視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる非定型うつ病及び他の疾患の治療のプロバイオティック
プロバイオティック細菌を対象に投与する過程からなり、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年５月８日付けで出願された米国仮特許出願第６０／４６８，８１２号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられるうつ病及び他の疾患の治療におけるプロバイオティックの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
視床下部−脳下垂体−副腎軸（ＨＰＡ）の機能の障害は、大部分のうつ病において一貫して最もよく現れる神経内分泌異常である。デキサメタゾンを一晩投与することで抑制されるコルチゾール過剰症及び関連する不全がしばしば認められる。また、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）免疫反応性の高いＣＳＦレベルが、ＣＲＨ刺激によるＡＣＴＨ放出の鈍化と共に報告されている。これらの変化は、ＣＴ又はＭＲＩ画像のいずれによっても証明可能な副腎過形成がある場合に起こる（Dinan T著, Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: a psychobiological model, Brit. J. Psychiat, 1984年 ; 21: P.813-829）。
【０００４】
また、大部分のうつ病には、インタロイキン−１（ＩＬ１）及びＩＬ６のような炎症性サイトカインの著しい増加を示す証拠がある（Maes M著, The immunoregulatory effects of antidepressants, Hum. Psychopharmacol, 2001年; 16: P.95- 103.）。これらサイトカインは両方とも、ＨＰＡを強く活性化することが知られており、かつうつ病に見られるＨＰＡ活性化を持続する役割を果たすことがある。うつ病の有効な治療は、炎症性サイトカインの抑制及びＨＰＡの活性化の減少を伴う。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法である。この方法は、プロバイオティック細菌を対象に投与する過程を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明によれば、免疫制御を改善しかつ適切なＨＰＡシグナル伝達を増進する細菌菌株が提供される。ラクトバシルス・サリバリウス株ＵＣＣ１１８の寄託が行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４０８２９が付与された。ラクトバシルス・パラカゼイ株ＡＨ１１３の寄託が行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４１０９７が付与された。ビフィドバクテリウム・インファンティス株３５６２４の寄託がＮＣＩＭＢにおいて行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４１００３が付与された。本願発明者の予備的なデータは、これらの菌株が特に抗うつ作用を有することを示唆している。
【０００７】
本発明は、ＨＰＡ軸の調節により仲介されたプロバイオティック細菌の中心効果（central effect）に関する。プロバイオティック生物がＨＰＡに影響を与え得るメカニズムの１つは、粘膜性上皮及び関連するリンパ様構造との相互作用を通じてのものであり、それによりホストに抗炎症性である分子を上方制御させかつ表現させる。これらは、ＩＬ−１０及びＴＧＦβのようなサイトカインを含むものである。本発明は、免疫調節機能及びＨＰＡ活性を減少させる能力を有するプロバイオティック菌株を目的としている。
【実施例１】
【０００８】
血清サイトカインレベルへのプロバイオティック効果
ビフィドバクテリウム３５６２４を１５人の健康なボランティアに３週間に亘って摂取させた。血清サイトカインレベルを摂取前及び摂取後で検査した。可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）及びＩＬ−８レベルが、プロバイオティック給餌後に著しく減少した（図１）。ＳＩＬ−６ＲがＩＬ−６シグナル伝達に必要であるのに対し、ＩＬ−８は炎症性ケモカインである。
【実施例２】
【０００９】
ＰＢＭＣサイトカイン産生へのプロバイオティック効果
末梢血単核細胞を健康なドナー（Ｎ＝５）から密度勾配遠心分離法により分離した。ＰＢＭＣをプロバイオティック菌株で７２時間に亘って３７℃で刺激した。このとき、培養上清を収集し、遠心分離し、分割し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いてＩＬ−１０レベルについて評価されるまで−７０℃で保管した。Ｌｂ．パラカゼイＡＨ１１３によりＰＢＭＣからのＩＬ−１０分泌を刺激した（図２）。
【実施例３】
【００１０】
リンパ節サイトカイン産生へのプロバイオティック効果
ヒト腸間膜リンパ節細胞（ＭＬＮＣ）を切除標本から分離し、かつ生体外でＬｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８、Ｂ．インファンティス３５６２４又はサルモネラ・ティフィムリウムで３日間刺激した。上清を収穫し、かつＥＬＩＳＡを用いてサイトカインレベルを評価した。
【００１１】
プロバイオティック細菌Ｌｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８及びＢ．インファンティス３５６２４が、ＴＮＦαまたはＩＬ−１２のような炎症性サイトカインの誘導無しで、ＩＬ−１０及びＴＧＦβの産生を刺激した。対照的に、Ｓ．ティフィムリウムでの共インキュベーションにより、ＩＬ−１０又はＴＧＦβの放出無しで炎症性サイトカインの産生を誘導した。これらプロバイオティック細菌との接触後の生体内でのＩＬ−１０又はＴＧＦβの産生により、異常なＨＰＡ活性を下方制御することができた（図３）。
【実施例４】
【００１２】
実例の報告
患者１は、６週間のうつ病の症歴を有する３６歳の男性であった。この男性は以前に４年前にうつ病を患っていた。患者１は、落ち込み、アンヘドニア、早朝覚醒、食欲不振、２ｋｇの体重減少、大きな不安及び将来に関する悲観的な考えを訴えた。患者１のハミルトンうつ病スコアは２３であった。
【００１３】
患者１は気分障害に強い家系の病歴を持っていた。患者１は現れたとき薬物治療を課されていなかった。患者１にビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて投与し、患者１はこれを１２週間毎日摂取した。第２週の終わりには、患者１の精神状態に著しい改善があり、第３週までに患者１は症状が無くなり、ハミルトンうつ病スコアが４であった。
【００１４】
患者２は２年間の病歴を有する５６歳の女性であった。肉体的検査は全て陰性であったが、その症状に基づいて、疾病管理センターの規準を用いて慢性疲労症候群を患っていると診断された。患者２は、１クールの認知行動療法及び一定回数の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の投与に反応できなかった。患者２には、ビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて与え、これを２０週間に亘って毎日摂取させた。
【００１５】
第６週までに、患者２はその精力レベルに改善を示した。６週間後、患者２は散歩を毎日３．２ｋｍ（２マイル）行っていた。このような力を発揮することは、最初に現れたときは不可能であった。１８週間までに、患者２はパートタイムで働き始めた。
【００１６】
以上、本発明の様々な特定の実施例について詳細に説明したが、本発明はこれらの実施例そのものに限定されるのではなく、当業者によれば、本発明の技術的範囲内において、上記実施例に様々な変更・又は変形を加えて実施し得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ビフィドバクテリウム・インファンティス３５６２４の消費が血清サイトカインレベルに作用する影響を示す図である。
【図２】ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−１０を刺激するＬｂ．パラカゼイＡＨ１１３の能力を示す図である。
【図３】サルモネラが炎症性サイトカインを刺激するのに対し、ラクトバシリ及びビフィドバクテリアがＩＬ−１０及びＴＧＦβを刺激することを説明する図である。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年５月８日付けで出願された米国仮特許出願第６０／４６８，８１２号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられるうつ病及び他の疾患の治療におけるプロバイオティックの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
視床下部−脳下垂体−副腎軸（ＨＰＡ）の機能の障害は、大部分のうつ病において一貫して最もよく現れる神経内分泌異常である。デキサメタゾンを一晩投与することで抑制されるコルチゾール過剰症及び関連する不全がしばしば認められる。また、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）免疫反応性の高いＣＳＦレベルが、ＣＲＨ刺激によるＡＣＴＨ放出の鈍化と共に報告されている。これらの変化は、ＣＴ又はＭＲＩ画像のいずれによっても証明可能な副腎過形成がある場合に起こる（Dinan T著, Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: a psychobiological model, Brit. J. Psychiat, 1984年 ; 21: P.813-829）。
【０００４】
また、大部分のうつ病には、インタロイキン−１（ＩＬ１）及びＩＬ６のような炎症性サイトカインの著しい増加を示す証拠がある（Maes M著, The immunoregulatory effects of antidepressants, Hum. Psychopharmacol, 2001年; 16: P.95- 103.）。これらサイトカインは両方とも、ＨＰＡを強く活性化することが知られており、かつうつ病に見られるＨＰＡ活性化を持続する役割を果たすことがある。うつ病の有効な治療は、炎症性サイトカインの抑制及びＨＰＡの活性化の減少を伴う。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法である。この方法は、プロバイオティック細菌を対象に投与する過程を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明によれば、免疫制御を改善しかつ適切なＨＰＡシグナル伝達を増進する細菌菌株が提供される。ラクトバシルス・サリバリウス株ＵＣＣ１１８の寄託が行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４０８２９が付与された。ラクトバシルス・パラカゼイ株ＡＨ１１３の寄託が行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４１０９７が付与された。ビフィドバクテリウム・インファンティス株３５６２４の寄託がＮＣＩＭＢにおいて行われ、かつ受託番号ＮＣＩＭＢ４１００３が付与された。本願発明者の予備的なデータは、これらの菌株が特に抗うつ作用を有することを示唆している。
【０００７】
本発明は、ＨＰＡ軸の調節により仲介されたプロバイオティック細菌の中心効果（central effect）に関する。プロバイオティック生物がＨＰＡに影響を与え得るメカニズムの１つは、粘膜性上皮及び関連するリンパ様構造との相互作用を通じてのものであり、それによりホストに抗炎症性である分子を上方制御させかつ表現させる。これらは、ＩＬ−１０及びＴＧＦβのようなサイトカインを含むものである。本発明は、免疫調節機能及びＨＰＡ活性を減少させる能力を有するプロバイオティック菌株を目的としている。
【実施例１】
【０００８】
血清サイトカインレベルへのプロバイオティック効果
ビフィドバクテリウム３５６２４を１５人の健康なボランティアに３週間に亘って摂取させた。血清サイトカインレベルを摂取前及び摂取後で検査した。可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）及びＩＬ−８レベルが、プロバイオティック給餌後に著しく減少した（図１）。ＳＩＬ−６ＲがＩＬ−６シグナル伝達に必要であるのに対し、ＩＬ−８は炎症性ケモカインである。
【実施例２】
【０００９】
ＰＢＭＣサイトカイン産生へのプロバイオティック効果
末梢血単核細胞を健康なドナー（Ｎ＝５）から密度勾配遠心分離法により分離した。ＰＢＭＣをプロバイオティック菌株で７２時間に亘って３７℃で刺激した。このとき、培養上清を収集し、遠心分離し、分割し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いてＩＬ−１０レベルについて評価されるまで−７０℃で保管した。Ｌｂ．パラカゼイＡＨ１１３によりＰＢＭＣからのＩＬ−１０分泌を刺激した（図２）。
【実施例３】
【００１０】
リンパ節サイトカイン産生へのプロバイオティック効果
ヒト腸間膜リンパ節細胞（ＭＬＮＣ）を切除標本から分離し、かつ生体外でＬｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８、Ｂ．インファンティス３５６２４又はサルモネラ・ティフィムリウムで３日間刺激した。上清を収穫し、かつＥＬＩＳＡを用いてサイトカインレベルを評価した。
【００１１】
プロバイオティック細菌Ｌｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８及びＢ．インファンティス３５６２４が、ＴＮＦαまたはＩＬ−１２のような炎症性サイトカインの誘導無しで、ＩＬ−１０及びＴＧＦβの産生を刺激した。対照的に、Ｓ．ティフィムリウムでの共インキュベーションにより、ＩＬ−１０又はＴＧＦβの放出無しで炎症性サイトカインの産生を誘導した。これらプロバイオティック細菌との接触後の生体内でのＩＬ−１０又はＴＧＦβの産生により、異常なＨＰＡ活性を下方制御することができた（図３）。
【実施例４】
【００１２】
実例の報告
患者１は、６週間のうつ病の症歴を有する３６歳の男性であった。この男性は以前に４年前にうつ病を患っていた。患者１は、落ち込み、アンヘドニア、早朝覚醒、食欲不振、２ｋｇの体重減少、大きな不安及び将来に関する悲観的な考えを訴えた。患者１のハミルトンうつ病スコアは２３であった。
【００１３】
患者１は気分障害に強い家系の病歴を持っていた。患者１は現れたとき薬物治療を課されていなかった。患者１にビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて投与し、患者１はこれを１２週間毎日摂取した。第２週の終わりには、患者１の精神状態に著しい改善があり、第３週までに患者１は症状が無くなり、ハミルトンうつ病スコアが４であった。
【００１４】
患者２は２年間の病歴を有する５６歳の女性であった。肉体的検査は全て陰性であったが、その症状に基づいて、疾病管理センターの規準を用いて慢性疲労症候群を患っていると診断された。患者２は、１クールの認知行動療法及び一定回数の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の投与に反応できなかった。患者２には、ビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて与え、これを２０週間に亘って毎日摂取させた。
【００１５】
第６週までに、患者２はその精力レベルに改善を示した。６週間後、患者２は散歩を毎日３．２ｋｍ（２マイル）行っていた。このような力を発揮することは、最初に現れたときは不可能であった。１８週間までに、患者２はパートタイムで働き始めた。
【００１６】
以上、本発明の様々な特定の実施例について詳細に説明したが、本発明はこれらの実施例そのものに限定されるのではなく、当業者によれば、本発明の技術的範囲内において、上記実施例に様々な変更・又は変形を加えて実施し得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ビフィドバクテリウム・インファンティス３５６２４の消費が血清サイトカインレベルに作用する影響を示す図である。
【図２】ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−１０を刺激するＬｂ．パラカゼイＡＨ１１３の能力を示す図である。
【図３】サルモネラが炎症性サイトカインを刺激するのに対し、ラクトバシリ及びビフィドバクテリアがＩＬ−１０及びＴＧＦβを刺激することを説明する図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌菌株を対象に投与する過程からなるうつ病の治療方法。
【請求項２】
前記細菌菌株がラクトバシルス菌である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記菌株がビフィドバクテリウム菌である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細菌菌株がプロバイオティック細菌である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・サリバリウスである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・カゼイである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記プロバイオティック細菌がビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティスである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記細菌菌株がラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細菌菌株がラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌菌株がビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
プロバイオティック細菌を対象に投与する過程からなり、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法。
【請求項１２】
前記疾患が、クッシング病、不安障害、心理社会的障害、ストレス、非定型うつ病、パニック障害及び疲労感からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロバイオティック細菌が、ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象がヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、哺乳動物又は爬虫類である請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４から選択される群からなる細菌細胞であって、前記細胞又はその成分若しくは突然変異体が死んでいる細菌細胞。
【請求項１６】
食品、錠剤、カプセル又は他の製剤として投与するための、プロバイオティック、又はその活性誘導体、断片若しくは突然変異体からなる医薬組成物。
【請求項１７】
経腸又は非経口投与のための、プロバイオティック、又はその活性誘導体、断片若しくは突然変異体からなる医薬組成物。
【請求項１】
細菌菌株を対象に投与する過程からなるうつ病の治療方法。
【請求項２】
前記細菌菌株がラクトバシルス菌である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記菌株がビフィドバクテリウム菌である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細菌菌株がプロバイオティック細菌である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・サリバリウスである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・カゼイである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記プロバイオティック細菌がビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティスである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記細菌菌株がラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細菌菌株がラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌菌株がビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
プロバイオティック細菌を対象に投与する過程からなり、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法。
【請求項１２】
前記疾患が、クッシング病、不安障害、心理社会的障害、ストレス、非定型うつ病、パニック障害及び疲労感からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロバイオティック細菌が、ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象がヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、哺乳動物又は爬虫類である請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４から選択される群からなる細菌細胞であって、前記細胞又はその成分若しくは突然変異体が死んでいる細菌細胞。
【請求項１６】
食品、錠剤、カプセル又は他の製剤として投与するための、プロバイオティック、又はその活性誘導体、断片若しくは突然変異体からなる医薬組成物。
【請求項１７】
経腸又は非経口投与のための、プロバイオティック、又はその活性誘導体、断片若しくは突然変異体からなる医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００６−５２５３１３（Ｐ２００６−５２５３１３Ａ）
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６６３３（Ｐ２００６−５０６６３３）
【出願日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２２８４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８６２２
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４０３１０４５）アリメンタリー・ヘルス・リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２２８４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８６２２
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４０３１０４５）アリメンタリー・ヘルス・リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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