製剤用核粒子
【課題】核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で薬剤（医薬有効成分）との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供する。
【解決手段】医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、ことを特徴とする製剤用核粒子に係る。
【解決手段】医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、ことを特徴とする製剤用核粒子に係る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む被膜を表面に形成するための製剤用核粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（医薬有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が採用されている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求される。
【０００３】
従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献１）、糖単独の核粒子（特許文献２）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献３）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献４）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献５）等がある。
【０００４】
しかしながら、特許文献１〜４の核粒子においては、いずれも酸に対して不安定な薬剤を安定させるため、薬剤のコーティングに先立って予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）及び有機バインダーを含む層のコーティングを行わなければならない。
【０００５】
また、特許文献１の結晶性セルロース単独の核粒子では、経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊に長時間を要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管で所望の吸収が達成できなくなる。
【０００６】
特許文献２〜５の核粒子では、糖又は塩化ナトリウムを用いることから、水分の浸透によって糖又は塩化ナトリウムが溶出して加工時の保形性が悪くなり、安定した徐放性が維持できなくなることがある。また、コーティングの際に水系溶液を用いると粒子どうしが凝集したり、造粒装置の器壁に付着しやすくなる。さらに、糖尿病患者へ投与する場合、その負荷が糖尿病の治療上問題となることがある。
【０００７】
さらに、特許文献２の糖単独の核粒子は、硬度が低いために薬剤をコーティングする工程で粒子が割れ、粉体化することがある。
【０００８】
特許文献４の糖と澱粉からなる核粒子では、硬度が十分でないことに加え、糖として針状結晶のショ糖を用いるために表面の凹凸が大きく、摩損度が大きい。また、特許文献４のように、糖として還元糖を用いる場合は、医薬有効成分としてアミノ化合物又は有機酸を用いると化学反応を起こし、褐変することが知られている。
【０００９】
加えて、特許文献１〜５のように、有機物を核粒子の構成材料として用いる場合は、加工温度に制限があることから、加工（乾燥）に長時間を要することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献２】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献３】特許第３２１９７８７号
【特許文献４】特開平９−１７５９９９号公報
【特許文献５】特許第３４４７０４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の主な目的は、核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で薬剤（医薬有効成分）との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定の無機材料を核粒子として採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記の製剤用核粒子に係る。
１． 医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
２． 前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
３． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
４． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
５． 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を５０重量％以上処方してなる、前記項１に記載の製剤用核粒子。
６． 平均粒径が４５μｍ以上である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
７． 前記無機材料を含む組成物を造粒して得られる、前記項１に記載の製剤用核粒子。
８． 前記核粒子が医薬有効成分をさらに含む、前記項１に記載の製剤用核粒子。
９． 前記項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる薬物含有粒子。
１０． 前記被膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、前記項９に記載の薬物含有粒子。
１１． 前記項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で医薬有効成分との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することができる。より具体的には、流動状態で医薬有効成分（又は医薬有効成分と医薬品添加物（例えば賦形剤）との混合物）を表面にコーティングして製剤にする際に生じ得る割れ、粉化等を防ぐことが可能であり、なおかつ、化学的に安定で医薬有効成分との反応性を効果的に抑制ないしは防止することができ、別途に塩基性物質の被覆を行わなくとも化学的（酸等）に不安定な医薬有効成分を安定的にコーティングすることが可能であり、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用核粒子を提供できる。従って、このような製剤用核粒子を用いることによって安定性の高い製剤を量産的に製造できる。これにより、例えば微細な核粒子を使用する場合には、製剤の小型化もより確実かつ容易に実現することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．製剤用核粒子
本発明の製剤用核粒子は、医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする。
【００１６】
本発明の製剤用核粒子は、当該粒子の表面に、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む被膜が形成される。すなわち、いわゆるコア・シェル構造を有する製剤に用いられる核粒子（以下「本発明核粒子」ともいう。）である。
【００１７】
本発明核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有する。この無機材料は、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。
【００１８】
本発明では、炭酸マグネシウムは、正炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）のほか、ヒドロオキシ炭酸マグネシウム（（３〜５）ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・（３〜７）Ｈ２Ｏ）も包含する。無機材料中における炭酸マグネシウムの含有量は限定的ではないが、通常は５０〜１００重量％とし、特に８０〜１００重量％の範囲内とすれば良い。
【００１９】
炭酸マグネシウム以外の無機材料としては、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。好ましくは水に難溶性でかつｐＨ６〜１２のリン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種を例示することができる。より具体的には、例えば軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等を含む。）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、炭酸カルシウム（沈殿炭酸カルシウム等を含む。）、水酸化アルミニウム（水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を含む。）、リン酸水素カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物等を含む。）、リン酸二水素カルシウム水和物、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、クエン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化アルミニウム（軽質酸化アルミニウムを含む。）及び二酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素等を含む。）の少なくとも１種を用いることができる。
【００２０】
また、本発明核粒子の無機材料は、液性ｐＨが６〜１２、好ましくは７〜１１である。液性ｐＨが６を下回る場合又は１２を上回る場合は、使用可能な医薬有効成分が限定されてしまい、適用の範囲が狭くなる。
【００２１】
本発明核粒子中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常５０重量％以上、特に８０重量％以上、さらに９０〜１００重量％とすることが望ましい。前記範囲内に設定することによって、優れた保形性等を発揮することができる。本発明核粒子中における無機材料の含有量が１００重量％未満である場合、前記無機材料以外の成分として一般的な医薬品添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤、滑沢化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶剤等）の添加剤が含まれていても良い。
【００２２】
さらに、本発明では、核粒子中に医薬有効成分を含む態様及び核粒子中に医薬有効成分を含まない態様（すなわち、医薬有効成分を含まない製剤用核粒子）のいずれも包含する。医薬有効成分としては、核粒子表面に形成される被膜に用いられるような医薬有効成分を例示することができる。より具体的には、後記に示す医薬有効成分を用いることができる。この場合、核粒子中に含まれる医薬有効成分は、被膜に含まれる医薬有効成分と同じ成分であっても良いし、被膜に含まれる医薬有効成分と異なる成分であっても良い。
【００２３】
本発明核粒子の形状は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状（球形核粒子）であることが望ましい。
【００２４】
本発明核粒子の硬度は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、医薬有効成分を含む被膜を本発明核粒子表面に形成するコーティング工程において、核粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ２程度とすれば良い。
【００２５】
本発明核粒子の平均粒径は、一般的には４５μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に４５〜５００μｍ、さらには４５〜３５０μｍであることが好ましい。
【００２６】
また、粒度分布としては、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）であることが望ましい。
【００２７】
従って、本発明では、例えば、以下のＡ）〜Ｃ）ような粒度分布をもつ核粒子を好適に採用することができる。
Ａ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上３５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径３５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｂ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｃ）粒径３５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径３５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
【００２８】
前記Ａ）又はＢ）の核粒子は、粒径が比較的小さく、例えば錠剤、散剤等として用いる場合は舌のザラツキ等がなく飲用しやすい製剤を提供することができる。また、製剤の小型化にも貢献できる。このような微細な核粒子は、有機系核粒子で実現することが困難ないし不可能であることから、無機材料の使用を前提とする本発明の大きな特徴である。また、前記Ｃ）の核粒子は、粒径が比較的大きく、例えばカプセル剤に充填するための製剤に用いる核粒子として好適に用いることができる。
【００２９】
本発明核粒子の嵩密度は、一般的には０．２〜１．２ｇ／ｍＬ程度、特に０．３〜１．０ｇ／ｍＬとすることが、コーティング加工のし易さ等の見地より望ましい。
【００３０】
本発明核粒子（粉末）における安息角は、通常は４５度以下、特に４０度以下、さらには３８度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。
【００３１】
本発明核粒子は、前記無機材料を含む組成物（原料粉末）を造粒して得られるものであることが好ましい。前記原料粉末中には前記無機材料のほか、必要に応じて前記で述べた添加剤が含まれていても良い。造粒方法は、例えば後記２．で説明する方法を好適に採用することができる。
【００３２】
本発明核粒子は、その表面に医薬有効成分を含む被膜を形成することによって用いることができる。例えば、医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングすることによって所定の薬物含有粒子（医薬品）を製造することができる。
【００３３】
医薬有効成分としては限定的でなく、例えば高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、向精神薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、抗喘息薬、鎮咳去痰剤、抗てんかん薬、歯科口腔用薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、抗菌薬、抗がん剤、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮痛薬、抗炎症薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗鬆症薬、抗リウマチ薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、抗血小板薬、制酸剤、制吐剤、ホルモン剤、抗潰瘍剤、麻酔剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、利尿薬、血圧降下剤、呼吸促進剤、強心剤、不整脈用剤、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、糖尿病用剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤等が挙げられる。
【００３４】
より具体的には、高脂血症用薬としては、例えばプラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピン等が挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウム等が例示される。鎮痙薬としては、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン等が挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン等が挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダスト等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。抗がん剤としては、例えばウラシル、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾン等が挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン等が挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリン等が挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル等が挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジン等が挙げられる。糖尿病薬としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン等が挙げられる。利胆剤としては、例えばトレピプトン、デヒドロコール酸等が挙げられる。骨粗鬆症用剤としては、例えばイプリフラボン等が挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモール等が挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリン等が例示される。鎮けい剤としては、例えばジメンヒドリナート、塩酸メクリジン等が挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート等が挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチン等が挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油等の健胃消化剤；耐性乳酸菌、塩化ベルベリン、ビフィズス菌等の整腸剤等が挙げられる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾール等が挙げられる。抗生物質としては、例えばセファドロキシル、セフィキシム、セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル等のセフェム系；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシン等の合成抗菌剤；カルモナムナトリウム等のモノバクタム系；ペネム系及びカルバペネム系抗生物質等が挙げられる。ホルモン剤としては、例えば酢酸リュープロレリン、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン等が挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン等が挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ベンズイミダゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等が挙げられる。制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド等が挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファン等が挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカイン等が例示される。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシン等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロール等が含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド等が挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミン等が挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチン等が挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール等が挙げられる。滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム等）ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−αトコフェロール等）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩等）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン等）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン等）のビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄等のミネラル；アミノ酸、タンパク、オリゴ糖、生薬等が挙げられる。
【００３５】
なお、これらの医薬有効成分は、一般に医療、食品分野等で用いられる希釈剤等によって希釈されたものであっても良い。また、医薬有効成分等の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いても良い。
【００３６】
前記組成物（原料粉末）中には、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤、コーティング剤、帯電防止剤、糖衣剤、乳化剤、軟化剤、溶剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。
【００３７】
医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングする方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む被膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。
【００３８】
本発明核粒子は、種々の形態（剤形）で使用することができる。例えば、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシリ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、懸濁剤・乳剤、硬膏剤、坐剤、散剤、酒精剤、錠剤、口腔内速崩壊錠剤、シロップ剤、チョコレート剤、浸剤・煎剤、注射剤、チンキ剤、点眼剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤、フィルム剤、ゼリー剤等の形態で用いることができる。
【００３９】
２．製剤用核粒子の製造方法
本発明核粒子は、例えば目的とする核粒子を構成し得る無機材料の微粉末（原料粉末）を造粒することによって得ることができる。
【００４０】
原料粉末は、薬学的に許容される無機材料であって、水に対して難溶性であり、かつ、液性ｐＨが６〜１２であれば良く、前記で例示した各無機材料の微粉末を用いることができる。
【００４１】
原料粉末の平均粒径は、本発明核粒子の所望の粒径等に応じて適宜決定できるが、通常は０．１〜４０μｍ、特に０．１〜２０μｍとすれば良い。
【００４２】
造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。
【００４３】
また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。
【００４４】
好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテータ及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテータ回転数：１５０〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：５００〜２０００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明核粒子を得ることができる。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。
【００４６】
＜実施例１〜２＞
表１に示す市販の炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１）を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級して核粒子を得た。サンプルの調製条件及び物性は表２に示す通りである。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
核粒子の物性の測定方法は、以下の通りである。
（１）粒子の外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。
（２）ｐＨ
試料２．０ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液のｐＨをｐＨメーターにより測定した。
（３）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、１個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
（４）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ−１（ｈ／２５ｍｍ）〕を算出した。
（５）嵩密度
試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「ＴＭＰ−７−Ｐ」）にセットし、測定条件としてタッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
（６）粒度分布
試料を超音波攪拌（周波数４００Ｈｚ）にて水に分散させてレーザー回折法により測定を行った。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
【００５０】
＜実施例３〜４＞
表１に示す市販の炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）と通常一般的に用いられる医薬用添加剤（崩壊剤等）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１）を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級した。各サンプルの調製条件及び物性は表３に示す通りである。
【００５１】
【表３】
【００５２】
＜実施例５＞
実施例３及び実施例４で得られた核粒子１ｇを２００ｍＬ三角フラスコに投入し、水を５０ｍＬの目盛のところまで投入した。用意された試料入りの三角フラスコを振とう機（ヤマト科学株式会社製「Ｓｈａｋｉｎｇ Ｂａｔｈ ＢＷ４００」）にて３７℃、１３５ｒｐｍの条件下で１０分間振とうした。試験開始後１分、３分、５分、１０分の試料液を採取し、有機溶剤（アセトン）に分散させてレーザー回折法により粒度分布測定を行って、核粒子の崩壊性を評価した結果を表４に示す。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
【００５３】
【表４】
【００５４】
＜実施例６＞
実施例１で得られた核粒子を分級した後、医薬有効成分を含む被膜（コーティング）を核粒子表面に形成した。
【００５５】
まず、実施例１で得られた核粒子をさらに４５〜３５０μｍ（１−Ａ）、４５〜１５０μｍ（１−Ｂ）及び３５０〜５００μｍ（１−Ｃ）でそれぞれ分級した。それぞれの分級物について、実施例１と同様にして粒子の外観形状、ｐＨ、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表５に示す。
【００５６】
【表５】
【００５７】
次に、表５に示す各サンプル（実施例１−Ａ、実施例１−Ｂ、実施例１−Ｃ）のほか、市販の有機系核粒子「ノンパレル１０５」（フロイント産業製、成分：乳糖及び結晶セルロース）について、表６に示すような各処方にてコーティング操作を行った。具体的には、転動流動層乾燥機（パウレック社製：マルチプレックスＭＰ−０１）に、各核粒子２１０ｇとランソプラゾール４５ｇを仕込んで、回転円板を５０ｒｐｍで回転し、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で流動化させ、結合液２８０ｇを６０分で噴霧した。その後、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で１０分流動化させて乾燥させた後、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：３０℃下で１０分流動化させて冷却して、ランソプラゾール被覆球形粒子を得た。
【００５８】
【表６】
【００５９】
＜試験例１＞
前記コーティング操作によって得られたランソプラゾール被覆球形粒子（実施例６−Ａ〜６−Ｄ）について色差（ΔＥ）を指標とした安定性試験を実施した。
【００６０】
得られた各ランソプラゾール被覆球形粒子の一部をアルミニウムラミネート袋（PET12/Al9/NY15/LLDPE60μm）に入れて密封して冷蔵保存し、標準サンプルとした。残りを暴露条件で恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＨ％の条件で、３日間、１５日間、３０日間放置して評価用サンプルとした。
【００６１】
得られた標準サンプル及び評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製：Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ０）に対する評価用サンプルの色度（Ｅ１）の差（色差ΔＥ：Ｅ１−Ｅ０）を求めた。その結果を表７に示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
表７の結果からも明らかなように、本発明核粒子を用いた実施例６−Ａ〜６−Ｃは、市販の有機化合物を用いた実施例６−Ｄよりも優位に医薬有効成分を安定化する機能を有していることがわかる。特に、比較的小さな粒子径からなる実施例６−Ａ及び実施例６−Ｂは、特に色差（ΔＥ）が１．５０以下であり、有機系核粒子よりも極めて高い安定性を発揮できることがわかる。
【００６４】
＜実施例７＞
表８に示す炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）と市販のコロイダルシリカ（日産化学工業株式会社製「スノーテックスＯＸＳ」）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級して核粒子を得た。サンプルの調整条件及び物性は表９に示すとおりである。
【００６５】
【表８】
【００６６】
【表９】
【００６７】
このように、本発明核粒子によれば、有機系核粒子のもつ問題点を解消するとともに、核粒子として有機系核粒子と同等以上の優れた性能を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む被膜を表面に形成するための製剤用核粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（医薬有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が採用されている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求される。
【０００３】
従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献１）、糖単独の核粒子（特許文献２）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献３）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献４）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献５）等がある。
【０００４】
しかしながら、特許文献１〜４の核粒子においては、いずれも酸に対して不安定な薬剤を安定させるため、薬剤のコーティングに先立って予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）及び有機バインダーを含む層のコーティングを行わなければならない。
【０００５】
また、特許文献１の結晶性セルロース単独の核粒子では、経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊に長時間を要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管で所望の吸収が達成できなくなる。
【０００６】
特許文献２〜５の核粒子では、糖又は塩化ナトリウムを用いることから、水分の浸透によって糖又は塩化ナトリウムが溶出して加工時の保形性が悪くなり、安定した徐放性が維持できなくなることがある。また、コーティングの際に水系溶液を用いると粒子どうしが凝集したり、造粒装置の器壁に付着しやすくなる。さらに、糖尿病患者へ投与する場合、その負荷が糖尿病の治療上問題となることがある。
【０００７】
さらに、特許文献２の糖単独の核粒子は、硬度が低いために薬剤をコーティングする工程で粒子が割れ、粉体化することがある。
【０００８】
特許文献４の糖と澱粉からなる核粒子では、硬度が十分でないことに加え、糖として針状結晶のショ糖を用いるために表面の凹凸が大きく、摩損度が大きい。また、特許文献４のように、糖として還元糖を用いる場合は、医薬有効成分としてアミノ化合物又は有機酸を用いると化学反応を起こし、褐変することが知られている。
【０００９】
加えて、特許文献１〜５のように、有機物を核粒子の構成材料として用いる場合は、加工温度に制限があることから、加工（乾燥）に長時間を要することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献２】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献３】特許第３２１９７８７号
【特許文献４】特開平９−１７５９９９号公報
【特許文献５】特許第３４４７０４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の主な目的は、核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で薬剤（医薬有効成分）との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定の無機材料を核粒子として採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記の製剤用核粒子に係る。
１． 医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
２． 前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
３． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
４． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
５． 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を５０重量％以上処方してなる、前記項１に記載の製剤用核粒子。
６． 平均粒径が４５μｍ以上である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
７． 前記無機材料を含む組成物を造粒して得られる、前記項１に記載の製剤用核粒子。
８． 前記核粒子が医薬有効成分をさらに含む、前記項１に記載の製剤用核粒子。
９． 前記項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる薬物含有粒子。
１０． 前記被膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、前記項９に記載の薬物含有粒子。
１１． 前記項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で医薬有効成分との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することができる。より具体的には、流動状態で医薬有効成分（又は医薬有効成分と医薬品添加物（例えば賦形剤）との混合物）を表面にコーティングして製剤にする際に生じ得る割れ、粉化等を防ぐことが可能であり、なおかつ、化学的に安定で医薬有効成分との反応性を効果的に抑制ないしは防止することができ、別途に塩基性物質の被覆を行わなくとも化学的（酸等）に不安定な医薬有効成分を安定的にコーティングすることが可能であり、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用核粒子を提供できる。従って、このような製剤用核粒子を用いることによって安定性の高い製剤を量産的に製造できる。これにより、例えば微細な核粒子を使用する場合には、製剤の小型化もより確実かつ容易に実現することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．製剤用核粒子
本発明の製剤用核粒子は、医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする。
【００１６】
本発明の製剤用核粒子は、当該粒子の表面に、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む被膜が形成される。すなわち、いわゆるコア・シェル構造を有する製剤に用いられる核粒子（以下「本発明核粒子」ともいう。）である。
【００１７】
本発明核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有する。この無機材料は、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。
【００１８】
本発明では、炭酸マグネシウムは、正炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）のほか、ヒドロオキシ炭酸マグネシウム（（３〜５）ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・（３〜７）Ｈ２Ｏ）も包含する。無機材料中における炭酸マグネシウムの含有量は限定的ではないが、通常は５０〜１００重量％とし、特に８０〜１００重量％の範囲内とすれば良い。
【００１９】
炭酸マグネシウム以外の無機材料としては、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。好ましくは水に難溶性でかつｐＨ６〜１２のリン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種を例示することができる。より具体的には、例えば軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等を含む。）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、炭酸カルシウム（沈殿炭酸カルシウム等を含む。）、水酸化アルミニウム（水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を含む。）、リン酸水素カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物等を含む。）、リン酸二水素カルシウム水和物、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、クエン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化アルミニウム（軽質酸化アルミニウムを含む。）及び二酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素等を含む。）の少なくとも１種を用いることができる。
【００２０】
また、本発明核粒子の無機材料は、液性ｐＨが６〜１２、好ましくは７〜１１である。液性ｐＨが６を下回る場合又は１２を上回る場合は、使用可能な医薬有効成分が限定されてしまい、適用の範囲が狭くなる。
【００２１】
本発明核粒子中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常５０重量％以上、特に８０重量％以上、さらに９０〜１００重量％とすることが望ましい。前記範囲内に設定することによって、優れた保形性等を発揮することができる。本発明核粒子中における無機材料の含有量が１００重量％未満である場合、前記無機材料以外の成分として一般的な医薬品添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤、滑沢化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶剤等）の添加剤が含まれていても良い。
【００２２】
さらに、本発明では、核粒子中に医薬有効成分を含む態様及び核粒子中に医薬有効成分を含まない態様（すなわち、医薬有効成分を含まない製剤用核粒子）のいずれも包含する。医薬有効成分としては、核粒子表面に形成される被膜に用いられるような医薬有効成分を例示することができる。より具体的には、後記に示す医薬有効成分を用いることができる。この場合、核粒子中に含まれる医薬有効成分は、被膜に含まれる医薬有効成分と同じ成分であっても良いし、被膜に含まれる医薬有効成分と異なる成分であっても良い。
【００２３】
本発明核粒子の形状は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状（球形核粒子）であることが望ましい。
【００２４】
本発明核粒子の硬度は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、医薬有効成分を含む被膜を本発明核粒子表面に形成するコーティング工程において、核粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ２程度とすれば良い。
【００２５】
本発明核粒子の平均粒径は、一般的には４５μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に４５〜５００μｍ、さらには４５〜３５０μｍであることが好ましい。
【００２６】
また、粒度分布としては、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）であることが望ましい。
【００２７】
従って、本発明では、例えば、以下のＡ）〜Ｃ）ような粒度分布をもつ核粒子を好適に採用することができる。
Ａ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上３５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径３５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｂ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｃ）粒径３５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径３５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
【００２８】
前記Ａ）又はＢ）の核粒子は、粒径が比較的小さく、例えば錠剤、散剤等として用いる場合は舌のザラツキ等がなく飲用しやすい製剤を提供することができる。また、製剤の小型化にも貢献できる。このような微細な核粒子は、有機系核粒子で実現することが困難ないし不可能であることから、無機材料の使用を前提とする本発明の大きな特徴である。また、前記Ｃ）の核粒子は、粒径が比較的大きく、例えばカプセル剤に充填するための製剤に用いる核粒子として好適に用いることができる。
【００２９】
本発明核粒子の嵩密度は、一般的には０．２〜１．２ｇ／ｍＬ程度、特に０．３〜１．０ｇ／ｍＬとすることが、コーティング加工のし易さ等の見地より望ましい。
【００３０】
本発明核粒子（粉末）における安息角は、通常は４５度以下、特に４０度以下、さらには３８度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。
【００３１】
本発明核粒子は、前記無機材料を含む組成物（原料粉末）を造粒して得られるものであることが好ましい。前記原料粉末中には前記無機材料のほか、必要に応じて前記で述べた添加剤が含まれていても良い。造粒方法は、例えば後記２．で説明する方法を好適に採用することができる。
【００３２】
本発明核粒子は、その表面に医薬有効成分を含む被膜を形成することによって用いることができる。例えば、医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングすることによって所定の薬物含有粒子（医薬品）を製造することができる。
【００３３】
医薬有効成分としては限定的でなく、例えば高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、向精神薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、抗喘息薬、鎮咳去痰剤、抗てんかん薬、歯科口腔用薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、抗菌薬、抗がん剤、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮痛薬、抗炎症薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗鬆症薬、抗リウマチ薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、抗血小板薬、制酸剤、制吐剤、ホルモン剤、抗潰瘍剤、麻酔剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、利尿薬、血圧降下剤、呼吸促進剤、強心剤、不整脈用剤、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、糖尿病用剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤等が挙げられる。
【００３４】
より具体的には、高脂血症用薬としては、例えばプラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピン等が挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウム等が例示される。鎮痙薬としては、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン等が挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン等が挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダスト等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。抗がん剤としては、例えばウラシル、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾン等が挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン等が挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリン等が挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル等が挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジン等が挙げられる。糖尿病薬としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン等が挙げられる。利胆剤としては、例えばトレピプトン、デヒドロコール酸等が挙げられる。骨粗鬆症用剤としては、例えばイプリフラボン等が挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモール等が挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリン等が例示される。鎮けい剤としては、例えばジメンヒドリナート、塩酸メクリジン等が挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート等が挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチン等が挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油等の健胃消化剤；耐性乳酸菌、塩化ベルベリン、ビフィズス菌等の整腸剤等が挙げられる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾール等が挙げられる。抗生物質としては、例えばセファドロキシル、セフィキシム、セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル等のセフェム系；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシン等の合成抗菌剤；カルモナムナトリウム等のモノバクタム系；ペネム系及びカルバペネム系抗生物質等が挙げられる。ホルモン剤としては、例えば酢酸リュープロレリン、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン等が挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン等が挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ベンズイミダゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等が挙げられる。制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド等が挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファン等が挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカイン等が例示される。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシン等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロール等が含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド等が挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミン等が挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチン等が挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール等が挙げられる。滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム等）ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−αトコフェロール等）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩等）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン等）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン等）のビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄等のミネラル；アミノ酸、タンパク、オリゴ糖、生薬等が挙げられる。
【００３５】
なお、これらの医薬有効成分は、一般に医療、食品分野等で用いられる希釈剤等によって希釈されたものであっても良い。また、医薬有効成分等の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いても良い。
【００３６】
前記組成物（原料粉末）中には、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤、コーティング剤、帯電防止剤、糖衣剤、乳化剤、軟化剤、溶剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。
【００３７】
医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングする方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む被膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。
【００３８】
本発明核粒子は、種々の形態（剤形）で使用することができる。例えば、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシリ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、懸濁剤・乳剤、硬膏剤、坐剤、散剤、酒精剤、錠剤、口腔内速崩壊錠剤、シロップ剤、チョコレート剤、浸剤・煎剤、注射剤、チンキ剤、点眼剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤、フィルム剤、ゼリー剤等の形態で用いることができる。
【００３９】
２．製剤用核粒子の製造方法
本発明核粒子は、例えば目的とする核粒子を構成し得る無機材料の微粉末（原料粉末）を造粒することによって得ることができる。
【００４０】
原料粉末は、薬学的に許容される無機材料であって、水に対して難溶性であり、かつ、液性ｐＨが６〜１２であれば良く、前記で例示した各無機材料の微粉末を用いることができる。
【００４１】
原料粉末の平均粒径は、本発明核粒子の所望の粒径等に応じて適宜決定できるが、通常は０．１〜４０μｍ、特に０．１〜２０μｍとすれば良い。
【００４２】
造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。
【００４３】
また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。
【００４４】
好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテータ及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテータ回転数：１５０〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：５００〜２０００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明核粒子を得ることができる。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。
【００４６】
＜実施例１〜２＞
表１に示す市販の炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１）を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級して核粒子を得た。サンプルの調製条件及び物性は表２に示す通りである。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
核粒子の物性の測定方法は、以下の通りである。
（１）粒子の外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。
（２）ｐＨ
試料２．０ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液のｐＨをｐＨメーターにより測定した。
（３）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、１個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
（４）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ−１（ｈ／２５ｍｍ）〕を算出した。
（５）嵩密度
試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「ＴＭＰ−７−Ｐ」）にセットし、測定条件としてタッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
（６）粒度分布
試料を超音波攪拌（周波数４００Ｈｚ）にて水に分散させてレーザー回折法により測定を行った。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
【００５０】
＜実施例３〜４＞
表１に示す市販の炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）と通常一般的に用いられる医薬用添加剤（崩壊剤等）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１）を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級した。各サンプルの調製条件及び物性は表３に示す通りである。
【００５１】
【表３】
【００５２】
＜実施例５＞
実施例３及び実施例４で得られた核粒子１ｇを２００ｍＬ三角フラスコに投入し、水を５０ｍＬの目盛のところまで投入した。用意された試料入りの三角フラスコを振とう機（ヤマト科学株式会社製「Ｓｈａｋｉｎｇ Ｂａｔｈ ＢＷ４００」）にて３７℃、１３５ｒｐｍの条件下で１０分間振とうした。試験開始後１分、３分、５分、１０分の試料液を採取し、有機溶剤（アセトン）に分散させてレーザー回折法により粒度分布測定を行って、核粒子の崩壊性を評価した結果を表４に示す。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
【００５３】
【表４】
【００５４】
＜実施例６＞
実施例１で得られた核粒子を分級した後、医薬有効成分を含む被膜（コーティング）を核粒子表面に形成した。
【００５５】
まず、実施例１で得られた核粒子をさらに４５〜３５０μｍ（１−Ａ）、４５〜１５０μｍ（１−Ｂ）及び３５０〜５００μｍ（１−Ｃ）でそれぞれ分級した。それぞれの分級物について、実施例１と同様にして粒子の外観形状、ｐＨ、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表５に示す。
【００５６】
【表５】
【００５７】
次に、表５に示す各サンプル（実施例１−Ａ、実施例１−Ｂ、実施例１−Ｃ）のほか、市販の有機系核粒子「ノンパレル１０５」（フロイント産業製、成分：乳糖及び結晶セルロース）について、表６に示すような各処方にてコーティング操作を行った。具体的には、転動流動層乾燥機（パウレック社製：マルチプレックスＭＰ−０１）に、各核粒子２１０ｇとランソプラゾール４５ｇを仕込んで、回転円板を５０ｒｐｍで回転し、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で流動化させ、結合液２８０ｇを６０分で噴霧した。その後、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で１０分流動化させて乾燥させた後、風量：４５ｍ３／ｈｒ、設定温度：３０℃下で１０分流動化させて冷却して、ランソプラゾール被覆球形粒子を得た。
【００５８】
【表６】
【００５９】
＜試験例１＞
前記コーティング操作によって得られたランソプラゾール被覆球形粒子（実施例６−Ａ〜６−Ｄ）について色差（ΔＥ）を指標とした安定性試験を実施した。
【００６０】
得られた各ランソプラゾール被覆球形粒子の一部をアルミニウムラミネート袋（PET12/Al9/NY15/LLDPE60μm）に入れて密封して冷蔵保存し、標準サンプルとした。残りを暴露条件で恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＨ％の条件で、３日間、１５日間、３０日間放置して評価用サンプルとした。
【００６１】
得られた標準サンプル及び評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製：Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ０）に対する評価用サンプルの色度（Ｅ１）の差（色差ΔＥ：Ｅ１−Ｅ０）を求めた。その結果を表７に示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
表７の結果からも明らかなように、本発明核粒子を用いた実施例６−Ａ〜６−Ｃは、市販の有機化合物を用いた実施例６−Ｄよりも優位に医薬有効成分を安定化する機能を有していることがわかる。特に、比較的小さな粒子径からなる実施例６−Ａ及び実施例６−Ｂは、特に色差（ΔＥ）が１．５０以下であり、有機系核粒子よりも極めて高い安定性を発揮できることがわかる。
【００６４】
＜実施例７＞
表８に示す炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社製）と市販のコロイダルシリカ（日産化学工業株式会社製「スノーテックスＯＸＳ」）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて３０〜１４２Ｍ品を分級して核粒子を得た。サンプルの調整条件及び物性は表９に示すとおりである。
【００６５】
【表８】
【００６６】
【表９】
【００６７】
このように、本発明核粒子によれば、有機系核粒子のもつ問題点を解消するとともに、核粒子として有機系核粒子と同等以上の優れた性能を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
【請求項２】
前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項３】
前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項４】
前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項５】
前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を５０重量％以上処方してなる、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項６】
平均粒径が４５μｍ以上である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項７】
前記無機材料を含む組成物を造粒して得られる、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項８】
前記核粒子が医薬有効成分をさらに含む、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる薬物含有粒子。
【請求項１０】
前記被膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、請求項９に記載の薬物含有粒子。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
【請求項１】
医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、かつ、前記無機材料は炭酸マグネシウムを含有し、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが６〜１２である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
【請求項２】
前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項３】
前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項４】
前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項５】
前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を５０重量％以上処方してなる、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項６】
平均粒径が４５μｍ以上である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項７】
前記無機材料を含む組成物を造粒して得られる、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項８】
前記核粒子が医薬有効成分をさらに含む、請求項１に記載の製剤用核粒子。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる薬物含有粒子。
【請求項１０】
前記被膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、請求項９に記載の薬物含有粒子。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む被膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２６３０７（Ｐ２０１１−２６３０７Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４４９１９（Ｐ２０１０−１４４９１９）
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【出願人】（０００２３７９７２）富田製薬株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【出願人】（０００２３７９７２）富田製薬株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
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