高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤
本発明は、広範な糖質吸収阻害作用を発現し、また通常の食事におけるフルクトースの摂取に基づく血糖降下作用を兼備し、卓越した血糖降下作用を発揮することができる、高血糖症に起因する疾患（例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症）の予防又は治療剤として好適な、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬（例えば、ＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬）を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、選択的なナトリウム依存性グルコース輸送担体（以下ＳＧＬＴと称する）１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、促進拡散型グルコース輸送担体（以下ＧＬＵＴと称する）２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬等の、小腸からのフルクトース吸収を阻害する活性を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
【背景技術】
近年の糖尿病患者数の急増、および大規模臨床試験により証明された厳密な血糖コントロールの必要性を背景に（例えば、下記文献１〜３参照）、糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発又は使用されている。例えば、食後高血糖の是正には、小腸における炭水化物の消化を抑制することにより糖質吸収を遅延させる薬剤である、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害薬が現在使用されており、これらの薬剤を２型糖尿病患者に投与した場合、有意に血糖値やＨｂＡ１Ｃが低下したことが報告されている（例えば、下記文献４〜６参照）。また、その一つであるアカルボースは、耐糖能異常者に適用することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、下記文献７参照）。しかしながら、食事中の糖質構成の変化に伴い、最近ではグルコース等の単糖を直接摂取する機会が増加しているが、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖に対して吸収阻害作用を示さないため（例えば、下記文献８参照）、更に広範な糖質吸収阻害作用を有する薬剤の開発が嘱望されている。
糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１に先天的異常がある機能不全の患者では、グルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、下記文献９〜１１参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、下記文献１２及び１３参照）。更に、糖尿病症状では、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパクが増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、下記文献１４及び１５参照）。また、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパクが高発現していることが確認されている（例えば、下記文献１６参照）。それ故、ＳＧＬＴ１阻害薬は小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を抑制または遅延させて食後高血糖の是正に有用であると考えられる。
フロリジンは、ＳＧＬＴ阻害剤として広く知られている。また、フロリジンには、尿糖排泄を促進することにより血糖値を低下させる作用があることが知られているが（例えば、下記文献１７〜２０参照）、消化管内でβ−グルコシダーゼにより素早く分解されるため、この作用は経口投与では認められていない（例えば、下記文献２１及び２２参照）。
フルクトースは、生理的条件を越えた高用量では脂質、プリン及び銅の代謝に悪影響を及ぼすことが知られているが（例えば、下記文献２３参照）、近年、ヒト、イヌ及びラットにおいて、少量のフルクトース摂取により食後高血糖が抑制されることが報告された（例えば、下記文献２４〜２８参照）。この作用は、肝でのグルコース取り込み及びグリコーゲン蓄積の促進、並びに糖産生の抑制に基づくものであると考えられている（例えば、下記文献２４，２５，２７，２９参照）。詳述すると、第一に、消化管より吸収されたフルクトースが肝細胞内に取り込まれ、フルクトキナーゼによりフルクトース−１−リン酸に変換されて核内に移行する。核内にはグルコキナーゼが、調節タンパク質及びフルクトース−６−リン酸と結合して非活性な状態で存在している。この酵素は糖尿病患者において減少していることが知られている。フルクトース−１−リン酸は、グルコキナーゼ複合体のフルクトース−６−リン酸と置換し、これに伴い調節タンパク質が外れて活性化したグルコキナーゼが細胞質に移行し、取り込まれたグルコースをグルコース−６−リン酸に変換する。このようにしてグルコースの利用が亢進した結果、肝へのグルコースの取り込みが増大する（例えば、下記文献２３参照）。また、ヒト又はイヌのフルクトースを添加したブドウ糖負荷試験において、血漿中インスリン濃度が減少したことが報告されている（例えば、下記文献２４及び２６参照）。以上の如く、少量のフルクトースは、肝でのグルコースの取り込み及びグリコーゲン蓄積を促進し、並びにインスリン分泌を抑制させるため、糖尿病患者における血糖値の低下作用に加え、糖尿病患者で低下しているグリコーゲン合成の改善、食後高血糖による大血管障害のリスク低減や疲弊した膵臓の保護などの効果を発揮すると考えられる。
本発明で解決しようとする課題は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療に好適である、小腸において広範な糖質吸収阻害作用を有する新規な薬剤を開発することである。
フロリジンは、上述の如く、ＳＧＬＴ阻害作用を有する薬剤であるが、消化管内でβ−グルコシダーゼにより素早く分解されてフロレチンを生成させ（例えば、下記文献３０及び３１参照）、このフロレチンがＧＬＵＴを阻害することが知られている（例えば、下記文献３２参照）。このように、フロリジンは、消化管内ではＳＧＬＴ阻害作用のみならず、ＧＬＵＴ阻害作用も有している。また、小腸上皮細胞においては、小腸管腔側の刷子縁膜にはＧＬＵＴ５が、毛細血管側の基底側壁部細胞膜にはＧＬＵＴ２が局在しており、これらのＧＬＵＴは小腸におけるフルクトースの吸収に関与していることが知られている（例えば、下記文献３３参照）。
本発明は、フルクトース摂取による効果を発現し、高血糖症に起因する疾患に対して有用である、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する新規な予防又は治療剤を提供するものである。
文献１：Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」，１９９３年９月，第３２９巻，第１４号，ｐ．９７７−９８６；
文献２：ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，「Ｌａｎｃｅｔ」，１９９８年９月，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３；
文献３：富永真琴，「内分泌・糖尿病科」，２００１年１１月，第１３巻，第５号，ｐ．５３４−５４２；
文献４：宮下洋、他８名，「糖尿病」，１９９８年，第４１巻，第８号，ｐ．６５５−６６１；
文献５：坂本信夫、他６名，「臨床と研究」，１９９０年，第６１巻，第１号，ｐ．２１９−２３３；
文献６：船間敬子、他８名，「薬理と治療」，１９９７年，第２５巻，第８号，ｐ．２１７７−２１８６；
文献７：Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ Ｃｈｉａｓｓｏｎ、外５名，「Ｌａｎｃｅｔ」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，ｐ．２０７２−２０７７；
文献８：小高裕之、外３名，「日本栄養・食糧学会誌」，１９９２年，第４５巻，ｐ．２７；
文献９：馬場忠雄、外１名，「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」，１９９８年，第１９号，ｐ．５５２−５５４；
文献１０：笠原道弘、外２名，「最新医学」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，ｐ．８４−９０；
文献１１：土屋友房、外１名，「日本臨牀」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，ｐ．２１３１−２１３９；
文献１２：金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，ｐ．２３２−２３７；
文献１３：Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６；
文献１４：Ｙ．Ｆｕｊｉｔａ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」，１９９８年，第４１巻，ｐ．１４５９−１４６６；
文献１５：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外５名，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．」，１９９７年，第２５巻，ｐ．４７９Ｓ；
文献１６：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，ｐ．Ｇ２４１−Ｇ２４８；
文献１７：Ｏ．Ｂｌｏｎｄｅｌ、外２名，「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，１９９０年，第３９巻，ｐ．７８７−７９３；
文献１８：Ａ．Ｋｈａｎ、外１名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｉｓｉｏｌ．」，１９９５年，第２６９巻，ｐ．Ｅ６２３−Ｅ６２６；
文献１９：Ａ．Ｋｒｏｏｋ、外６名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，１９９７年，第４６巻，ｐ．２１１０−２１１４；
文献２０：Ｌ．Ｒｏｓｓｅｔｔｉ、外２名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ」，１９９０年，第１３巻，ｐ．６１０−６３０；
文献２１：Ｐ．Ｍａｌａｔｈｉ、外１名，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」，１９６９年，第１７３巻，ｐ．２４５−２５６；
文献２２：Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａ、外６名，「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）」，１９９６年，第４４巻，ｐ．１１７４−１１８０；
文献２３：Ｍ．Ｗａｔｆｏｒｄ，「Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．」，２００２年８月，第６０巻，ｐ．２５３−２６４；
文献２４：Ｍ．Ｓｈｉｏｔａ、外６名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００２年，第５１巻，ｐ．４６９−４７８；
文献２５：Ｍ．Ｓｈｉｏｔａ、外４名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，１９９８年，第４７巻，ｐ．８６７−８７３；
文献２６：Ｍ．Ｃ．Ｍｏｏｒ、外３名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ」，２００１年，第２４巻，ｐ．１８８２−１８８７；
文献２７：Ｍ．Ｈａｗｋｉｎｓ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００２年，第５１巻，ｐ．６０６−６１４；
文献２８：Ｂ．Ｗ．Ｗｏｌｆ、外５名，「Ｊ．Ｎｕｔｒ．」，２００２年，第１３２巻，ｐ．１２１９−１２２３；
文献２９：Ｋ．Ｆ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、外４名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００１年，第５０巻，ｐ．１２６３−１２６８
文献３０：Ｐ．Ｍａｌａｔｈｉ、外１名，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」，１９６９年，第１７３巻，ｐ．２４５−２５６；
文献３１：Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａ、外６名，「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）」，１９９６年，第４４巻，ｐ．１１７４−１１８０；
文献３２：Ｃ．Ｐ．Ｃｏｒｐｅ、外５名，「Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．−Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，１９９６年，第４３２巻，ｐ．１９２−２０１；
文献３３：高田邦昭，「Ｂｉｏ．Ｃｌｉｎｉｃａ」，１９９９年，第１４巻，第１０号，ｐ．８９３−８９８
【発明の開示】
本発明者らは、フルクトース摂取による効果を発現する、広範な糖質吸収阻害作用を有する新規な薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬が優れた血糖降下作用を発揮し、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療に好適であるという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
具体的には、本発明は、
１）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤；
２）ＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤；
３）投与形態が経口剤である、前記１）又は２）の予防又は治療剤；
４）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
５）糖尿病が食後高血糖である、前記４）の予防又は治療剤；
６）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
７）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
８）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
９）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
１０）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、前記９）の予防又は治療方法；
１１）投与形態が経口剤である、前記９）又は１０）の予防又は治療方法；
１２）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１３）糖尿病が食後高血糖である、前記１２）の予防又は治療方法；
１４）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１５）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１６）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１７）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の使用；
１８）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、前記１７）の使用；
１９）医薬組成物が経口剤である、前記１７）又は１８）の使用；
２０）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２１）糖尿病が食後高血糖である、前記２０）の使用；
２２）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２３）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２４）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；等に関するものである。
本発明において、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬とは、有効成分又は／及びその代謝物が小腸からのフルクトース吸収を阻害する活性を実質的に示さず、ＳＧＬＴ１阻害作用を発揮する薬剤を意味する。フルクトース吸収を阻害する活性とは、例えば、ＧＬＵＴ２阻害作用、ＧＬＵＴ５阻害作用等を挙げることができる。選択的なＳＧＬＴ１阻害薬としては、具体的には、実施例１又は２記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、若しくはそれらの水和物を挙げることができるが、本発明には上記活性を有するその他の化合物も含まれる。ヒト及びその他の哺乳動物におけるＳＧＬＴ１阻害作用の評価は、下記実施例３記載の試験方法又はそれに準拠した方法により実施することができる。同様に、ＧＬＵＴ２阻害作用及びＧＬＵＴ５阻害作用の評価は、下記文献３３及び３４記載の試験方法又はそれに準拠した方法により実施することができる。
本発明において、高血糖症に起因する疾患とは、糖尿病（特には食後高血糖）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の疾患を挙げることができる。
第一に、本発明者らは、既存のＳＧＬＴ阻害薬としてフロリジン、ＳＧＬＴ１阻害薬として本発明の実施例２記載の化合物を用いて、フルクトース負荷試験を実施し、フルクトースの消化管内の残存量を確認した。その結果、フロリジンがフルクトースの吸収を有意に阻害するのに対し、本発明の化合物はフルクトース吸収阻害活性を実質的に示さないことが判った。
次に、本発明者らは、フルクトース摂取による効果の有無を検討するために、２型糖尿病のモデル動物であるＺｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｆａ／ｆａラットを用いて下記の通り試験を実施した。試験薬物としては、α−グルコシダーゼ阻害薬としてアカルボースとミグリトール、ＳＧＬＴ阻害薬としてフロリジン、並びにＳＧＬＴ１阻害薬として本発明の下記実施例１及び２記載の化合物を用いた。フルクトース存在群には、通常の食事中における炭水化物の比率に相当する、デンプン：ショ糖：乳糖（６：３：１）の混合炭水化物を負荷した（例えば、下記文献３５参照）。他方、フルクトース非存在群には、消化管内においてフルクトースとグルコースに分解される二糖類であるショ糖のグルコース相当分をデンプンと置き換えたものを負荷し、比較検討した。その結果、α−グルコシダーゼ阻害薬及びフロリジンでは、ショ糖添加炭水化物負荷時にショ糖非添加炭水化物負荷と比較して血漿グルコース濃度の低下は認められなかったのに対し、本発明の化合物では有意な低下が認められた。これらの事から、ＧＬＵＴ２及びＧＬＵＴ５に対して阻害作用を示さない選択的なＳＧＬＴ１阻害薬は、フルクトース摂取により有意に血漿グルコース濃度を低下させることが判った。他方、α−グルコシダーゼ阻害薬ではショ糖の分解を抑制することによりフルクトースの摂取が阻害されるため、またフロリジンでは消化管内での分解により産生するフロレチンのＧＬＵＴ阻害活性によりフルクトースの吸収が阻害されるため、血漿中グルコース濃度の改善は全く認められなかった。
以上の事から、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物は、広範な糖質吸収阻害作用に加えて、通常の食事におけるフルクトースの摂取に基づく上述の効果を兼備しており、卓越した血糖降下作用を発揮することができる。それ故、本発明の医薬組成物は、高血糖症に起因した上記の各種疾患に対する予防又は治療剤として極めて好適である。
また、本発明の医薬組成物においては、有効成分として選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の他に、フルクトース吸収を実質的に阻害しないその他の血糖降下薬及び／又は糖尿病性合併症治療薬を適宜配合し、若しくは組合わせて同時に又は間隔をずらして併用することができる。本発明の化合物と配合又は組合わせて使用することができる血糖降下薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬（塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等）、ＳＧＬＴ２阻害薬、ビグアナイド薬（塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド／グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等）、インスリン製剤等を挙げることができる。また、糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット等）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（塩酸メキシレチン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（塩酸イミダプリル、リシノプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、イルベサルタン等）、止瀉薬又は瀉下薬（ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等）等を挙げることができる。
本発明において使用される医薬組成物としては、種々の剤形の医薬組成物を使用することができるが、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤等の経口の医薬組成物が好ましい。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤、胃滞留型製剤等を含む徐放性製剤（例えば、下記文献３６〜３９参照）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物における選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の投与量は、対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患および治療の程度などにより適宜決定される。例えば、実施例１又は２記載の化合物は、経口投与の場合は概ね成人１日当たり０．１〜１０００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けで適宜投与することができる。また、その他の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
文献３３：Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｐ．Ｃｏｒｐｅ、他５名，「Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．−Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，１９９６年，第４３２巻，ｐ．１９２−２０１；
文献３４：Ｍｕｅｃｋｌｅｒ Ｍ、他５名，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，１９９４年，第２６９巻，第２７号，ｐ．１７７６５−１７７６７；
文献３５：武藤泰敏，「消化・吸収−消化管機能の調節と適応−」，１９８８年，第一出版株式会社，ｐ．２２８；
文献３６：国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット；
文献３７：国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット；
文献３８：国際公開第ＷＯ９８／５５１０７号パンフレット；
文献３９：国際公開第ＷＯ０１／９７７８３号パンフレット
【図面の簡単な説明】
第１図は、フルクトース摂取による各種薬物のグルコース低下作用を示したグラフである。縦軸はショ糖非添加炭水化物負荷時に対するショ糖添加炭水化物負荷時におけるグルコースの血漿中濃度下面積の割合（％）、横軸は薬物の種類を表す。薬物は、左から実施例１記載の化合物、実施例２記載の化合物、アカルボース、ミグリトール、フロリジンを示す。尚、図中の＊はＰ＜０．０５を、＊＊はＰ＜０．０１を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン
３，５−ジメトキシトルエン（８ｇ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．７ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（７．３６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（８．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），３．６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
参考例２
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（８．６５ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液に氷冷下三臭化ホウ素（６．７９ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／１）で精製して標記化合物（６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８５（３Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．２−６．３（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．４（２Ｈ，ｍ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）
参考例３
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール（１．６５ｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロぎ酸メチル（１．０３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより３，５−ジメトキシカルボニルオキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（２．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
参考例４
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（２．０２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０５（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ），５．０５−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．９（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
参考例５
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６１ｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６７（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（４Ｈ，ｍ）
【実施例１】
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に３−アミノメチルピリジン（０．０４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）およびＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．１１（３Ｈ，ｓ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｍ）
参考例６
〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メタノール
４−ブロモ−３−メチルフェノール（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．７５ｇ）、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（２．６６ｍＬ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−ブロモ−２−メチルベンゼンを得た。これをテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、６．６３ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０９ｍＬ）を加え、０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルベンズアルデヒドを得た。これをエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６０７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜１．５／１）で精製して標記化合物（３．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．６−４．６５（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例７
４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メタノール（３．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１．９７ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．０４ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、不溶物をろ去した。得られたメシル酸〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、５６４ｍｇ）および４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル（２．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に加え、８時間加熱還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（１．７９ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４０／１〜１５／１）で精製して標記化合物（３．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例８
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．７２ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（６．０３ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．５２ｇ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．９ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．７５−３．９（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（３Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例９
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４．３３ｇ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．１Ｈｚ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例１０
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（｛４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜１／２）で精製して標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例１１
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．７９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ），５．１５−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例２】
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−グアニジノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．８９ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（｛４−〔２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．３１ｇ）を得た。これをメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより４−（｛４−〔２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例３】
ラットＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ラットＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
Ｋａｓａｈａｒａらにより報告されたラットのＳＧＬＴ１遺伝子（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ１６１０１）の１１１番から２２０３番までの塩基配列を，ラット腎臓のｃＤＮＡ（ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ（登録商標）ｃＤＮＡ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型に用いてＰＣＲ法により増幅し、ｐＣＭＶ−Ｓｃｒｉｐｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）のＳｒｆＩ部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されている塩基配列とアミノ酸レベルで一致していた。
２）ラットＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ラットＳＧＬＴ１発現ベクターをＭｌｕＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣｒＳ１とし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣｒＳ１を３×１０４個／穴で播種し、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、阻害活性測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣｒＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
試験例１
ＳＧＬＴ１阻害薬のフルクトース吸収に対する影響
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）に、実施例２（０．３ｍｇ／ｋｇ）またはフロリジン（４０または１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、その直後にフルクトースを０．２ｇ／ｋｇ負荷した。３０分後に、エーテル麻酔下で放血致死させ、速やかに胃および小腸を摘出し、それぞれ１０ｍＬの冷やした生理食塩水で内容物を洗い出した。フルクトース測定キット（Ｄ−グルコース／Ｄ−フルクトース；ロッシュ・ダイアグノスティックス社製）を用いてフルクトース濃度を測定し、消化管内残存量を算出して投与量に対する割合で示した。統計処理は、対照群に対してＴ検定にて行った。結果は表２の通りである。尚、表中の＊＊はＰ＜０．０１を、＊＊＊はＰ＜０．００１を表す。
試験例２
ＳＧＬＴ１阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬のショ糖含有混合炭水化物負荷への影響
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（１５〜１７週齢）を１晩絶食した後、ＳＧＬＴ１阻害薬（実施例１記載の化合物，０．５ｍｇ／ｋｇ；実施例２記載の化合物，０．３ｍｇ／ｋｇ）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース，５ｍｇ／ｋｇ；ミグリトール，５ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＧＬＴ阻害薬（フロリジン，１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。その直後にショ糖添加混合炭水化物（デンプン：ショ糖：乳糖＝６：３：１）またはショ糖非添加混合炭水化物（デンプン：乳糖＝７．５：１）を１．６ｇグルコース／ｋｇで負荷した。０、０．５、１、２、３時間後に採血し、血漿を分離して血漿中グルコース濃度を定量した。台形法にて０から３時間目までのグルコース血中濃度下面積を算出した。統計処理は、それぞれの薬物毎にショ糖非添加混合炭水化物負荷群とショ糖添加混合炭水化物負荷群をＴ検定にて行った。結果は第１図に示す通りである。
【産業上の利用可能性】
本発明の選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物は、広範な糖質吸収阻害作用に加えて、通常の食事におけるフルクトースの摂取に基づく上述の効果を兼備しており、卓越した血糖降下作用を発揮することができる。それ故、本発明の医薬組成物は、高血糖症に起因する上記の各種疾患に対する予防又は治療剤として極めて好適である。
【図１】
【技術分野】
本発明は、選択的なナトリウム依存性グルコース輸送担体（以下ＳＧＬＴと称する）１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、促進拡散型グルコース輸送担体（以下ＧＬＵＴと称する）２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬等の、小腸からのフルクトース吸収を阻害する活性を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
【背景技術】
近年の糖尿病患者数の急増、および大規模臨床試験により証明された厳密な血糖コントロールの必要性を背景に（例えば、下記文献１〜３参照）、糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発又は使用されている。例えば、食後高血糖の是正には、小腸における炭水化物の消化を抑制することにより糖質吸収を遅延させる薬剤である、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害薬が現在使用されており、これらの薬剤を２型糖尿病患者に投与した場合、有意に血糖値やＨｂＡ１Ｃが低下したことが報告されている（例えば、下記文献４〜６参照）。また、その一つであるアカルボースは、耐糖能異常者に適用することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、下記文献７参照）。しかしながら、食事中の糖質構成の変化に伴い、最近ではグルコース等の単糖を直接摂取する機会が増加しているが、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖に対して吸収阻害作用を示さないため（例えば、下記文献８参照）、更に広範な糖質吸収阻害作用を有する薬剤の開発が嘱望されている。
糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１に先天的異常がある機能不全の患者では、グルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、下記文献９〜１１参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、下記文献１２及び１３参照）。更に、糖尿病症状では、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパクが増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、下記文献１４及び１５参照）。また、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパクが高発現していることが確認されている（例えば、下記文献１６参照）。それ故、ＳＧＬＴ１阻害薬は小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を抑制または遅延させて食後高血糖の是正に有用であると考えられる。
フロリジンは、ＳＧＬＴ阻害剤として広く知られている。また、フロリジンには、尿糖排泄を促進することにより血糖値を低下させる作用があることが知られているが（例えば、下記文献１７〜２０参照）、消化管内でβ−グルコシダーゼにより素早く分解されるため、この作用は経口投与では認められていない（例えば、下記文献２１及び２２参照）。
フルクトースは、生理的条件を越えた高用量では脂質、プリン及び銅の代謝に悪影響を及ぼすことが知られているが（例えば、下記文献２３参照）、近年、ヒト、イヌ及びラットにおいて、少量のフルクトース摂取により食後高血糖が抑制されることが報告された（例えば、下記文献２４〜２８参照）。この作用は、肝でのグルコース取り込み及びグリコーゲン蓄積の促進、並びに糖産生の抑制に基づくものであると考えられている（例えば、下記文献２４，２５，２７，２９参照）。詳述すると、第一に、消化管より吸収されたフルクトースが肝細胞内に取り込まれ、フルクトキナーゼによりフルクトース−１−リン酸に変換されて核内に移行する。核内にはグルコキナーゼが、調節タンパク質及びフルクトース−６−リン酸と結合して非活性な状態で存在している。この酵素は糖尿病患者において減少していることが知られている。フルクトース−１−リン酸は、グルコキナーゼ複合体のフルクトース−６−リン酸と置換し、これに伴い調節タンパク質が外れて活性化したグルコキナーゼが細胞質に移行し、取り込まれたグルコースをグルコース−６−リン酸に変換する。このようにしてグルコースの利用が亢進した結果、肝へのグルコースの取り込みが増大する（例えば、下記文献２３参照）。また、ヒト又はイヌのフルクトースを添加したブドウ糖負荷試験において、血漿中インスリン濃度が減少したことが報告されている（例えば、下記文献２４及び２６参照）。以上の如く、少量のフルクトースは、肝でのグルコースの取り込み及びグリコーゲン蓄積を促進し、並びにインスリン分泌を抑制させるため、糖尿病患者における血糖値の低下作用に加え、糖尿病患者で低下しているグリコーゲン合成の改善、食後高血糖による大血管障害のリスク低減や疲弊した膵臓の保護などの効果を発揮すると考えられる。
本発明で解決しようとする課題は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療に好適である、小腸において広範な糖質吸収阻害作用を有する新規な薬剤を開発することである。
フロリジンは、上述の如く、ＳＧＬＴ阻害作用を有する薬剤であるが、消化管内でβ−グルコシダーゼにより素早く分解されてフロレチンを生成させ（例えば、下記文献３０及び３１参照）、このフロレチンがＧＬＵＴを阻害することが知られている（例えば、下記文献３２参照）。このように、フロリジンは、消化管内ではＳＧＬＴ阻害作用のみならず、ＧＬＵＴ阻害作用も有している。また、小腸上皮細胞においては、小腸管腔側の刷子縁膜にはＧＬＵＴ５が、毛細血管側の基底側壁部細胞膜にはＧＬＵＴ２が局在しており、これらのＧＬＵＴは小腸におけるフルクトースの吸収に関与していることが知られている（例えば、下記文献３３参照）。
本発明は、フルクトース摂取による効果を発現し、高血糖症に起因する疾患に対して有用である、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する新規な予防又は治療剤を提供するものである。
文献１：Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」，１９９３年９月，第３２９巻，第１４号，ｐ．９７７−９８６；
文献２：ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，「Ｌａｎｃｅｔ」，１９９８年９月，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３；
文献３：富永真琴，「内分泌・糖尿病科」，２００１年１１月，第１３巻，第５号，ｐ．５３４−５４２；
文献４：宮下洋、他８名，「糖尿病」，１９９８年，第４１巻，第８号，ｐ．６５５−６６１；
文献５：坂本信夫、他６名，「臨床と研究」，１９９０年，第６１巻，第１号，ｐ．２１９−２３３；
文献６：船間敬子、他８名，「薬理と治療」，１９９７年，第２５巻，第８号，ｐ．２１７７−２１８６；
文献７：Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ Ｃｈｉａｓｓｏｎ、外５名，「Ｌａｎｃｅｔ」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，ｐ．２０７２−２０７７；
文献８：小高裕之、外３名，「日本栄養・食糧学会誌」，１９９２年，第４５巻，ｐ．２７；
文献９：馬場忠雄、外１名，「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」，１９９８年，第１９号，ｐ．５５２−５５４；
文献１０：笠原道弘、外２名，「最新医学」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，ｐ．８４−９０；
文献１１：土屋友房、外１名，「日本臨牀」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，ｐ．２１３１−２１３９；
文献１２：金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，ｐ．２３２−２３７；
文献１３：Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６；
文献１４：Ｙ．Ｆｕｊｉｔａ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」，１９９８年，第４１巻，ｐ．１４５９−１４６６；
文献１５：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外５名，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．」，１９９７年，第２５巻，ｐ．４７９Ｓ；
文献１６：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，ｐ．Ｇ２４１−Ｇ２４８；
文献１７：Ｏ．Ｂｌｏｎｄｅｌ、外２名，「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，１９９０年，第３９巻，ｐ．７８７−７９３；
文献１８：Ａ．Ｋｈａｎ、外１名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｉｓｉｏｌ．」，１９９５年，第２６９巻，ｐ．Ｅ６２３−Ｅ６２６；
文献１９：Ａ．Ｋｒｏｏｋ、外６名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，１９９７年，第４６巻，ｐ．２１１０−２１１４；
文献２０：Ｌ．Ｒｏｓｓｅｔｔｉ、外２名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ」，１９９０年，第１３巻，ｐ．６１０−６３０；
文献２１：Ｐ．Ｍａｌａｔｈｉ、外１名，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」，１９６９年，第１７３巻，ｐ．２４５−２５６；
文献２２：Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａ、外６名，「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）」，１９９６年，第４４巻，ｐ．１１７４−１１８０；
文献２３：Ｍ．Ｗａｔｆｏｒｄ，「Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．」，２００２年８月，第６０巻，ｐ．２５３−２６４；
文献２４：Ｍ．Ｓｈｉｏｔａ、外６名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００２年，第５１巻，ｐ．４６９−４７８；
文献２５：Ｍ．Ｓｈｉｏｔａ、外４名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，１９９８年，第４７巻，ｐ．８６７−８７３；
文献２６：Ｍ．Ｃ．Ｍｏｏｒ、外３名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ」，２００１年，第２４巻，ｐ．１８８２−１８８７；
文献２７：Ｍ．Ｈａｗｋｉｎｓ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００２年，第５１巻，ｐ．６０６−６１４；
文献２８：Ｂ．Ｗ．Ｗｏｌｆ、外５名，「Ｊ．Ｎｕｔｒ．」，２００２年，第１３２巻，ｐ．１２１９−１２２３；
文献２９：Ｋ．Ｆ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、外４名，「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，２００１年，第５０巻，ｐ．１２６３−１２６８
文献３０：Ｐ．Ｍａｌａｔｈｉ、外１名，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」，１９６９年，第１７３巻，ｐ．２４５−２５６；
文献３１：Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａ、外６名，「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）」，１９９６年，第４４巻，ｐ．１１７４−１１８０；
文献３２：Ｃ．Ｐ．Ｃｏｒｐｅ、外５名，「Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．−Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，１９９６年，第４３２巻，ｐ．１９２−２０１；
文献３３：高田邦昭，「Ｂｉｏ．Ｃｌｉｎｉｃａ」，１９９９年，第１４巻，第１０号，ｐ．８９３−８９８
【発明の開示】
本発明者らは、フルクトース摂取による効果を発現する、広範な糖質吸収阻害作用を有する新規な薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬が優れた血糖降下作用を発揮し、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療に好適であるという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
具体的には、本発明は、
１）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤；
２）ＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤；
３）投与形態が経口剤である、前記１）又は２）の予防又は治療剤；
４）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
５）糖尿病が食後高血糖である、前記４）の予防又は治療剤；
６）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
７）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
８）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記１）〜３）の何れかの予防又は治療剤；
９）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
１０）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、前記９）の予防又は治療方法；
１１）投与形態が経口剤である、前記９）又は１０）の予防又は治療方法；
１２）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１３）糖尿病が食後高血糖である、前記１２）の予防又は治療方法；
１４）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１５）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１６）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記９）〜１１）の何れかの予防又は治療方法；
１７）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の使用；
１８）選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、前記１７）の使用；
１９）医薬組成物が経口剤である、前記１７）又は１８）の使用；
２０）高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２１）糖尿病が食後高血糖である、前記２０）の使用；
２２）高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常（ＩＧＴ）である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２３）高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；
２４）高血糖症に起因する疾患が肥満症である、前記１７）〜１９）の何れかの使用；等に関するものである。
本発明において、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬とは、有効成分又は／及びその代謝物が小腸からのフルクトース吸収を阻害する活性を実質的に示さず、ＳＧＬＴ１阻害作用を発揮する薬剤を意味する。フルクトース吸収を阻害する活性とは、例えば、ＧＬＵＴ２阻害作用、ＧＬＵＴ５阻害作用等を挙げることができる。選択的なＳＧＬＴ１阻害薬としては、具体的には、実施例１又は２記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、若しくはそれらの水和物を挙げることができるが、本発明には上記活性を有するその他の化合物も含まれる。ヒト及びその他の哺乳動物におけるＳＧＬＴ１阻害作用の評価は、下記実施例３記載の試験方法又はそれに準拠した方法により実施することができる。同様に、ＧＬＵＴ２阻害作用及びＧＬＵＴ５阻害作用の評価は、下記文献３３及び３４記載の試験方法又はそれに準拠した方法により実施することができる。
本発明において、高血糖症に起因する疾患とは、糖尿病（特には食後高血糖）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の疾患を挙げることができる。
第一に、本発明者らは、既存のＳＧＬＴ阻害薬としてフロリジン、ＳＧＬＴ１阻害薬として本発明の実施例２記載の化合物を用いて、フルクトース負荷試験を実施し、フルクトースの消化管内の残存量を確認した。その結果、フロリジンがフルクトースの吸収を有意に阻害するのに対し、本発明の化合物はフルクトース吸収阻害活性を実質的に示さないことが判った。
次に、本発明者らは、フルクトース摂取による効果の有無を検討するために、２型糖尿病のモデル動物であるＺｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｆａ／ｆａラットを用いて下記の通り試験を実施した。試験薬物としては、α−グルコシダーゼ阻害薬としてアカルボースとミグリトール、ＳＧＬＴ阻害薬としてフロリジン、並びにＳＧＬＴ１阻害薬として本発明の下記実施例１及び２記載の化合物を用いた。フルクトース存在群には、通常の食事中における炭水化物の比率に相当する、デンプン：ショ糖：乳糖（６：３：１）の混合炭水化物を負荷した（例えば、下記文献３５参照）。他方、フルクトース非存在群には、消化管内においてフルクトースとグルコースに分解される二糖類であるショ糖のグルコース相当分をデンプンと置き換えたものを負荷し、比較検討した。その結果、α−グルコシダーゼ阻害薬及びフロリジンでは、ショ糖添加炭水化物負荷時にショ糖非添加炭水化物負荷と比較して血漿グルコース濃度の低下は認められなかったのに対し、本発明の化合物では有意な低下が認められた。これらの事から、ＧＬＵＴ２及びＧＬＵＴ５に対して阻害作用を示さない選択的なＳＧＬＴ１阻害薬は、フルクトース摂取により有意に血漿グルコース濃度を低下させることが判った。他方、α−グルコシダーゼ阻害薬ではショ糖の分解を抑制することによりフルクトースの摂取が阻害されるため、またフロリジンでは消化管内での分解により産生するフロレチンのＧＬＵＴ阻害活性によりフルクトースの吸収が阻害されるため、血漿中グルコース濃度の改善は全く認められなかった。
以上の事から、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物は、広範な糖質吸収阻害作用に加えて、通常の食事におけるフルクトースの摂取に基づく上述の効果を兼備しており、卓越した血糖降下作用を発揮することができる。それ故、本発明の医薬組成物は、高血糖症に起因した上記の各種疾患に対する予防又は治療剤として極めて好適である。
また、本発明の医薬組成物においては、有効成分として選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の他に、フルクトース吸収を実質的に阻害しないその他の血糖降下薬及び／又は糖尿病性合併症治療薬を適宜配合し、若しくは組合わせて同時に又は間隔をずらして併用することができる。本発明の化合物と配合又は組合わせて使用することができる血糖降下薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬（塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等）、ＳＧＬＴ２阻害薬、ビグアナイド薬（塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド／グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等）、インスリン製剤等を挙げることができる。また、糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット等）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（塩酸メキシレチン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（塩酸イミダプリル、リシノプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、イルベサルタン等）、止瀉薬又は瀉下薬（ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等）等を挙げることができる。
本発明において使用される医薬組成物としては、種々の剤形の医薬組成物を使用することができるが、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤等の経口の医薬組成物が好ましい。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤、胃滞留型製剤等を含む徐放性製剤（例えば、下記文献３６〜３９参照）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物における選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の投与量は、対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患および治療の程度などにより適宜決定される。例えば、実施例１又は２記載の化合物は、経口投与の場合は概ね成人１日当たり０．１〜１０００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けで適宜投与することができる。また、その他の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
文献３３：Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｐ．Ｃｏｒｐｅ、他５名，「Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．−Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，１９９６年，第４３２巻，ｐ．１９２−２０１；
文献３４：Ｍｕｅｃｋｌｅｒ Ｍ、他５名，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，１９９４年，第２６９巻，第２７号，ｐ．１７７６５−１７７６７；
文献３５：武藤泰敏，「消化・吸収−消化管機能の調節と適応−」，１９８８年，第一出版株式会社，ｐ．２２８；
文献３６：国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット；
文献３７：国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット；
文献３８：国際公開第ＷＯ９８／５５１０７号パンフレット；
文献３９：国際公開第ＷＯ０１／９７７８３号パンフレット
【図面の簡単な説明】
第１図は、フルクトース摂取による各種薬物のグルコース低下作用を示したグラフである。縦軸はショ糖非添加炭水化物負荷時に対するショ糖添加炭水化物負荷時におけるグルコースの血漿中濃度下面積の割合（％）、横軸は薬物の種類を表す。薬物は、左から実施例１記載の化合物、実施例２記載の化合物、アカルボース、ミグリトール、フロリジンを示す。尚、図中の＊はＰ＜０．０５を、＊＊はＰ＜０．０１を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン
３，５−ジメトキシトルエン（８ｇ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．７ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（７．３６ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理し、析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（８．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），３．６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
参考例２
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール
３，５−ジメトキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（８．６５ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液に氷冷下三臭化ホウ素（６．７９ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜３／１）で精製して標記化合物（６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８５（３Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．２−６．３（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．４（２Ｈ，ｍ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）
参考例３
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンゾイル）フェノール（１．６５ｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロぎ酸メチル（１．０３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより３，５−ジメトキシカルボニルオキシ−２−（４−ニトロベンゾイル）トルエン（２．３７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
参考例４
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェノール（１ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（２．０２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製して標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０５（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ），５．０５−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．９（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
参考例５
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−２−（４−ニトロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６１ｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６７（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（４Ｈ，ｍ）
【実施例１】
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕ベンジル｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−アミノベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ−３−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２５ｇ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にクロロぎ酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に３−アミノメチルピリジン（０．０４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）およびＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．１１（３Ｈ，ｓ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｍ）
参考例６
〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メタノール
４−ブロモ−３−メチルフェノール（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．７５ｇ）、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（２．６６ｍＬ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−ブロモ−２−メチルベンゼンを得た。これをテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、６．６３ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０９ｍＬ）を加え、０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルベンズアルデヒドを得た。これをエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６０７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜１．５／１）で精製して標記化合物（３．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．６−４．６５（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例７
４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メタノール（３．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１．９７ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．０４ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、不溶物をろ去した。得られたメシル酸〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、５６４ｍｇ）および４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル（２．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に加え、８時間加熱還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（１．７９ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４０／１〜１５／１）で精製して標記化合物（３．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例８
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．７２ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（６．０３ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．５２ｇ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．９ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．７５−３．９（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（３Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
参考例９
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４．３３ｇ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．１Ｈｚ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例１０
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（｛４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜１／２）で精製して標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例１１
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．７９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ），５．１５−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例２】
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−グアニジノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−｛〔４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルフェニル〕メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．８９ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（｛４−〔２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．３１ｇ）を得た。これをメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより４−（｛４−〔２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例３】
ラットＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ラットＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
Ｋａｓａｈａｒａらにより報告されたラットのＳＧＬＴ１遺伝子（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ１６１０１）の１１１番から２２０３番までの塩基配列を，ラット腎臓のｃＤＮＡ（ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ（登録商標）ｃＤＮＡ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型に用いてＰＣＲ法により増幅し、ｐＣＭＶ−Ｓｃｒｉｐｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）のＳｒｆＩ部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されている塩基配列とアミノ酸レベルで一致していた。
２）ラットＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ラットＳＧＬＴ１発現ベクターをＭｌｕＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣｒＳ１とし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣｒＳ１を３×１０４個／穴で播種し、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、阻害活性測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣｒＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
試験例１
ＳＧＬＴ１阻害薬のフルクトース吸収に対する影響
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）に、実施例２（０．３ｍｇ／ｋｇ）またはフロリジン（４０または１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、その直後にフルクトースを０．２ｇ／ｋｇ負荷した。３０分後に、エーテル麻酔下で放血致死させ、速やかに胃および小腸を摘出し、それぞれ１０ｍＬの冷やした生理食塩水で内容物を洗い出した。フルクトース測定キット（Ｄ−グルコース／Ｄ−フルクトース；ロッシュ・ダイアグノスティックス社製）を用いてフルクトース濃度を測定し、消化管内残存量を算出して投与量に対する割合で示した。統計処理は、対照群に対してＴ検定にて行った。結果は表２の通りである。尚、表中の＊＊はＰ＜０．０１を、＊＊＊はＰ＜０．００１を表す。
試験例２
ＳＧＬＴ１阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬のショ糖含有混合炭水化物負荷への影響
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（１５〜１７週齢）を１晩絶食した後、ＳＧＬＴ１阻害薬（実施例１記載の化合物，０．５ｍｇ／ｋｇ；実施例２記載の化合物，０．３ｍｇ／ｋｇ）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース，５ｍｇ／ｋｇ；ミグリトール，５ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＧＬＴ阻害薬（フロリジン，１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。その直後にショ糖添加混合炭水化物（デンプン：ショ糖：乳糖＝６：３：１）またはショ糖非添加混合炭水化物（デンプン：乳糖＝７．５：１）を１．６ｇグルコース／ｋｇで負荷した。０、０．５、１、２、３時間後に採血し、血漿を分離して血漿中グルコース濃度を定量した。台形法にて０から３時間目までのグルコース血中濃度下面積を算出した。統計処理は、それぞれの薬物毎にショ糖非添加混合炭水化物負荷群とショ糖添加混合炭水化物負荷群をＴ検定にて行った。結果は第１図に示す通りである。
【産業上の利用可能性】
本発明の選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物は、広範な糖質吸収阻害作用に加えて、通常の食事におけるフルクトースの摂取に基づく上述の効果を兼備しており、卓越した血糖降下作用を発揮することができる。それ故、本発明の医薬組成物は、高血糖症に起因する上記の各種疾患に対する予防又は治療剤として極めて好適である。
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
有効成分がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
投与形態が経口剤である、請求項１又は２記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
糖尿病が食後高血糖である、請求項４記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項９】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１０】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項９記載の予防又は治療方法。
【請求項１１】
投与形態が経口剤である、請求項９又は１０記載の予防又は治療方法。
【請求項１２】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１３】
糖尿病が食後高血糖である、請求項１２記載の予防又は治療方法。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１５】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１６】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１７】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の使用。
【請求項１８】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬組成物が経口剤である、請求項１７又は１８記載の使用。
【請求項２０】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２１】
糖尿病が食後高血糖である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２３】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２４】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項１】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効成分として含有する、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
有効成分がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項１記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
投与形態が経口剤である、請求項１又は２記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
糖尿病が食後高血糖である、請求項４記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１〜３の何れかに記載の予防又は治療剤。
【請求項９】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１０】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項９記載の予防又は治療方法。
【請求項１１】
投与形態が経口剤である、請求項９又は１０記載の予防又は治療方法。
【請求項１２】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１３】
糖尿病が食後高血糖である、請求項１２記載の予防又は治療方法。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１５】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１６】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項９〜１１の何れかに記載の予防又は治療方法。
【請求項１７】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、選択的なＳＧＬＴ１阻害薬の使用。
【請求項１８】
選択的なＳＧＬＴ１阻害薬がＧＬＵＴ２及び／又はＧＬＵＴ５阻害作用を実質的に示さないＳＧＬＴ１阻害薬である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬組成物が経口剤である、請求項１７又は１８記載の使用。
【請求項２０】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２１】
糖尿病が食後高血糖である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
高血糖症に起因する疾患が耐糖能異常である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２３】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２４】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０１２２
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【発行日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５６９０４（Ｐ２００４−５５６９０４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５５０３
【国際出願日】平成１５年１２月４日（２００３．１２．４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【発行日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５５０３
【国際出願日】平成１５年１２月４日（２００３．１２．４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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