１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン及び（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの新しい製造方法
本発明は、化合物５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートをＣＨ3ＭｇＸと反応させる：化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン
【化１】
の製造方法を提供する。また、本発明は、化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールに還元する化合物（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール
【化２】
の製造方法を提供する。
【化１】
の製造方法を提供する。また、本発明は、化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールに還元する化合物（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール
【化２】
の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン、そして場合により（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの大規模生産の新しい方法に関する。これらの化合物は、薬学的に活性なより大きい化合物を製造するための中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストである。従って、この化合物は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、消化管障害並びに慢性及び急性疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療によく適していることが期待される。この化合物及び類似化合物は、特許文献１に記載されている。また、この特許出願１は、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの合成における中間体化合物、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを８工程の方法で製造する方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ,Ａ１,２００７／０４０９８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１の方法は、実験室規模に適した多工程の方法である。従って、より大きな規模で実施することができ、そして理想的には簡単で費用効果が優れており、かつ環境に有害な影響を及ぼさない改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式
【化１】
の化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造方法であって、溶媒に溶解した式
【化２】
の化合物エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートを、溶媒に溶解したＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と反応させ、それによって前記溶媒に溶解した化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンをもたらす上記方法を提供する。
【０００６】
本明細書に記載されたように、「Ｃ1-12アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル基、例えば、制限されるわけではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルのことである。
【０００７】
好ましくは、溶媒は、芳香族炭化水素、例えばトルエン及びｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン）並びにエーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらの混合物の群から選ばれる。
【０００８】
試薬ＣＨ3ＭｇＸは、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような溶媒中の溶液として反応物に入れてもよい。
【０００９】
好ましくは、前記エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートと前記ＣＨ3ＭｇＸとの反応は、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で実施される。また、他の第三級脂肪族アミン、直鎖状又は分枝状、例えばトリ−ｎ−ブチルアミン又はＮ−アルキルピペリジンを、検討することもできる。
【００１０】
６Ｍ ＨＣｌのような酸性水溶液を加えることによって反応混合物及び余剰の前記ＣＨ3ＭｇＸをクエンチすることが好ましい。
【００１１】
前記酸水性混合物を除去した後の有機反応混合物を水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理することがさらに好ましい。
【００１２】
また、好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法を提供する。
【００１３】
第１の好ましい別法において、この化合物は、
ｉ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
ｉｉ）溶媒中に溶解した（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ（Corey, Bakshi, Shibta）オキサボロリジン及びボラン又はボラン錯体をもたらし；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得た溶液に、溶媒中に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
ｉｖ）（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを反応物から回収する：
工程を含む方法によって製造することができる。
【００１４】
本発明の一実施態様では、前記第２の溶媒中に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを、４時間までの期間中に工程ｉｉ）で得た溶液に加える。
【００１５】
好ましくは、工程ｉｉ）のボランは、ジメチルスルフィドボランである。別のボラン供給源、例えばボランテトラヒドロフラン、ボラントリエチルアミン及びボランＮ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体を方法に用いてもよい。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はトルエンである。
【００１６】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が完了した後メタノールのようなアルコールを加えることによって過剰のボランをクエンチすることが好ましい。
【００１７】
好ましくは、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、結晶化によって回収される。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの結晶化に適した溶媒又は溶媒混合物は、単一の結晶化溶媒として又は水の存在といずれかの組み合わせで若しくは水の存在なしでいずれかの組み合わせで芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレン、エーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アルカン、例えばｎ−ヘプタン及びシクロヘキサン、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドの群から選ぶことができる。
【００１８】
第２の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、触媒作用による（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が可能な立体特異的アルコール脱水素酵素をＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの群から選ばれる適切な補因子と共に使用することを含む酵素的方法であって、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記の方法を実施し；
２）十分な量の前記アルコール脱水素酵素を前記補因子と共に含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む前記方法によって製造することができる。
【００１９】
反応に適した反応媒体は、２−プロパノールのようなアルコールを含む緩衝水溶液であってもよい。前記緩衝水溶液は、７.０〜８.５の範囲内のｐＨを有するトリエタノールアミン緩衝液であってもよい。適切なアルコール脱水素酵素の例としては、IEP Ox29及びIEP Ox58が含まれ、それらはIEP GmbH, DEによって製造され、そしてDSM Pharmaceutical Products, Geleen, NL.から入手可能である。好ましくは、前記補因子は、ＮＡＤＨである。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収し、そして溶媒を蒸発させることによって反応媒体から回収してもよい。別法として、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を回収し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びｎ−ヘプタンの混合物から生成物を結晶化させることによって反応媒体から回収してもよい。
【００２０】
第３の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）カリウムｔｅｒｔブトキシドのような強塩基の存在下で溶媒及び触媒量の遷移金属ベースの触媒を含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え、そして大気圧又は高められた圧力で水素ガスを適用し、
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む不斉水素化によって製造することができる。
【００２１】
第４の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔブトキシド及び２−プロパノール；又はトリエチルアミン及びギ酸の溶液のいずれかの存在下で溶媒及び触媒量の遷移金属ベースの触媒、例えば（Ｒ,Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌを含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む不斉移動水素化によって製造することができる。
【００２２】
第５の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）溶媒及び還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを含む反応混合物に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え、このようにしてラセミ混合物として１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを製造し；
３）酵素、例えばリパーゼ、ラセミ化剤及びアシル供与体、例えば酢酸ビニルを含む反応混合物に前記（ｒａｃ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを加え、このようにして酢酸（Ｒ）−１−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル−エチルエステルを製造し；
４）溶媒及び塩基、例えば水酸化リチウムを含む適切な反応媒体に前記（Ｒ）−１−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルエチルエステルを加え；そして
５）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む動的速度論的分割によって製造することができる。
【００２３】
発明の詳述
すでに上に記載したように、本発明の一実施態様は、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造方法に関する。
【００２４】
さらに、本発明の実施態様は、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法に関する。
【００２５】
本発明の新しい製造方法は、以下のようにして記載することができる：
【化３】
【００２６】
製造方法の工程ａ〜ｃにおいて、式ＩＶの化合物を製造する。
【００２７】
工程ａにおいて、化合物Ｉを溶媒及び塩基、特にアルコキシド塩基の存在下で式ＶＩＩ
【化４】
（式中、Ｒは直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ12アルキルである）の化合物と反応させて（クエンチ及び酸性処理後）式ＩＩ（式中、Ｒは直鎖状又は分枝状Ｃ1-12アルキルである）の化合物を得；
続いて式ＩＩ（式中、Ｒは上記定義された通りである）の化合物を、溶媒中で遊離塩基又は塩のいずれかのヒドロキシルアミン、特に塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を得、それを酸の存在下、特に塩酸中に反応混合物を放置して式ＩＶの化合物を得、それを単離してもよいし；又は
式ＩＶ（式中、Ｒは上記定義された通りである）の化合物を、溶媒中でメチルマグネシウムブロミド及びトリエチルアミンの混合物と反応させて（クエンチ及び処理後）式Ｖの化合物を得、それを単離するか、又は続いて
式Ｖの化合物を溶媒中でボラン及び（Ｓ）−２−Ｍｅ−ＣＢＳオキサボロリジンの混合物と反応させて（クエンチ及び処理後）式ＶＩの化合物を得、それを単離してもよい。
【００２８】
別法として、式ＶＩの化合物を製造するために、式Ｖの化合物を適切な反応媒体中で適切な補因子と共にアルコール脱水素酵素に曝露してもよい。
【００２９】
別法として、式Ｖの化合物を強塩基及び水素ガスの存在下で遷移金属ベースの触媒に曝露して式ＶＩの化合物を製造してもよい。
【００３０】
別法として、式Ｖの化合物を
（ｉ）強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔブトキシド及び２−プロパノール；又は
（ｉｉ）トリエチルアミン及びギ酸の溶液；
の存在下で遷移金属ベースの触媒に曝露して式ＶＩの化合物を得ることができる。
【００３１】
別法として、式Ｖの化合物は、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを適切な反応媒体に加え、続いてアシル供与体、例えば酢酸ビニルの存在下でリパーゼによる酵素的分割によってＶＩのラセミ混合物に還元することができる。生成したエステルを、塩基性試薬、例えば水酸化リチウムを用いて切断して式ＶＩの化合物を得てもよい。
【００３２】
反応工程ａ）ｂ）及びｃ）は、溶媒中で実施してもよい。適切な溶媒は、アルコール、例えばエタノール、メタノール及び２−プロパノール、そしてエーテル、例えばテトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランである。
【００３３】
方法の工程ａ〜ｃで用いる溶媒の総量は、出発物質（化合物Ｉ）の質量当たり約２〜１００（ｖ／ｗ）体積部の範囲、特に出発物質の質量当たり６〜３０（ｖ／ｗ）体積部の範囲で変化してもよい。
【００３４】
適切な塩基は、アルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドであってもよい。化合物ＩＩ〜ＩＶのＲ基に関して適切な塩基を使用すべきであることは当業者に理解される。
【００３５】
工程ａ〜ｃの温度は、約０℃〜１００℃の範囲、特に５０〜８０℃の範囲であってもよい。工程ｄ）の温度は、約−１０℃〜−５０℃の範囲、特に−５℃〜−２０℃の範囲でなければならない。
【００３６】
工程ｅ）の温度は約−１０℃〜−５０℃の範囲でなければならない。
【００３７】
ここで、本発明を作用実施例に関して記載する。これらの実施例は、説明のために記載したのであって本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００３８】
実験研究
下の実施例では、Micromass Q-TOFマイクロ機器を用いて質量スペクトルを記録し、そしてBruker 400 mHz機器を用いてＮＭＲスペクトルを記録した。
【００３９】
実施例１：エチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエートの製造
【化５】
ナトリウムエトキシド（９７.９ｇ，１.４４ｍｏｌ）を０℃でエタノール（１ｌ）中の３−クロロ−アセトフェノン（１７８.５ｇ，１.１５ｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１９５ｍｌ，１.４４ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７０℃で２時間加熱した。冷却した後、イソプロピルアルコール中のＨＣｌ１.４４ｍｏｌで反応をクエンチした。生成した混合物をその後の実施例に用いた。
【００４０】
実施例２：４−（３−クロロ−フェニル）−２−［（Ｅ）−ニトロソ］−４−オキソ酪酸エチルエステルを経たエチル５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６】
エタノール中のエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４ジオキソブタノエート（１）の溶液にヒドロキシルアミン（水中５０％）又は塩酸ヒドロキシルアミンのいずれかを加える。前者の試薬を用いた場合、反応は、中間体オキシムエステル（２）で停止する。酸（例えば塩酸）をさらに加えて閉環を行ってエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３）を形成する。塩酸ヒドロキシルアミンを用いる場合、さらに酸を添加することなく閉環する。
【００４１】
方法ａ，ヒドロキシルアミン（水中５０％）の使用
前の反応段階からのエタノール（９６０ｍｌ）中に溶解したエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエート（１）１９６ｇ（０.７６ｍｏｌ）を用いた。この溶液に、ヒドロキシルアミン、水中５０％（４６.６ｍｌ，０.７６ｍｏｌ）を６０℃で約１時間かけて加えた。添加が完了した後、反応物を撹拌下で１５分間保持した。次いで、転換が完了した。塩酸（プロパノール中５Ｍ，１６７.４ｍｌ）を０.５時間かけて加え、その後、混合物を撹拌下で１時間保持した。次いで、温度を２２℃に調節し、そして水（３８４ｍｌ）を１時間かけて反応混合物に加えて生成物を結晶化させた。次いで、温度を５℃に調節し、そして１時間保持した。最後に、生成物を濾過により単離し、（ｉ）２：１エタノール／水２×３６０ｍｌ、そして（ｉｉ）水３６０ｍｌで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率７９％に相当するエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート１５４.１ｇ（アッセイ９８.６％）を単離した。
中間体（２）の陰性モードにおけるＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ分析により［Ｍ−Ｈ］-＝２６８ｍ／ｚを得た。
【００４２】
方法ｂ，塩酸ヒドロキシルアミンの使用
前の反応段階からのエタノール（９６０ｍｌ）中に溶解したエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエート（１）１９６ｇ（０.７６ｍｏｌ）を用いた。この溶液に、５℃で塩酸ヒドロキシルアミン（５５.５ｇ，０.８ｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。次いで、反応温度を６０℃に調節し、そして１時間保持した。転換が完了した。温度を２２℃に調節し、そして水（３８４ｍｌ）を１時間かけて反応混合物に加えて生成物を結晶化させた。次いで、温度を５℃に調節し、そして１時間保持した。最後に、生成物を濾過により単離し、（ｉ）２：１エタノール／水２×３６０ｍｌ、そして（ｉｉ）水３６０ｍｌで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率８４％に相当するエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート１６２.３ｇ（アッセイ９８.５％）を単離した。
【００４３】
実施例３：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造
【化７】
エチル−５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート８０ｇ（３１３.４ｍｍｏｌ）を乾燥２ｌ反応器中で２−メチル−テトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）３６０ｍｌ中に懸濁した。温度を−５℃に調節した。反応器中に淡色のスラリーを得た。
メチルマグネシウムブロミド（トルエン−ＴＨＦ中１.４Ｍ溶液）４４７.８ｍｌ（６２６.９ｍｍｏｌ）を乾燥滴下ロート中でトリエチルアミン２６４.８ｍｌ（１８８０.６ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、グリニャール溶液を少なくとも４時間かけて反応器中の混合物に加えた。滴下ロートをＭｅ−ＴＨＦ４０ｍｌですすぎ、そして洗浄溶液を反応器に移した。
６Ｍ ＨＣｌ（水性）４５９.７ｍｌを注意深く加えて反応混合物をクエンチした。投入は発熱性であり、そしてメタンガスの発生が見られた。クエンチが完了した後、温度を５０℃に調節し、そして水相を分離して捨てた。有機相を水１６０ｍｌで洗浄した。４５％ＮａＯＨ（水性）５.６ｇを有機相に加えて、クエンチの際に形成されたアルドール縮合した副生物を所望のケトンに転換した。混合物を、５０℃で激しい撹拌下に３０分間保持した。０.５Ｍ塩酸１３７.９ｍｌを５０℃で加えてｐＨ＜３にした。水相を分離した。最後に、有機相を水１６０ｍｌで洗浄した。溶液のアッセイ測定に基づいて収率９５％を達成した。
1H NMR (CDCl3) 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.72 (s, 3H);陽性モードの高分解能ＭＳ Ｑ−ＴＯＦ分析により［Ｍ＋Ｈ］+＝２２２ｍ／ｚを得た；分子式：Ｃ11Ｈ9ＣｌＮＯ2が−０.３ｐｐｍの正確さで確認された。
【００４４】
実施例４：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（ＩＩ）の製造
【化８】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ溶液）３７.０ｍＬ（３７.０４ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド２２.４ｍＬ（２２２.２５ｍｍｏｌ）を混合し、そして２−メチルテトラヒドロフラン８２ｍＬで希釈した。生成した溶液を４５℃に加熱した。（前の反応段階からの）２−メチルテトラヒドロフラン４１０ｍＬ及びトルエン１６４ｍＬ中溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン（Ｉ）８２.１ｇ（３７０.４ｍｍｏｌ）の溶液を約４時間かけてＣＢＳ−ボラン溶液に加えた。ケトン溶液を加えた後、反応は完全に転換した。次いで、内部温度を０℃に設定し、そしてメタノール１０３ｍＬを加えて過剰ボランをクエンチした。次いで、クエンチした反応混合物を（ｉ）２Ｍ ＨＣｌ ２８７ｍＬ及び（ｉｉ）水２８７ｍＬで抽出した。有機相をさらに蒸発乾固し、そして残留物をトルエン２４５ｍＬ中に溶解した。温度を２０℃に調節し、その後、ＩＩ（種晶）０.２ｇを加えることによって結晶化を開始した。結晶化混合物を３０分間保持し、その後、貧溶媒としてｎ−ヘプタン４９２ｍＬを６時間かけて加えた。次いで、結晶化混合物は、６時間かけて２０℃から０℃まで冷却した。次いで、結晶を濾過し、そして（ｉ）２／１ｎ−ヘプタン−トルエン１６５ｍＬ及び（ｉｉ）ｎ−ヘプタン１６５ｍＬで洗浄した。最後に、結晶を減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率８０％に相当する生成物６６.４ｇを単離した。エナンチオマー過剰率の測定は＞９８％であった。
【００４５】
実施例５：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（ＩＩ）の酵素的な製造
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン（Ｉ）１２ｇを５０ｍＭトリエタノールアミン緩衝液１８ｍｌ、ｐＨ８.０及び２−プロパノール３６ｍｌに加えた。１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを８.０調節した後、ＮＡＤＨ６ｍｇを加えた。反応混合物を３５〜４０℃に保持し、そしてアルコール脱水素酵素製剤IEP Ox29（IEP GmbH, DEによって製造され、DSM Pharmaceutical Products, Geleen, NLから入手可能である）５.２ｍｌを加えて還元を開始した。定期的にサンプルを採取し、そしてキラルＨＰＬＣにより４５μｍフィルターで濾過した後、分析した。反応１８時間後、転換率は９９.７％に達した。
酵素反応混合物３０ｇに水２５ｍｌを加えた。その結果、生成物の一部が沈殿した。次いで、生成物を抽出するため酢酸エチル５０ｍｌを加えた。層の分離は良好であった。この後、酢酸エチル２５ｍｌを用いてさらに２回抽出した。合わせた有機層をデカライト（decalite）プレコートフィルターで濾過した。最後に、回転蒸発器において減圧下、４５℃で溶媒を除去した。これによりオフホワイトの固形物６ｇを得た。
【００４６】
実施例６：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを得る１−［５−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの触媒作用によるエナンチオ選択的移動水素化
不活性雰囲気下で１−［５−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン８.３ｇ（３７.５ｍｍｏｌ）を２３.８ｍｇ（３７.４ｍｍｏｌ）（Ｒ,Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌと混合した。１３.８ｇ（２９９.６ｍｍｏｌ，ギ酸１１.３ｍＬ）及びトリエチルアミン１８.９ｇ（１８７.２ｍｍｏｌ；２６.１ｍＬ）を含む溶液を加えた。得られたスラリーを撹拌下で一夜保持した。次いで、反応物をサンプリングして出発物質が、エナンチオ選択率９５.４％で（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールに実質的に完全に転換されたことがわかった。次いで、反応混合物をトルエン３５ｍＬで希釈し、そして水２３５ｍＬで抽出した。有機層を減圧下で蒸発してさらに濃縮した。残留物をトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物から結晶化によって精製した。最後に、結晶を濾過により単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。
スクリーニング実験を下の表に従って実施した。アルコールのＳ−異性体についての選択性は、表に示されている。触媒の他の異性体の使用により所望の化合物、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（Ｒ−異性体）を得た。
【００４７】
スクリーニングプロトコール：
４８個の２ｍＬバイアルにそれぞれ入れた：
Ｅｔ3Ｎ １００μＬ。次いで、４８の組み合わせを生じる下の表に従って金属前駆体及びＮ−モノスルホニル化ジアミンを保存溶液として加えた（ＤＭＦ中の金属前駆体０.００８Ｍ溶液４０μＬ、及びｉＰｒＯＨ／トルエン５：３中の０.０１３ＭのＮ−モノスルホニル化ジアミン５５μＬ）。
【００４８】
混合物を室温で３０分間撹拌して活性な触媒を生成した。次いで、水素化物供与体（Ｅｔ3Ｎ／ＨＣＯＯＨ ５：８モル比）２００μＬ、続いてＴＨＦ中のケトン（４０ｍｇ／ｍＬ）の溶液５００μＬをすべてのバイアルに加えた。
【００４９】
次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をサンプリングして（２０μＬ）、そしてｉＰｒＯＨ ５００μＬ＋ヘプタン５００μＬで希釈した。
【００５０】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン、そして場合により（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの大規模生産の新しい方法に関する。これらの化合物は、薬学的に活性なより大きい化合物を製造するための中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストである。従って、この化合物は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、消化管障害並びに慢性及び急性疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療によく適していることが期待される。この化合物及び類似化合物は、特許文献１に記載されている。また、この特許出願１は、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの合成における中間体化合物、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを８工程の方法で製造する方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ,Ａ１,２００７／０４０９８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１の方法は、実験室規模に適した多工程の方法である。従って、より大きな規模で実施することができ、そして理想的には簡単で費用効果が優れており、かつ環境に有害な影響を及ぼさない改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式
【化１】
の化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造方法であって、溶媒に溶解した式
【化２】
の化合物エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートを、溶媒に溶解したＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と反応させ、それによって前記溶媒に溶解した化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンをもたらす上記方法を提供する。
【０００６】
本明細書に記載されたように、「Ｃ1-12アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル基、例えば、制限されるわけではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルのことである。
【０００７】
好ましくは、溶媒は、芳香族炭化水素、例えばトルエン及びｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン）並びにエーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらの混合物の群から選ばれる。
【０００８】
試薬ＣＨ3ＭｇＸは、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような溶媒中の溶液として反応物に入れてもよい。
【０００９】
好ましくは、前記エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートと前記ＣＨ3ＭｇＸとの反応は、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で実施される。また、他の第三級脂肪族アミン、直鎖状又は分枝状、例えばトリ−ｎ−ブチルアミン又はＮ−アルキルピペリジンを、検討することもできる。
【００１０】
６Ｍ ＨＣｌのような酸性水溶液を加えることによって反応混合物及び余剰の前記ＣＨ3ＭｇＸをクエンチすることが好ましい。
【００１１】
前記酸水性混合物を除去した後の有機反応混合物を水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理することがさらに好ましい。
【００１２】
また、好ましい実施態様において、本発明は、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法を提供する。
【００１３】
第１の好ましい別法において、この化合物は、
ｉ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
ｉｉ）溶媒中に溶解した（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ（Corey, Bakshi, Shibta）オキサボロリジン及びボラン又はボラン錯体をもたらし；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得た溶液に、溶媒中に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
ｉｖ）（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを反応物から回収する：
工程を含む方法によって製造することができる。
【００１４】
本発明の一実施態様では、前記第２の溶媒中に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを、４時間までの期間中に工程ｉｉ）で得た溶液に加える。
【００１５】
好ましくは、工程ｉｉ）のボランは、ジメチルスルフィドボランである。別のボラン供給源、例えばボランテトラヒドロフラン、ボラントリエチルアミン及びボランＮ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体を方法に用いてもよい。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はトルエンである。
【００１６】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が完了した後メタノールのようなアルコールを加えることによって過剰のボランをクエンチすることが好ましい。
【００１７】
好ましくは、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、結晶化によって回収される。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの結晶化に適した溶媒又は溶媒混合物は、単一の結晶化溶媒として又は水の存在といずれかの組み合わせで若しくは水の存在なしでいずれかの組み合わせで芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレン、エーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アルカン、例えばｎ−ヘプタン及びシクロヘキサン、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドの群から選ぶことができる。
【００１８】
第２の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、触媒作用による（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が可能な立体特異的アルコール脱水素酵素をＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの群から選ばれる適切な補因子と共に使用することを含む酵素的方法であって、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記の方法を実施し；
２）十分な量の前記アルコール脱水素酵素を前記補因子と共に含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む前記方法によって製造することができる。
【００１９】
反応に適した反応媒体は、２−プロパノールのようなアルコールを含む緩衝水溶液であってもよい。前記緩衝水溶液は、７.０〜８.５の範囲内のｐＨを有するトリエタノールアミン緩衝液であってもよい。適切なアルコール脱水素酵素の例としては、IEP Ox29及びIEP Ox58が含まれ、それらはIEP GmbH, DEによって製造され、そしてDSM Pharmaceutical Products, Geleen, NL.から入手可能である。好ましくは、前記補因子は、ＮＡＤＨである。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収し、そして溶媒を蒸発させることによって反応媒体から回収してもよい。別法として、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を回収し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びｎ−ヘプタンの混合物から生成物を結晶化させることによって反応媒体から回収してもよい。
【００２０】
第３の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）カリウムｔｅｒｔブトキシドのような強塩基の存在下で溶媒及び触媒量の遷移金属ベースの触媒を含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え、そして大気圧又は高められた圧力で水素ガスを適用し、
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む不斉水素化によって製造することができる。
【００２１】
第４の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔブトキシド及び２−プロパノール；又はトリエチルアミン及びギ酸の溶液のいずれかの存在下で溶媒及び触媒量の遷移金属ベースの触媒、例えば（Ｒ,Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌを含む適切な反応媒体に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え；そして
３）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む不斉移動水素化によって製造することができる。
【００２２】
第５の別法において、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールは、
１）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造するための上記方法を実施し；
２）溶媒及び還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを含む反応混合物に前記１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加え、このようにしてラセミ混合物として１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを製造し；
３）酵素、例えばリパーゼ、ラセミ化剤及びアシル供与体、例えば酢酸ビニルを含む反応混合物に前記（ｒａｃ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを加え、このようにして酢酸（Ｒ）−１−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル−エチルエステルを製造し；
４）溶媒及び塩基、例えば水酸化リチウムを含む適切な反応媒体に前記（Ｒ）−１−５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルエチルエステルを加え；そして
５）前記適切な反応媒体から（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する：
工程を含む動的速度論的分割によって製造することができる。
【００２３】
発明の詳述
すでに上に記載したように、本発明の一実施態様は、１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造方法に関する。
【００２４】
さらに、本発明の実施態様は、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法に関する。
【００２５】
本発明の新しい製造方法は、以下のようにして記載することができる：
【化３】
【００２６】
製造方法の工程ａ〜ｃにおいて、式ＩＶの化合物を製造する。
【００２７】
工程ａにおいて、化合物Ｉを溶媒及び塩基、特にアルコキシド塩基の存在下で式ＶＩＩ
【化４】
（式中、Ｒは直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ12アルキルである）の化合物と反応させて（クエンチ及び酸性処理後）式ＩＩ（式中、Ｒは直鎖状又は分枝状Ｃ1-12アルキルである）の化合物を得；
続いて式ＩＩ（式中、Ｒは上記定義された通りである）の化合物を、溶媒中で遊離塩基又は塩のいずれかのヒドロキシルアミン、特に塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＩＩＩの化合物を得、それを酸の存在下、特に塩酸中に反応混合物を放置して式ＩＶの化合物を得、それを単離してもよいし；又は
式ＩＶ（式中、Ｒは上記定義された通りである）の化合物を、溶媒中でメチルマグネシウムブロミド及びトリエチルアミンの混合物と反応させて（クエンチ及び処理後）式Ｖの化合物を得、それを単離するか、又は続いて
式Ｖの化合物を溶媒中でボラン及び（Ｓ）−２−Ｍｅ−ＣＢＳオキサボロリジンの混合物と反応させて（クエンチ及び処理後）式ＶＩの化合物を得、それを単離してもよい。
【００２８】
別法として、式ＶＩの化合物を製造するために、式Ｖの化合物を適切な反応媒体中で適切な補因子と共にアルコール脱水素酵素に曝露してもよい。
【００２９】
別法として、式Ｖの化合物を強塩基及び水素ガスの存在下で遷移金属ベースの触媒に曝露して式ＶＩの化合物を製造してもよい。
【００３０】
別法として、式Ｖの化合物を
（ｉ）強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔブトキシド及び２−プロパノール；又は
（ｉｉ）トリエチルアミン及びギ酸の溶液；
の存在下で遷移金属ベースの触媒に曝露して式ＶＩの化合物を得ることができる。
【００３１】
別法として、式Ｖの化合物は、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを適切な反応媒体に加え、続いてアシル供与体、例えば酢酸ビニルの存在下でリパーゼによる酵素的分割によってＶＩのラセミ混合物に還元することができる。生成したエステルを、塩基性試薬、例えば水酸化リチウムを用いて切断して式ＶＩの化合物を得てもよい。
【００３２】
反応工程ａ）ｂ）及びｃ）は、溶媒中で実施してもよい。適切な溶媒は、アルコール、例えばエタノール、メタノール及び２−プロパノール、そしてエーテル、例えばテトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランである。
【００３３】
方法の工程ａ〜ｃで用いる溶媒の総量は、出発物質（化合物Ｉ）の質量当たり約２〜１００（ｖ／ｗ）体積部の範囲、特に出発物質の質量当たり６〜３０（ｖ／ｗ）体積部の範囲で変化してもよい。
【００３４】
適切な塩基は、アルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドであってもよい。化合物ＩＩ〜ＩＶのＲ基に関して適切な塩基を使用すべきであることは当業者に理解される。
【００３５】
工程ａ〜ｃの温度は、約０℃〜１００℃の範囲、特に５０〜８０℃の範囲であってもよい。工程ｄ）の温度は、約−１０℃〜−５０℃の範囲、特に−５℃〜−２０℃の範囲でなければならない。
【００３６】
工程ｅ）の温度は約−１０℃〜−５０℃の範囲でなければならない。
【００３７】
ここで、本発明を作用実施例に関して記載する。これらの実施例は、説明のために記載したのであって本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００３８】
実験研究
下の実施例では、Micromass Q-TOFマイクロ機器を用いて質量スペクトルを記録し、そしてBruker 400 mHz機器を用いてＮＭＲスペクトルを記録した。
【００３９】
実施例１：エチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエートの製造
【化５】
ナトリウムエトキシド（９７.９ｇ，１.４４ｍｏｌ）を０℃でエタノール（１ｌ）中の３−クロロ−アセトフェノン（１７８.５ｇ，１.１５ｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１９５ｍｌ，１.４４ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７０℃で２時間加熱した。冷却した後、イソプロピルアルコール中のＨＣｌ１.４４ｍｏｌで反応をクエンチした。生成した混合物をその後の実施例に用いた。
【００４０】
実施例２：４−（３−クロロ−フェニル）−２−［（Ｅ）−ニトロソ］−４−オキソ酪酸エチルエステルを経たエチル５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６】
エタノール中のエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４ジオキソブタノエート（１）の溶液にヒドロキシルアミン（水中５０％）又は塩酸ヒドロキシルアミンのいずれかを加える。前者の試薬を用いた場合、反応は、中間体オキシムエステル（２）で停止する。酸（例えば塩酸）をさらに加えて閉環を行ってエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３）を形成する。塩酸ヒドロキシルアミンを用いる場合、さらに酸を添加することなく閉環する。
【００４１】
方法ａ，ヒドロキシルアミン（水中５０％）の使用
前の反応段階からのエタノール（９６０ｍｌ）中に溶解したエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエート（１）１９６ｇ（０.７６ｍｏｌ）を用いた。この溶液に、ヒドロキシルアミン、水中５０％（４６.６ｍｌ，０.７６ｍｏｌ）を６０℃で約１時間かけて加えた。添加が完了した後、反応物を撹拌下で１５分間保持した。次いで、転換が完了した。塩酸（プロパノール中５Ｍ，１６７.４ｍｌ）を０.５時間かけて加え、その後、混合物を撹拌下で１時間保持した。次いで、温度を２２℃に調節し、そして水（３８４ｍｌ）を１時間かけて反応混合物に加えて生成物を結晶化させた。次いで、温度を５℃に調節し、そして１時間保持した。最後に、生成物を濾過により単離し、（ｉ）２：１エタノール／水２×３６０ｍｌ、そして（ｉｉ）水３６０ｍｌで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率７９％に相当するエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート１５４.１ｇ（アッセイ９８.６％）を単離した。
中間体（２）の陰性モードにおけるＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ分析により［Ｍ−Ｈ］-＝２６８ｍ／ｚを得た。
【００４２】
方法ｂ，塩酸ヒドロキシルアミンの使用
前の反応段階からのエタノール（９６０ｍｌ）中に溶解したエチル−４−（３−クロロフェニル）−２,４−ジオキソブタノエート（１）１９６ｇ（０.７６ｍｏｌ）を用いた。この溶液に、５℃で塩酸ヒドロキシルアミン（５５.５ｇ，０.８ｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。次いで、反応温度を６０℃に調節し、そして１時間保持した。転換が完了した。温度を２２℃に調節し、そして水（３８４ｍｌ）を１時間かけて反応混合物に加えて生成物を結晶化させた。次いで、温度を５℃に調節し、そして１時間保持した。最後に、生成物を濾過により単離し、（ｉ）２：１エタノール／水２×３６０ｍｌ、そして（ｉｉ）水３６０ｍｌで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率８４％に相当するエチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート１６２.３ｇ（アッセイ９８.５％）を単離した。
【００４３】
実施例３：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの製造
【化７】
エチル−５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレート８０ｇ（３１３.４ｍｍｏｌ）を乾燥２ｌ反応器中で２−メチル−テトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）３６０ｍｌ中に懸濁した。温度を−５℃に調節した。反応器中に淡色のスラリーを得た。
メチルマグネシウムブロミド（トルエン−ＴＨＦ中１.４Ｍ溶液）４４７.８ｍｌ（６２６.９ｍｍｏｌ）を乾燥滴下ロート中でトリエチルアミン２６４.８ｍｌ（１８８０.６ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、グリニャール溶液を少なくとも４時間かけて反応器中の混合物に加えた。滴下ロートをＭｅ−ＴＨＦ４０ｍｌですすぎ、そして洗浄溶液を反応器に移した。
６Ｍ ＨＣｌ（水性）４５９.７ｍｌを注意深く加えて反応混合物をクエンチした。投入は発熱性であり、そしてメタンガスの発生が見られた。クエンチが完了した後、温度を５０℃に調節し、そして水相を分離して捨てた。有機相を水１６０ｍｌで洗浄した。４５％ＮａＯＨ（水性）５.６ｇを有機相に加えて、クエンチの際に形成されたアルドール縮合した副生物を所望のケトンに転換した。混合物を、５０℃で激しい撹拌下に３０分間保持した。０.５Ｍ塩酸１３７.９ｍｌを５０℃で加えてｐＨ＜３にした。水相を分離した。最後に、有機相を水１６０ｍｌで洗浄した。溶液のアッセイ測定に基づいて収率９５％を達成した。
1H NMR (CDCl3) 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.72 (s, 3H);陽性モードの高分解能ＭＳ Ｑ−ＴＯＦ分析により［Ｍ＋Ｈ］+＝２２２ｍ／ｚを得た；分子式：Ｃ11Ｈ9ＣｌＮＯ2が−０.３ｐｐｍの正確さで確認された。
【００４４】
実施例４：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（ＩＩ）の製造
【化８】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ溶液）３７.０ｍＬ（３７.０４ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド２２.４ｍＬ（２２２.２５ｍｍｏｌ）を混合し、そして２−メチルテトラヒドロフラン８２ｍＬで希釈した。生成した溶液を４５℃に加熱した。（前の反応段階からの）２−メチルテトラヒドロフラン４１０ｍＬ及びトルエン１６４ｍＬ中溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン（Ｉ）８２.１ｇ（３７０.４ｍｍｏｌ）の溶液を約４時間かけてＣＢＳ−ボラン溶液に加えた。ケトン溶液を加えた後、反応は完全に転換した。次いで、内部温度を０℃に設定し、そしてメタノール１０３ｍＬを加えて過剰ボランをクエンチした。次いで、クエンチした反応混合物を（ｉ）２Ｍ ＨＣｌ ２８７ｍＬ及び（ｉｉ）水２８７ｍＬで抽出した。有機相をさらに蒸発乾固し、そして残留物をトルエン２４５ｍＬ中に溶解した。温度を２０℃に調節し、その後、ＩＩ（種晶）０.２ｇを加えることによって結晶化を開始した。結晶化混合物を３０分間保持し、その後、貧溶媒としてｎ−ヘプタン４９２ｍＬを６時間かけて加えた。次いで、結晶化混合物は、６時間かけて２０℃から０℃まで冷却した。次いで、結晶を濾過し、そして（ｉ）２／１ｎ−ヘプタン−トルエン１６５ｍＬ及び（ｉｉ）ｎ−ヘプタン１６５ｍＬで洗浄した。最後に、結晶を減圧下、４０℃で乾燥した。単離収率８０％に相当する生成物６６.４ｇを単離した。エナンチオマー過剰率の測定は＞９８％であった。
【００４５】
実施例５：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（ＩＩ）の酵素的な製造
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン（Ｉ）１２ｇを５０ｍＭトリエタノールアミン緩衝液１８ｍｌ、ｐＨ８.０及び２−プロパノール３６ｍｌに加えた。１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを８.０調節した後、ＮＡＤＨ６ｍｇを加えた。反応混合物を３５〜４０℃に保持し、そしてアルコール脱水素酵素製剤IEP Ox29（IEP GmbH, DEによって製造され、DSM Pharmaceutical Products, Geleen, NLから入手可能である）５.２ｍｌを加えて還元を開始した。定期的にサンプルを採取し、そしてキラルＨＰＬＣにより４５μｍフィルターで濾過した後、分析した。反応１８時間後、転換率は９９.７％に達した。
酵素反応混合物３０ｇに水２５ｍｌを加えた。その結果、生成物の一部が沈殿した。次いで、生成物を抽出するため酢酸エチル５０ｍｌを加えた。層の分離は良好であった。この後、酢酸エチル２５ｍｌを用いてさらに２回抽出した。合わせた有機層をデカライト（decalite）プレコートフィルターで濾過した。最後に、回転蒸発器において減圧下、４５℃で溶媒を除去した。これによりオフホワイトの固形物６ｇを得た。
【００４６】
実施例６：（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを得る１−［５−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンの触媒作用によるエナンチオ選択的移動水素化
不活性雰囲気下で１−［５−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン８.３ｇ（３７.５ｍｍｏｌ）を２３.８ｍｇ（３７.４ｍｍｏｌ）（Ｒ,Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌと混合した。１３.８ｇ（２９９.６ｍｍｏｌ，ギ酸１１.３ｍＬ）及びトリエチルアミン１８.９ｇ（１８７.２ｍｍｏｌ；２６.１ｍＬ）を含む溶液を加えた。得られたスラリーを撹拌下で一夜保持した。次いで、反応物をサンプリングして出発物質が、エナンチオ選択率９５.４％で（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールに実質的に完全に転換されたことがわかった。次いで、反応混合物をトルエン３５ｍＬで希釈し、そして水２３５ｍＬで抽出した。有機層を減圧下で蒸発してさらに濃縮した。残留物をトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物から結晶化によって精製した。最後に、結晶を濾過により単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして減圧下、４０℃で乾燥した。
スクリーニング実験を下の表に従って実施した。アルコールのＳ−異性体についての選択性は、表に示されている。触媒の他の異性体の使用により所望の化合物、（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（Ｒ−異性体）を得た。
【００４７】
スクリーニングプロトコール：
４８個の２ｍＬバイアルにそれぞれ入れた：
Ｅｔ3Ｎ １００μＬ。次いで、４８の組み合わせを生じる下の表に従って金属前駆体及びＮ−モノスルホニル化ジアミンを保存溶液として加えた（ＤＭＦ中の金属前駆体０.００８Ｍ溶液４０μＬ、及びｉＰｒＯＨ／トルエン５：３中の０.０１３ＭのＮ−モノスルホニル化ジアミン５５μＬ）。
【００４８】
混合物を室温で３０分間撹拌して活性な触媒を生成した。次いで、水素化物供与体（Ｅｔ3Ｎ／ＨＣＯＯＨ ５：８モル比）２００μＬ、続いてＴＨＦ中のケトン（４０ｍｇ／ｍＬ）の溶液５００μＬをすべてのバイアルに加えた。
【００４９】
次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をサンプリングして（２０μＬ）、そしてｉＰｒＯＨ ５００μＬ＋ヘプタン５００μＬで希釈した。
【００５０】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン：
【化１】
の製造方法であって、溶媒に溶解した式
【化２】
の化合物エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートを、溶媒に溶解したＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と反応させ、それによって前記溶媒に溶解した化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンをもたらす、上記方法。
【請求項２】
溶媒がトルエン又はｏ−、ｍ−若しくはｐ−キシレンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらの混合物から選ばれるエーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がトルエン、ｏ−、ｍ−又はｐ−キシレン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１つ又はそれ以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応を第三級アミンの存在下で行なう、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第三級アミンがトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン又はＮ−アルキルピペリジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）酸水溶液を加え、続いて（ｉｉ）塩基水溶液を加えることによって反応混合物及び余剰のＣＨ3ＭｇＸをクエンチする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸水溶液がＨＣｌである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＨＣｌが６Ｍ ＨＣｌである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基水溶液が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを２−メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘプテンの混合物から結晶化によって単離する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式
【化３】
の（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法であって、
ｉ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造する工程；
ｉｉ）第１の溶媒中に溶解した（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサボロリジン及びボラン又はボラン錯体をもたらす工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得た溶液に溶媒に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加える工程；そして
ｉｖ）（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する工程：
を含む、上記方法。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサボロリジン及びボラン錯体を工程ｉｉの第１の溶媒に溶解し、そして該第１の溶媒は、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランから選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ボラン錯体はボランジメチルスルフィド、ボランテトラヒドロフラン、ボラントリエチルアミン及びボランＮ,Ｎ−ジエチルアニリンのいずれか１つから選ばれる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が完了した後、アルコールを加えることによって過剰のボランをクエンチする、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールがメタノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールが単一溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化によって回収される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
単一溶媒がトルエン又はキシレンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒は、第２の溶媒と組み合わせの２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
第２の溶媒がアルカンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第２の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が第２の溶媒と組み合わせの無極性の非プロトン性溶媒である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
無極性の非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第２の溶媒が水である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項１】
化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン：
【化１】
の製造方法であって、溶媒に溶解した式
【化２】
の化合物エチル５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシレートを、溶媒に溶解したＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と反応させ、それによって前記溶媒に溶解した化合物１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンをもたらす、上記方法。
【請求項２】
溶媒がトルエン又はｏ−、ｍ−若しくはｐ−キシレンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらの混合物から選ばれるエーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がトルエン、ｏ−、ｍ−又はｐ−キシレン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１つ又はそれ以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応を第三級アミンの存在下で行なう、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第三級アミンがトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン又はＮ−アルキルピペリジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）酸水溶液を加え、続いて（ｉｉ）塩基水溶液を加えることによって反応混合物及び余剰のＣＨ3ＭｇＸをクエンチする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸水溶液がＨＣｌである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＨＣｌが６Ｍ ＨＣｌである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基水溶液が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを２−メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘプテンの混合物から結晶化によって単離する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式
【化３】
の（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの製造方法であって、
ｉ）１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを製造する工程；
ｉｉ）第１の溶媒中に溶解した（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサボロリジン及びボラン又はボラン錯体をもたらす工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得た溶液に溶媒に溶解した１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノンを加える工程；そして
ｉｖ）（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールを回収する工程：
を含む、上記方法。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサボロリジン及びボラン錯体を工程ｉｉの第１の溶媒に溶解し、そして該第１の溶媒は、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランから選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ボラン錯体はボランジメチルスルフィド、ボランテトラヒドロフラン、ボラントリエチルアミン及びボランＮ,Ｎ−ジエチルアニリンのいずれか１つから選ばれる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールの形成が完了した後、アルコールを加えることによって過剰のボランをクエンチする、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールがメタノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールが単一溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化によって回収される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
単一溶媒がトルエン又はキシレンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒は、第２の溶媒と組み合わせの２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
第２の溶媒がアルカンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第２の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が第２の溶媒と組み合わせの無極性の非プロトン性溶媒である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
無極性の非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第２の溶媒が水である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１２８６７（Ｐ２０１２−５１２８６７Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２０６１（Ｐ２０１１−５４２０６１）
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５１４０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１５５８
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５１４０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１５５８
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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