１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
【課題】医農薬や機能性材料の合成中間体として有用な１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に製造できる新しい方法を提供する
【解決手段】２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いでヒドラジン類と反応させる、一般式（４）
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【解決手段】２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いでヒドラジン類と反応させる、一般式（４）
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬や機能性材料の合成中間体として有用な下記一般式（４）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）
【背景技術】
【０００４】
一般的に、２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルと置換ヒドラジン類との反応においては、それぞれの反応基質に複数の反応点が存在するために反応の選択性が劣り、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが併産されることが知られている。従って目的とするピラゾール誘導体を得るためには、工業的に実施が困難なシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによる精製工程が通常必要となる。特開２０００−１２８７６３号公報（特許文献１）には、混合物として得られる１，３−および１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを加水分解の後、晶析法により、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が得られる旨、記載されているが、高純度の目的物を得るためには厳密なｐＨコントロール下で晶析させる必要があり、工業的には煩雑な操作を必要とするものである。さらに、本特許文献１には、本発明に係わる１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルあるいはそのカルボン酸を得る方法については記載されていない。
【０００５】
特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類と置換ヒドラジン類との反応による１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されているが、本発明に係わる１−置換−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性についての詳細な記載はない。
本発明者らは、特許文献２に記載の方法を用いて２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとの反応を行ったところ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成比は７６：２４となり、本製造方法は選択性が良い方法とは言い難いものである（下記比較例２参照）。
【０００６】
また、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）の実施例１には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとをエタノール中で所定の温度で反応させ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造する方法について記載されているが、本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成比は１５％であることが明記されている。さらに、本公報記載の方法は、−４０〜−３５℃の低温で反応を仕込む必要があり、工業的には経済性に欠ける。
【０００７】
また、特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エステルと置換ヒドラジンを用いた１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されている。本方法（実施例２〜４）によれば、１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルが８５％程度の収率で得られる旨記載されている。一方、本発明に係わる１−置換−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの生成に関する記載はないが、明細書中には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類とアルキルヒドラジン類を酢酸エステル中で１０℃で反応させると、１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率８０〜８５％）と、本発明に係わる１，５−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率１０〜１５％）との混合物が得られる旨、明記されている。また本公報記載の方法は、使用できる溶媒が限定され、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルまたは炭酸ジメチル）中で反応を行うことが必須である。さらに反応開始時は５〜１０℃の低温で、その後は溶媒還流温度で反応を実施する必要があり、必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。
【０００８】
さらに、上記の特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）および特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）に記載の製造方法においては、無水ヒドラジン類を原料として使用しているが、周知の通り、無水ヒドラジン類は爆発性が高く、工業的規模で大量に使用することは極めて危険性が高い。従って、爆発性の低いヒドラジン水和物類やヒドラジン水溶液を使用して、目的とする１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを高収率かつ高選択的に製造することができれば、工業的製造方法として極めて優れた方法となりうると考えられるが、上記特許文献２〜４のいずれにおいても、反応系中に水が共存した場合に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性に水が及ぼす影響については一切述べられていない。しかしながら、実際に水存在下に本反応を行った結果、選択性は大幅に低下することが明らかとなり、単に水存在下に反応を行っただけでは、必ずしも選択性よく目的とする１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを得ることができないことが判った。（下記比較例１、３、４、５参照）
【０００９】
特表２００３−５１８１１０号公報（実施例３０）（特許文献５）には、２−ヒドロキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチルと４−ニトロフェニルヒドラジンとをピリジンの５０％エタノール溶液中で反応させ、１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルが得られる旨、記載されているが、詳細な実験の記載は無く、異性体である１−（４−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとの生成比については一切触れられていない。
【００１０】
本発明者らは、１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを選択的に得る方法について、特願２００５−０５２００４、特願２００５−０５２００６として出願をし、これらについて、優先権主張をしたＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９）をしている。
【特許文献１】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献２】特開平１−１１３３７１号公報
【特許文献３】特開平６−１９９８０３号公報（ＤＥ４２３１５１７Ａ１）
【特許文献４】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献５】特表２００３−５１８１１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応により、医薬農あるいは機能性材料の中間体として有用な１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に製造できる新しい方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、上記反応において、一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応を行った後、ヒドラジン類と反応させることにより、所望の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを選択的にかつ高収率で製造できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを、水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、一般式（２）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いで一般式（３）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（一般式（３）中、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示されるヒドラジン類と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００２０】
【化５】
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関するものである。
【００２２】
ここで、上記一般式中のＲ２は、炭素数１〜４の直鎖状アルキル基であることが好ましい。
また、上記アルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることが好ましい。
さらに、上記アルカリ金属塩基の使用量は、反応基質である上記一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上であるが好ましい。
またさらに、上記有機溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種であることが好ましい。
さらに、反応温度は、−３０〜６０℃であることが好ましい。
また、一般式（２）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルは、一般式（５）
【００２３】
【化６】
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られるものであることが好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法によると、従来の問題点を克服し、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に目的物を製造することができる。本発明の製造方法により製造できる１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、医農薬あるいは機能性材料の中間体として特に有用であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法において原料として用いる２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（一般式（１））の一部は公知の化合物（特開平１１−１１９３７３号公報、特表２００３−５１８１１０号公報）であり、通常の有機合成の手法により容易に製造することができる。例えば、また、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（一般式（５））のアルコキシ基をアルカリ水溶液中で加水分解しても製造することができるが、酢酸銅を用いた加水分解反応によっても製造することができる。（下記合成例１参照）
【００２７】
ここで、本発明において、上記一般式（１）〜（５）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で表される置換基の例示を以下に示す。
【００２８】
Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子などを例示することができる。
【００２９】
Ｒ２で表される塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロドデシル基などを例示することができる。
中でも、Ｒ２はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基のような炭素数１〜４の直鎖状アルキル基が好ましい。
【００３０】
一般式（１）中のＲ３で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
【００３１】
また一般式（３）で示されるヒドラジン類のＲ４で示される置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを例示することができる。さらに、これらのアルキル基は、ハロゲン原子などで一個以上置換されていてもよく、具体的には２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−クロロプロピル基などを挙げることができる。
また、Ｒ４で示される置換されていても良いフェニル基としては、ベンゼン環上がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、置換スルホニル基等で置換されていてもよいフェニル基を例示することができる。
【００３２】
本製造方法における原料であるヒドラジン類は、一部は容易に入手可能であり、また既存の方法により容易に製造することができる。また、これらのヒドラジン類は、塩酸塩や硫酸塩のような塩、無水物、含水物あるいは水溶液のいずれでも使用することができる。
【００３３】
本発明の製造方法においては、反応をアルカリ金属塩基と水の存在下に比較的低温下で実施することが収率及び選択性が良い点で好ましい。
アルカリ金属塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。中でも、目的物の収率や選択性が良く、安価である点で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【００３４】
アルカリ金属塩基は、その使用量や水溶液濃度に特に制限はなく、反応基質である上記２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上、好ましくは０．０５当量以上用いることにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。
【００３５】
また、上記一般式（２）におけるＭは、アルカリ金属を示し、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられる。
【００３６】
また、水の使用量は、特に制限はないが、本製造法はアルカリ金属塩基水溶液中で反応を行なうため、反応条件によっては、原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こる。そのため、水の添加量を制御して反応を行うことが好ましい。水の使用量としては、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）と水の重合割合が、１／０．２５〜１／１００、望ましくは１／１〜１／５０であることが、収率および選択性が良い点で好ましい。
【００３７】
また、本発明の製造方法においては、反応を有機溶媒の共存下に実施することもできる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などを例示することができるが、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ハロゲン系溶媒またはエステル系溶媒である。有機溶媒の使用量に特に制限はない。
【００３８】
また、本製造法はアルカリ金属塩基水溶液中で反応を行なうため、反応条件によっては、原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こる。特に反応温度が高い場合はエステル加水分解が起こりやすいため、反応は、−３０〜６０℃、好ましくは−２０〜５０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。ただし、水溶媒中での反応では、水が凝固しない温度以上で反応を実施することが好ましい。
【００３９】
また、本発明において、上記一般式（２）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルが、一般式（５）
【００４０】
【化７】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られるものであってもよい。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００４３】
実施例１
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００４４】
【化８】
【００４５】
２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を氷水上で冷却し、水（０．８ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。これにメチルヒドラジン（６７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、このままの温度で１０分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。さらに、分離した水層に２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液から溶媒を減圧下留去して、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる黄色油状物（９２ｍｇ，収率５４％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１９：８１であることが判った。
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．４．
【００４６】
実施例２
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００４７】
【化９】
【００４８】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．０１ｇ，収率８７％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３３：６７であることが判った。
【００４９】
実施例３
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて２０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．９３ｇ，収率８５％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５０】
実施例４
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて３０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．１１ｇ，収率８９％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５１】
実施例５
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．６４ｇ，収率８０％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２３：７７であることが判った。
【００５２】
実施例６
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて２０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．２１ｇ，収率９２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２６：７４であることが判った。
【００５３】
実施例７
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したトルエン（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．４３ｇ，収率７５％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５４】
実施例８
下記反応式に従い、目的とする１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液にエチルヒドラジン（１．８７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．４２ｇ，収率９０％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３４：６６であることが判った。
１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑｑ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．４．
【００５７】
実施例９
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにエチルヒドラジン（１．８７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる淡褐色油状物（４．０２ｇ，収率８２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２０：８０であることが判った。
【００５８】
実施例１０
下記反応式に従い、目的とする１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００５９】
【化１１】
【００６０】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにｎ−プロピルヒドラジン（２．３０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる淡褐色油状物（４．０４ｇ，収率７８％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３６：６４であることが判った。
１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．０．
【００６１】
実施例１１
下記反応式に従い、目的とする１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにイソプロピルヒドラジン（２．３０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−イソプロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．７９ｇ，収率７３％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１６：８４であることが判った。
１−イソプロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５６．８．
【００６４】
実施例１２
下記反応式に従い、目的とする１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにイソブチルヒドラジン（２．７１ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．３０ｇ，収率７９％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は４４：５６であることが判った。
１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．２．
１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５６．６．
【００６７】
実施例１３
下記反応式に従い、目的とする１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらに、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．８９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（４．０ｍＬ）の混液に溶解したものを滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．４６ｇ，収率８２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は８：９２であることが判った。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．２．
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５２．８．
【００７０】
実施例１４
下記反応式に従い、目的とする１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００７１】
【化１５】
【００７２】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらに、フェニルヒドラジン（３．４０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる濃褐色油状物（５．４８ｇ，収率９３％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１５：８５であることが判った。
１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．５．
１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５５．６．
【００７３】
合成例１（２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの製造方法）
下記方法に従い、反応を行った。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
水（１００ｍＬ）に無水酢酸銅第二（７．００ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁溶液とした。これに２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１９．９ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり加えた後、３時間２０分攪拌した。析出した固体を濾取し、約５℃に冷却したジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた緑色固体（５．８４ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ硫酸（１８ｍＬ）を室温にて滴下した。さらに２０分攪拌した後、有機層を回収した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去して緑色油状物（３．６１ｇ）を得た。これを減圧蒸留で精製し、４０〜６０℃／１０ｍｍＨｇの留分を集めることにより、２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの無色油状物（２６６ｍｇ，収率１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ．１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．６Ｈ），８．３７（ｓ，０．８Ｈ），８．６９（ｓ，０．２Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，０．８Ｈ），１４．５（ｂｒ．ｓ，０．２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−７２．９，−７３．９．
【００７６】
参考例１（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９の実施例１）
下記方法に従い、反応を行った。
【００７７】
【化１７】
【００７８】
水酸化カリウム（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９０ｍｇ，収率８１％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析より、前者と後者の生成比は９３：７であることが判った。
上記方法では、本願発明の目的物である１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルではなく、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの収量の方が多かった。
【００７９】
参考例２（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９の実施例１）
下記方法に従い、反応を行った。
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９６ｍｇ，収率８６％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
上記方法では、本願発明の目的物である１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルではなく、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの収量の方が多かった。
【００８０】
比較例１
水（５．０ｍＬ）に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０１ｍｇ，収率９１％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は６６：３４であることが判った。
【００８１】
比較例２（引用文献２に記載の方法）
エタノール（５．０ｍＬ）にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７６：２４であることが判った。
【００８２】
比較例３
酢酸エチル（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７９：２１であることが判った。
【００８３】
比較例４
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に１０分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は８１：１９であることが判った。
【００８４】
比較例５
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７４：２６であることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の製造方法により製造できる１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、医農薬や機能性材料の合成中間体として特に有用であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬や機能性材料の合成中間体として有用な下記一般式（４）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）
【背景技術】
【０００４】
一般的に、２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルと置換ヒドラジン類との反応においては、それぞれの反応基質に複数の反応点が存在するために反応の選択性が劣り、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが併産されることが知られている。従って目的とするピラゾール誘導体を得るためには、工業的に実施が困難なシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによる精製工程が通常必要となる。特開２０００−１２８７６３号公報（特許文献１）には、混合物として得られる１，３−および１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを加水分解の後、晶析法により、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が得られる旨、記載されているが、高純度の目的物を得るためには厳密なｐＨコントロール下で晶析させる必要があり、工業的には煩雑な操作を必要とするものである。さらに、本特許文献１には、本発明に係わる１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルあるいはそのカルボン酸を得る方法については記載されていない。
【０００５】
特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類と置換ヒドラジン類との反応による１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されているが、本発明に係わる１−置換−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性についての詳細な記載はない。
本発明者らは、特許文献２に記載の方法を用いて２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとの反応を行ったところ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成比は７６：２４となり、本製造方法は選択性が良い方法とは言い難いものである（下記比較例２参照）。
【０００６】
また、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）の実施例１には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとをエタノール中で所定の温度で反応させ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造する方法について記載されているが、本発明に係わる１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成比は１５％であることが明記されている。さらに、本公報記載の方法は、−４０〜−３５℃の低温で反応を仕込む必要があり、工業的には経済性に欠ける。
【０００７】
また、特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）には、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エステルと置換ヒドラジンを用いた１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が記載されている。本方法（実施例２〜４）によれば、１−置換−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルが８５％程度の収率で得られる旨記載されている。一方、本発明に係わる１−置換−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの生成に関する記載はないが、明細書中には、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類とアルキルヒドラジン類を酢酸エステル中で１０℃で反応させると、１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率８０〜８５％）と、本発明に係わる１，５−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（収率１０〜１５％）との混合物が得られる旨、明記されている。また本公報記載の方法は、使用できる溶媒が限定され、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルまたは炭酸ジメチル）中で反応を行うことが必須である。さらに反応開始時は５〜１０℃の低温で、その後は溶媒還流温度で反応を実施する必要があり、必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。
【０００８】
さらに、上記の特開平１−１１３３７１号公報（特許文献２）、特開平６−１９９８０３号公報（特許文献３）および特開２０００−２１２１６６号公報（特許文献４）に記載の製造方法においては、無水ヒドラジン類を原料として使用しているが、周知の通り、無水ヒドラジン類は爆発性が高く、工業的規模で大量に使用することは極めて危険性が高い。従って、爆発性の低いヒドラジン水和物類やヒドラジン水溶液を使用して、目的とする１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを高収率かつ高選択的に製造することができれば、工業的製造方法として極めて優れた方法となりうると考えられるが、上記特許文献２〜４のいずれにおいても、反応系中に水が共存した場合に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの収率や選択性に水が及ぼす影響については一切述べられていない。しかしながら、実際に水存在下に本反応を行った結果、選択性は大幅に低下することが明らかとなり、単に水存在下に反応を行っただけでは、必ずしも選択性よく目的とする１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを得ることができないことが判った。（下記比較例１、３、４、５参照）
【０００９】
特表２００３−５１８１１０号公報（実施例３０）（特許文献５）には、２−ヒドロキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチルと４−ニトロフェニルヒドラジンとをピリジンの５０％エタノール溶液中で反応させ、１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルが得られる旨、記載されているが、詳細な実験の記載は無く、異性体である１−（４−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとの生成比については一切触れられていない。
【００１０】
本発明者らは、１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを選択的に得る方法について、特願２００５−０５２００４、特願２００５−０５２００６として出願をし、これらについて、優先権主張をしたＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９）をしている。
【特許文献１】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献２】特開平１−１１３３７１号公報
【特許文献３】特開平６−１９９８０３号公報（ＤＥ４２３１５１７Ａ１）
【特許文献４】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献５】特表２００３−５１８１１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応により、医薬農あるいは機能性材料の中間体として有用な１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に製造できる新しい方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、上記反応において、一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応を行った後、ヒドラジン類と反応させることにより、所望の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを選択的にかつ高収率で製造できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを、水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、一般式（２）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いで一般式（３）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（一般式（３）中、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示されるヒドラジン類と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００２０】
【化５】
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関するものである。
【００２２】
ここで、上記一般式中のＲ２は、炭素数１〜４の直鎖状アルキル基であることが好ましい。
また、上記アルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることが好ましい。
さらに、上記アルカリ金属塩基の使用量は、反応基質である上記一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上であるが好ましい。
またさらに、上記有機溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種であることが好ましい。
さらに、反応温度は、−３０〜６０℃であることが好ましい。
また、一般式（２）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルは、一般式（５）
【００２３】
【化６】
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られるものであることが好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法によると、従来の問題点を克服し、簡便で安全な操作で、高収率かつ高選択的に目的物を製造することができる。本発明の製造方法により製造できる１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、医農薬あるいは機能性材料の中間体として特に有用であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法において原料として用いる２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（一般式（１））の一部は公知の化合物（特開平１１−１１９３７３号公報、特表２００３−５１８１１０号公報）であり、通常の有機合成の手法により容易に製造することができる。例えば、また、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（一般式（５））のアルコキシ基をアルカリ水溶液中で加水分解しても製造することができるが、酢酸銅を用いた加水分解反応によっても製造することができる。（下記合成例１参照）
【００２７】
ここで、本発明において、上記一般式（１）〜（５）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で表される置換基の例示を以下に示す。
【００２８】
Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子などを例示することができる。
【００２９】
Ｒ２で表される塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロドデシル基などを例示することができる。
中でも、Ｒ２はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基のような炭素数１〜４の直鎖状アルキル基が好ましい。
【００３０】
一般式（１）中のＲ３で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
【００３１】
また一般式（３）で示されるヒドラジン類のＲ４で示される置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを例示することができる。さらに、これらのアルキル基は、ハロゲン原子などで一個以上置換されていてもよく、具体的には２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−クロロプロピル基などを挙げることができる。
また、Ｒ４で示される置換されていても良いフェニル基としては、ベンゼン環上がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、置換スルホニル基等で置換されていてもよいフェニル基を例示することができる。
【００３２】
本製造方法における原料であるヒドラジン類は、一部は容易に入手可能であり、また既存の方法により容易に製造することができる。また、これらのヒドラジン類は、塩酸塩や硫酸塩のような塩、無水物、含水物あるいは水溶液のいずれでも使用することができる。
【００３３】
本発明の製造方法においては、反応をアルカリ金属塩基と水の存在下に比較的低温下で実施することが収率及び選択性が良い点で好ましい。
アルカリ金属塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。中でも、目的物の収率や選択性が良く、安価である点で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【００３４】
アルカリ金属塩基は、その使用量や水溶液濃度に特に制限はなく、反応基質である上記２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上、好ましくは０．０５当量以上用いることにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。
【００３５】
また、上記一般式（２）におけるＭは、アルカリ金属を示し、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられる。
【００３６】
また、水の使用量は、特に制限はないが、本製造法はアルカリ金属塩基水溶液中で反応を行なうため、反応条件によっては、原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こる。そのため、水の添加量を制御して反応を行うことが好ましい。水の使用量としては、２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル（１）と水の重合割合が、１／０．２５〜１／１００、望ましくは１／１〜１／５０であることが、収率および選択性が良い点で好ましい。
【００３７】
また、本発明の製造方法においては、反応を有機溶媒の共存下に実施することもできる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などを例示することができるが、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ハロゲン系溶媒またはエステル系溶媒である。有機溶媒の使用量に特に制限はない。
【００３８】
また、本製造法はアルカリ金属塩基水溶液中で反応を行なうため、反応条件によっては、原料や生成物のエステル部位の加水分解反応が起こる。特に反応温度が高い場合はエステル加水分解が起こりやすいため、反応は、−３０〜６０℃、好ましくは−２０〜５０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率および選択性よく目的物を得ることができる。ただし、水溶媒中での反応では、水が凝固しない温度以上で反応を実施することが好ましい。
【００３９】
また、本発明において、上記一般式（２）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルが、一般式（５）
【００４０】
【化７】
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られるものであってもよい。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００４３】
実施例１
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００４４】
【化８】
【００４５】
２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を氷水上で冷却し、水（０．８ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。これにメチルヒドラジン（６７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、このままの温度で１０分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。さらに、分離した水層に２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液から溶媒を減圧下留去して、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる黄色油状物（９２ｍｇ，収率５４％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１９：８１であることが判った。
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．４．
【００４６】
実施例２
下記反応式に従い、目的とする１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００４７】
【化９】
【００４８】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．０１ｇ，収率８７％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３３：６７であることが判った。
【００４９】
実施例３
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて２０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．９３ｇ，収率８５％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５０】
実施例４
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて３０分間攪拌した。この溶液にメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．１１ｇ，収率８９％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５１】
実施例５
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．６４ｇ，収率８０％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２３：７７であることが判った。
【００５２】
実施例６
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて２０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．２１ｇ，収率９２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２６：７４であることが判った。
【００５３】
実施例７
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したトルエン（２５ｍＬ）を加え、さらにメチルヒドラジン（１．４３ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．４３ｇ，収率７５％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２１：７９であることが判った。
【００５４】
実施例８
下記反応式に従い、目的とする１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液にエチルヒドラジン（１．８７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．４２ｇ，収率９０％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３４：６６であることが判った。
１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑｑ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．４．
【００５７】
実施例９
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにエチルヒドラジン（１．８７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる淡褐色油状物（４．０２ｇ，収率８２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は２０：８０であることが判った。
【００５８】
実施例１０
下記反応式に従い、目的とする１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００５９】
【化１１】
【００６０】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにｎ−プロピルヒドラジン（２．３０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる淡褐色油状物（４．０４ｇ，収率７８％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は３６：６４であることが判った。
１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５７．０．
【００６１】
実施例１１
下記反応式に従い、目的とする１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにイソプロピルヒドラジン（２．３０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−イソプロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（３．７９ｇ，収率７３％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１６：８４であることが判った。
１−イソプロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．３．
１−イソプロピル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５６．８．
【００６４】
実施例１２
下記反応式に従い、目的とする１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらにイソブチルヒドラジン（２．７１ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．３０ｇ，収率７９％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は４４：５６であることが判った。
１−イソブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．２．
１−イソブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５６．６．
【００６７】
実施例１３
下記反応式に従い、目的とする１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらに、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．８９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（４．０ｍＬ）の混液に溶解したものを滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる褐色油状物（４．４６ｇ，収率８２％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は８：９２であることが判った。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．２．
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５２．８．
【００７０】
実施例１４
下記反応式に従い、目的とする１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。
【００７１】
【化１５】
【００７２】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、同温にて１０分間攪拌した。この溶液に、予め氷水上で冷却したクロロホルム（２５ｍＬ）を加え、さらに、フェニルヒドラジン（３．４０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去することにより、１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる濃褐色油状物（５．４８ｇ，収率９３％）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、前者と後者の生成比は１５：８５であることが判った。
１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−６２．５．
１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５５．６．
【００７３】
合成例１（２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの製造方法）
下記方法に従い、反応を行った。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
水（１００ｍＬ）に無水酢酸銅第二（７．００ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁溶液とした。これに２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１９．９ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり加えた後、３時間２０分攪拌した。析出した固体を濾取し、約５℃に冷却したジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた緑色固体（５．８４ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ硫酸（１８ｍＬ）を室温にて滴下した。さらに２０分攪拌した後、有機層を回収した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下留去して緑色油状物（３．６１ｇ）を得た。これを減圧蒸留で精製し、４０〜６０℃／１０ｍｍＨｇの留分を集めることにより、２−ヒドロキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの無色油状物（２６６ｍｇ，収率１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ．１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．６Ｈ），８．３７（ｓ，０．８Ｈ），８．６９（ｓ，０．２Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，０．８Ｈ），１４．５（ｂｒ．ｓ，０．２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−７２．９，−７３．９．
【００７６】
参考例１（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９の実施例１）
下記方法に従い、反応を行った。
【００７７】
【化１７】
【００７８】
水酸化カリウム（２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９０ｍｇ，収率８１％）を得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析より、前者と後者の生成比は９３：７であることが判った。
上記方法では、本願発明の目的物である１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルではなく、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの収量の方が多かった。
【００７９】
参考例２（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０３２６９の実施例１）
下記方法に従い、反応を行った。
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（９６ｍｇ，収率８６％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は９８：２であることが判った。
上記方法では、本願発明の目的物である１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルではなく、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの収量の方が多かった。
【００８０】
比較例１
水（５．０ｍＬ）に３５ｗｔ％メチルヒドラジン水溶液（０．１９７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０１ｍｇ，収率９１％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は６６：３４であることが判った。
【００８１】
比較例２（引用文献２に記載の方法）
エタノール（５．０ｍＬ）にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下し、この温度のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７６：２４であることが判った。
【００８２】
比較例３
酢酸エチル（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液にメチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。この溶液に２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０９７ｍＬ，１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる白色固体（１０３ｍｇ，収率９３％）を得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７９：２１であることが判った。
【００８３】
比較例４
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下に１０分間で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は８１：１９であることが判った。
【００８４】
比較例５
メチルヒドラジン（０．１９ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。ＧＣ分析より、前者と後者の生成比は７４：２６であることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の製造方法により製造できる１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、医農薬や機能性材料の合成中間体として特に有用であり、本発明は産業上極めて有用な製造方法を提供するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いで一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示されるヒドラジン類と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖状アルキル基である請求項１に記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１または２のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属塩基の使用量が、反応基質である上記一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上である請求項１から３のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種である請求項１から４のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
反応温度が、−３０〜６０℃である請求項１から５のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
一般式（２）
【化５】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルが、一般式（５）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られる請求項１から６のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶媒中または水と有機溶媒の混合溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させ、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、次いで一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ４は置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を表す。）で示されるヒドラジン類と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を表す。）で示される１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖状アルキル基である請求項１に記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１または２のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属塩基の使用量が、反応基質である上記一般式（１）で示される２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して０．０１当量以上である請求項１から３のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも１種である請求項１から４のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
反応温度が、−３０〜６０℃である請求項１から５のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
一般式（２）
【化５】
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはフッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される２−（アルカリ金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルが、一般式（５）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を表す。）で示される２−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中でアルカリ金属塩基と反応させることにより得られる請求項１から６のいずれかに記載の１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【公開番号】特開２００７−３２６７８４（Ｐ２００７−３２６７８４Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５６８３６（Ｐ２００６−１５６８３６）
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【公開日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
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