｉｉ）の後、押出成形されて、単位チューインガム組成物が製造される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
予備的工程を含み、工程（ｉｉ）においてチューインガム基剤に添加される前に、前記生物学的活性成分が、ポリマー材料又は甘味剤、好ましくは、ソルビトールと、混合される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記チューインガム組成物が、請求項１〜２２に記載のチューイングガム組成物である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
チューインガム基剤、生物学的活性成分、ポリマー材料、並びに、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤を含むチューインガム組成物であって、該ポリマー材料が、両親媒性であり、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖と、主鎖に結合する複数の側鎖とを有する、該チューインガム組成物。
【請求項２】
前記ポリマー材料の主鎖が、エチレン性不飽和炭化水素モノマーのホモポリマー、又は、２つ若しくはそれ以上のエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのコポリマーに由来し、且つ、前記側鎖が、親水性である、請求項１に記載のチューインガム組成物。
【請求項３】
前記炭素−炭素ポリマー主鎖が、４又は５個の炭素原子を含むエチレン性不飽和重合可能炭化水素モノマーのホモポリマーに由来する、請求項１又は２に記載のチューインガム組成物。
【請求項４】
前記炭素−炭素ポリマー主鎖が、イソブチレン、ブタジエン又はイソプレンのホモポリマーに由来する、請求項３に記載のチューインガム組成物。
【請求項５】
前記ポリマー材料の側鎖が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリグリシン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（スチレンスルホネート）又はポリ（アクリル酸）に由来する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項６】
前記側鎖が、無水マレイン酸に由来する基を介して、主鎖に結合している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項７】
前記ポリマー材料が、ペンダントカルボン酸基を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項８】
前記両親媒性ポリマー材料の主鎖が、１０，０００〜２００，０００、好ましくは、１５，０００〜５０，０００、より好ましくは、２５，０００〜４５，０００の範囲の分子量を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項９】
前記主鎖の単位に対する側鎖の比が、１：３５０〜１：２０、好ましくは、１：１００〜１：３０の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１０】
前記側鎖が、以下の式
【化２０】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、基−Ｃ（Ｏ）Ｑであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｑは、式−Ｏ−（ＹＯ）ｂ−（ＺＯ）ｃ−Ｒ５を有する基であり、ここで、Ｙ及びＺのそれぞれは、独立して、２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ５は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ｂ及びｃのそれぞれは、独立して、０又は１〜１２５の整数であり、但し、ｂ＋ｃの合計は、１０〜２５０、好ましくは、１０〜１２０の範囲の値を有する）
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー材料中の側鎖が、以下の式
【化２１】
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｑであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここで、Ｑ及びＲ４は、請求項１０における定義の通りである）
を有する、請求項１０に記載のチューインガム組成物。
【請求項１２】
前記生物学的活性成分が、薬学的活性成分である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１３】
前記生物学的活性成分が、抗血小板凝集薬、勃起機能不全薬、充血除去剤、麻酔薬、経口避妊薬、癌化学治療薬、精神治療薬、心臓血管薬、ＮＳＡＩＤ、狭心症用ＮＯ供与剤、非オピオイド性鎮痛薬、抗菌薬、制酸剤、利尿薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗糖尿病薬、オピオイド、及びホルモン類、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１４】
前記生物学的活性成分が、刺激性物質、好ましくは、カフェイン又はニコチンである、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１５】
前記生物学的活性成分が、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン又はナプロキセン等の非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１６】
前記生物学的活性成分が、ビタミン、ミネラル又は他の栄養補助物質である、請求項１３に記載のチューインガム組成物。
【請求項１７】
前記チューインガム基剤が、前記ポリマー材料以外のエラストマー材料、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤、及び、任意でワックスを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１８】
前記チューインガム基剤が、前記ポリマー材料を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項１９】
０．１〜５０％の前記ポリマー材料、好ましくは、１〜２５％のポリマー材料を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項２０】
前記チューインガム組成物が、経口投与に適した単位形態であり、且つ、１〜４００ｍｇの生物学的活性成分を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のチューインガム組成物。
【請求項２１】
前記生物学的活性成分が、ニコチンであり、且つ、前記組成物単位が、１〜５ｍｇのニコチンを含む、請求項２０に記載のチューインガム組成物。
【請求項２２】
前記活性成分が、非ステロイド性抗炎症薬であり、且つ、前記組成物単位が、１０ｍｇ〜１００ｍｇの薬物を含む、請求項２０に記載のチューインガム組成物。
【請求項２３】
（ｉ）エラストマー材料を、任意に、エラストマー可塑剤、軟化剤、賦形剤、乳化剤及びワックスの１つ又はそれ以上と、混合することにより、チューインガム基剤を製造する工程；及び、（ｉｉ）該ガム基剤に、１つ又はそれ以上の甘味剤又は香味剤と一緒に、生物学的活性成分を添加して、チューインガム組成物を製造する工程；を含み、
両親媒性であり、且つ、直鎖又は分枝鎖状の炭素−炭素主鎖、及び、主鎖に結合する複数の側鎖を有するポリマー材料が、工程（ｉ）におけるチューインガム基剤、及び／又は工程（ｉｉ）におけるチューインガム組成物に添加される、
チューインガム組成物の製造方法。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）において、前記ガム基剤が、好ましくは、８０〜１２０℃の範囲の温度まで、加熱される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｉｉ）において、加熱後、前記混合物が、好ましくは、４０〜８０℃の範囲の温度まで、冷却され、且つ、前記生物学的活性成分が、該冷却された混合物に添加される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記チューインガム組成物が、工程（ｉｉ）の後、押出成形されて、単位チューインガム組成物が製造される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
予備的工程を含み、工程（ｉｉ）においてチューインガム基剤に添加される前に、前記生物学的活性成分が、ポリマー材料又は甘味剤、好ましくは、ソルビトールと、混合される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記チューインガム組成物が、請求項１〜２２に記載のチューイングガム組成物である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１０−５１８８４５（Ｐ２０１０−５１８８４５Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０７３０（Ｐ２００９−５５０７３０）
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２３２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４５４７
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０７３６９１５４）リヴォリマー リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２３２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４５４７
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０７３６９１５４）リヴォリマー リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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