（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法
本発明は、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから水溶液中の（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、該次亜塩素酸塩水溶液がｐＨ＞７．５であり、かつ次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液を添加しない方法に関する。さらに本発明は、本発明による方法であって、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩を、Ｈ２Ｏ２および塩基の存在下にそれ自体周知の方法によって調製し、場合により、過剰のＨ２Ｏ２をカタラーゼによって除去する方法にも関する。さらに本発明は、本発明による方法であって、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤とを好ましくは酸触媒の存在下に反応させることによって、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩を調製する方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品や農薬等の合成に有用な中間体である。
【０００３】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法はＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書により知られており、当該明細書においては、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、酸性条件下において３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と次亜塩素酸塩とから調製されている。ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書によれば、この酸性条件を達成しかつそれを維持するために、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液に鉱酸の水溶液と次亜塩素酸塩の水溶液とが別個にかつ同時に添加されるか、あるいは予め調製された次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸性化された溶液が添加されている。
【０００４】
この２種類の溶液（酸およびアルカリ性の次亜塩素酸塩）を別個にかつ同時に添加することの主な欠点は、その規模が大きい場合は特に、反応（例えばｐＨ）の制御が工学技術的（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ−ｗｉｓｅ）に非常に難しい点にある。次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸溶液を添加することの主な欠点は、この種の溶液が非常に不安定であることから容易にＣｌ２ガスの放出が起こり、危険な状況が生じる可能性があることにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を解消した（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、ｐＨ＞７．５の次亜塩素酸塩水溶液を用いることと、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととによって達成される。
【発明の効果】
【０００７】
さらに、驚くべきことに、本発明の方法を用いることにより、ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書に記載された方法を用いた場合よりも（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが高収率（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩を基準とする）で得られ、しかも副生成物の形成が低減されることが見出された。ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書の実施例７に記載されている方法により得られる（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率は許容できないほど低い（わずか４９％）ことがわかっている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸の塩、例えば次亜塩素酸のアルカリ金属塩（例えば市販の次亜塩素酸ナトリウム）または次亜塩素酸のアルカリ土類金属塩（例えば市販の次亜塩素酸カルシウム）の水溶液の形態で添加してもよい。
【０００９】
好ましくは、本発明の方法に用いられる次亜塩素酸塩の水溶液は、ｐＨ＞８．０、より好ましくはｐＨ＞９．０、特にｐＨ＞１０．０である。市販の次亜塩素酸塩溶液のｐＨは、通常は７．５を十分に超えている。当業者らは、次亜塩素酸塩溶液が所望のｐＨでない場合に、この溶液のｐＨを上昇させる方法（例えば強塩基（例えば水酸化ナトリウム）を添加することによる）を周知している。好ましくは、次亜塩素酸塩溶液のｐＨは１４未満、より好ましくは１３未満である。
【００１０】
好ましくは、次亜塩素酸塩を、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩のトレオン酸部分の量を基準として、少なくとも０．３、より好ましくは少なくとも０．５、特に少なくとも０．８、より特定的には少なくとも１．０、より一層特定的には少なくとも１．２、より一層特定的には１．５モル当量添加する間は、同時に酸溶液の添加を行わない。最も特定的には、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として１〜３モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わない。本発明の特に好ましい実施態様によれば、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法においては酸溶液の添加を行わない。
【００１１】
本発明の一実施態様においては、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が存在する水溶液はｐＨが４〜７の緩衝系である。緩衝系が存在することによって、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを製造する方法が非常に安定かつ操作が容易なものになる。
【００１２】
好ましくは、この緩衝系のｐＨは４．５〜６．５、最も好ましくは５〜６である。この緩衝剤は、様々な酸／塩基の組合せを用いて調製してもよいが、好ましくはカルボン酸／カルボン酸塩緩衝剤、例えば酢酸／酢酸塩を用いる。例えば、次亜塩素酸塩を添加する間中、水溶液のｐＨ値を５〜６に維持することを目的として、次亜塩素酸塩を全量添加した後のｐＨ値が６を超えないように選択された酢酸／酢酸塩濃度を有する、ｐＨが約５の酢酸／酢酸塩緩衝剤を使用することが可能である。
【００１３】
反応温度は、原則として決定的な因子ではない。通常は、０〜８０℃の温度が用いられるが、１５〜７５℃が好ましく、２５〜７０℃が最も好ましい。
【００１４】
次亜塩素酸塩を添加する前の水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の濃度は決定的な因子ではない。通常は、０．５〜３０重量％の範囲、好ましくは３〜２５重量％の範囲、最も好ましくは７〜２０重量％の範囲の濃度を用いる。
【００１５】
次亜塩素酸塩の総添加量は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として、通常は１〜３モル当量、好ましくは１．２〜２．５モル当量となる量である。次亜塩素酸塩の量を測定するために、市販の次亜塩素酸塩水溶液（アルカリ性）中の有効塩素を当業者らに周知の方法によって分析してもよい。こうして測定された有効塩素のモル量は、溶液中に存在する次亜塩素酸塩のモル量に等しい。
【００１６】
次亜塩素酸塩水溶液を、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩に１０分未満で添加すると、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率が著しく低下することが判明した。したがって、次亜塩素酸塩溶液の添加は１０分超で行うことが好ましく、２０分超で行うことがより好ましい。経済的な理由により（反応器容量を抑えるために）、次亜塩素酸塩溶液を添加する時間を長くし過ぎないことが好ましい。したがって、実際は、次亜塩素酸塩溶液の添加を２時間未満で行うのが通常である。
【００１７】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば本明細書の実施例３に記載されているように、水溶液からそれ自体周知の方法により抽出してもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン中に（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを抽出する。
【００１８】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩をそれ自体周知の方法により過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）および塩基と反応させることによって調製してもよい。この方法に使用できる塩基は当業者らに周知であり、原則として、選択された反応条件下で過酸化水素を脱プロトン化することのできるあらゆる塩基である。好適な塩基としては、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、炭酸カリウム、カルシウムアーボネート（ａａｒｂｏｎａｔｅ）等が挙げられる。例えば、ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書には、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と炭酸カルシウムとの溶液にＨ２Ｏ２を滴下することによる、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の製造が示されている。
【００１９】
炭酸カルシウムを塩基として使用する場合、特に大量生産に適用する場合は、使用される炭酸カルシウムの品質および種類が後続のステップで生成する（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率に影響する場合がある。どの炭酸カルシウムが最も有利であるかは、異なる供給業者（例えば、アクロス（Ａｃｒｏｓ）、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、リトス（Ｌｉｔｈｏｓ））からの炭酸カルシウムについて当業者らによる試験を行うことによって、また、後続のステップで得られる（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率を比較することによって容易に決定することができる。
【００２０】
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩への十分な転化率を達成することを目的として、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩を基準として過剰のＨ２Ｏ２を使用するのが通常である。残留Ｈ２Ｏ２は、安全のため、さらなる処理を行う前に、例えばＨ２Ｏ２をＨ２ＯおよびＯ２に分解する金属触媒を用いて除去しておくことが好ましい。例えば、ＥＰ−Ａ−１４３９７３号明細書における５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸を製造する方法においては、Ｈ２Ｏ２を炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を用いて分解してもよいことが示されている。過剰のＨ２Ｏ２の除去にＰｄ／Ｃ等の金属触媒を使用することには幾つかの欠点がある。
【００２１】
例えば、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒は、さらなる処理（例えば、形成された３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化等）を行う前に除去しておくことが必要である。こうしたＰｄ／Ｃ触媒の除去は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量の著しい損失（したがって、より低い収率）を招く。しかも、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒は高価なうえに再生が難しい。また、金属触媒を用いたＨ２Ｏ２の分解反応は高温を要するのが通常であり、そのために副反応が起こって３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が一部失われ、また、高濃度のＯ２と高温とが同時に存在することから危険な可能性のある状況が生じてしまう。
【００２２】
このような欠点は、Ｈ２Ｏ２の除去にカタラーゼを用いることによって解消されることが見出された。カタラーゼを使用することによってより高い収率が得られ、カタラーゼは費用効果が高く(過剰なＨ２Ｏ２がごく少量のカタラーゼで十分に除去されるため）、カタラーゼを用いたＨ２Ｏ２分解は周囲温度で実施できるので副反応による３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の損失がなく、そして危険な可能性のある状況になるリスクが最小限になる。
【００２３】
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、本発明は、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わず、次亜塩素酸塩溶液はｐＨ＞７．５であり、そして３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩がＨ２Ｏ２および塩基の存在下でそれ自体周知の方法により５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のＨ２Ｏ２がカタラーゼによって除去される方法にも関する。
【００２４】
本発明の範囲におけるカタラーゼとは、Ｈ２Ｏ２をＨ２ＯとＯ２とに転化させることができる、酵素群ＥＣ１．１１．１．６に属する酵素、すなわち供与体、例えばＮＡＤＨ２、パルミチン酸エステル、フェロチトクロムＣ等を必要としない酵素を意味する。様々な供給源由来のカタラーゼが市販されている。
【００２５】
カタラーゼはあらゆる形態で添加してもよい。これには例えば、乾燥粉末としてのカタラーゼ、溶液中のカタラーゼ、固定化酵素としてのカタラーゼ等が含まれる。
【００２６】
カタラーゼの最適な添加量は当業者らにより決定することができる。カタラーゼの量の上限は、発泡の問題（ほぼ即時的にＯ２の全量が形成されるため）によって決まり、下限は、反応時間が長過ぎることによって決まる。
【００２７】
一方、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩は、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤とを好ましくは酸触媒の存在下に反応させることによって調製してもよい。本発明の範囲におけるアセトニド形成剤とは、ジオールをアセトニドに転化するために使用することができる試剤、例えば、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、または２−メトキシプロペンを意味する。酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げられる。
【００２８】
上述したように、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品（特に抗ウイルス剤）や農薬等の合成に有用な中間体である。例えば、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットには、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドから出発して以下に示す化合物：２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル、２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル、４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル、４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）酢酸メチルエステル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを調製するための方法（特に、鏡像異性的に富んだ形態にある数種の化合物の調製）が記載されている。これらの化合物は、特に鏡像異性的に富んだ形態で、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤、より具体的にはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製に使用することができる。これらの化合物を、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットにおいて使用されている参照番号を用いて以下に示すこととする。この化合物は、国際公開第９５／２４３８５号パンフレット、国際公開第９９／６５８７０号パンフレット、国際公開第００／４７５５１号パンフレット、国際公開第００／７６９６１号パンフレット、米国特許第６，１２７，３７２号明細書、国際公開第０１／２５２４０号パンフレット、欧州特許第０７１５６１８号明細書、および国際公開第９９／６７４１７号パンフレット（これら全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に開示されているようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製、特に以下に示すＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１）、
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤２）、
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨｌＶプロテアーゼ阻害剤３）、またはその薬剤的に許容される任意の付加塩の調製において特に興味深いものである。
【００２９】
国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットによれば、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（化合物ＩＩＩ．２）は、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドから、マロン酸ジメチルを用いて調製することができる。２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．３）は、触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下に２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（化合物ＩＩＩ．２）をニトロメタンと反応させることによって調製することができる。４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．４）および２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．４’）は、２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．３）から、まず塩基を、続いて酸を用いることによって調製することができる。化合物４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン（化合物ＩＩＩ．５）および４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．５’）は、化合物４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．４）および２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．４’）の脱カルボキシル化によって調製してもよい。ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（化合物７．１）は、４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン（化合物ＩＩＩ．５）を還元することによって調製することができる。それにより中間体化合物である４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−オール（式（６）の化合物）が生じ、次いでこれを環化することによってヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（化合物７．１）を形成することができる。
【実施例】
【００３０】
本発明の方法は、ここで以下の非限定的な実施例を示すことによって明確になるであろう。
【００３１】
実施例を説明するために以下の反応図を加えた。この反応図は、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことに留意されたい。
【化１】
【００３２】
実施例１：カタラーゼによる過剰Ｈ２Ｏ２の分解を用いた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩への転化
ＣａＣＯ３７２５ｇ（７．２５モル）の水（７０４０ｇ）懸濁液を冷却（０℃）し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８７５ｇ（４．０５モル）を少量づつ１時間で加えた。次いで、ペレノール（Ｐｅｒｅｎｏｌ）ＡＭＨ−２消泡剤１ｇを加えた。結果として得られた反応混合物の温度を０〜１０℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水（３０重量％溶液、１２．５３モル）１４２０ｇを３・１／２時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で一夜保持した後、ゆっくりと周囲温度まで加温した。その後、カタラーゼ（ウシ肝臓由来、ロシェ・ダイアグノスティクス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、６４９４００Ｕ／ｍｌ）１ｇの水（１０ｍｌ）溶液を１時間で滴下した。１時間撹拌後に残留していたＨ２Ｏ２の量は０．５ｐｐｍ未満（過酸化物試験紙であるメルク（Ｍｅｒｃｋ）のメルコクアント（Ｍｅｒｃｋｏｑｕａｎｔ）１．１００１１．０００１により示された）であった。反応混合物を５０℃に加熱してデカライト（Ｄｅｃａｌｉｔｅ）（商標）２００ｇを加えた。反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を温水（５０℃）２．０Ｌで洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩７１７．２ｇ（１．８４モル）を含む濾液１００１９ｇを得た。化学収率は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を基準として９１％であった。この溶液を減圧下で蒸発させ、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩８．０９重量％を含む、実施例２および３でさらに使用するための原液とした。
【００３３】
比較例Ａ：Ｐｄ／Ｃによる過剰Ｈ２Ｏ２の分解を用いた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩への転化
ＣａＣＯ３７２．５ｇ（０．７２５モル）の水（７０４ｇ）懸濁液を冷却（０℃）し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８８．３ｇ（０．４０９モル）を少量づつ３０分間で加えた。結果として得られた反応混合物にペレノールＡＨＭ−２消泡剤０．１２ｍｌを加えた後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水（３０重量％溶液、１．２５３モル）１４２ｇを２・１／２時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに０℃で２・１／２時間撹拌した後、２０℃で２時間加熱し、２０℃で一夜撹拌した後、５０℃に加熱した。その後、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）２．０ｇおよび活性炭素１６ｇを順次添加した。この混合物を３０分間撹拌した後に残留していたＨ２Ｏ２の量は０．５ｐｐｍ未満（過酸化物試験紙であるメルクのメルコクアント１．１００１１．０００１により示された）であった。次いで、デカライト（商標）１６ｇを添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した後、ブフナー漏斗で濾過した。次いで、固形分を温水（５０℃）１００ｍｌで２回洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩６１．７ｇ（０．１５８モル）を含む濾液１０２２ｇを得た。化学収率は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を基準として７７％であった。
【００３４】
結論として、カタラーゼを用いた本発明の特定の実施態様（実施例１）を用いることにより、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた場合（比較例Ａ）よりも３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩の収率が高くなる。
【００３５】
実施例２：酸添加を行わない３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
実施例１で得た８．０９重量％の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩水性原液から４８２ｇ（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を３９．０ｇ（１００ミリモル）含む）を採取し、これをさらに３１２ｇまで減圧濃縮した後、５０℃に加熱した。この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（アクロス（Ａｃｒｏｓ）、有効Ｃｌ２１２．６重量％）１４６．４ｇを４１分間かけて滴下した。この添加の間、ｐＨはまず６．９に上昇し、次いで急速に５．９に低下し、この値で安定した。この混合物を周囲温度に冷却（ｐＨは依然として５．９のまま）した後、ＧＣで分析したところ、１８．４６ｇの（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが得られたことがわかった。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として７１％であった。
【００３６】
実施例３：酸添加を行わない３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの酢酸／酢酸塩緩衝液の存在下における転化
実施例１で得られた８．０９重量％の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩水性原液８０１．３ｇ（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を６４．８ｇ（１６６．２ミリモル）含む）を採取し、これをさらに５８１．１ｇまで減圧濃縮した。この溶液に、酢酸ナトリウム５７．１ｇおよび氷酢酸２１．１ｇを順次添加し、ｐＨ値５．０の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸の水溶液を得た。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液２６１．６ｇ（アクロス、活性Ｃｌ２１２．６重量％）を１時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに５５分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。ｐＨは６．０になった。ＮａＣｌ１５０ｇを加えた後、この混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５０ｍｌで４回抽出し、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド２９．４ｇ（２２６．２ミリモル）を含む抽出物２６２４ｇを得た。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として６８％であった。
【００３７】
実施例４：３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化において酸添加を行わない、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩を経由した（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの大量生産
水３４０ｋｇおよび炭酸カルシウム４０．１ｋｇを１０００Ｌの反応器に装入し、結果として得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸４８．０５ｋｇ（２２２．５モル）を少量づつ６０分間で加えた。これを０℃で１５分間撹拌した後、内部温度を０〜１０℃に維持しながら、過酸化水素水（３５重量％）６６．８ｋｇを５時間で投入した。反応混合物をゆっくりと２０℃まで加温した後、同温度で１時間撹拌した。濾過助剤であるデカライト（商標）４０ｋｇを反応器に加え、この混合物を濾過し、濾液中の過剰の過酸化物をカタラーゼを加えることによって破壊し、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩の水溶液５３６ｋｇを得た（分析値：３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩７．２４重量％、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩３８．８ｋｇ（９９．４モル）に相当、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸を基準とした収率８９．４％）。この溶液を減圧蒸留により２３０ｋｇに濃縮し、結果として得られた溶液を５０℃に加温した。次いで、次亜塩素酸塩（分析値：有効塩素１６９．３ｇ／Ｌ）１２８．８ｋｇを１時間で投入し、この混合物を同温度でさらに３０分間撹拌した。２０℃に冷却して、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド溶液３７０ｋｇを得た（分析値：（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド４．７重量％、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド１７．４ｋｇ（１３３．８モル）に相当、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩を基準とした収率：６７．２％、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸を基準とした収率：６０．１％）
【００３８】
比較例Ｂ：酸を同時に添加する３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
ＣａＣＯ３（０．７２モル）７２．１ｇの水（６９６ｇ）懸濁液を０℃に冷却し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸９５ｇ（０．４モル）を少量づつ３０分間で添加した。次いで、内部温度を０℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水１１３．３ｇ（３０重量％溶液、１．００モル）を３・１／２時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で一夜撹拌した後、２０℃で１時間加熱した。Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）２．０ｇおよび活性炭素２０ｇおよびデカライト（商標）２０ｇを順次添加し、この混合物を５０℃に加熱して３０分間撹拌した。この反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を１００ｍｌの温水（５０℃）で２回洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩６０．１ｇ（０．１５４モル）を含む濾液１００５ｇを得た。この溶液を５２３．５ｇに減圧濃縮した。この溶液の一部（２６１．７ｇ）（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩３０．１ｇ（７７．２ミリモル）を含む）を５０℃に加熱した後、４ＭのＨＣＩ水溶液を加えてｐＨを５．０に調節した。この混合物を激しく撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４０．２ｇ（アクロス、有効Ｃｌ２１２．８重量％）を８５分間で滴下した。これと同時に、４ＭのＨＣｌ水溶液を滴下（ｐＨスタット装置を用いた）することによりｐＨを５．０に維持した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、ＧＣで分析したところ、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド１２．３ｇが得られたことがわかった。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として６１％であった。
【００３９】
結論として、本発明の方法（実施例２および３に示したもの）を用いることにより、比較例Ｂの方法よりも収率が高くなり、また、難しい反応制御、例えばｐＨスタットの使用等が不要となる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品や農薬等の合成に有用な中間体である。
【０００３】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法はＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書により知られており、当該明細書においては、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、酸性条件下において３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と次亜塩素酸塩とから調製されている。ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書によれば、この酸性条件を達成しかつそれを維持するために、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液に鉱酸の水溶液と次亜塩素酸塩の水溶液とが別個にかつ同時に添加されるか、あるいは予め調製された次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸性化された溶液が添加されている。
【０００４】
この２種類の溶液（酸およびアルカリ性の次亜塩素酸塩）を別個にかつ同時に添加することの主な欠点は、その規模が大きい場合は特に、反応（例えばｐＨ）の制御が工学技術的（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ−ｗｉｓｅ）に非常に難しい点にある。次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸溶液を添加することの主な欠点は、この種の溶液が非常に不安定であることから容易にＣｌ２ガスの放出が起こり、危険な状況が生じる可能性があることにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を解消した（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、ｐＨ＞７．５の次亜塩素酸塩水溶液を用いることと、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととによって達成される。
【発明の効果】
【０００７】
さらに、驚くべきことに、本発明の方法を用いることにより、ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書に記載された方法を用いた場合よりも（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが高収率（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩を基準とする）で得られ、しかも副生成物の形成が低減されることが見出された。ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書の実施例７に記載されている方法により得られる（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率は許容できないほど低い（わずか４９％）ことがわかっている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸の塩、例えば次亜塩素酸のアルカリ金属塩（例えば市販の次亜塩素酸ナトリウム）または次亜塩素酸のアルカリ土類金属塩（例えば市販の次亜塩素酸カルシウム）の水溶液の形態で添加してもよい。
【０００９】
好ましくは、本発明の方法に用いられる次亜塩素酸塩の水溶液は、ｐＨ＞８．０、より好ましくはｐＨ＞９．０、特にｐＨ＞１０．０である。市販の次亜塩素酸塩溶液のｐＨは、通常は７．５を十分に超えている。当業者らは、次亜塩素酸塩溶液が所望のｐＨでない場合に、この溶液のｐＨを上昇させる方法（例えば強塩基（例えば水酸化ナトリウム）を添加することによる）を周知している。好ましくは、次亜塩素酸塩溶液のｐＨは１４未満、より好ましくは１３未満である。
【００１０】
好ましくは、次亜塩素酸塩を、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩のトレオン酸部分の量を基準として、少なくとも０．３、より好ましくは少なくとも０．５、特に少なくとも０．８、より特定的には少なくとも１．０、より一層特定的には少なくとも１．２、より一層特定的には１．５モル当量添加する間は、同時に酸溶液の添加を行わない。最も特定的には、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として１〜３モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わない。本発明の特に好ましい実施態様によれば、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法においては酸溶液の添加を行わない。
【００１１】
本発明の一実施態様においては、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が存在する水溶液はｐＨが４〜７の緩衝系である。緩衝系が存在することによって、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを製造する方法が非常に安定かつ操作が容易なものになる。
【００１２】
好ましくは、この緩衝系のｐＨは４．５〜６．５、最も好ましくは５〜６である。この緩衝剤は、様々な酸／塩基の組合せを用いて調製してもよいが、好ましくはカルボン酸／カルボン酸塩緩衝剤、例えば酢酸／酢酸塩を用いる。例えば、次亜塩素酸塩を添加する間中、水溶液のｐＨ値を５〜６に維持することを目的として、次亜塩素酸塩を全量添加した後のｐＨ値が６を超えないように選択された酢酸／酢酸塩濃度を有する、ｐＨが約５の酢酸／酢酸塩緩衝剤を使用することが可能である。
【００１３】
反応温度は、原則として決定的な因子ではない。通常は、０〜８０℃の温度が用いられるが、１５〜７５℃が好ましく、２５〜７０℃が最も好ましい。
【００１４】
次亜塩素酸塩を添加する前の水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の濃度は決定的な因子ではない。通常は、０．５〜３０重量％の範囲、好ましくは３〜２５重量％の範囲、最も好ましくは７〜２０重量％の範囲の濃度を用いる。
【００１５】
次亜塩素酸塩の総添加量は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として、通常は１〜３モル当量、好ましくは１．２〜２．５モル当量となる量である。次亜塩素酸塩の量を測定するために、市販の次亜塩素酸塩水溶液（アルカリ性）中の有効塩素を当業者らに周知の方法によって分析してもよい。こうして測定された有効塩素のモル量は、溶液中に存在する次亜塩素酸塩のモル量に等しい。
【００１６】
次亜塩素酸塩水溶液を、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩に１０分未満で添加すると、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率が著しく低下することが判明した。したがって、次亜塩素酸塩溶液の添加は１０分超で行うことが好ましく、２０分超で行うことがより好ましい。経済的な理由により（反応器容量を抑えるために）、次亜塩素酸塩溶液を添加する時間を長くし過ぎないことが好ましい。したがって、実際は、次亜塩素酸塩溶液の添加を２時間未満で行うのが通常である。
【００１７】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば本明細書の実施例３に記載されているように、水溶液からそれ自体周知の方法により抽出してもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン中に（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを抽出する。
【００１８】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩をそれ自体周知の方法により過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）および塩基と反応させることによって調製してもよい。この方法に使用できる塩基は当業者らに周知であり、原則として、選択された反応条件下で過酸化水素を脱プロトン化することのできるあらゆる塩基である。好適な塩基としては、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、炭酸カリウム、カルシウムアーボネート（ａａｒｂｏｎａｔｅ）等が挙げられる。例えば、ＥＰ−Ａ−０１４３９７３号明細書には、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と炭酸カルシウムとの溶液にＨ２Ｏ２を滴下することによる、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の製造が示されている。
【００１９】
炭酸カルシウムを塩基として使用する場合、特に大量生産に適用する場合は、使用される炭酸カルシウムの品質および種類が後続のステップで生成する（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率に影響する場合がある。どの炭酸カルシウムが最も有利であるかは、異なる供給業者（例えば、アクロス（Ａｃｒｏｓ）、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、リトス（Ｌｉｔｈｏｓ））からの炭酸カルシウムについて当業者らによる試験を行うことによって、また、後続のステップで得られる（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの収率を比較することによって容易に決定することができる。
【００２０】
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩への十分な転化率を達成することを目的として、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩を基準として過剰のＨ２Ｏ２を使用するのが通常である。残留Ｈ２Ｏ２は、安全のため、さらなる処理を行う前に、例えばＨ２Ｏ２をＨ２ＯおよびＯ２に分解する金属触媒を用いて除去しておくことが好ましい。例えば、ＥＰ−Ａ−１４３９７３号明細書における５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸を製造する方法においては、Ｈ２Ｏ２を炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を用いて分解してもよいことが示されている。過剰のＨ２Ｏ２の除去にＰｄ／Ｃ等の金属触媒を使用することには幾つかの欠点がある。
【００２１】
例えば、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒は、さらなる処理（例えば、形成された３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化等）を行う前に除去しておくことが必要である。こうしたＰｄ／Ｃ触媒の除去は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量の著しい損失（したがって、より低い収率）を招く。しかも、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒は高価なうえに再生が難しい。また、金属触媒を用いたＨ２Ｏ２の分解反応は高温を要するのが通常であり、そのために副反応が起こって３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が一部失われ、また、高濃度のＯ２と高温とが同時に存在することから危険な可能性のある状況が生じてしまう。
【００２２】
このような欠点は、Ｈ２Ｏ２の除去にカタラーゼを用いることによって解消されることが見出された。カタラーゼを使用することによってより高い収率が得られ、カタラーゼは費用効果が高く(過剰なＨ２Ｏ２がごく少量のカタラーゼで十分に除去されるため）、カタラーゼを用いたＨ２Ｏ２分解は周囲温度で実施できるので副反応による３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の損失がなく、そして危険な可能性のある状況になるリスクが最小限になる。
【００２３】
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、本発明は、水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わず、次亜塩素酸塩溶液はｐＨ＞７．５であり、そして３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩がＨ２Ｏ２および塩基の存在下でそれ自体周知の方法により５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のＨ２Ｏ２がカタラーゼによって除去される方法にも関する。
【００２４】
本発明の範囲におけるカタラーゼとは、Ｈ２Ｏ２をＨ２ＯとＯ２とに転化させることができる、酵素群ＥＣ１．１１．１．６に属する酵素、すなわち供与体、例えばＮＡＤＨ２、パルミチン酸エステル、フェロチトクロムＣ等を必要としない酵素を意味する。様々な供給源由来のカタラーゼが市販されている。
【００２５】
カタラーゼはあらゆる形態で添加してもよい。これには例えば、乾燥粉末としてのカタラーゼ、溶液中のカタラーゼ、固定化酵素としてのカタラーゼ等が含まれる。
【００２６】
カタラーゼの最適な添加量は当業者らにより決定することができる。カタラーゼの量の上限は、発泡の問題（ほぼ即時的にＯ２の全量が形成されるため）によって決まり、下限は、反応時間が長過ぎることによって決まる。
【００２７】
一方、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩は、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤とを好ましくは酸触媒の存在下に反応させることによって調製してもよい。本発明の範囲におけるアセトニド形成剤とは、ジオールをアセトニドに転化するために使用することができる試剤、例えば、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、または２−メトキシプロペンを意味する。酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げられる。
【００２８】
上述したように、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品（特に抗ウイルス剤）や農薬等の合成に有用な中間体である。例えば、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットには、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドから出発して以下に示す化合物：２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル、２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル、４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル、４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）酢酸メチルエステル、ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを調製するための方法（特に、鏡像異性的に富んだ形態にある数種の化合物の調製）が記載されている。これらの化合物は、特に鏡像異性的に富んだ形態で、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤、より具体的にはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製に使用することができる。これらの化合物を、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットにおいて使用されている参照番号を用いて以下に示すこととする。この化合物は、国際公開第９５／２４３８５号パンフレット、国際公開第９９／６５８７０号パンフレット、国際公開第００／４７５５１号パンフレット、国際公開第００／７６９６１号パンフレット、米国特許第６，１２７，３７２号明細書、国際公開第０１／２５２４０号パンフレット、欧州特許第０７１５６１８号明細書、および国際公開第９９／６７４１７号パンフレット（これら全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に開示されているようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製、特に以下に示すＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１）、
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤２）、
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨｌＶプロテアーゼ阻害剤３）、またはその薬剤的に許容される任意の付加塩の調製において特に興味深いものである。
【００２９】
国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットによれば、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（化合物ＩＩＩ．２）は、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドから、マロン酸ジメチルを用いて調製することができる。２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．３）は、触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下に２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（化合物ＩＩＩ．２）をニトロメタンと反応させることによって調製することができる。４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．４）および２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．４’）は、２−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエチル］−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．３）から、まず塩基を、続いて酸を用いることによって調製することができる。化合物４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン（化合物ＩＩＩ．５）および４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．５’）は、化合物４−メトキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＩＩＩ．４）および２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（化合物ＩＩＩ．４’）の脱カルボキシル化によって調製してもよい。ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（化合物７．１）は、４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−オン（化合物ＩＩＩ．５）を還元することによって調製することができる。それにより中間体化合物である４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−オール（式（６）の化合物）が生じ、次いでこれを環化することによってヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（化合物７．１）を形成することができる。
【実施例】
【００３０】
本発明の方法は、ここで以下の非限定的な実施例を示すことによって明確になるであろう。
【００３１】
実施例を説明するために以下の反応図を加えた。この反応図は、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことに留意されたい。
【化１】
【００３２】
実施例１：カタラーゼによる過剰Ｈ２Ｏ２の分解を用いた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩への転化
ＣａＣＯ３７２５ｇ（７．２５モル）の水（７０４０ｇ）懸濁液を冷却（０℃）し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８７５ｇ（４．０５モル）を少量づつ１時間で加えた。次いで、ペレノール（Ｐｅｒｅｎｏｌ）ＡＭＨ−２消泡剤１ｇを加えた。結果として得られた反応混合物の温度を０〜１０℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水（３０重量％溶液、１２．５３モル）１４２０ｇを３・１／２時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で一夜保持した後、ゆっくりと周囲温度まで加温した。その後、カタラーゼ（ウシ肝臓由来、ロシェ・ダイアグノスティクス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、６４９４００Ｕ／ｍｌ）１ｇの水（１０ｍｌ）溶液を１時間で滴下した。１時間撹拌後に残留していたＨ２Ｏ２の量は０．５ｐｐｍ未満（過酸化物試験紙であるメルク（Ｍｅｒｃｋ）のメルコクアント（Ｍｅｒｃｋｏｑｕａｎｔ）１．１００１１．０００１により示された）であった。反応混合物を５０℃に加熱してデカライト（Ｄｅｃａｌｉｔｅ）（商標）２００ｇを加えた。反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を温水（５０℃）２．０Ｌで洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩７１７．２ｇ（１．８４モル）を含む濾液１００１９ｇを得た。化学収率は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を基準として９１％であった。この溶液を減圧下で蒸発させ、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩８．０９重量％を含む、実施例２および３でさらに使用するための原液とした。
【００３３】
比較例Ａ：Ｐｄ／Ｃによる過剰Ｈ２Ｏ２の分解を用いた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩への転化
ＣａＣＯ３７２．５ｇ（０．７２５モル）の水（７０４ｇ）懸濁液を冷却（０℃）し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８８．３ｇ（０．４０９モル）を少量づつ３０分間で加えた。結果として得られた反応混合物にペレノールＡＨＭ−２消泡剤０．１２ｍｌを加えた後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水（３０重量％溶液、１．２５３モル）１４２ｇを２・１／２時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに０℃で２・１／２時間撹拌した後、２０℃で２時間加熱し、２０℃で一夜撹拌した後、５０℃に加熱した。その後、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）２．０ｇおよび活性炭素１６ｇを順次添加した。この混合物を３０分間撹拌した後に残留していたＨ２Ｏ２の量は０．５ｐｐｍ未満（過酸化物試験紙であるメルクのメルコクアント１．１００１１．０００１により示された）であった。次いで、デカライト（商標）１６ｇを添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した後、ブフナー漏斗で濾過した。次いで、固形分を温水（５０℃）１００ｍｌで２回洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩６１．７ｇ（０．１５８モル）を含む濾液１０２２ｇを得た。化学収率は、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を基準として７７％であった。
【００３４】
結論として、カタラーゼを用いた本発明の特定の実施態様（実施例１）を用いることにより、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた場合（比較例Ａ）よりも３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩の収率が高くなる。
【００３５】
実施例２：酸添加を行わない３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
実施例１で得た８．０９重量％の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩水性原液から４８２ｇ（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を３９．０ｇ（１００ミリモル）含む）を採取し、これをさらに３１２ｇまで減圧濃縮した後、５０℃に加熱した。この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（アクロス（Ａｃｒｏｓ）、有効Ｃｌ２１２．６重量％）１４６．４ｇを４１分間かけて滴下した。この添加の間、ｐＨはまず６．９に上昇し、次いで急速に５．９に低下し、この値で安定した。この混合物を周囲温度に冷却（ｐＨは依然として５．９のまま）した後、ＧＣで分析したところ、１８．４６ｇの（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが得られたことがわかった。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として７１％であった。
【００３６】
実施例３：酸添加を行わない３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの酢酸／酢酸塩緩衝液の存在下における転化
実施例１で得られた８．０９重量％の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩水性原液８０１．３ｇ（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を６４．８ｇ（１６６．２ミリモル）含む）を採取し、これをさらに５８１．１ｇまで減圧濃縮した。この溶液に、酢酸ナトリウム５７．１ｇおよび氷酢酸２１．１ｇを順次添加し、ｐＨ値５．０の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸の水溶液を得た。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液２６１．６ｇ（アクロス、活性Ｃｌ２１２．６重量％）を１時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに５５分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。ｐＨは６．０になった。ＮａＣｌ１５０ｇを加えた後、この混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５０ｍｌで４回抽出し、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド２９．４ｇ（２２６．２ミリモル）を含む抽出物２６２４ｇを得た。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として６８％であった。
【００３７】
実施例４：３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化において酸添加を行わない、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸から３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩を経由した（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの大量生産
水３４０ｋｇおよび炭酸カルシウム４０．１ｋｇを１０００Ｌの反応器に装入し、結果として得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸４８．０５ｋｇ（２２２．５モル）を少量づつ６０分間で加えた。これを０℃で１５分間撹拌した後、内部温度を０〜１０℃に維持しながら、過酸化水素水（３５重量％）６６．８ｋｇを５時間で投入した。反応混合物をゆっくりと２０℃まで加温した後、同温度で１時間撹拌した。濾過助剤であるデカライト（商標）４０ｋｇを反応器に加え、この混合物を濾過し、濾液中の過剰の過酸化物をカタラーゼを加えることによって破壊し、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩の水溶液５３６ｋｇを得た（分析値：３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩７．２４重量％、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩３８．８ｋｇ（９９．４モル）に相当、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸を基準とした収率８９．４％）。この溶液を減圧蒸留により２３０ｋｇに濃縮し、結果として得られた溶液を５０℃に加温した。次いで、次亜塩素酸塩（分析値：有効塩素１６９．３ｇ／Ｌ）１２８．８ｋｇを１時間で投入し、この混合物を同温度でさらに３０分間撹拌した。２０℃に冷却して、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド溶液３７０ｋｇを得た（分析値：（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド４．７重量％、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド１７．４ｋｇ（１３３．８モル）に相当、３，４−Ｏ−イソプロピリデンＬ−トレオン酸カルシウム塩を基準とした収率：６７．２％、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸を基準とした収率：６０．１％）
【００３８】
比較例Ｂ：酸を同時に添加する３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
ＣａＣＯ３（０．７２モル）７２．１ｇの水（６９６ｇ）懸濁液を０℃に冷却し、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸９５ｇ（０．４モル）を少量づつ３０分間で添加した。次いで、内部温度を０℃に維持しながら、Ｈ２Ｏ２水１１３．３ｇ（３０重量％溶液、１．００モル）を３・１／２時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で一夜撹拌した後、２０℃で１時間加熱した。Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）２．０ｇおよび活性炭素２０ｇおよびデカライト（商標）２０ｇを順次添加し、この混合物を５０℃に加熱して３０分間撹拌した。この反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を１００ｍｌの温水（５０℃）で２回洗浄し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩６０．１ｇ（０．１５４モル）を含む濾液１００５ｇを得た。この溶液を５２３．５ｇに減圧濃縮した。この溶液の一部（２６１．７ｇ）（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩３０．１ｇ（７７．２ミリモル）を含む）を５０℃に加熱した後、４ＭのＨＣＩ水溶液を加えてｐＨを５．０に調節した。この混合物を激しく撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４０．２ｇ（アクロス、有効Ｃｌ２１２．８重量％）を８５分間で滴下した。これと同時に、４ＭのＨＣｌ水溶液を滴下（ｐＨスタット装置を用いた）することによりｐＨを５．０に維持した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、ＧＣで分析したところ、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド１２．３ｇが得られたことがわかった。化学収率は、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸カルシウム塩を基準として６１％であった。
【００３９】
結論として、本発明の方法（実施例２および３に示したもの）を用いることにより、比較例Ｂの方法よりも収率が高くなり、また、難しい反応制御、例えばｐＨスタットの使用等が不要となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、前記次亜塩素酸塩水溶液がｐＨ＞７．５であることと、前記次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととを特徴とする方法。
【請求項２】
次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．５モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として１〜３モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記次亜塩素酸塩水溶液がｐＨ＞９．０であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液が、ｐＨが４〜７の緩衝系であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液が、ｐＨが５〜６の緩衝系であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記緩衝系が、酢酸／酢酸塩の緩衝によって形成されていることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、Ｈ２Ｏ２および塩基の存在下に５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のＨ２Ｏ２が除去されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記過剰のＨ２Ｏ２がカタラーゼによって除去されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤との反応によって調製されることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、酸触媒の存在下に調製されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが前記水溶液から抽出されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
水溶液中の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、前記次亜塩素酸塩水溶液がｐＨ＞７．５であることと、前記次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．１モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととを特徴とする方法。
【請求項２】
次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも０．５モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次亜塩素酸塩を３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の量を基準として１〜３モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記次亜塩素酸塩水溶液がｐＨ＞９．０であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液が、ｐＨが４〜７の緩衝系であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩の水溶液が、ｐＨが５〜６の緩衝系であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記緩衝系が、酢酸／酢酸塩の緩衝によって形成されていることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、Ｈ２Ｏ２および塩基の存在下に５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のＨ２Ｏ２が除去されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記過剰のＨ２Ｏ２がカタラーゼによって除去されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、Ｌ−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤との反応によって調製されることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸またはその塩が、酸触媒の存在下に調製されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドが前記水溶液から抽出されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０７４６１（Ｐ２００７−５０７４６１Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０１３４（Ｐ２００６−５３０１３４）
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１３４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７８１９
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１３４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７８１９
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
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