被膜形成型製剤
【課題】被膜形成時の肌に、ダメージを与えずに患部を被覆する被膜形成型製剤の提供。
【解決手段】ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いは、これらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更に被膜の耐水性を強化するとともに水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコール等の水溶性高分子を含有させることを可能するためにロジンを所定比率で添加して、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封し、半ＯＤＴ効果により含有成分の経皮吸収性を高め揮散薬物の揮散性を抑制し、含有薬物を徐放化することによって効果の持続性を改善し、更に塗付部を皮膜で保護した被膜形成型製剤。
【解決手段】ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いは、これらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更に被膜の耐水性を強化するとともに水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコール等の水溶性高分子を含有させることを可能するためにロジンを所定比率で添加して、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封し、半ＯＤＴ効果により含有成分の経皮吸収性を高め揮散薬物の揮散性を抑制し、含有薬物を徐放化することによって効果の持続性を改善し、更に塗付部を皮膜で保護した被膜形成型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用製剤である被膜形成型製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来の被膜形成型製剤は皮膚上にフィルムを形成するもので、本出願人は既に下記の特許文献１として提供している。この先行技術は、含有薬物の患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぎ、薬物の上に皮膚組織に近い膜を必要な皮膚上に形成するフィルム製剤を提供するもので、構成はニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、酢酸イソブチル、又はアセトン、或いは、これらの混合物に溶解し、更にエチルアルコールを添加した溶解剤に薬効を主目的とする薬物を加え、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたものである。
【０００３】
ところで、先行技術の被膜形成型製剤は、被膜形成時に有機溶剤の気化時に皮膚角質層の水分を含む保湿成分を同時に揮散、或いは離脱させるために皮膚上に被膜を形成するものの皮膚の損傷（肌荒れ）を残し、被膜除去後の皮膚の再生に影響を与え、更に損傷皮膚の状態によっては非常に痛みを伴うという問題点があり、持続して繰り返し使用するのに大きな難点があるのが一般的な認識であった。この問題点を解消するには皮膚、特に皮膚角質層の保湿成分を喪失することなく、逆に水分を添加して角質層の保湿機能を高めることが解決手段になるものと考え、種々の保湿剤を添加することを試みた。
【０００４】
しかしながら製皮膜形成製剤の有機溶剤揮散後に皮膚上に十分な被膜が形成されず、且つ形成後の被膜も非常に耐水性が弱く、水を使用する生活習慣の中で持続的に被膜の強度を維持することが非常に難しく、且つ形成被膜が皮膚上においてランダムに細剥離を繰り返すことから、時に皮膚表面と衣服更に生活空間の清潔度を極度に悪くするのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０５０４９１（Ａ１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
被膜形成型製剤は従来の軟膏、クリーム、ジェルといった半固形製剤やローションに類する外用液剤に比較して塗布後の薬効の確実性と持続性、衣服や肌を汚さないといった清潔度、入浴時にも薬剤が取れないといった便利性に優れた製剤といえる。又、製剤形を有するプラスター剤、パップ剤、硬膏剤に比較して被膜形成型製剤は投与が簡便であり、使用後に薬剤を剥離・除去する必要性も無く、従って医療廃棄物を殆ど出さずに地球環境にやさしいといった特徴を有する。さらに外用製剤特有のかぶれ、発赤、浮腫といった皮膚障害の発生頻度が極めて低いのが特徴である。
しかしながら、本製剤は被膜形成時に有機溶剤を揮散させるために、揮散時に皮膚角質層の水分を含む保湿成分を同時に奪ってしまうという特徴を有する。この現象は長期使用する条件下では被膜除去後の皮膚に肌荒れ、皮膚割れといった皮膚損傷とそれに伴う痛みといったダメージを与えるのである。
本発明の課題は、被膜形成型製剤の被膜形成時の肌に、ダメージを与えずに患部を被覆し、表面が適度粘着性を有するする被膜形成型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は従来の被膜形成製剤の塗布部に被膜を瞬時に形成し、患部を形成被膜で保護する特性と含有薬物の効果を落とさずに、副作用といえる塗布部位の皮膚に対するダメージ（肌荒れ・皮膚割れ）を回避し、投与時の安全性を確保するには如何にすればよいかを種々検討し、実験と試作を重ねた。そして、従来の被膜形成型製剤が被膜形成時に皮膚角質層の保湿成分を奪うことを防止できれば問題点を解決できると確信した。水分を直接添加することは製剤的特長として不可能（水分を投与前、つまり被膜形成前の被膜形成型製剤に添加すれば投与前の段階で被膜成分と水が反応し、水不溶物を形成するため）であることから、被膜形成後に水分を含有させることが必然とされ、被膜形成後の保湿目的で種々の水溶性高分子の添加する組み合わせも含めて検討した。
【０００８】
その結果、一定量の限界はあるものの水溶性高分子を添加した製剤組成で塗布後皮膚上に被膜を形成させることができた。しかしながら、被膜の強度が従来の被膜形成型製剤に比較して弱く、特に水分との接触において被膜が破れる傾向が認められた。この原因として製剤に含有された水溶性高分子が水分を吸収して膨張し、被膜強度と均一性のバランスを乱したものと推察された。
塗布した部位の保湿性は向上したものの、被膜自体に耐水性に欠点が認められ、被膜形成による患部の保護と効果に疑問が残った。そこで水溶性高分子の水分含有による保湿機能を保持し、吸水後の被膜の耐水性と被膜強度を高めるには如何にすればよいかの一点に集中して試行錯誤を重ねた。その結果、松脂、ロジン又はロジン酸の内、特にロジンを所定比率で添加することによって水溶性高分子を含有した製剤組成で形成した被膜の強度を格段に高め、且つ従来の水溶性高分子を含有しない被膜形成型製剤の塗布後の形成被膜の強度も高める結果を得た。更に、従来の形成被膜に無かった適度の滑り止め効果（表面粘着力）を有することも判明した。発明者は、この事実を基にして更に研究を重ねた結果、この発明を完成させることができた。
【０００９】
この発明の被膜形成型製剤は前記課題を解決したものであって、本発明の特徴は次のとおりのものである。
先ず、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、さらにロジンを所定比率で添加したものであるが、従来の被膜形成型製剤と同様な品質の被膜形成が期待でき、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した部位の皮膚上に即座に形成することにより塗付部位をシールドし、薬物の経皮吸収性を高め、効果の持続性を発揮するが、特に、ロジンを配合することにより、形成被膜の耐水性が格段に向上し、短時間で形成被膜が脱落することが少なく、また、指の皮膚に割れ等の皮膚損傷や、それに伴う痛みの発症も少なく非常に安全に使用できるもので、更に、被膜表面も実際の人間の肌のように適度の粘性を有するものとなる。
勿論、従来の形成被膜と同様に、形成されたフィルムによって肌をシールドすることによって患部からの薬物の離脱を防ぎ、且つ衣服等の摩擦、引っ掻き等の物理的刺激から肌を防御する。つまり肌に防御盾に相当する膜を形成するのである。又、被膜形成製剤を肌に塗布後、皮膜形成時の有機溶剤揮散による皮膚角質層の水分揮散を抑制し、皮膚角質層の保湿成分の離脱を防ぐことによって、使用後の皮膚の保湿性を維持し、肌荒れ等の皮膚障害を予防する。塗付した部位と水分との直接の接触を防止することによって手洗い等によって塗付した薬効成分が肌から流出するのを防ぎ、更に衣服等の接触による薬効成分の喪失を防ぐことが効果の持続性を高めることにつながる。
形成されたフィルムは半ＯＤＴ（半密封）であり通気性と保湿性を有するために従来の貼付製剤に特徴的な貼付部位の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）はまったく認められていない。又、被膜形成型製剤の製剤構成は水分を全く含有しないために有効成分の安定性が極めて高く、一般的な外用製剤に特有の皮膚に対する悪影響を及ぼす危険性があると考えられる防腐剤や界面活性剤を使用する必要性は全く無い。
【００１０】
すなわち、請求項１の発明は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いは、これらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更に被膜の耐水性を強化するとともに水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコール等の水溶性高分子を含有させることを可能するためにロジンを所定比率で添加して、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封し、半ＯＤＴ効果（半密封効果）により含有成分の経皮吸収性を高め揮散薬物の揮散性をコントロール（抑制）し、含有薬物を徐放化することによって効果の持続性を改善し、更に塗付部を皮膜で保護したことを特徴とする被膜形成型製剤である。
請求項２の発明は、前記溶解剤の中にフィルムの摩擦係数や強度、柔軟性を調整するためにアセチル化ヒアルロン酸、ミツロウ、カルナバロウ、ラノリン、シリコーンから選択される１種類以上を所定量を添加したことを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
請求項３の発明は、前記溶解剤の中に膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにするためにシソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油、合成のシリコーン油から選択される一種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
請求項４の発明は、前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコールから選択される一種以上であることを特徴する請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
【発明の効果】
【００１１】
以上のように、本発明の被膜形成型製剤によれば、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に、所望の薬効成分や忌避成分を加えて種々の保湿成分を添加したものにロジンを加えたものであり、皮膚に塗布した後有機溶剤が揮散し、皮膚角質層の水分を含む保湿成分の離脱を極力抑えて皮膚の保湿機能を維持しつつ透明、或いは半透明の被膜を皮膚上に形成する。そのことにより、塗付部位を半密封・保護し、含有成分の経皮吸収性を高めることによって、効果とその持続性を高め、衣服・掻くことによる物理的刺激から肌を守り、更に貼付剤に多く見られる皮膚刺激による発赤・浮腫形成といったかぶれを防止する。最悪の場合に外用製剤に多く認められる皮膚刺激による痒みの発生で患部を掻き壊しによる炎症の発生・増悪も防止することができる。
更に、形成被膜時に揮散する有機溶剤が殺菌効果を有するために塗布患部の殺菌を同時に実施することが可能となる。創傷部位や感染部位の皮膚殺菌には余分な殺菌剤も不用であり、最適な投与形体である。
【００１２】
基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚の保湿性を維持しつつ皮膚自体をガードし、衣服や草木等による擦過といった物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり形成被膜自体が強靭な第二の人工角質層にもなり得る。すなわち、被膜形成型製剤にロジンを添加することによって、皮膚上に形成された被膜の前記課題を解決するために働き、更に、蚊や虫に刺されることから防護することも可能である。
また、水溶性高分子を添加することによって保湿成分に離脱を抑え、使用時の水溶性高分子の水分保持機能によって皮膚障害を予防でき、さらに、連続使用による皮膚障害を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の形成被膜の耐水性試験成績を表にした[表４]の図、
【図２】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の皮膚損傷試験成績を表にした[表５]の図、
【図３】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の滑り止め試験成績を表にした[表６]の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、先行技術の被膜形成型製剤に、ロジンを所定比率で添加したものであり、ロジン単独でも配合でも前記と同様な品質の被膜形成が期待でき、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した部位の皮膚上に即座に形成することにより塗付部位をシールドし、薬物の経皮吸収性を高め、効果の持続性を発揮させることを実現したものである。
なお、ロジンの単独使用の場合に比べて作用・効果証多少劣るが、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、あるいはこれらを混合したものを用いてもよい。
【実施例１】
【００１５】
本発明の被膜形成型製剤の実施例について、以下に説明する。
本発明の被膜形成型製剤の好適な実施例を説明するが、先ず、この実施例１の配合比は次の［表１］に示すものである。
[実施例１]
［表１］
［組成比］
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・１.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７０.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
ロジン・・・・・・・・・・・・・・・３.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００１６】
［調製方法］
上記の組成比になるように本実施例の被膜形成型製剤は、次のような手順で調製した。
先ず、ニトロセルロースとヒドロキシプロピルセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。 次にこの溶解液にエチルアルコールを加えて良く攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油、最後にロジンと順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間撹拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
ここで、ロジンのｗ/ｗ％（重量％）は、０．１％から１０ｗ/ｗ％が適量であるが、後述するように、0.1ｗ/ｗ％以下では効果が確認できず、１０ｗ/ｗ％以上となると粘性が高くなり、被膜が形成し難くなり、皮膚のかぶれが生ずる等の不都合が生じたので、１〜５ｗ/ｗ％がより好ましい。また、被膜形成にはニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％が適量であるが、この値によって最良効果を得るロジンのｗ/ｗ％も多少変化するが、いずれにしても０．１％から１０ｗ/ｗ％、より好ましくは１〜５ｗ/ｗ％の範囲で初期の作用効果が得られる。ここで、ニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％が多くなれば、ロジンのｗ/ｗ％は０.１％から１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％少なくなり、ニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％少なくなれば、ロジンのｗ/ｗ％は０.１％から１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％が多くなるが、その変動は僅かである。
なお、本実施例で使用したロジンは、松の木などのオレオレジンから抽出し精製した天然の硬化樹脂で酸価が１５０〜１７７で、灰分が０.１％以下の日本薬局方に合致したものである。また、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、あるいはこれらを混合したものを用いてもよいが、ロジンの単独使用の場合に比べて作用・効果は多少劣ることが、実験の結果判明した。
【００１７】
なお、実施例１では、フィルム状の被膜形成素材となるニトロセルロースを７.０ｗ/ｗ％としたが、上述したように５.０〜１０.０ｗ/ｗが適量である。同様に、フィルム形成素材としてエチルアルコールは６０.０〜８０.０ｗ/ｗ％、好ましくは７０.０ｗ/ｗ％、酢酸３−メチルブチルは３.０〜８.０ｗ/ｗ％、好ましくは５.０ｗ/ｗ％、アセトンは８.０〜１２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１０.０ｗ/ｗ％を溶解させればよい。
また、保湿等のための水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロースは０.５から３.０ｗ/ｗ％で、０.５ｗ/ｗ％以下だと使用の際の柔軟性が欠け、３.００ｗ/ｗ％以上だと固化してしまい、好ましくは、１.０から２.０ｗ/ｗ％で、更に好ましくは１.０ｗ/ｗ％である。さらに、摩擦係数や強度、柔軟性を調整するシリコーンは１.０〜３.０ｗ/ｗ％、好ましくは２.０ｗ/ｗ％、膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにするためにゴマ油は０.５〜２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１.０ｗ/ｗ％、同様にひまし油も０.５〜２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１.０ｗ/ｗ％を順次攪拌下に少量ずつ添加すればよい。
【００１８】
本発明の実施例１に対比する比較例１の配合比を[表２]に示す。
[比較例１]
[表２]
[組成比]
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・１.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７３.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００１９】
[調製方法]
上記の組成比になるように比較例１の被膜形成型製剤は実施例１と同様に、次のような手順で調製した。
ニトロセルロースとヒドロキシプロピルセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。次にこの溶解液にエチルアルコールを加えてよく攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油を順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間攪拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
【００２０】
本発明の実施例１に対比する比較例２の配合比を[表３]に示す。
[比較例２]
[表３]
[組成比]
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７４.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００２１】
[調製方法]
上記の組成比になるように比較例２の被膜形成型製剤も、比較例１と同様に、次のような手順で調製した。ニトロセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。次にこの溶解液にエチルアルコールを加えて良く攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油を順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間攪拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
【００２２】
[耐水性試験］
上記の組成、及び調整法で製造した実施例の被膜形成型製剤の形成被膜の耐水性を以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記の実施例製剤：以下「実施例品」という。）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）試験方法：
スライドグラス（厚さ：０.９〜１.２mm・面積：７６×２６mm）上に各々スポイトを用いて採取した被検体を１ｍｌずつ滴下し、綿棒を用いてスライドグラス上に一定の厚さに均一に塗布した。５分経過後、スライドグラスの非塗布部（裏面）よりドライヤーを用いて１０秒間熱風乾燥を施した。次に乾燥したスライドグラスを約３０℃に加温した精製水で満たした一定の整列容器に１枚ずつ浸した。その後７日目まで毎日浸漬したスライドグラスを取り出し、スライドグラス上に形成された被膜の状態を観察し、下記の評価基準に従って被膜の剥離度を評価した。更に、温水に界面活性剤（Ｔween80）を１w/w％添加し、良く攪拌したのち上記と同様な条件で浸漬試験を実施し、下記の評価基準に従って評価した。
評価基準：正常（殆ど破損無し）： ５点
僅かに破損（１０％以下）：４点
一部破損（１０〜２０％）：３点
やや破損（２０〜５０％）：２点
かなり破損（５０％以上）：１点
殆ど破損（９０％以上）： ０点
【００２３】
（３）試験結果
前記形成被膜の耐水性の試験結果を[表４]に示す。
この[表４]に示すように、温水に浸漬した場合は、本発明の実施例１の実施例品では７日間の試験期間中に被膜の脱落は全く観察されなかった。これに対して比較例１では１日目から被膜の軽度の脱落傾向が認められ、２日目には完全に被膜が脱落する例が出現し、３日目には総ての例で被膜が完全に脱落した。比較例２では２日目までは被膜に変化は無かったが３〜４日から軽度の脱落傾向が５日目まで認められ、６日には総ての例で被膜が完全に脱落したのを確認した。
温水に界面活性剤を添加した溶液に被検体を浸漬した試験では、実施例品では７日間の試験期間中に被膜が脱落・破損する例は皆無であった。これに対して比較例１では試験１日目で被膜の一部の脱落が全例に確認され、２日目には総ての被膜が脱落した。比較例２では試験１日目は被膜に全く脱落は無かったが２日目の一部に脱落が認められ、その傾向は経日的に強くなり試験５日目には総ての被膜が完全に脱落した。
以上の結果から実施例品は温水及び界面活性剤を添加した温水に浸漬した状態でも７日間の試験期間中に形成被膜が脱落することは全く確認されなかったこと、更に皮膚の保水性改善を目的として処方した比較例１と従来の被膜形成型製剤処方である比較例２に比較しても飛躍的に被膜の特性が改善されたことが実証された。
【００２４】
［皮膚損傷試験］
上記の組成、及び調製方法で製造した実施例１の皮膚角質層の水分ロスに伴う皮膚損傷に対する効果を以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記の実施例１の製剤：以下「実施例品」という。）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）被験者：２２歳〜３５歳女性
（３）試験方法：
被検体3種類を口径２.5ｃｍ、容量３０ｍｌの３個プラスチック性容器に各３０ｍｌ入れ、これをＡ（実施例品）、Ｂ（比較例１）、Ｃ（比較例２）とした。次に被験者の右手人差し指をＡに、中指をＢに、薬指をＣにそれぞれ指の第一関節部まで浸漬し、数秒後に容器から各指を抜き、約５分間手を使わない状態で自然乾燥させた。この処置を毎朝１０時に実施し、２４時間後に指の先端部位の皮膚の損傷度を下記の判定基準に従って判定した。この操作は７日間連続して実施した。
尚、試験期間中被験者は拘束条件を付けずに通常の生活行動に影響の無い状態で生活してもらった。
判定基準：皮膚割れ無し・痛み無し ：０点
軽度の皮膚割れ・痛み無し ：１点
軽度の皮膚割れ・痛み有り ：２点
中等度の皮膚割れ・痛み有り：３点
強度の皮膚割れ・痛み有り ：４点
【００２５】
（４）試験結果：
皮膚損傷に対する効果の試験結果を[表５]に示す。[表５]に示すように、本発明の実施例１の実施例品は７日間の連続して人差し指に浸漬を繰り返したが、指の皮膚に割れは全く確認されず、従って皮膚割れに伴う痛みの訴えも皆無であった。これに対して比較例１は試験開始３日目までは中指の皮膚に特に変化は認められなかったが、４日目に軽度の皮膚割れと痛みを発症する例が２人に認められた。その後軽度ながら経日的に症状の程度と例数に増加傾向が認められ、試験最終日には全例が軽度以上の皮膚割れと痛み有り以上の症状を呈した。比較例２では試験開始１日目から薬指に痛みを伴わない軽度の皮膚割れが２例に認められ、２日目以降、比較例１の倍以上の速さと程度で症状の悪化が進行し３日目からは総ての例で痛みが発症し、試験最終日まで痛みの症状は持続し、且つ皮膚割れの程度も殆ど強度となった。
以上の結果から比較例１及び２に比較して実施例品は７日間連続使用しても指の先端皮膚に全く影響を与えなかったことから、非常に安全に使用できる被膜形成型製剤であ
ると考えられた。
【００２６】
[滑り止め試験]
上記の組成及び調製方法で製造した実施例１の被膜形成後の被膜自体の滑り止め効果をコロガリタック試験法を利用して以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記実施例1の製剤：以下「実施例品」という）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）被検体の調製：実施例品、比較例１及び２をそれぞれガラス板上に０.１ｇ/ １ｃｍ×１ｃｍ）の割合で綿棒を用いて均一に塗布し、３分間の自然乾燥後、ドライヤーを用いてガラス裏面より30秒間乾燥させた後、精製水を満たした浸漬槽に浸漬した。３時間後に浸漬槽から取り出し、ピンセットを用いてガラス板上に形成された被膜をピンセットを用いて丁寧に剥離し、水分除去したものを各被検体とした。
（３）試験方法：コロガリタック試験法（医薬品製造指針）準拠して実施した。傾斜角30度の試験器の斜面端に形成被膜（２cm×５cm）をセットし、試験器の上端からスチールボール（No.１：直径3.2ｍｍ、重量0.13ｇ、No.２：直径4.8mm、重量0.45g）を転がし、スチールボールが被検体上で停止した位置を斜面末端から計測してその転がり距離を測定した。被検体上のスチールボールの転がりが短いほど粘着力が良いといったことを指標判断とした。
【００２７】
（４）試験結果：
被膜形成後の被膜自体の滑り止め効果の試験結果を[表６]に示す。[表６]に示すように、比較的軽いスチールボールNo.１を使用した場合は、本発明の実施例１の実施例品では5回の試技で総てのボールが形成被膜上０.8〜1.５cmで停止し、その転がり距離は平均で１.１４cmであった。また、比較的重いスチールボールNo.２を使用した場合は、5回の試技で総てのボールが形成被膜上２.０〜２.８cmで停止し、その転がり距離は平均で２.58cmであった。
また、これに対して対照である比較例１及び２ではNo.１及び２の何れのスチールボールも5回の試技で形成被膜上で停止した例は全く無かった。
以上の結果から、実施例品は従来の被膜形成型製剤や保湿機能改善被膜に比較して、形成被膜は実際の人間の肌と同様に適度の粘着性やざらつきを有することが明確になった。
【００２８】
以上のように、本発明の実施例の被膜形成型製剤の特徴は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に忌避成分を加えて種々の保湿成分を添加したものにロジンを加えたものである。この構成により、特に、ロジンを配合することで、形成被膜の耐水性が格段に向上し、短時間で形成被膜が脱落することが少なく、また、指の皮膚に割れ等の皮膚損傷や、それに伴う痛みの発症も少なく非常に安全に使用できるもので、更に、被膜表面も実際の人間の肌と同様に適度の粘着性やざらつきを有するようになる。このように、水溶性高分子を添加することができるので保湿成分が離脱を抑え、使用時の水溶性高分子の水分保持機能によって皮膚障害を予防でき、さらに、連続使用による皮膚障害を抑えることもできる。
また、従来の被膜形成型製剤と同様に、皮膚に塗布した後有機溶剤が揮散し、皮膚角質層の水分を含む保湿成分の離脱を極力抑えて皮膚の保湿機能を維持しつつ透明、或いは半透明の被膜を皮膚上に形成する。そのことにより、塗付部位を半密封・保護し、含有成分の経皮吸収性を高めることによって、効果とその持続性を高め、衣服・掻くことによる物理的刺激から肌を守り、更に貼付剤に多く見られる皮膚刺激による発赤・浮腫形成といったかぶれを防止する。最悪の場合に外用製剤に多く認められる皮膚刺激による痒みの発生で患部を掻き壊しによる炎症の発生・増悪が生じるが、これを防止することができる。更に、形成被膜時に揮散する有機溶剤が殺菌効果を有するために塗布患部の殺菌を同時に実施することが可能となる。創傷部位や感染部位の皮膚殺菌には余分な殺菌剤も不用であり、最適の投与形体である。
更に、病的皮膚、例えば水虫等の場合は、基材に含有するアルコールによる患部の殺菌と、アルコール揮発に伴う病的皮膚組織からの浸出液中の水分、及び、病的皮膚組織自体から水分を奪うことによって、水虫菌の増殖を抑制し、含有抗菌剤の高めることができる。更に、患部の菌を被覆で封じ込めることによって、第三者への感染を予防できる。
【００２９】
言い換えれば、基材に有薬物を含有させた場合は、患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぐもので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した患部の皮膚上に形成することにより患部を密封し、薬物の経皮吸収性を高め、患部と水分との直接の接触を防止することによって患部の薬効を高めると同時に患部の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）を予防する。
基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚の保湿性を維持しつつ皮膚自体をガードし、衣服や草木等による擦過といった物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり形成被膜自体が強靭な第二の人工角質層にもなり得る。このため、塗布した薬物を被膜で被覆することによって入浴やシャワーによる薬剤の流出を防止することができ、その効果の持続性が期待できる。更に、水を介しての第三者への感染と違和感を解消する。
なお、本発明はロジンを単独添加することを特徴するものであるが、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、及びこれらを混合したものを用いてもよい。しかし、その作用・効果はロジンの単独使用の場合に比べて多少劣る。
このように、本発明の特徴を損なうものでなければ、上述した実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の実施例の被膜形成型製剤は皮膚上にフィルムを形成するので、薬物を含有しない製剤としても、皮膚の角質層の役割（外部からの物理的化学的浸透に対する防御）と発汗の制御と基剤成分（エチルアルコール等）による殺菌・消毒作用により体臭（汗臭）を予防することも可能であり、保湿剤の一種以上を含有させ、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することもでき、また、肌が露出する場合には実施例の被膜形成型製剤を肌に塗布することで、蚊や虫が肌を刺すことができないので、虫さされの防護剤として用いることもできる。この場合には、ロジン自体に蚊や虫に対する忌避効果があるので、更に有効である。
また、スポーツ時の手に、湿布することによって、形成被覆が発汗を抑え、臭い発生を抑制しつつ、手足の滑り止め効果を発揮し、更に、皮膚の強靱性を高めることによって、手の平や足底をガードし、スポーツ障害を防止し成績向上につなげる可能性もある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用製剤である被膜形成型製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来の被膜形成型製剤は皮膚上にフィルムを形成するもので、本出願人は既に下記の特許文献１として提供している。この先行技術は、含有薬物の患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぎ、薬物の上に皮膚組織に近い膜を必要な皮膚上に形成するフィルム製剤を提供するもので、構成はニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、酢酸イソブチル、又はアセトン、或いは、これらの混合物に溶解し、更にエチルアルコールを添加した溶解剤に薬効を主目的とする薬物を加え、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたものである。
【０００３】
ところで、先行技術の被膜形成型製剤は、被膜形成時に有機溶剤の気化時に皮膚角質層の水分を含む保湿成分を同時に揮散、或いは離脱させるために皮膚上に被膜を形成するものの皮膚の損傷（肌荒れ）を残し、被膜除去後の皮膚の再生に影響を与え、更に損傷皮膚の状態によっては非常に痛みを伴うという問題点があり、持続して繰り返し使用するのに大きな難点があるのが一般的な認識であった。この問題点を解消するには皮膚、特に皮膚角質層の保湿成分を喪失することなく、逆に水分を添加して角質層の保湿機能を高めることが解決手段になるものと考え、種々の保湿剤を添加することを試みた。
【０００４】
しかしながら製皮膜形成製剤の有機溶剤揮散後に皮膚上に十分な被膜が形成されず、且つ形成後の被膜も非常に耐水性が弱く、水を使用する生活習慣の中で持続的に被膜の強度を維持することが非常に難しく、且つ形成被膜が皮膚上においてランダムに細剥離を繰り返すことから、時に皮膚表面と衣服更に生活空間の清潔度を極度に悪くするのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０５０４９１（Ａ１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
被膜形成型製剤は従来の軟膏、クリーム、ジェルといった半固形製剤やローションに類する外用液剤に比較して塗布後の薬効の確実性と持続性、衣服や肌を汚さないといった清潔度、入浴時にも薬剤が取れないといった便利性に優れた製剤といえる。又、製剤形を有するプラスター剤、パップ剤、硬膏剤に比較して被膜形成型製剤は投与が簡便であり、使用後に薬剤を剥離・除去する必要性も無く、従って医療廃棄物を殆ど出さずに地球環境にやさしいといった特徴を有する。さらに外用製剤特有のかぶれ、発赤、浮腫といった皮膚障害の発生頻度が極めて低いのが特徴である。
しかしながら、本製剤は被膜形成時に有機溶剤を揮散させるために、揮散時に皮膚角質層の水分を含む保湿成分を同時に奪ってしまうという特徴を有する。この現象は長期使用する条件下では被膜除去後の皮膚に肌荒れ、皮膚割れといった皮膚損傷とそれに伴う痛みといったダメージを与えるのである。
本発明の課題は、被膜形成型製剤の被膜形成時の肌に、ダメージを与えずに患部を被覆し、表面が適度粘着性を有するする被膜形成型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は従来の被膜形成製剤の塗布部に被膜を瞬時に形成し、患部を形成被膜で保護する特性と含有薬物の効果を落とさずに、副作用といえる塗布部位の皮膚に対するダメージ（肌荒れ・皮膚割れ）を回避し、投与時の安全性を確保するには如何にすればよいかを種々検討し、実験と試作を重ねた。そして、従来の被膜形成型製剤が被膜形成時に皮膚角質層の保湿成分を奪うことを防止できれば問題点を解決できると確信した。水分を直接添加することは製剤的特長として不可能（水分を投与前、つまり被膜形成前の被膜形成型製剤に添加すれば投与前の段階で被膜成分と水が反応し、水不溶物を形成するため）であることから、被膜形成後に水分を含有させることが必然とされ、被膜形成後の保湿目的で種々の水溶性高分子の添加する組み合わせも含めて検討した。
【０００８】
その結果、一定量の限界はあるものの水溶性高分子を添加した製剤組成で塗布後皮膚上に被膜を形成させることができた。しかしながら、被膜の強度が従来の被膜形成型製剤に比較して弱く、特に水分との接触において被膜が破れる傾向が認められた。この原因として製剤に含有された水溶性高分子が水分を吸収して膨張し、被膜強度と均一性のバランスを乱したものと推察された。
塗布した部位の保湿性は向上したものの、被膜自体に耐水性に欠点が認められ、被膜形成による患部の保護と効果に疑問が残った。そこで水溶性高分子の水分含有による保湿機能を保持し、吸水後の被膜の耐水性と被膜強度を高めるには如何にすればよいかの一点に集中して試行錯誤を重ねた。その結果、松脂、ロジン又はロジン酸の内、特にロジンを所定比率で添加することによって水溶性高分子を含有した製剤組成で形成した被膜の強度を格段に高め、且つ従来の水溶性高分子を含有しない被膜形成型製剤の塗布後の形成被膜の強度も高める結果を得た。更に、従来の形成被膜に無かった適度の滑り止め効果（表面粘着力）を有することも判明した。発明者は、この事実を基にして更に研究を重ねた結果、この発明を完成させることができた。
【０００９】
この発明の被膜形成型製剤は前記課題を解決したものであって、本発明の特徴は次のとおりのものである。
先ず、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、さらにロジンを所定比率で添加したものであるが、従来の被膜形成型製剤と同様な品質の被膜形成が期待でき、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した部位の皮膚上に即座に形成することにより塗付部位をシールドし、薬物の経皮吸収性を高め、効果の持続性を発揮するが、特に、ロジンを配合することにより、形成被膜の耐水性が格段に向上し、短時間で形成被膜が脱落することが少なく、また、指の皮膚に割れ等の皮膚損傷や、それに伴う痛みの発症も少なく非常に安全に使用できるもので、更に、被膜表面も実際の人間の肌のように適度の粘性を有するものとなる。
勿論、従来の形成被膜と同様に、形成されたフィルムによって肌をシールドすることによって患部からの薬物の離脱を防ぎ、且つ衣服等の摩擦、引っ掻き等の物理的刺激から肌を防御する。つまり肌に防御盾に相当する膜を形成するのである。又、被膜形成製剤を肌に塗布後、皮膜形成時の有機溶剤揮散による皮膚角質層の水分揮散を抑制し、皮膚角質層の保湿成分の離脱を防ぐことによって、使用後の皮膚の保湿性を維持し、肌荒れ等の皮膚障害を予防する。塗付した部位と水分との直接の接触を防止することによって手洗い等によって塗付した薬効成分が肌から流出するのを防ぎ、更に衣服等の接触による薬効成分の喪失を防ぐことが効果の持続性を高めることにつながる。
形成されたフィルムは半ＯＤＴ（半密封）であり通気性と保湿性を有するために従来の貼付製剤に特徴的な貼付部位の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）はまったく認められていない。又、被膜形成型製剤の製剤構成は水分を全く含有しないために有効成分の安定性が極めて高く、一般的な外用製剤に特有の皮膚に対する悪影響を及ぼす危険性があると考えられる防腐剤や界面活性剤を使用する必要性は全く無い。
【００１０】
すなわち、請求項１の発明は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いは、これらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更に被膜の耐水性を強化するとともに水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコール等の水溶性高分子を含有させることを可能するためにロジンを所定比率で添加して、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封し、半ＯＤＴ効果（半密封効果）により含有成分の経皮吸収性を高め揮散薬物の揮散性をコントロール（抑制）し、含有薬物を徐放化することによって効果の持続性を改善し、更に塗付部を皮膜で保護したことを特徴とする被膜形成型製剤である。
請求項２の発明は、前記溶解剤の中にフィルムの摩擦係数や強度、柔軟性を調整するためにアセチル化ヒアルロン酸、ミツロウ、カルナバロウ、ラノリン、シリコーンから選択される１種類以上を所定量を添加したことを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
請求項３の発明は、前記溶解剤の中に膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにするためにシソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油、合成のシリコーン油から選択される一種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
請求項４の発明は、前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコールから選択される一種以上であることを特徴する請求項１に記載の被膜形成型製剤である。
【発明の効果】
【００１１】
以上のように、本発明の被膜形成型製剤によれば、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に、所望の薬効成分や忌避成分を加えて種々の保湿成分を添加したものにロジンを加えたものであり、皮膚に塗布した後有機溶剤が揮散し、皮膚角質層の水分を含む保湿成分の離脱を極力抑えて皮膚の保湿機能を維持しつつ透明、或いは半透明の被膜を皮膚上に形成する。そのことにより、塗付部位を半密封・保護し、含有成分の経皮吸収性を高めることによって、効果とその持続性を高め、衣服・掻くことによる物理的刺激から肌を守り、更に貼付剤に多く見られる皮膚刺激による発赤・浮腫形成といったかぶれを防止する。最悪の場合に外用製剤に多く認められる皮膚刺激による痒みの発生で患部を掻き壊しによる炎症の発生・増悪も防止することができる。
更に、形成被膜時に揮散する有機溶剤が殺菌効果を有するために塗布患部の殺菌を同時に実施することが可能となる。創傷部位や感染部位の皮膚殺菌には余分な殺菌剤も不用であり、最適な投与形体である。
【００１２】
基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚の保湿性を維持しつつ皮膚自体をガードし、衣服や草木等による擦過といった物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり形成被膜自体が強靭な第二の人工角質層にもなり得る。すなわち、被膜形成型製剤にロジンを添加することによって、皮膚上に形成された被膜の前記課題を解決するために働き、更に、蚊や虫に刺されることから防護することも可能である。
また、水溶性高分子を添加することによって保湿成分に離脱を抑え、使用時の水溶性高分子の水分保持機能によって皮膚障害を予防でき、さらに、連続使用による皮膚障害を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の形成被膜の耐水性試験成績を表にした[表４]の図、
【図２】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の皮膚損傷試験成績を表にした[表５]の図、
【図３】本発明の実施例１と比較例１,２の被膜形成製剤の滑り止め試験成績を表にした[表６]の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、先行技術の被膜形成型製剤に、ロジンを所定比率で添加したものであり、ロジン単独でも配合でも前記と同様な品質の被膜形成が期待でき、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した部位の皮膚上に即座に形成することにより塗付部位をシールドし、薬物の経皮吸収性を高め、効果の持続性を発揮させることを実現したものである。
なお、ロジンの単独使用の場合に比べて作用・効果証多少劣るが、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、あるいはこれらを混合したものを用いてもよい。
【実施例１】
【００１５】
本発明の被膜形成型製剤の実施例について、以下に説明する。
本発明の被膜形成型製剤の好適な実施例を説明するが、先ず、この実施例１の配合比は次の［表１］に示すものである。
[実施例１]
［表１］
［組成比］
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・１.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７０.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
ロジン・・・・・・・・・・・・・・・３.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００１６】
［調製方法］
上記の組成比になるように本実施例の被膜形成型製剤は、次のような手順で調製した。
先ず、ニトロセルロースとヒドロキシプロピルセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。 次にこの溶解液にエチルアルコールを加えて良く攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油、最後にロジンと順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間撹拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
ここで、ロジンのｗ/ｗ％（重量％）は、０．１％から１０ｗ/ｗ％が適量であるが、後述するように、0.1ｗ/ｗ％以下では効果が確認できず、１０ｗ/ｗ％以上となると粘性が高くなり、被膜が形成し難くなり、皮膚のかぶれが生ずる等の不都合が生じたので、１〜５ｗ/ｗ％がより好ましい。また、被膜形成にはニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％が適量であるが、この値によって最良効果を得るロジンのｗ/ｗ％も多少変化するが、いずれにしても０．１％から１０ｗ/ｗ％、より好ましくは１〜５ｗ/ｗ％の範囲で初期の作用効果が得られる。ここで、ニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％が多くなれば、ロジンのｗ/ｗ％は０.１％から１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％少なくなり、ニトロセルロースが５〜１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％少なくなれば、ロジンのｗ/ｗ％は０.１％から１０ｗ/ｗ％の範囲でそのｗ/ｗ％が多くなるが、その変動は僅かである。
なお、本実施例で使用したロジンは、松の木などのオレオレジンから抽出し精製した天然の硬化樹脂で酸価が１５０〜１７７で、灰分が０.１％以下の日本薬局方に合致したものである。また、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、あるいはこれらを混合したものを用いてもよいが、ロジンの単独使用の場合に比べて作用・効果は多少劣ることが、実験の結果判明した。
【００１７】
なお、実施例１では、フィルム状の被膜形成素材となるニトロセルロースを７.０ｗ/ｗ％としたが、上述したように５.０〜１０.０ｗ/ｗが適量である。同様に、フィルム形成素材としてエチルアルコールは６０.０〜８０.０ｗ/ｗ％、好ましくは７０.０ｗ/ｗ％、酢酸３−メチルブチルは３.０〜８.０ｗ/ｗ％、好ましくは５.０ｗ/ｗ％、アセトンは８.０〜１２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１０.０ｗ/ｗ％を溶解させればよい。
また、保湿等のための水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロースは０.５から３.０ｗ/ｗ％で、０.５ｗ/ｗ％以下だと使用の際の柔軟性が欠け、３.００ｗ/ｗ％以上だと固化してしまい、好ましくは、１.０から２.０ｗ/ｗ％で、更に好ましくは１.０ｗ/ｗ％である。さらに、摩擦係数や強度、柔軟性を調整するシリコーンは１.０〜３.０ｗ/ｗ％、好ましくは２.０ｗ/ｗ％、膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにするためにゴマ油は０.５〜２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１.０ｗ/ｗ％、同様にひまし油も０.５〜２.０ｗ/ｗ％、好ましくは１.０ｗ/ｗ％を順次攪拌下に少量ずつ添加すればよい。
【００１８】
本発明の実施例１に対比する比較例１の配合比を[表２]に示す。
[比較例１]
[表２]
[組成比]
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・１.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７３.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００１９】
[調製方法]
上記の組成比になるように比較例１の被膜形成型製剤は実施例１と同様に、次のような手順で調製した。
ニトロセルロースとヒドロキシプロピルセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。次にこの溶解液にエチルアルコールを加えてよく攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油を順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間攪拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
【００２０】
本発明の実施例１に対比する比較例２の配合比を[表３]に示す。
[比較例２]
[表３]
[組成比]
ニトロセルロース・・・・・・・・・・７.０ｗ/ｗ％
エチルアルコール・・・・・・・・・７４.０ｗ/ｗ％
酢酸３−メチルブチル・・・・・・・・５.０ｗ/ｗ％
アセトン・・・・・・・・・・・・・１０.０ｗ/ｗ％
シリコーン・・・・・・・・・・・・・２.０ｗ/ｗ％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
ひまし油・・・・・・・・・・・・・・１.０ｗ/ｗ％
合計：１００.０ｗ/ｗ％
【００２１】
[調製方法]
上記の組成比になるように比較例２の被膜形成型製剤も、比較例１と同様に、次のような手順で調製した。ニトロセルロースを酢酸３−メチルブチルに溶解させたのち、更にアセトンを添加して常温にて良く攪拌した。次にこの溶解液にエチルアルコールを加えて良く攪拌したのち、シリコーン、ゴマ油、ひまし油を順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間攪拌・練合した後、密封した状態で１２時間室温放置して製造した。
【００２２】
[耐水性試験］
上記の組成、及び調整法で製造した実施例の被膜形成型製剤の形成被膜の耐水性を以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記の実施例製剤：以下「実施例品」という。）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）試験方法：
スライドグラス（厚さ：０.９〜１.２mm・面積：７６×２６mm）上に各々スポイトを用いて採取した被検体を１ｍｌずつ滴下し、綿棒を用いてスライドグラス上に一定の厚さに均一に塗布した。５分経過後、スライドグラスの非塗布部（裏面）よりドライヤーを用いて１０秒間熱風乾燥を施した。次に乾燥したスライドグラスを約３０℃に加温した精製水で満たした一定の整列容器に１枚ずつ浸した。その後７日目まで毎日浸漬したスライドグラスを取り出し、スライドグラス上に形成された被膜の状態を観察し、下記の評価基準に従って被膜の剥離度を評価した。更に、温水に界面活性剤（Ｔween80）を１w/w％添加し、良く攪拌したのち上記と同様な条件で浸漬試験を実施し、下記の評価基準に従って評価した。
評価基準：正常（殆ど破損無し）： ５点
僅かに破損（１０％以下）：４点
一部破損（１０〜２０％）：３点
やや破損（２０〜５０％）：２点
かなり破損（５０％以上）：１点
殆ど破損（９０％以上）： ０点
【００２３】
（３）試験結果
前記形成被膜の耐水性の試験結果を[表４]に示す。
この[表４]に示すように、温水に浸漬した場合は、本発明の実施例１の実施例品では７日間の試験期間中に被膜の脱落は全く観察されなかった。これに対して比較例１では１日目から被膜の軽度の脱落傾向が認められ、２日目には完全に被膜が脱落する例が出現し、３日目には総ての例で被膜が完全に脱落した。比較例２では２日目までは被膜に変化は無かったが３〜４日から軽度の脱落傾向が５日目まで認められ、６日には総ての例で被膜が完全に脱落したのを確認した。
温水に界面活性剤を添加した溶液に被検体を浸漬した試験では、実施例品では７日間の試験期間中に被膜が脱落・破損する例は皆無であった。これに対して比較例１では試験１日目で被膜の一部の脱落が全例に確認され、２日目には総ての被膜が脱落した。比較例２では試験１日目は被膜に全く脱落は無かったが２日目の一部に脱落が認められ、その傾向は経日的に強くなり試験５日目には総ての被膜が完全に脱落した。
以上の結果から実施例品は温水及び界面活性剤を添加した温水に浸漬した状態でも７日間の試験期間中に形成被膜が脱落することは全く確認されなかったこと、更に皮膚の保水性改善を目的として処方した比較例１と従来の被膜形成型製剤処方である比較例２に比較しても飛躍的に被膜の特性が改善されたことが実証された。
【００２４】
［皮膚損傷試験］
上記の組成、及び調製方法で製造した実施例１の皮膚角質層の水分ロスに伴う皮膚損傷に対する効果を以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記の実施例１の製剤：以下「実施例品」という。）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）被験者：２２歳〜３５歳女性
（３）試験方法：
被検体3種類を口径２.5ｃｍ、容量３０ｍｌの３個プラスチック性容器に各３０ｍｌ入れ、これをＡ（実施例品）、Ｂ（比較例１）、Ｃ（比較例２）とした。次に被験者の右手人差し指をＡに、中指をＢに、薬指をＣにそれぞれ指の第一関節部まで浸漬し、数秒後に容器から各指を抜き、約５分間手を使わない状態で自然乾燥させた。この処置を毎朝１０時に実施し、２４時間後に指の先端部位の皮膚の損傷度を下記の判定基準に従って判定した。この操作は７日間連続して実施した。
尚、試験期間中被験者は拘束条件を付けずに通常の生活行動に影響の無い状態で生活してもらった。
判定基準：皮膚割れ無し・痛み無し ：０点
軽度の皮膚割れ・痛み無し ：１点
軽度の皮膚割れ・痛み有り ：２点
中等度の皮膚割れ・痛み有り：３点
強度の皮膚割れ・痛み有り ：４点
【００２５】
（４）試験結果：
皮膚損傷に対する効果の試験結果を[表５]に示す。[表５]に示すように、本発明の実施例１の実施例品は７日間の連続して人差し指に浸漬を繰り返したが、指の皮膚に割れは全く確認されず、従って皮膚割れに伴う痛みの訴えも皆無であった。これに対して比較例１は試験開始３日目までは中指の皮膚に特に変化は認められなかったが、４日目に軽度の皮膚割れと痛みを発症する例が２人に認められた。その後軽度ながら経日的に症状の程度と例数に増加傾向が認められ、試験最終日には全例が軽度以上の皮膚割れと痛み有り以上の症状を呈した。比較例２では試験開始１日目から薬指に痛みを伴わない軽度の皮膚割れが２例に認められ、２日目以降、比較例１の倍以上の速さと程度で症状の悪化が進行し３日目からは総ての例で痛みが発症し、試験最終日まで痛みの症状は持続し、且つ皮膚割れの程度も殆ど強度となった。
以上の結果から比較例１及び２に比較して実施例品は７日間連続使用しても指の先端皮膚に全く影響を与えなかったことから、非常に安全に使用できる被膜形成型製剤であ
ると考えられた。
【００２６】
[滑り止め試験]
上記の組成及び調製方法で製造した実施例１の被膜形成後の被膜自体の滑り止め効果をコロガリタック試験法を利用して以下の条件で検証した。
（１）被検体：実施例１（上記実施例1の製剤：以下「実施例品」という）
対照製品：比較例１、比較例２
（２）被検体の調製：実施例品、比較例１及び２をそれぞれガラス板上に０.１ｇ/ １ｃｍ×１ｃｍ）の割合で綿棒を用いて均一に塗布し、３分間の自然乾燥後、ドライヤーを用いてガラス裏面より30秒間乾燥させた後、精製水を満たした浸漬槽に浸漬した。３時間後に浸漬槽から取り出し、ピンセットを用いてガラス板上に形成された被膜をピンセットを用いて丁寧に剥離し、水分除去したものを各被検体とした。
（３）試験方法：コロガリタック試験法（医薬品製造指針）準拠して実施した。傾斜角30度の試験器の斜面端に形成被膜（２cm×５cm）をセットし、試験器の上端からスチールボール（No.１：直径3.2ｍｍ、重量0.13ｇ、No.２：直径4.8mm、重量0.45g）を転がし、スチールボールが被検体上で停止した位置を斜面末端から計測してその転がり距離を測定した。被検体上のスチールボールの転がりが短いほど粘着力が良いといったことを指標判断とした。
【００２７】
（４）試験結果：
被膜形成後の被膜自体の滑り止め効果の試験結果を[表６]に示す。[表６]に示すように、比較的軽いスチールボールNo.１を使用した場合は、本発明の実施例１の実施例品では5回の試技で総てのボールが形成被膜上０.8〜1.５cmで停止し、その転がり距離は平均で１.１４cmであった。また、比較的重いスチールボールNo.２を使用した場合は、5回の試技で総てのボールが形成被膜上２.０〜２.８cmで停止し、その転がり距離は平均で２.58cmであった。
また、これに対して対照である比較例１及び２ではNo.１及び２の何れのスチールボールも5回の試技で形成被膜上で停止した例は全く無かった。
以上の結果から、実施例品は従来の被膜形成型製剤や保湿機能改善被膜に比較して、形成被膜は実際の人間の肌と同様に適度の粘着性やざらつきを有することが明確になった。
【００２８】
以上のように、本発明の実施例の被膜形成型製剤の特徴は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に忌避成分を加えて種々の保湿成分を添加したものにロジンを加えたものである。この構成により、特に、ロジンを配合することで、形成被膜の耐水性が格段に向上し、短時間で形成被膜が脱落することが少なく、また、指の皮膚に割れ等の皮膚損傷や、それに伴う痛みの発症も少なく非常に安全に使用できるもので、更に、被膜表面も実際の人間の肌と同様に適度の粘着性やざらつきを有するようになる。このように、水溶性高分子を添加することができるので保湿成分が離脱を抑え、使用時の水溶性高分子の水分保持機能によって皮膚障害を予防でき、さらに、連続使用による皮膚障害を抑えることもできる。
また、従来の被膜形成型製剤と同様に、皮膚に塗布した後有機溶剤が揮散し、皮膚角質層の水分を含む保湿成分の離脱を極力抑えて皮膚の保湿機能を維持しつつ透明、或いは半透明の被膜を皮膚上に形成する。そのことにより、塗付部位を半密封・保護し、含有成分の経皮吸収性を高めることによって、効果とその持続性を高め、衣服・掻くことによる物理的刺激から肌を守り、更に貼付剤に多く見られる皮膚刺激による発赤・浮腫形成といったかぶれを防止する。最悪の場合に外用製剤に多く認められる皮膚刺激による痒みの発生で患部を掻き壊しによる炎症の発生・増悪が生じるが、これを防止することができる。更に、形成被膜時に揮散する有機溶剤が殺菌効果を有するために塗布患部の殺菌を同時に実施することが可能となる。創傷部位や感染部位の皮膚殺菌には余分な殺菌剤も不用であり、最適の投与形体である。
更に、病的皮膚、例えば水虫等の場合は、基材に含有するアルコールによる患部の殺菌と、アルコール揮発に伴う病的皮膚組織からの浸出液中の水分、及び、病的皮膚組織自体から水分を奪うことによって、水虫菌の増殖を抑制し、含有抗菌剤の高めることができる。更に、患部の菌を被覆で封じ込めることによって、第三者への感染を予防できる。
【００２９】
言い換えれば、基材に有薬物を含有させた場合は、患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぐもので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した患部の皮膚上に形成することにより患部を密封し、薬物の経皮吸収性を高め、患部と水分との直接の接触を防止することによって患部の薬効を高めると同時に患部の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）を予防する。
基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚の保湿性を維持しつつ皮膚自体をガードし、衣服や草木等による擦過といった物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり形成被膜自体が強靭な第二の人工角質層にもなり得る。このため、塗布した薬物を被膜で被覆することによって入浴やシャワーによる薬剤の流出を防止することができ、その効果の持続性が期待できる。更に、水を介しての第三者への感染と違和感を解消する。
なお、本発明はロジンを単独添加することを特徴するものであるが、ロジンに変えてロジンと同等のロジン酸や松脂、及びこれらを混合したものを用いてもよい。しかし、その作用・効果はロジンの単独使用の場合に比べて多少劣る。
このように、本発明の特徴を損なうものでなければ、上述した実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の実施例の被膜形成型製剤は皮膚上にフィルムを形成するので、薬物を含有しない製剤としても、皮膚の角質層の役割（外部からの物理的化学的浸透に対する防御）と発汗の制御と基剤成分（エチルアルコール等）による殺菌・消毒作用により体臭（汗臭）を予防することも可能であり、保湿剤の一種以上を含有させ、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することもでき、また、肌が露出する場合には実施例の被膜形成型製剤を肌に塗布することで、蚊や虫が肌を刺すことができないので、虫さされの防護剤として用いることもできる。この場合には、ロジン自体に蚊や虫に対する忌避効果があるので、更に有効である。
また、スポーツ時の手に、湿布することによって、形成被覆が発汗を抑え、臭い発生を抑制しつつ、手足の滑り止め効果を発揮し、更に、皮膚の強靱性を高めることによって、手の平や足底をガードし、スポーツ障害を防止し成績向上につなげる可能性もある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更にロジン所定比率で添加したことを特徴とする被膜形成型製剤。
【請求項２】
前記溶解剤の中にアセチル化ヒアルロン酸、ミツロウ、カルナバロウ、ラノリン、シリコーンから選択される１種類以上を所定量を添加したことを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【請求項３】
前記溶解剤の中にシソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油、合成のシリコーン油から選択される一種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【請求項４】
前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコールから選択される一種以上であることを特徴する請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【請求項１】
ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、これにエチルアルコールを添加したものに所定量の水溶性高分子を加え、更にロジン所定比率で添加したことを特徴とする被膜形成型製剤。
【請求項２】
前記溶解剤の中にアセチル化ヒアルロン酸、ミツロウ、カルナバロウ、ラノリン、シリコーンから選択される１種類以上を所定量を添加したことを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【請求項３】
前記溶解剤の中にシソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油、合成のシリコーン油から選択される一種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【請求項４】
前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニールポリマー、ポリビニールアルコールから選択される一種以上であることを特徴する請求項１に記載の被膜形成型製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−２３５４７１（Ｐ２０１０−２３５４７１Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−８３３５５（Ｐ２００９−８３３５５）
【出願日】平成２１年３月３０日（２００９．３．３０）
【出願人】（５９３０９５０７０）有限会社日本健康科学研究センター (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３０日（２００９．３．３０）
【出願人】（５９３０９５０７０）有限会社日本健康科学研究センター (12)
【Ｆターム（参考）】
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