非水和性結晶形を調製する方法
非水和性結晶形を、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１）の水和性結晶形から調製する方法が開示されている。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの水和性結晶形から非水和性結晶形を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および２が、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１）の調製方法、ならびに、殺虫剤としてのこの化合物の実用性を開示している。特許文献２は、１−プロパノールからの再結晶による化合物１の精製をさらに開示している。
【０００３】
一定の結晶性化合物が異形体として存在することが可能であることは技術分野において周知である。「異形体」という用語は、異なる結晶形態で結晶化することが可能である化学化合物の特定の結晶形態を指し、これらの形態は、異なる配置および／またはコンホメーションの分子を結晶格子中に有する。異形体は同一の化学組成を有することが可能であるが、これらはまた格子に弱くもしくは強固に結合していることが可能である共結晶化水または他の分子の存在または不在によって、組成が異なっていることが可能である。異形体は、結晶形状、密度、硬度、色、化学安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解速度および生物学的利用可能性などの、化学的、物理的および生物学的特性が異なっていることが可能である。
【０００４】
これまでのところ、任意の単一の化合物の結晶性異形体の発生および数を予測すること、または、任意の特定の異形体の特定の物理化学的特性を予測することは不可能である。最も重要なことに、生体への投与後の熱力学的安定性および潜在的に異なる挙動を事前に判定することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０４／０６７５２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０６／０６２９７８号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、少なくとも２θ反射位置６．７８、１１．０９、１９．９４、２０．９９、２６．５７、２６．９８および３１．５２を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる化合物１の異形体Ａを調製する方法であって；水、ｎ−ヘプタン、１−クロロブタン、トルエン、１−ブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される溶剤と、少なくとも２θ反射位置７．４３、９．８９、１８．６８、１９．３６、２２．１６、２３．０９および２５．７０を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる化合物１の異形体Ｂとを含む混合物を約４０℃〜溶剤の沸点の温度で加熱する工程を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】２θ反射位置に対してグラフ化された絶対強度カウントを示す化合物１の異形体Ａの粉末Ｘ線回析パターンである。
【図２】２θ反射位置に対してグラフ化された絶対強度カウントを示す化合物１の異形体Ｂの粉末Ｘ線回析パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において用いられるところ、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、または、これらのいずれかの他の変形は、非排他的な包含をカバーしていることが意図されている。例えば、要素の一覧を含む組成物、プロセス、方法、物品、または、装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、プロセス、方法、物品、または、装置に固有である他の要素が包含されていてもよい。さらに、そうでないと明記されていない限りにおいて、「または」は、包括的なまたはを指し、排他的なまたはを指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか一つにより満たされる：Ａが真であり（または存在し）およびＢが偽である（または不在である）、Ａが偽であり（または不在であり）およびＢが真である（または存在する）、ならびに、ＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【０００９】
また、本発明の構成要素または構成成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、構成要素または構成成分の事例（すなわち、発生）の数に関して比制限的であることが意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つを含むと読解されるべきであり、構成要素または構成成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。
【００１０】
化合物１は、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドであると共に、以下の化学構造を有する。
【化１】
【００１１】
化合物１は、２種以上の結晶形（すなわち異形体）で存在していることが可能である。当業者は、化合物１の異形体は、同一の化合物１の他の異形体または異形体の混合物と比して、有益な効果（例えば、有用な配合物の調製に対する適合性、向上した生物学的性能）を示すことが可能であることを認めるであろう。化学安定性、ろ過性、溶解度、吸湿性、融点、固体密度および流動性に関する差は、製造方法および配合物の開発、ならびに、植物処置剤の品質および効力に顕著な効果を有する可能性がある。
【００１２】
化合物１の非水和性異形体（異形体Ａ）を、通常は化合物１の調製手法によって最初に形成される化合物１の水和性異形体（異形体Ｂ）から調製する方法がここに発見された。異形体Ｂの含水量は大気湿度の変化に曝された場合に顕著に変化する。異形体Ｂとは異なり、異形体Ａは、大気湿度の変化に曝されたときに相当量の水を得たり失ったりしない。しかも、異形体Ａは、典型的には、長期の保管の最中に異形体Ｂに転化されることはない。この意外な安定性が、化合物１のより一貫したアッセイを促進させる。また、これらの特徴によって、化合物１の異形体Ａは、持続性の安定な固体配合物の製造に良好に好適とされており、安定な有効成分含有量の特定が可能とされている。
【００１３】
しかも、異形体Ａは、異形体Ｂと比してより効率的なろ過を可能とする物理的形態を有する。大規模合成および単離の最中、異形体Ａの分離の優れた容易性は、プロセス製造コストを削減させることが可能である。
【００１４】
粉末Ｘ線回析が、化合物１の異形体ＡおよびＢの両方の結晶化相を識別するために用いられる。異形体ＡおよびＢを特徴づけるために、データを、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ ３０４０で得た。室温でサンプルを、Ｍｏｄｅｌ ＰＷ １７７５またはＭｏｄｅｌ ＰＷ ３０６５多位置サンプルチェンジャーでのバッチモードにかけた。この回折計は、自動可変スリット、キセノン比例計数管およびグラファイトモノクロメーターを備えていた。放射線は、Ｃｕ（Ｋα）、４５ｋＶ、４０ｍＡであった。サンプルを、低バックグラウンドガラス試料ホルダ上に乾燥スミアとして準備した。データは、０．０３度の等ステップサイズおよび２．０秒／ステップの計数時間での連続走査を用いて、２〜６０度から２θ角度で回収した。相同定およびサンプルの回折パターンの基準材料との比較のために、ＭＤＩ／ＪａｄｅソフトウェアをＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａデータベースと一緒に用いた。
【００１５】
化合物１の異形体Ａの粉末Ｘ線回析パターンが図１に示されている。対応する２θ値が表１に作表されている。
【００１６】
【表１】
【００１７】
化合物１の異形体Ｂの粉末Ｘ線回析パターンが図２に示されている。対応する２θ値が表２に作表されている。
【００１８】
【表２】
【００１９】
化合物１の結晶性異形体はまた、ＩＲ分光分析によって特徴付けられることが可能である。ＩＲスペクトルは、固体用のＧｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ ＡＴＲアクセサリを用いてＦＴＳ ３０００ ＦＴＩＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡ）で計測した。ＩＲスペクトルは、表３（異形体Ａ）および表４（異形体Ｂ）に示されている以下のバンド極大を含む。
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
化合物１の結晶性異形体はまた、ラマンおよび近赤外分光分析によって特徴付けられると共に、相互に区別されることが可能である。
【００２３】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態１．溶剤がｎ−ヘプタンである発明の概要に記載の方法。
【００２４】
実施形態１ａ．温度が約４０〜約１００℃である実施形態１の方法。
【００２５】
実施形態２．溶剤がトルエンである発明の概要に記載の方法。
【００２６】
実施形態２ａ．温度が約４０〜約１１１℃である実施形態２の方法。
【００２７】
実施形態３．溶剤が１−クロロブタンまたは１−クロロペンタンである発明の概要に記載の方法。
【００２８】
実施形態３ａ．溶剤が１−クロロブタンである発明の概要に記載の方法。
【００２９】
実施形態３ｂ．溶剤が１−クロロペンタンである発明の概要に記載の方法。
【００３０】
実施形態３ｃ．温度が約４０〜約７７℃である実施形態３ａの方法。
【００３１】
実施形態４．溶剤が１−ブタノールまたは１−ペンタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３２】
実施形態４ａ．溶剤が１−ブタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３３】
実施形態４ｂ．溶剤が１−ペンタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３４】
実施形態４ｃ．温度が約４０〜約１００℃である実施形態４〜４ｂのいずれか１つの方法。
【００３５】
実施形態５．溶剤が水である発明の概要に記載の方法。
【００３６】
実施形態５ａ．温度が約６０〜約１００℃である実施形態５の方法。
【００３７】
実施形態５ｂ．温度が約７０〜約１００℃である実施形態５ａの方法。
【００３８】
実施形態５ｃ．温度が約７０〜約９０℃である実施形態５ａの方法。
【００３９】
実施形態５ｄ．混合物が少なくとも約２時間加熱される実施形態５〜５ｃのいずれか１つの方法。
【００４０】
実施形態５ｅ．混合物の加熱が約４８時間以下である実施形態５ｄの方法。
【００４１】
実施形態５ｆ．混合物の加熱が約２４時間以下である実施形態５ｅの方法。
【００４２】
実施形態５ｇ．混合物の加熱が約１２時間以下である実施形態５ｆの方法。
【００４３】
実施形態６．混合物が少なくとも約３０重量％水から構成される実施形態５〜５ｇのいずれか１つの方法。
【００４４】
実施形態６ａ．混合物が少なくとも約４０重量％水から構成される実施形態６の方法。
【００４５】
実施形態６ｂ．混合物が少なくとも約８０重量％水から構成される実施形態６ａの方法。
【００４６】
実施形態６ｃ．混合物が少なくとも約９０重量％水から構成される実施形態６ｂの方法。
【００４７】
実施形態６ｄ．混合物が少なくとも約９５重量％水から構成される実施形態６ｃの方法。
【００４８】
実施形態６ｅ．混合物が少なくとも約９８重量％水から構成される実施形態６ｄの方法。
【００４９】
実施形態７．異形体Ｂの重量を基準として約０．１〜１０重量％の（化合物１の）異形体Ａが加熱工程の前に混合物に添加される、発明の概要または実施形態１〜６ｅのいずれか１つに記載の方法。
【００５０】
実施形態７ａ．異形体Ｂの重量を基準として約０．２〜５重量％の（化合物１の）異形体Ａが加熱工程の前に混合物に添加される実施形態７の方法。
【００５１】
化合物１の異形体Ｂは、一定の有機溶剤から選択される溶剤（すなわち、分子が少なくとも１個の炭素原子を含有している溶剤）を含む液体相の存在下に加熱されることによって、化合物１の異形体Ａに転化されることが可能である。一定の有機溶剤のみがこの転化のために足り、近似した同族体を超えた予測は不可能であって、それ故、好適なクラスの有機溶剤の特定には実験が必要とされる。しかしながら、一般に異形体Ｂの異形体Ａへの転化に良好に作用する有機溶剤のクラスとしては、Ｃ３〜Ｃ８ｎ−アルキルアルコール（例えば、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール）、Ｃ４〜Ｃ６ｎ−アルキルクロリド（例えば、ｎ−ブチルクロリドまたはｎ−ペンチルクロリド）、Ｃ６〜Ｃ１０アルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される２個以下の置換基で任意により置換されたＣ６〜Ｃ１０シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン）、ならびに、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されたベンゼン（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）が挙げられることが見出されている。異形体Ｂは典型的には水（水和水、および、例えばウェットケーキ中に存在する残存水として）を含んでいると共に、異形体Ａは無水物であるため、水が転化の最中に遊離化される。共沸蒸留が、異形体転化混合物から水を除去するために度々用いられることが可能である。
【００５２】
注目すべきことに、水は、異形体Ｂを異形体Ａに転化するための加熱される液体相中で、溶剤としてきわめて良好に作用することがここに発見されている。これは、水性媒体中では、顕著な量の水をその結晶格子中に保持することが可能である異形体Ｂが、無水異形体Ａよりも優勢であると予期することが可能であるために、特に予想外である。それにもかかわらず、水は、異形体Ｂの異形体Ａへの転化のための液体相の形成に特に好適であることがここに見出されている。転化は、約１００℃（すなわち、水の標準沸点）以下の温度で、商業的に簡便な時間内に略１００％の完了まで、高収率で進行する。水は有機溶剤よりもかなり安価であるだけではなく、異形体Ａは水への溶解度が低いために、ろ過による容易な単離が可能である。あるいは、異形体Ａが水中に高濃度で存在する場合、異形体Ａは、水の蒸発によって単離されることが可能である。有機溶剤とは異なり、混合物から蒸発した水を補足する必要性はない。
【００５３】
本方法の一実施形態において、異形体Ｂおよび水（異形体Ａの増加量に伴って）を含む混合物は、低減することとなる量の異形体Ｂおよび増大することとなる量の異形体Ａを含む固体相と、水および任意により他の溶剤を含む液体相とから構成される。典型的には、任意の他の溶剤は水溶性の有機溶剤から選択されるが、低い水溶性を有する有機溶剤もまた用いられ得ることが可能である。従って、典型的には、本方法のこの実施形態における混合物の液体相は、少なくとも約５０％、および、より典型的には少なくとも約８０％、９０％または９５％、ならびに、最も典型的には少なくとも約９８重量％水から構成される。
【００５４】
上述の実施形態の方法は、化合物１の異形体Ｂおよび水を含む混合物を加熱することにより化合物１の異形体Ｂを化合物１の異形体Ａに転化する手段を提供する。典型的には、懸濁液またはスラリーの形態での固体化合物１の異形体Ｂおよび水の混合物が、混合物の混合および加熱手段を備えた適切な大きさの容器内に入れられる。次いで、この混合物が異形体Ｂの異形体Ａへの転化が完了するに十分な期間の間、混合を伴いながら加熱される。混合方法は、内的（例えば、攪拌棒またはオーバーヘッド攪拌機）または外的（例えば、反応容器の回転または振盪）であることが可能である。通常は、加熱の前に異形体Ａの種結晶を異形体Ｂ含有混合物に加えることが有利である。種結晶の追加は、総転化時間を短縮させ、および、いくつかの場合において、転化が生じるために必要な温度を低下させる。異形体Ｂの異形体Ａへの転化の後、混合物は冷却されると共に、生成物が単離される。固体と液体相との相対量に応じて、生成物の単離は、スラリーのさらなる乾燥を含んでいることが可能であり、または、混合物が懸濁液である場合、任意の洗浄に続くろ過、次いで、乾燥を含んでいることが可能である。
【００５５】
混合物中の水の量を変更して、異なるプロセス器具に適応させることが可能である。例えば、大過剰量の水の使用（すなわち、水が異形体Ｂ結晶が懸濁している液体相である場合）は、オーバーヘッド攪拌機などの従来の器具での攪拌を容易とする。この懸濁液は、しかしながら、所望の温度に加熱するために顕著なエネルギーを必要とする。化合物１の異形体Ａへの転化が完了した後、懸濁液は、ろ過されて固体生成物が単離されることが可能である。この濡れた固体生成物（またはウェットケーキ）は、さらに乾燥されて水を含まない配合組成物の調製に好適な結晶性生成物を得ることが可能であるか、または、水性配合組成物（例えば、水性懸濁液濃縮物）の調製に直接的に用いられることが可能である。
【００５６】
本方法の好ましい実施形態は、化合物１の異形体Ｂおよび水の混合物を、水を混合を容易とするに必要とされる量だけ含有するスラリーとして調製する工程を含む。より少量の水の使用は、スラリーを所望の温度に加熱するために必要なエネルギーが少ないために有利である。加えて、異形体Ａ結晶はスラリーを単に乾燥させることによって単離可能であるため、異形体Ａ結晶を単離するための個別のろ過ステップが不要である。異形体Ｂの異形体Ａへの転化に用いられる容器の構成に応じて、この乾燥プロセスを直接的に容器自体の中で実施することが有利であることが可能である。大規模な商業的プロセスにおいては、固体を一つのコンテナから他へ移す必要性の排除は、顕著な経費の削減をもたらす。あるいは、異形体Ａ結晶は、さらなる乾燥のために他の容器好適に移すことも可能である。
【００５７】
従って、本発明の好ましい実施形態において、化合物１の異形体Ｂの結晶は、水と組み合わされて、典型的には約２０〜６０重量％含水量、より典型的には３０〜５０重量％含水量、および、最も典型的には約４０重量％含水量を含むスラリーが形成される。
【００５８】
さらなる詳細がなくても、上記の記載を用いる当業者は、本発明を最大限にまで利用可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単なる例示であり、本開示を如何様にも限定するものではないと解釈されるべきである。各実施例に関する出発材料は、同一の調製工程により調製されたものである必要は必ずしもないであろう。パーセントは、他に記載がなければ重量基準である。
【００５９】
化合物１の異形体Ｂの化合物１の異形体Ａへの転化の特定の実施例が以下に記されている。
【実施例】
【００６０】
実施例１
化合物１の異形体Ａの調製（水中のスラリーを使用）
２５０ｍＬ、平底ジャケット付き円柱状の反応器（およそ６ｃｍ内径、Ｗｉｌｍａｄ−ＬａｂＧｌａｓｓ）に、化合物１の異形体Ｂの水−ウェットケーキ（６７．８ｇ、単離した生成物ケーキを追加の水で洗浄し；水−ウェットケーキを乾燥させず、さらなる加工なしでそのまま用いたことを除き、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して得た）を仕込んだ。水−ウェットケーキは、およそ１％残存アセトニトリルを含む、およそ４０重量％の総含水量を有していた。次いで、この反応器に、種結晶として、２．０ｇの化合物１の異形体Ａ（異形体Ｂのヘプタン中の異形体Ｂのスラリーの加熱および共沸的乾燥により調製した；近ＩＲ分析で９７．４％異形体Ａ）を添加した。オーバーヘッド攪拌を、ガラス、４翼、４５度ピッチインペラを用いて、４．５ｃｍの全体径およびおよそ２．２ｃｍの翼突出高で設置した。反応器の蓋を取り付けると共に、熱電対を１つの開いている蓋を通して挿入した。すべての他の蓋孔は、混合物からの水分の蒸発を防止するためにストッパーで留めた。攪拌は、およそ２１回転／分で開始した。８３℃を維持するように設定した再循環加熱／冷却機からの熱い油を反応器のジャケットを通して循環させると共に、反応器の内容物を６．２５時間加熱および混合させ、その後、反応器の内容物を冷却し、混合せずに一晩静置させた。次の日に、加熱および混合を同一の条件を用いて再開すると共にこれを７．２５時間維持した。加熱時間の最中に、攪拌を停止した後に反応器の蓋を外して、サンプルを反応器から回収した。各サンプルの取得の前に、反応器の内容物はスパチュラを用いて手で完全に混合して均質にした。１〜３ｇの重さのサンプルを回収し、次いで、真空オーブン中に入れて、わずかな窒素流下におよそ５０℃および１７〜４０ｋＰａで一晩乾燥させた。次いで、サンプルを近ＩＲ分析により結晶形について分析した。サンプルに関する結晶形アッセイ結果は以下の通りである。
【００６１】
【表５】
【００６２】
合計で１３．５時間加熱した後、反応器を２５℃に冷却すると共に、反応器の内容物を乾燥ディッシュに移し、わずかな窒素流下に、５０℃および１７〜４０ｋＰａで真空オーブン中で一晩乾燥させて、２８．２ｇの乾燥化合物１の異形体Ａ（ＨＰＬＣアッセイで９２．３％純度、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ滴定で０．１％Ｈ２Ｏ）を得た。
【００６３】
実施例２
化合物１の異形体Ａの調製（水中の懸濁液を使用）
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１の異形体Ｂ（５．００ｇ、１−プロパノールから再結晶せずに国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した、近ＩＲ分析で４．２％異形体Ａ）、化合物１の異形体Ａ（１−プロパノールからの再結晶を含む国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した、０．０５ｇ、近ＩＲ分析で９７．０％異形体Ａ）および水（１５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を７０℃に加熱した水浴中で４時間回転させた。２５℃に冷却した後、混合物をろ過し、少分量の水で洗浄し、真空オーブン中で６０℃および１７〜４０ｋＰａで乾燥させて、（近ＩＲ分析で９６．８％異形体Ａ）、４．７４ｇ（９３．９％回収率）の、２１８〜２２０℃で溶融する化合物１の異形体Ａを得た。
【００６４】
実施例３
化合物１の異形体Ａの調製（ｎ−ヘプタン中の懸濁液を使用）
オーバーヘッド攪拌、熱電対、サンプリングディップチューブ、窒素入口、５０：５０グリコール：水液で満たした閉ループ循環冷却機により冷却される蒸留還流ヘッドおよび還流凝縮器を備えた６Ｌガラス−ジャケット付き円柱状反応器に、化合物１の異形体Ｂ（９０６．１ｇの水−ウェットケーキ、乾燥後の重量損失により測定されたおよそ４０％水分；１−プロパノールからの再結晶および乾燥を行わない、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した；Ｘ線回析により測定した異形体Ｂ）を仕込んだ。冷却機温度は５℃に設定した。反応器を窒素でフラッシュした後、反応器に、５００ｍＬの新しいｎ−ヘプタン、および、本実施例に記載されている同等の手法から再利用した２０００ｍＬのｎ−ヘプタン濾液を仕込んだ。反応器を再度窒素でフラッシュし、攪拌を開始し、および、反応混合物を９７．５℃のジャケット設定点に加熱した。混合物温度が大気圧でおよそ８０℃に達した時点で反応混合物は沸騰し始め、凝縮物（すなわち、凝縮した蒸気）を、還流凝縮器引取装置から下部引取装置で変更した１０００ｍＬメスシリンダーに誘導した。凝縮物は２種の別々の清透な液体層を形成した。水から構成されていた凝縮物の下層を、メスシリンダーから周期的に除去すると共に計量した。およそ３５０ｍＬの新たなｎ−ヘプタンを反応器に戻して、凝縮物回収シリンダを介して除去されたｎ−ヘプタンの損失を補償した。反応混合物温度は系から水が除かれるに伴って徐々に昇温した。反応混合物温度が９０℃に達したら、ジャケット設定点を１１０℃に上げ、および、反応混合物を還流でさらにおよそ２時間加熱した。反応混合物のサンプルは、サンプルディップチューブを介して周期的に採取した。これらのサンプルをろ過し、得られたウェットケーキを回収し、真空オーブン中で乾燥させ、および、近ＩＲ分析によりアッセイに供した。サンプルに関する結晶形アッセイ結果は以下の通りである。
【００６５】
【表６】
【００６６】
留出物から除去した水性層の総体積は３６３ｍＬであった。反応器を２５℃に冷却すると共に、一晩静置させた。反応混合物を短時間の間攪拌して粗いガラスフリットフィルタ漏斗への結晶スラリーの移動を補助し、および、スラリーを真空ろ過に供した。濾液は再利用して、反応器に残存する生成物をフィルタにすすいだ。ウェットケーキを、真空オーブン中で、一晩、８０℃でわずかな窒素ブリード下に乾燥させて、５２９．５ｇの生成物を得た。乾燥させた生成物は、近ＩＲ分析およびＸ線回析によって異形体Ａであることが見出された（近ＩＲ分析で９７．１％異形体Ａ）。
【００６７】
実施例４
化合物１の異形体Ａの調製（１−クロロブタン中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．５０９ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．５０３ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−クロロブタン（５．８ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを４５℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２７時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、６０〜７０℃および１７〜４０ｋＰａに維持した真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９７．４％異形体Ａであることが見出された。
【００６８】
実施例５
化合物１の異形体Ａの調製（トルエン中の懸濁液を使用）
オーバーヘッド攪拌、ディーンスタークトラップおよび還流凝縮器、熱電対および滴下漏斗を備えた１０００ｍＬガラス円柱状のジャケット付き反応器に、化合物１の異形体Ｂ（１００ｇ、単離した生成物ケーキをアセトニトリル／水混合物中で再度スラリー化し、ろ過し、および、乾燥させたことを除き、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して得た；異形体ＢはＸ線回析により確認した）を仕込んだ。反応器を窒素でフラッシュした後、反応器に５００ｍＬのトルエンを仕込み、反応器の内容物を混合してスラリーを形成した。このスラリーを、ジャケット流体の温度を１２０℃に昇温させることにより加熱した。スラリーが１０２．６℃に達した時点で凝縮物が回収され始め、これを、ディーンスタークトラップに回収した。およそ還流で１時間の後、４．４ｇの下位（水性）層をトラップから除去した。さらに２０分間後、スラリーはより希釈されて、攪拌が一時的に停止されると急速に反応器の底に沈降する大きな固体粒子から構成されているように見えた。還流で合計でおよそ２時間の後、反応混合物を２０℃に冷却した。反応混合物を取り出し、減圧を用いてろ過して、砂のような外観を有するウェットケーキを得た。生成物ケーキを２分量の合計で１５０ｍＬの新たなトルエンで洗浄すると共に、次いで、乾燥ディッシュに移した。生成物ケーキを、真空オーブン中に１００℃および１７〜４０ｋＰａで、わずかな窒素ブリードで３日間乾燥させた。乾燥させた生成物をＸ線回析により化合物１の異形体Ａ（９２．２グラム）と判定した；近ＩＲ分析は、生成物が９５．６％異形体Ａであることを示した。
【００６９】
実施例６
化合物１の異形体Ａの調製（１−ブタノール中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．５７２ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．５７８ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−ブタノール（４．０ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを６０℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、およそ６０℃および１７〜４０ｋＰａの真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９６．７％異形体Ａであることが見出された。
【００７０】
実施例７
化合物１の異形体Ａの調製（１−ペンタノール中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．６１１ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．６０５ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−ペンタノール（４．０ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを６０℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、およそ６０℃および１７〜４０ｋＰａに維持した真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９７．２％異形体Ａであることが見出された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの水和性結晶形から非水和性結晶形を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および２が、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１）の調製方法、ならびに、殺虫剤としてのこの化合物の実用性を開示している。特許文献２は、１−プロパノールからの再結晶による化合物１の精製をさらに開示している。
【０００３】
一定の結晶性化合物が異形体として存在することが可能であることは技術分野において周知である。「異形体」という用語は、異なる結晶形態で結晶化することが可能である化学化合物の特定の結晶形態を指し、これらの形態は、異なる配置および／またはコンホメーションの分子を結晶格子中に有する。異形体は同一の化学組成を有することが可能であるが、これらはまた格子に弱くもしくは強固に結合していることが可能である共結晶化水または他の分子の存在または不在によって、組成が異なっていることが可能である。異形体は、結晶形状、密度、硬度、色、化学安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解速度および生物学的利用可能性などの、化学的、物理的および生物学的特性が異なっていることが可能である。
【０００４】
これまでのところ、任意の単一の化合物の結晶性異形体の発生および数を予測すること、または、任意の特定の異形体の特定の物理化学的特性を予測することは不可能である。最も重要なことに、生体への投与後の熱力学的安定性および潜在的に異なる挙動を事前に判定することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０４／０６７５２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０６／０６２９７８号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、少なくとも２θ反射位置６．７８、１１．０９、１９．９４、２０．９９、２６．５７、２６．９８および３１．５２を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる化合物１の異形体Ａを調製する方法であって；水、ｎ−ヘプタン、１−クロロブタン、トルエン、１−ブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される溶剤と、少なくとも２θ反射位置７．４３、９．８９、１８．６８、１９．３６、２２．１６、２３．０９および２５．７０を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる化合物１の異形体Ｂとを含む混合物を約４０℃〜溶剤の沸点の温度で加熱する工程を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】２θ反射位置に対してグラフ化された絶対強度カウントを示す化合物１の異形体Ａの粉末Ｘ線回析パターンである。
【図２】２θ反射位置に対してグラフ化された絶対強度カウントを示す化合物１の異形体Ｂの粉末Ｘ線回析パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において用いられるところ、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、または、これらのいずれかの他の変形は、非排他的な包含をカバーしていることが意図されている。例えば、要素の一覧を含む組成物、プロセス、方法、物品、または、装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、プロセス、方法、物品、または、装置に固有である他の要素が包含されていてもよい。さらに、そうでないと明記されていない限りにおいて、「または」は、包括的なまたはを指し、排他的なまたはを指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか一つにより満たされる：Ａが真であり（または存在し）およびＢが偽である（または不在である）、Ａが偽であり（または不在であり）およびＢが真である（または存在する）、ならびに、ＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【０００９】
また、本発明の構成要素または構成成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、構成要素または構成成分の事例（すなわち、発生）の数に関して比制限的であることが意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つを含むと読解されるべきであり、構成要素または構成成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。
【００１０】
化合物１は、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドであると共に、以下の化学構造を有する。
【化１】
【００１１】
化合物１は、２種以上の結晶形（すなわち異形体）で存在していることが可能である。当業者は、化合物１の異形体は、同一の化合物１の他の異形体または異形体の混合物と比して、有益な効果（例えば、有用な配合物の調製に対する適合性、向上した生物学的性能）を示すことが可能であることを認めるであろう。化学安定性、ろ過性、溶解度、吸湿性、融点、固体密度および流動性に関する差は、製造方法および配合物の開発、ならびに、植物処置剤の品質および効力に顕著な効果を有する可能性がある。
【００１２】
化合物１の非水和性異形体（異形体Ａ）を、通常は化合物１の調製手法によって最初に形成される化合物１の水和性異形体（異形体Ｂ）から調製する方法がここに発見された。異形体Ｂの含水量は大気湿度の変化に曝された場合に顕著に変化する。異形体Ｂとは異なり、異形体Ａは、大気湿度の変化に曝されたときに相当量の水を得たり失ったりしない。しかも、異形体Ａは、典型的には、長期の保管の最中に異形体Ｂに転化されることはない。この意外な安定性が、化合物１のより一貫したアッセイを促進させる。また、これらの特徴によって、化合物１の異形体Ａは、持続性の安定な固体配合物の製造に良好に好適とされており、安定な有効成分含有量の特定が可能とされている。
【００１３】
しかも、異形体Ａは、異形体Ｂと比してより効率的なろ過を可能とする物理的形態を有する。大規模合成および単離の最中、異形体Ａの分離の優れた容易性は、プロセス製造コストを削減させることが可能である。
【００１４】
粉末Ｘ線回析が、化合物１の異形体ＡおよびＢの両方の結晶化相を識別するために用いられる。異形体ＡおよびＢを特徴づけるために、データを、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ ３０４０で得た。室温でサンプルを、Ｍｏｄｅｌ ＰＷ １７７５またはＭｏｄｅｌ ＰＷ ３０６５多位置サンプルチェンジャーでのバッチモードにかけた。この回折計は、自動可変スリット、キセノン比例計数管およびグラファイトモノクロメーターを備えていた。放射線は、Ｃｕ（Ｋα）、４５ｋＶ、４０ｍＡであった。サンプルを、低バックグラウンドガラス試料ホルダ上に乾燥スミアとして準備した。データは、０．０３度の等ステップサイズおよび２．０秒／ステップの計数時間での連続走査を用いて、２〜６０度から２θ角度で回収した。相同定およびサンプルの回折パターンの基準材料との比較のために、ＭＤＩ／ＪａｄｅソフトウェアをＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａデータベースと一緒に用いた。
【００１５】
化合物１の異形体Ａの粉末Ｘ線回析パターンが図１に示されている。対応する２θ値が表１に作表されている。
【００１６】
【表１】
【００１７】
化合物１の異形体Ｂの粉末Ｘ線回析パターンが図２に示されている。対応する２θ値が表２に作表されている。
【００１８】
【表２】
【００１９】
化合物１の結晶性異形体はまた、ＩＲ分光分析によって特徴付けられることが可能である。ＩＲスペクトルは、固体用のＧｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ ＡＴＲアクセサリを用いてＦＴＳ ３０００ ＦＴＩＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡ）で計測した。ＩＲスペクトルは、表３（異形体Ａ）および表４（異形体Ｂ）に示されている以下のバンド極大を含む。
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
化合物１の結晶性異形体はまた、ラマンおよび近赤外分光分析によって特徴付けられると共に、相互に区別されることが可能である。
【００２３】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態１．溶剤がｎ−ヘプタンである発明の概要に記載の方法。
【００２４】
実施形態１ａ．温度が約４０〜約１００℃である実施形態１の方法。
【００２５】
実施形態２．溶剤がトルエンである発明の概要に記載の方法。
【００２６】
実施形態２ａ．温度が約４０〜約１１１℃である実施形態２の方法。
【００２７】
実施形態３．溶剤が１−クロロブタンまたは１−クロロペンタンである発明の概要に記載の方法。
【００２８】
実施形態３ａ．溶剤が１−クロロブタンである発明の概要に記載の方法。
【００２９】
実施形態３ｂ．溶剤が１−クロロペンタンである発明の概要に記載の方法。
【００３０】
実施形態３ｃ．温度が約４０〜約７７℃である実施形態３ａの方法。
【００３１】
実施形態４．溶剤が１−ブタノールまたは１−ペンタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３２】
実施形態４ａ．溶剤が１−ブタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３３】
実施形態４ｂ．溶剤が１−ペンタノールである発明の概要に記載の方法。
【００３４】
実施形態４ｃ．温度が約４０〜約１００℃である実施形態４〜４ｂのいずれか１つの方法。
【００３５】
実施形態５．溶剤が水である発明の概要に記載の方法。
【００３６】
実施形態５ａ．温度が約６０〜約１００℃である実施形態５の方法。
【００３７】
実施形態５ｂ．温度が約７０〜約１００℃である実施形態５ａの方法。
【００３８】
実施形態５ｃ．温度が約７０〜約９０℃である実施形態５ａの方法。
【００３９】
実施形態５ｄ．混合物が少なくとも約２時間加熱される実施形態５〜５ｃのいずれか１つの方法。
【００４０】
実施形態５ｅ．混合物の加熱が約４８時間以下である実施形態５ｄの方法。
【００４１】
実施形態５ｆ．混合物の加熱が約２４時間以下である実施形態５ｅの方法。
【００４２】
実施形態５ｇ．混合物の加熱が約１２時間以下である実施形態５ｆの方法。
【００４３】
実施形態６．混合物が少なくとも約３０重量％水から構成される実施形態５〜５ｇのいずれか１つの方法。
【００４４】
実施形態６ａ．混合物が少なくとも約４０重量％水から構成される実施形態６の方法。
【００４５】
実施形態６ｂ．混合物が少なくとも約８０重量％水から構成される実施形態６ａの方法。
【００４６】
実施形態６ｃ．混合物が少なくとも約９０重量％水から構成される実施形態６ｂの方法。
【００４７】
実施形態６ｄ．混合物が少なくとも約９５重量％水から構成される実施形態６ｃの方法。
【００４８】
実施形態６ｅ．混合物が少なくとも約９８重量％水から構成される実施形態６ｄの方法。
【００４９】
実施形態７．異形体Ｂの重量を基準として約０．１〜１０重量％の（化合物１の）異形体Ａが加熱工程の前に混合物に添加される、発明の概要または実施形態１〜６ｅのいずれか１つに記載の方法。
【００５０】
実施形態７ａ．異形体Ｂの重量を基準として約０．２〜５重量％の（化合物１の）異形体Ａが加熱工程の前に混合物に添加される実施形態７の方法。
【００５１】
化合物１の異形体Ｂは、一定の有機溶剤から選択される溶剤（すなわち、分子が少なくとも１個の炭素原子を含有している溶剤）を含む液体相の存在下に加熱されることによって、化合物１の異形体Ａに転化されることが可能である。一定の有機溶剤のみがこの転化のために足り、近似した同族体を超えた予測は不可能であって、それ故、好適なクラスの有機溶剤の特定には実験が必要とされる。しかしながら、一般に異形体Ｂの異形体Ａへの転化に良好に作用する有機溶剤のクラスとしては、Ｃ３〜Ｃ８ｎ−アルキルアルコール（例えば、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール）、Ｃ４〜Ｃ６ｎ−アルキルクロリド（例えば、ｎ−ブチルクロリドまたはｎ−ペンチルクロリド）、Ｃ６〜Ｃ１０アルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される２個以下の置換基で任意により置換されたＣ６〜Ｃ１０シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン）、ならびに、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されたベンゼン（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）が挙げられることが見出されている。異形体Ｂは典型的には水（水和水、および、例えばウェットケーキ中に存在する残存水として）を含んでいると共に、異形体Ａは無水物であるため、水が転化の最中に遊離化される。共沸蒸留が、異形体転化混合物から水を除去するために度々用いられることが可能である。
【００５２】
注目すべきことに、水は、異形体Ｂを異形体Ａに転化するための加熱される液体相中で、溶剤としてきわめて良好に作用することがここに発見されている。これは、水性媒体中では、顕著な量の水をその結晶格子中に保持することが可能である異形体Ｂが、無水異形体Ａよりも優勢であると予期することが可能であるために、特に予想外である。それにもかかわらず、水は、異形体Ｂの異形体Ａへの転化のための液体相の形成に特に好適であることがここに見出されている。転化は、約１００℃（すなわち、水の標準沸点）以下の温度で、商業的に簡便な時間内に略１００％の完了まで、高収率で進行する。水は有機溶剤よりもかなり安価であるだけではなく、異形体Ａは水への溶解度が低いために、ろ過による容易な単離が可能である。あるいは、異形体Ａが水中に高濃度で存在する場合、異形体Ａは、水の蒸発によって単離されることが可能である。有機溶剤とは異なり、混合物から蒸発した水を補足する必要性はない。
【００５３】
本方法の一実施形態において、異形体Ｂおよび水（異形体Ａの増加量に伴って）を含む混合物は、低減することとなる量の異形体Ｂおよび増大することとなる量の異形体Ａを含む固体相と、水および任意により他の溶剤を含む液体相とから構成される。典型的には、任意の他の溶剤は水溶性の有機溶剤から選択されるが、低い水溶性を有する有機溶剤もまた用いられ得ることが可能である。従って、典型的には、本方法のこの実施形態における混合物の液体相は、少なくとも約５０％、および、より典型的には少なくとも約８０％、９０％または９５％、ならびに、最も典型的には少なくとも約９８重量％水から構成される。
【００５４】
上述の実施形態の方法は、化合物１の異形体Ｂおよび水を含む混合物を加熱することにより化合物１の異形体Ｂを化合物１の異形体Ａに転化する手段を提供する。典型的には、懸濁液またはスラリーの形態での固体化合物１の異形体Ｂおよび水の混合物が、混合物の混合および加熱手段を備えた適切な大きさの容器内に入れられる。次いで、この混合物が異形体Ｂの異形体Ａへの転化が完了するに十分な期間の間、混合を伴いながら加熱される。混合方法は、内的（例えば、攪拌棒またはオーバーヘッド攪拌機）または外的（例えば、反応容器の回転または振盪）であることが可能である。通常は、加熱の前に異形体Ａの種結晶を異形体Ｂ含有混合物に加えることが有利である。種結晶の追加は、総転化時間を短縮させ、および、いくつかの場合において、転化が生じるために必要な温度を低下させる。異形体Ｂの異形体Ａへの転化の後、混合物は冷却されると共に、生成物が単離される。固体と液体相との相対量に応じて、生成物の単離は、スラリーのさらなる乾燥を含んでいることが可能であり、または、混合物が懸濁液である場合、任意の洗浄に続くろ過、次いで、乾燥を含んでいることが可能である。
【００５５】
混合物中の水の量を変更して、異なるプロセス器具に適応させることが可能である。例えば、大過剰量の水の使用（すなわち、水が異形体Ｂ結晶が懸濁している液体相である場合）は、オーバーヘッド攪拌機などの従来の器具での攪拌を容易とする。この懸濁液は、しかしながら、所望の温度に加熱するために顕著なエネルギーを必要とする。化合物１の異形体Ａへの転化が完了した後、懸濁液は、ろ過されて固体生成物が単離されることが可能である。この濡れた固体生成物（またはウェットケーキ）は、さらに乾燥されて水を含まない配合組成物の調製に好適な結晶性生成物を得ることが可能であるか、または、水性配合組成物（例えば、水性懸濁液濃縮物）の調製に直接的に用いられることが可能である。
【００５６】
本方法の好ましい実施形態は、化合物１の異形体Ｂおよび水の混合物を、水を混合を容易とするに必要とされる量だけ含有するスラリーとして調製する工程を含む。より少量の水の使用は、スラリーを所望の温度に加熱するために必要なエネルギーが少ないために有利である。加えて、異形体Ａ結晶はスラリーを単に乾燥させることによって単離可能であるため、異形体Ａ結晶を単離するための個別のろ過ステップが不要である。異形体Ｂの異形体Ａへの転化に用いられる容器の構成に応じて、この乾燥プロセスを直接的に容器自体の中で実施することが有利であることが可能である。大規模な商業的プロセスにおいては、固体を一つのコンテナから他へ移す必要性の排除は、顕著な経費の削減をもたらす。あるいは、異形体Ａ結晶は、さらなる乾燥のために他の容器好適に移すことも可能である。
【００５７】
従って、本発明の好ましい実施形態において、化合物１の異形体Ｂの結晶は、水と組み合わされて、典型的には約２０〜６０重量％含水量、より典型的には３０〜５０重量％含水量、および、最も典型的には約４０重量％含水量を含むスラリーが形成される。
【００５８】
さらなる詳細がなくても、上記の記載を用いる当業者は、本発明を最大限にまで利用可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単なる例示であり、本開示を如何様にも限定するものではないと解釈されるべきである。各実施例に関する出発材料は、同一の調製工程により調製されたものである必要は必ずしもないであろう。パーセントは、他に記載がなければ重量基準である。
【００５９】
化合物１の異形体Ｂの化合物１の異形体Ａへの転化の特定の実施例が以下に記されている。
【実施例】
【００６０】
実施例１
化合物１の異形体Ａの調製（水中のスラリーを使用）
２５０ｍＬ、平底ジャケット付き円柱状の反応器（およそ６ｃｍ内径、Ｗｉｌｍａｄ−ＬａｂＧｌａｓｓ）に、化合物１の異形体Ｂの水−ウェットケーキ（６７．８ｇ、単離した生成物ケーキを追加の水で洗浄し；水−ウェットケーキを乾燥させず、さらなる加工なしでそのまま用いたことを除き、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して得た）を仕込んだ。水−ウェットケーキは、およそ１％残存アセトニトリルを含む、およそ４０重量％の総含水量を有していた。次いで、この反応器に、種結晶として、２．０ｇの化合物１の異形体Ａ（異形体Ｂのヘプタン中の異形体Ｂのスラリーの加熱および共沸的乾燥により調製した；近ＩＲ分析で９７．４％異形体Ａ）を添加した。オーバーヘッド攪拌を、ガラス、４翼、４５度ピッチインペラを用いて、４．５ｃｍの全体径およびおよそ２．２ｃｍの翼突出高で設置した。反応器の蓋を取り付けると共に、熱電対を１つの開いている蓋を通して挿入した。すべての他の蓋孔は、混合物からの水分の蒸発を防止するためにストッパーで留めた。攪拌は、およそ２１回転／分で開始した。８３℃を維持するように設定した再循環加熱／冷却機からの熱い油を反応器のジャケットを通して循環させると共に、反応器の内容物を６．２５時間加熱および混合させ、その後、反応器の内容物を冷却し、混合せずに一晩静置させた。次の日に、加熱および混合を同一の条件を用いて再開すると共にこれを７．２５時間維持した。加熱時間の最中に、攪拌を停止した後に反応器の蓋を外して、サンプルを反応器から回収した。各サンプルの取得の前に、反応器の内容物はスパチュラを用いて手で完全に混合して均質にした。１〜３ｇの重さのサンプルを回収し、次いで、真空オーブン中に入れて、わずかな窒素流下におよそ５０℃および１７〜４０ｋＰａで一晩乾燥させた。次いで、サンプルを近ＩＲ分析により結晶形について分析した。サンプルに関する結晶形アッセイ結果は以下の通りである。
【００６１】
【表５】
【００６２】
合計で１３．５時間加熱した後、反応器を２５℃に冷却すると共に、反応器の内容物を乾燥ディッシュに移し、わずかな窒素流下に、５０℃および１７〜４０ｋＰａで真空オーブン中で一晩乾燥させて、２８．２ｇの乾燥化合物１の異形体Ａ（ＨＰＬＣアッセイで９２．３％純度、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ滴定で０．１％Ｈ２Ｏ）を得た。
【００６３】
実施例２
化合物１の異形体Ａの調製（水中の懸濁液を使用）
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１の異形体Ｂ（５．００ｇ、１−プロパノールから再結晶せずに国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した、近ＩＲ分析で４．２％異形体Ａ）、化合物１の異形体Ａ（１−プロパノールからの再結晶を含む国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した、０．０５ｇ、近ＩＲ分析で９７．０％異形体Ａ）および水（１５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を７０℃に加熱した水浴中で４時間回転させた。２５℃に冷却した後、混合物をろ過し、少分量の水で洗浄し、真空オーブン中で６０℃および１７〜４０ｋＰａで乾燥させて、（近ＩＲ分析で９６．８％異形体Ａ）、４．７４ｇ（９３．９％回収率）の、２１８〜２２０℃で溶融する化合物１の異形体Ａを得た。
【００６４】
実施例３
化合物１の異形体Ａの調製（ｎ−ヘプタン中の懸濁液を使用）
オーバーヘッド攪拌、熱電対、サンプリングディップチューブ、窒素入口、５０：５０グリコール：水液で満たした閉ループ循環冷却機により冷却される蒸留還流ヘッドおよび還流凝縮器を備えた６Ｌガラス−ジャケット付き円柱状反応器に、化合物１の異形体Ｂ（９０６．１ｇの水−ウェットケーキ、乾燥後の重量損失により測定されたおよそ４０％水分；１−プロパノールからの再結晶および乾燥を行わない、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して調製した；Ｘ線回析により測定した異形体Ｂ）を仕込んだ。冷却機温度は５℃に設定した。反応器を窒素でフラッシュした後、反応器に、５００ｍＬの新しいｎ−ヘプタン、および、本実施例に記載されている同等の手法から再利用した２０００ｍＬのｎ−ヘプタン濾液を仕込んだ。反応器を再度窒素でフラッシュし、攪拌を開始し、および、反応混合物を９７．５℃のジャケット設定点に加熱した。混合物温度が大気圧でおよそ８０℃に達した時点で反応混合物は沸騰し始め、凝縮物（すなわち、凝縮した蒸気）を、還流凝縮器引取装置から下部引取装置で変更した１０００ｍＬメスシリンダーに誘導した。凝縮物は２種の別々の清透な液体層を形成した。水から構成されていた凝縮物の下層を、メスシリンダーから周期的に除去すると共に計量した。およそ３５０ｍＬの新たなｎ−ヘプタンを反応器に戻して、凝縮物回収シリンダを介して除去されたｎ−ヘプタンの損失を補償した。反応混合物温度は系から水が除かれるに伴って徐々に昇温した。反応混合物温度が９０℃に達したら、ジャケット設定点を１１０℃に上げ、および、反応混合物を還流でさらにおよそ２時間加熱した。反応混合物のサンプルは、サンプルディップチューブを介して周期的に採取した。これらのサンプルをろ過し、得られたウェットケーキを回収し、真空オーブン中で乾燥させ、および、近ＩＲ分析によりアッセイに供した。サンプルに関する結晶形アッセイ結果は以下の通りである。
【００６５】
【表６】
【００６６】
留出物から除去した水性層の総体積は３６３ｍＬであった。反応器を２５℃に冷却すると共に、一晩静置させた。反応混合物を短時間の間攪拌して粗いガラスフリットフィルタ漏斗への結晶スラリーの移動を補助し、および、スラリーを真空ろ過に供した。濾液は再利用して、反応器に残存する生成物をフィルタにすすいだ。ウェットケーキを、真空オーブン中で、一晩、８０℃でわずかな窒素ブリード下に乾燥させて、５２９．５ｇの生成物を得た。乾燥させた生成物は、近ＩＲ分析およびＸ線回析によって異形体Ａであることが見出された（近ＩＲ分析で９７．１％異形体Ａ）。
【００６７】
実施例４
化合物１の異形体Ａの調製（１−クロロブタン中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．５０９ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．５０３ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−クロロブタン（５．８ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを４５℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２７時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、６０〜７０℃および１７〜４０ｋＰａに維持した真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９７．４％異形体Ａであることが見出された。
【００６８】
実施例５
化合物１の異形体Ａの調製（トルエン中の懸濁液を使用）
オーバーヘッド攪拌、ディーンスタークトラップおよび還流凝縮器、熱電対および滴下漏斗を備えた１０００ｍＬガラス円柱状のジャケット付き反応器に、化合物１の異形体Ｂ（１００ｇ、単離した生成物ケーキをアセトニトリル／水混合物中で再度スラリー化し、ろ過し、および、乾燥させたことを除き、国際公開第０６／０６２９７８号パンフレットの実施例１５の手法に準拠して得た；異形体ＢはＸ線回析により確認した）を仕込んだ。反応器を窒素でフラッシュした後、反応器に５００ｍＬのトルエンを仕込み、反応器の内容物を混合してスラリーを形成した。このスラリーを、ジャケット流体の温度を１２０℃に昇温させることにより加熱した。スラリーが１０２．６℃に達した時点で凝縮物が回収され始め、これを、ディーンスタークトラップに回収した。およそ還流で１時間の後、４．４ｇの下位（水性）層をトラップから除去した。さらに２０分間後、スラリーはより希釈されて、攪拌が一時的に停止されると急速に反応器の底に沈降する大きな固体粒子から構成されているように見えた。還流で合計でおよそ２時間の後、反応混合物を２０℃に冷却した。反応混合物を取り出し、減圧を用いてろ過して、砂のような外観を有するウェットケーキを得た。生成物ケーキを２分量の合計で１５０ｍＬの新たなトルエンで洗浄すると共に、次いで、乾燥ディッシュに移した。生成物ケーキを、真空オーブン中に１００℃および１７〜４０ｋＰａで、わずかな窒素ブリードで３日間乾燥させた。乾燥させた生成物をＸ線回析により化合物１の異形体Ａ（９２．２グラム）と判定した；近ＩＲ分析は、生成物が９５．６％異形体Ａであることを示した。
【００６９】
実施例６
化合物１の異形体Ａの調製（１−ブタノール中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．５７２ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．５７８ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−ブタノール（４．０ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを６０℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、およそ６０℃および１７〜４０ｋＰａの真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９６．７％異形体Ａであることが見出された。
【００７０】
実施例７
化合物１の異形体Ａの調製（１−ペンタノール中の懸濁液を使用）
ガラススクリューキャップバイアルに、化合物１の異形体Ｂ（０．６１１ｇ）、化合物１の異形体Ａ（０．６０５ｇ、実施例３に類似のプロセスによって異形体Ｂから調製した）および１−ペンタノール（４．０ｇ）を仕込んだ。磁気攪拌棒を追加すると共にバイアルにキャップをした。バイアルを、加熱磁気攪拌プレート上のアルミニウムトレイ中に入れた。アルミニウムトレイを６０℃に加熱し、および反応混合物を、この温度でおよそ２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧を用いてＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗をとおしてろ過した。フィルタケーキをおよそ３０分間かけて空気乾燥させ、次いで、新たなガラスバイアルに移した。バイアルを織布で覆うと共に、およそ６０℃および１７〜４０ｋＰａに維持した真空オーブンにおよそ３日間入れた。乾燥した固形分を近ＩＲにより分析したところ、９７．２％異形体Ａであることが見出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２θ反射位置
【表１】
を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの多形体Ａを製造する方法であって、
水、ｎ−ヘプタン、１−クロロブタン、トルエン、１−ブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される溶媒と、少なくとも２θ反射位置
【表２】
を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの多形体Ｂとを含む混合物を約４０℃〜溶媒の沸点の温度で加熱する工程を含む、上記方法。
【請求項２】
溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が１−クロロブタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が１−ブタノールまたは１−ペンタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
温度が約６０〜約１００℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
温度が約７０〜約１００℃である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
温度が約７０〜約９０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
混合物を少なくとも約２時間加熱する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
混合物の加熱が約４８時間以下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
混合物の加熱が約２４時間以下である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
混合物の加熱が約１２時間以下である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
多形体Ｂの質量に対して約０．１〜１０質量％の多形体Ａを加熱工程の前に混合物に添加する、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
多形体Ｂの質量に対して約０．２〜５質量％の多形体Ａを加熱工程の前に混合物に添加する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも２θ反射位置
【表１】
を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの多形体Ａを製造する方法であって、
水、ｎ−ヘプタン、１−クロロブタン、トルエン、１−ブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される溶媒と、少なくとも２θ反射位置
【表２】
を有するＸ線回析パターンにより特徴付けられる３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの多形体Ｂとを含む混合物を約４０℃〜溶媒の沸点の温度で加熱する工程を含む、上記方法。
【請求項２】
溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が１−クロロブタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が１−ブタノールまたは１−ペンタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
温度が約６０〜約１００℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
温度が約７０〜約１００℃である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
温度が約７０〜約９０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
混合物を少なくとも約２時間加熱する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
混合物の加熱が約４８時間以下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
混合物の加熱が約２４時間以下である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
混合物の加熱が約１２時間以下である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
多形体Ｂの質量に対して約０．１〜１０質量％の多形体Ａを加熱工程の前に混合物に添加する、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
多形体Ｂの質量に対して約０．２〜５質量％の多形体Ａを加熱工程の前に混合物に添加する、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０８７４７（Ｐ２０１２−５０８７４７Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４３６（Ｐ２０１１−５３６４３６）
【出願日】平成２１年１１月１１日（２００９．１１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３９９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６７２０
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（３９００２３６７４）イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー (2,692)
【氏名又は名称原語表記】Ｅ．Ｉ．ＤＵ ＰＯＮＴ ＤＥ ＮＥＭＯＵＲＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１１日（２００９．１１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３９９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６７２０
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（３９００２３６７４）イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー (2,692)
【氏名又は名称原語表記】Ｅ．Ｉ．ＤＵ ＰＯＮＴ ＤＥ ＮＥＭＯＵＲＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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