１５−ケトプロスタグランジンを含む胆汁分泌促進剤組成物
【課題】胆汁分泌促進剤組成物の提供。
【解決手段】有効成分として１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む胆汁分泌促進剤組成物を開示する。１５−ケト−プロスタグランジン化合物は極めて強い胆汁分泌促進作用があり、そのため該剤は、胆汁分泌の欠乏によって引き起こされる、またはそれが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利用や肝移植時の肝臓保存液、灌流液およびリンス液としての使用や肝移植後の使用が期待される。
【解決手段】有効成分として１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む胆汁分泌促進剤組成物を開示する。１５−ケト−プロスタグランジン化合物は極めて強い胆汁分泌促進作用があり、そのため該剤は、胆汁分泌の欠乏によって引き起こされる、またはそれが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利用や肝移植時の肝臓保存液、灌流液およびリンス液としての使用や肝移植後の使用が期待される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の胆汁分泌促進剤としての新規用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁は、肝細胞で生成され、胆管に排泄される複雑な組成のコロイド溶液であり、その生成は肝臓の多くの機能のうちでも、最も重要な機能に属する。肝臓から分泌される胆汁の成分は９７％が水で、その他に胆汁酸塩、胆汁色素、ホスファチジルコリン、コレステロール、微量のアルブミン、電解質などを含む。胆汁の主な作用は胆汁酸による脂肪の消化吸収促進作用である。また、胆汁酸はそれ自体、強力な利胆作用があり、これによる胆汁の分泌を胆汁酸依存性胆汁分泌といい、胆汁酸に依存しない分泌を胆汁酸非依存性胆汁分泌という。胆嚢管の閉塞、胆嚢の収縮不全、肝細胞性黄疸等によって胆汁分泌が減少すると脂肪の吸収障害等様々な障害や疾病を引き起こすことが知られている。
【０００３】
一方、肝臓の切除・移植において、虚血−再灌流による細胞障害が起こることが知られている。この細胞障害の原因の一つにフリーラジカルの関与が問題視されており、生体内でフリーラジカルが過剰に生産されると、生体分子や組織、特に生体膜中の脂質が攻撃され、細胞膜障害が惹起されると同時に、過酸化脂質を生成し、これが生体内に種々の障害や疾病を引き起こすことが知られている。また、虚血−再灌流により惹起されるフリーラジカルによる肝障害により、胆汁分泌の著明な低下が起こることも明らかにされている。したがって、移植時および移植後の肝臓の性状、特に胆汁分泌能を保つことは重要な課題となっている。
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトおよび他の動物の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ）は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
一方、天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部分の不飽和の数と位置によって、
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不
飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
【０００６】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【０００７】
また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧのインビボ代謝中に酵素の作用によって自然に産生させる物質として知られている。さらに１５−ケト−ＰＧ化合物は、米国特許第５，０７３，５６９号、米国特許第５，１６６，１７４号、米国特許第５，２２１，７６３号、米国特許第５，２１２，３２４号、米国特許第５，７３９，１６１号等の明細書（上記文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる）に記載されている。
【０００８】
１５位に水酸基を有するプロスタグランジン化合物が胆汁分泌促進作用を有することは既に知られており、例えばイヌやネコにおいてＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ１、ＰＧＦ２αおよびプロスタサイクリンが利胆作用を有することが報告されている（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５４，８１３−８２０，１９７６；Ｊ．Ｓｕｒｇ． Ｒｅｓ. １８，３９１−３９７，１９７５；Ｊ．Ｓｕｒｇ． Ｒｅｓ. ２２，５４５−５５３，１９７７；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２，２７５−２８１，１９８６；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４，６４４−６５０，１９８４、これらの文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる）。
【０００９】
一方、肝移植を行ったブタにプロスタグランジンＥ１を門脈内投与すると、胆汁流量が増加することが報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６４，２０５−２０９，１９９７、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。また、ラットの肝移植実験において、肝保存液にＰＧＩ２安定誘導体ＴＥＩ−９０６３を添加することにより、移植後の肝の胆汁生産が改善されることが報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：６２６−６２８，１９８８、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−プロスタグランジン化合物が極めて強い胆汁分泌促進作用を発現することを見出し、この発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、この発明は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌促進剤組成物に関する。該組成物は、肝臓の処置に用いることができる。
本発明は、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状を有する対象に対して有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を投与することを含む、胆汁分泌を促進する方法にも関する。
本発明はさらに、肝移植における肝臓の処置のための方法であって、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む液体組成物と肝臓を接触させる工程を含む方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状を有する対象の処置のための医薬組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
さらに本発明は、肝移植における肝臓の処置のための医薬組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１３】
より詳細には、本発明は下記に関する：
（１） １５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌促進剤組成物。
（２） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（I）で表される化合物である、（１）記載の組成物。
【化２】
［式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
（３） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（４） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（５） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（６） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（７） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（８） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、（１）記載の組成物。
（９） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１）記載の組成物。
（１０） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１）記載の組成物。
（１１） 肝移植における肝臓の処置に使用するための（１）記載の組成物。
（１２） 保存液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１３） 灌流液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１４） リンス液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１５） １５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、肝移植肝臓処置剤組成物。
（１６） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（I）で表される化合物である、（１５）記載の組成物。
【化３】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
（１７） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（１８） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（１９） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２０） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２１） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２２） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、（１５）記載の組成物。
（２３） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１５）記載の組成物。
（２４） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１５）記載の組成物。
（２５） 保存液として使用するための（１５）記載の組成物。
（２６） 灌流液として使用するための（１５）記載の組成物。
（２７） リンス液として使用するための（１５）記載の組成物。
【００１４】
この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体または類似体（置換誘導体を含む）を包含する。
この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１５】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。式（Ａ）において、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２０番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式（Ａ）の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１６】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するＰＧ類も包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００１７】
前述のように、この発明では１５−ケト−プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明において用いられる１５−ケト−プロスタグランジン類はＣ−１５がカルボニル基を構成するあらゆるＰＧの誘導体類または類似体であり得、１３−１４位に２重結合を有する１５一ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、１３−１４位、５−６位および１７−１８位に２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれらの化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
【００１９】
本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、および９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２０】
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフエノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２１】
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フエノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物、１６の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６モノまたはジ−ハロゲン−ＰＧ化合物）、α鎖の骨格炭素が２個延長された２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物、および５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＥ化合物）があげられる。
【００２２】
この発明で使用される好ましい化合物は、式（I）
【化４】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基］を有する。
【００２３】
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）
【化５】
[式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、ＡおよびＢは、上述と同意義である。
ＸｌおよびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒｌは、非置換またはハロゲン、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］で表される化合物である。
【００２４】
上式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和結合は、２位の２重結合および５位の２重または３重結合である。
【００２５】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
【００２６】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００２８】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシおよびハロ（低級）アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００２９】
「複素環基」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、およびフェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３０】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３１】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３２】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテルおよびリノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテルおよびアリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテルおよびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジ−メトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、およびベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３３】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステルおよびアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステルおよびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、およびメトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステル等のアルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、およびベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミドおよびジメチルアミド等のモノ−もしくはジ−低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、およびメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００３４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソであり、特に好ましくはＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、およびその医薬上許容し得る塩、エステル、およびアミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００３５】
好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、好ましくは６〜１０の炭化水素、およびより好ましくは８の炭素原子である。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
【００３６】
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３７】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは１〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
本発明中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物が例えば１３−１４位間に単結合を持つ場合に、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００３８】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、およびその他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００３９】
この発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５，０７３，５６９号、米国特許第５，１６６，１７４号、米国特許第５，２２１，７６３号、米国特許第５，２１２，３２４号、米国特許第５，７３９，１６１号、米国特許出願第０９０１１２１８号（これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００４０】
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使用することができ、全身的あるいは局所的に投与することができる。通常、経口投与、静脈内注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与などの方法で投与される。投与量は動物またはヒト等のような対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常１日２〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量でよい。
【００４１】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物は経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、錠剤、舌下剤、座薬および膣座薬等として使用できる。
これらの薬剤は生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、この明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、矯臭剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）など１５−ケト−プロスタグランジン化合物と共に使用される薬剤成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００４２】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物に配合される１５−ケト−プロスタグランジン化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．０００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．００１〜１．０重量％である。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう繕、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシル−シクロデキストリン等の分技シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いてリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００４３】
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００４４】
この発明による組成物は、１またはそれ以上の活性物質を含むスプレー剤の形態であってよく、公知の方法により処方されてよい。
この発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００４５】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００４６】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
この発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。「肝臓の処置」等の状況において用いられる場合、「処置」または「処置する」なる用語は、液体組成物で肝臓を灌流またはリンスすること、および液体組成物中に肝臓を保存することを含む、液体組成物と肝臓を接触させるあらゆる管理をいう。
【００４７】
この発明で用いる化合物を肝移植の処置に使用する場合、前述の如く生体内に投与する形で使用する場合と、摘出する肝臓の処置剤として使用する場合がある。
摘出する肝臓の処置剤として使用する場合、摘出時の肝内灌流に用いる灌流液、その後、摘出した臓器を保存する保存液、そして血液再灌流時のリンス液としてのいずれの用途にも使用することができ、灌流液、保存液、リンス液のいずれか１つに使用してもよいし、２つまたは全ての溶液に使用してもよい。
【００４８】
この肝臓処置剤組成物は、予め液剤の形にしておいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解して使用してもよい。固形剤はたとえば精製水や生理食塩水などに溶解、懸濁または乳化させるのがよい。固形剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、これらは公知の方法により適宜調整することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。また、この発明の目的に反しない限り、通常肝臓処置剤に使用されるその他の保存成分を含有させてもよい。
【００４９】
さらに、この肝臓処置剤組成物は、例えばユーロコリンズ液（ＥＣ溶液）やウィスコンシン液（Ｕ−Ｗ溶液）およびＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液など公知の臓器処置剤に溶解して用いてもよい。
この発明の摘出肝臓処置剤組成物における１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、化合物の種類や肝臓の状態、目的とする肝臓の処置時間などによっても異なるが、液剤の最終濃度として、通常０．００１μＭ／Ｌ〜１０００μＭ／Ｌ、好ましくは０．１μＭ／Ｌ〜１００μＭ／Ｌ程度である。
【００５０】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物は、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状の処置に適用することができる。また、胆汁酸の存否にかかわらず胆汁分泌を促進させることができる。更に、肝移植の処置に適用することができ、肝臓保存液、灌流液またはリンス液としても有効である。
さらに本発明の胆汁分泌促進剤組成物には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
【００５１】
実施例
以下、この発明を試験例によりさらに詳細に説明するが、これはこの発明を限定するものではない。
試験例１
試験方法
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群（ｎ＝８）には、試験化合物１（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８（Ｓ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）の１００μｇ／ｋｇを１日３回、７日間経口投与した。対照群（ｎ＝７）には、媒体として０．０１％ポリソルベート８０及び０．５％エタノール含有蒸留水を同容量投与した。投与最終日の翌日（第８日）に、エーテル麻酔下でラットの総胆管内にカテーテルを挿入した。その後ラットをボールマンケージ内に収容し１時間放置して麻酔から覚醒させた。カテーテル挿入１〜２時間後の１時間に排出された胆汁を採取し、胆汁流量を測定した。
【００５２】
試験結果
試験化合物１の正常ラットの胆汁流量に及ぼす効果を図１に示す。
この結果から明らかなように、試験化合物１の投与により正常ラットの胆汁流量が有意に増加することが認められた。
試験例２
【００５３】
試験方法
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群、対照群ともにペントバルビタールナトリウム麻酔下で胆汁採取用として総胆管内にカテーテルを挿入した。門脈にカテーテルを挿入固定後、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液（ｐＨ７．４，３７℃）を、ペリスタポンプを用い４．０ｍＬ／分／ｇ肝臓体重の一定速度で注入し、灌流しながら肝臓を摘出した。胆汁分泌を生理的レベルに維持する必要がある場合には、ナトリウム タウロコレート(sodium taurocolate)（３０μｍｏｌ／Ｌ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で肝を灌流した。被験群にはＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に試験化合物１を添加した。被験群、対照群ともに胆汁を５分間隔で採取した。
【００５４】
試験結果
灌流ラット肝における試験化合物１の胆汁流量に及ぼす効果を図２Ａ、図２Ｂおよび図２Ｃに示す。図２Ａは、胆汁酸の存在下、１０μＭの試験化合物１添加時の胆汁流量（ＢＦ）の経時変化を示したものである。図２Ｂは、胆汁酸の存在下、試験化合物１の利胆効果の用量依存性を示したものである。図２Ｃは、胆汁酸の存在下（ＴＣ(+)）および非存在下（ＴＣ(-)）における試験化合物依存性の胆汁分泌反応の相違を示したものである。
【００５５】
この結果から明らかなように、試験化合物１は灌流ラット肝の胆汁流量を有意に増加することが認められた。また、胆汁酸の存在下、非存在下にかかわらず、胆汁流量を有意に増加することが認められた。
【００５６】
試験例３
試験方法
試験例２と同様の方法により灌流摘出肝標本を作製した。被験群、対照群ともに、肝を９５％Ｎ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で２０分間灌流し、無酸素にさらした。その後、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で灌流することにより再酸素化した。再酸素化の際、被験群には１０μＭの試験化合物１を再酸素化のための灌流開始時点から投与した。
【００５７】
試験結果
無酸素化−再酸素化負荷を行った灌流ラット肝における試験化合物１による胆汁流量の回復の変化を図３に示す。
この結果から明らかなように、胆汁流量（ＢＦ）は、試験開始前を１００％とすると、無酸素化処置により２０％まで減少した。そして、再酸素化の際、試験化合物１を添加することによって胆汁流量は媒体群と比較し有意に回復することが認められた。
【００５８】
試験例４
試験方法
ウイスター系雄性ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、腹部正中切開を行って肝門部を露出した。総胆管にカニューレを挿入した後、門脈本幹に三方活栓を装着した１９ゲージのサーフロ針を挿入すると同時に酸素化したＫｒｅｂｓ−ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒを４．０ｍｌ／分／ｇ肝で灌流し、下大静脈を切開して脱血した。肝臓周囲の靱帯、トライツ靱帯と横隔膜を切離して肝臓を体外に出し、分離灌流状態にした。１５分の前灌流をして酸素消費を定常状態にした後、灌流液を４℃にしたウィスコンシン溶液（Ｕ−Ｗ溶液）に置換し、直ちに灌流回路から三方活栓を装着した状態で肝臓を外して、入り口をクランプした後同じ温度にしたＵ−Ｗ溶液内に１６時間保存した（この保存時間では再灌流後１５分以内に酸素ラジカルが発生し、基礎胆汁分泌の著明な低下が起こることが明らかにされている；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．６，１４５４−１４６３，１９９９、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。再灌流開始はＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液により行い４０分間続けた。この間、胆汁流量を５分毎に測定した。
【００５９】
上記の灌流プロトコールで試験化合物１あるいは試験化合物２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７（Ｒ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）を１０μＭでＵ−Ｗ溶液内に添加した群での胆汁流量の回復効果を調べた。
【００６０】
試験結果
図４に、試験化合物１および試験化合物２を摘出ラット肝保存液に添加した際の、試験化合物１および試験化合物２が摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
以下の結果から明らかなように、摘出ラット肝において保存液中に試験化合物１および試験化合物２を添加すると再灌流後の胆汁流量が有意に増加することが認められた。
【００６１】
試験例５
試験方法
試験例４と同じ灌流プロトコールを用いて、試験化合物１および試験化合物２をＵ−Ｗ溶液内には添加せず、再灌流開始から４０分間灌流したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液（リンス液）に添加した場合の胆汁流量の回復効果を調べた。
【００６２】
試験結果
図５に、試験化合物１および試験化合物２をリンス液中に添加した際の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
この結果から明らかなように、冷保存したラット肝の再灌流においてリンス液中に試験化合物１および試験化合物２を添加すると胆汁流量が有意に増加することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
この発明に使用される化合物は胆汁分泌促進剤として有用であり、従って、胆汁分泌の欠乏によって引き起こされる、またはそれが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利用や肝移植時の肝臓保存液、灌流液およびリンス液としての使用や肝移植後の使用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、試験例１の結果、即ち試験化合物１（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８（Ｓ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）の正常ラットの胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【図２】図２Ａ−Ｃは、試験例２の結果を示す。図２Ａは、胆汁酸の存在下、１０μＭの試験化合物１添加時の胆汁流量（ＢＦ）の経時変化を示したものである。図２Ｂは、胆汁酸の存在下、試験化合物１の利胆効果の用量依存性を示したものである。図２Ｃは、胆汁酸の存在下（ＴＣ(+)）および非存在下（ＴＣ(−)）における試験化合物１依存性の胆汁分泌反応の相違を示したものである。
【図３】図３は、試験例３の結果、即ち無酸素化−再酸素化負荷を行った灌流ラット肝における試験化合物１による胆汁流量の回復の変化を示す。
【図４】図４は、試験例４の結果、即ち試験化合物１および２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７（Ｒ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）を肝保存液に添加した場合の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【図５】図５は、試験例５の結果、即ち試験化合物１および２をリンス液中に添加した際の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【技術分野】
【０００１】
この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の胆汁分泌促進剤としての新規用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁は、肝細胞で生成され、胆管に排泄される複雑な組成のコロイド溶液であり、その生成は肝臓の多くの機能のうちでも、最も重要な機能に属する。肝臓から分泌される胆汁の成分は９７％が水で、その他に胆汁酸塩、胆汁色素、ホスファチジルコリン、コレステロール、微量のアルブミン、電解質などを含む。胆汁の主な作用は胆汁酸による脂肪の消化吸収促進作用である。また、胆汁酸はそれ自体、強力な利胆作用があり、これによる胆汁の分泌を胆汁酸依存性胆汁分泌といい、胆汁酸に依存しない分泌を胆汁酸非依存性胆汁分泌という。胆嚢管の閉塞、胆嚢の収縮不全、肝細胞性黄疸等によって胆汁分泌が減少すると脂肪の吸収障害等様々な障害や疾病を引き起こすことが知られている。
【０００３】
一方、肝臓の切除・移植において、虚血−再灌流による細胞障害が起こることが知られている。この細胞障害の原因の一つにフリーラジカルの関与が問題視されており、生体内でフリーラジカルが過剰に生産されると、生体分子や組織、特に生体膜中の脂質が攻撃され、細胞膜障害が惹起されると同時に、過酸化脂質を生成し、これが生体内に種々の障害や疾病を引き起こすことが知られている。また、虚血−再灌流により惹起されるフリーラジカルによる肝障害により、胆汁分泌の著明な低下が起こることも明らかにされている。したがって、移植時および移植後の肝臓の性状、特に胆汁分泌能を保つことは重要な課題となっている。
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトおよび他の動物の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ）は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
一方、天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部分の不飽和の数と位置によって、
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不
飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
【０００６】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【０００７】
また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧのインビボ代謝中に酵素の作用によって自然に産生させる物質として知られている。さらに１５−ケト−ＰＧ化合物は、米国特許第５，０７３，５６９号、米国特許第５，１６６，１７４号、米国特許第５，２２１，７６３号、米国特許第５，２１２，３２４号、米国特許第５，７３９，１６１号等の明細書（上記文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる）に記載されている。
【０００８】
１５位に水酸基を有するプロスタグランジン化合物が胆汁分泌促進作用を有することは既に知られており、例えばイヌやネコにおいてＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ１、ＰＧＦ２αおよびプロスタサイクリンが利胆作用を有することが報告されている（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５４，８１３−８２０，１９７６；Ｊ．Ｓｕｒｇ． Ｒｅｓ. １８，３９１−３９７，１９７５；Ｊ．Ｓｕｒｇ． Ｒｅｓ. ２２，５４５−５５３，１９７７；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２，２７５−２８１，１９８６；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４，６４４−６５０，１９８４、これらの文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる）。
【０００９】
一方、肝移植を行ったブタにプロスタグランジンＥ１を門脈内投与すると、胆汁流量が増加することが報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６４，２０５−２０９，１９９７、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。また、ラットの肝移植実験において、肝保存液にＰＧＩ２安定誘導体ＴＥＩ−９０６３を添加することにより、移植後の肝の胆汁生産が改善されることが報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：６２６−６２８，１９８８、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−プロスタグランジン化合物が極めて強い胆汁分泌促進作用を発現することを見出し、この発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、この発明は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌促進剤組成物に関する。該組成物は、肝臓の処置に用いることができる。
本発明は、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状を有する対象に対して有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を投与することを含む、胆汁分泌を促進する方法にも関する。
本発明はさらに、肝移植における肝臓の処置のための方法であって、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む液体組成物と肝臓を接触させる工程を含む方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状を有する対象の処置のための医薬組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
さらに本発明は、肝移植における肝臓の処置のための医薬組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１３】
より詳細には、本発明は下記に関する：
（１） １５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌促進剤組成物。
（２） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（I）で表される化合物である、（１）記載の組成物。
【化２】
［式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
（３） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（４） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（５） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（６） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（７） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１）記載の組成物。
（８） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、（１）記載の組成物。
（９） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１）記載の組成物。
（１０） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１）記載の組成物。
（１１） 肝移植における肝臓の処置に使用するための（１）記載の組成物。
（１２） 保存液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１３） 灌流液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１４） リンス液として使用するための（１１）記載の組成物。
（１５） １５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、肝移植肝臓処置剤組成物。
（１６） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（I）で表される化合物である、（１５）記載の組成物。
【化３】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
（１７） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（１８） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（１９） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２０） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２１） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、（１５）記載の組成物。
（２２） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、（１５）記載の組成物。
（２３） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１５）記載の組成物。
（２４） １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である（１５）記載の組成物。
（２５） 保存液として使用するための（１５）記載の組成物。
（２６） 灌流液として使用するための（１５）記載の組成物。
（２７） リンス液として使用するための（１５）記載の組成物。
【００１４】
この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体または類似体（置換誘導体を含む）を包含する。
この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１５】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。式（Ａ）において、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２０番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式（Ａ）の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１６】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するＰＧ類も包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００１７】
前述のように、この発明では１５−ケト−プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明において用いられる１５−ケト−プロスタグランジン類はＣ−１５がカルボニル基を構成するあらゆるＰＧの誘導体類または類似体であり得、１３−１４位に２重結合を有する１５一ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、１３−１４位、５−６位および１７−１８位に２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれらの化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
【００１９】
本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、および９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２０】
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフエノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２１】
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フエノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物、１６の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６モノまたはジ−ハロゲン−ＰＧ化合物）、α鎖の骨格炭素が２個延長された２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物、および５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＥ化合物）があげられる。
【００２２】
この発明で使用される好ましい化合物は、式（I）
【化４】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基］を有する。
【００２３】
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）
【化５】
[式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、ＡおよびＢは、上述と同意義である。
ＸｌおよびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒｌは、非置換またはハロゲン、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］で表される化合物である。
【００２４】
上式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和結合は、２位の２重結合および５位の２重または３重結合である。
【００２５】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
【００２６】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００２８】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシおよびハロ（低級）アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００２９】
「複素環基」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、およびフェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３０】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３１】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３２】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテルおよびリノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテルおよびアリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテルおよびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジ−メトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、およびベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３３】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステルおよびアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステルおよびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、およびメトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステル等のアルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、およびベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミドおよびジメチルアミド等のモノ−もしくはジ−低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、およびメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００３４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソであり、特に好ましくはＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、およびその医薬上許容し得る塩、エステル、およびアミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００３５】
好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、好ましくは６〜１０の炭化水素、およびより好ましくは８の炭素原子である。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
【００３６】
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３７】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは１〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
本発明中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物が例えば１３−１４位間に単結合を持つ場合に、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００３８】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、およびその他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００３９】
この発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５，０７３，５６９号、米国特許第５，１６６，１７４号、米国特許第５，２２１，７６３号、米国特許第５，２１２，３２４号、米国特許第５，７３９，１６１号、米国特許出願第０９０１１２１８号（これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００４０】
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使用することができ、全身的あるいは局所的に投与することができる。通常、経口投与、静脈内注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与などの方法で投与される。投与量は動物またはヒト等のような対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常１日２〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量でよい。
【００４１】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物は経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、錠剤、舌下剤、座薬および膣座薬等として使用できる。
これらの薬剤は生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、この明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、矯臭剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）など１５−ケト−プロスタグランジン化合物と共に使用される薬剤成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００４２】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物に配合される１５−ケト−プロスタグランジン化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．０００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．００１〜１．０重量％である。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう繕、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシル−シクロデキストリン等の分技シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いてリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００４３】
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００４４】
この発明による組成物は、１またはそれ以上の活性物質を含むスプレー剤の形態であってよく、公知の方法により処方されてよい。
この発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００４５】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００４６】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
この発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。「肝臓の処置」等の状況において用いられる場合、「処置」または「処置する」なる用語は、液体組成物で肝臓を灌流またはリンスすること、および液体組成物中に肝臓を保存することを含む、液体組成物と肝臓を接触させるあらゆる管理をいう。
【００４７】
この発明で用いる化合物を肝移植の処置に使用する場合、前述の如く生体内に投与する形で使用する場合と、摘出する肝臓の処置剤として使用する場合がある。
摘出する肝臓の処置剤として使用する場合、摘出時の肝内灌流に用いる灌流液、その後、摘出した臓器を保存する保存液、そして血液再灌流時のリンス液としてのいずれの用途にも使用することができ、灌流液、保存液、リンス液のいずれか１つに使用してもよいし、２つまたは全ての溶液に使用してもよい。
【００４８】
この肝臓処置剤組成物は、予め液剤の形にしておいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解して使用してもよい。固形剤はたとえば精製水や生理食塩水などに溶解、懸濁または乳化させるのがよい。固形剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、これらは公知の方法により適宜調整することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。また、この発明の目的に反しない限り、通常肝臓処置剤に使用されるその他の保存成分を含有させてもよい。
【００４９】
さらに、この肝臓処置剤組成物は、例えばユーロコリンズ液（ＥＣ溶液）やウィスコンシン液（Ｕ−Ｗ溶液）およびＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液など公知の臓器処置剤に溶解して用いてもよい。
この発明の摘出肝臓処置剤組成物における１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、化合物の種類や肝臓の状態、目的とする肝臓の処置時間などによっても異なるが、液剤の最終濃度として、通常０．００１μＭ／Ｌ〜１０００μＭ／Ｌ、好ましくは０．１μＭ／Ｌ〜１００μＭ／Ｌ程度である。
【００５０】
この発明の胆汁分泌促進剤組成物は、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状の処置に適用することができる。また、胆汁酸の存否にかかわらず胆汁分泌を促進させることができる。更に、肝移植の処置に適用することができ、肝臓保存液、灌流液またはリンス液としても有効である。
さらに本発明の胆汁分泌促進剤組成物には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
【００５１】
実施例
以下、この発明を試験例によりさらに詳細に説明するが、これはこの発明を限定するものではない。
試験例１
試験方法
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群（ｎ＝８）には、試験化合物１（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８（Ｓ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）の１００μｇ／ｋｇを１日３回、７日間経口投与した。対照群（ｎ＝７）には、媒体として０．０１％ポリソルベート８０及び０．５％エタノール含有蒸留水を同容量投与した。投与最終日の翌日（第８日）に、エーテル麻酔下でラットの総胆管内にカテーテルを挿入した。その後ラットをボールマンケージ内に収容し１時間放置して麻酔から覚醒させた。カテーテル挿入１〜２時間後の１時間に排出された胆汁を採取し、胆汁流量を測定した。
【００５２】
試験結果
試験化合物１の正常ラットの胆汁流量に及ぼす効果を図１に示す。
この結果から明らかなように、試験化合物１の投与により正常ラットの胆汁流量が有意に増加することが認められた。
試験例２
【００５３】
試験方法
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群、対照群ともにペントバルビタールナトリウム麻酔下で胆汁採取用として総胆管内にカテーテルを挿入した。門脈にカテーテルを挿入固定後、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液（ｐＨ７．４，３７℃）を、ペリスタポンプを用い４．０ｍＬ／分／ｇ肝臓体重の一定速度で注入し、灌流しながら肝臓を摘出した。胆汁分泌を生理的レベルに維持する必要がある場合には、ナトリウム タウロコレート(sodium taurocolate)（３０μｍｏｌ／Ｌ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で肝を灌流した。被験群にはＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に試験化合物１を添加した。被験群、対照群ともに胆汁を５分間隔で採取した。
【００５４】
試験結果
灌流ラット肝における試験化合物１の胆汁流量に及ぼす効果を図２Ａ、図２Ｂおよび図２Ｃに示す。図２Ａは、胆汁酸の存在下、１０μＭの試験化合物１添加時の胆汁流量（ＢＦ）の経時変化を示したものである。図２Ｂは、胆汁酸の存在下、試験化合物１の利胆効果の用量依存性を示したものである。図２Ｃは、胆汁酸の存在下（ＴＣ(+)）および非存在下（ＴＣ(-)）における試験化合物依存性の胆汁分泌反応の相違を示したものである。
【００５５】
この結果から明らかなように、試験化合物１は灌流ラット肝の胆汁流量を有意に増加することが認められた。また、胆汁酸の存在下、非存在下にかかわらず、胆汁流量を有意に増加することが認められた。
【００５６】
試験例３
試験方法
試験例２と同様の方法により灌流摘出肝標本を作製した。被験群、対照群ともに、肝を９５％Ｎ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で２０分間灌流し、無酸素にさらした。その後、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２で飽和させたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液で灌流することにより再酸素化した。再酸素化の際、被験群には１０μＭの試験化合物１を再酸素化のための灌流開始時点から投与した。
【００５７】
試験結果
無酸素化−再酸素化負荷を行った灌流ラット肝における試験化合物１による胆汁流量の回復の変化を図３に示す。
この結果から明らかなように、胆汁流量（ＢＦ）は、試験開始前を１００％とすると、無酸素化処置により２０％まで減少した。そして、再酸素化の際、試験化合物１を添加することによって胆汁流量は媒体群と比較し有意に回復することが認められた。
【００５８】
試験例４
試験方法
ウイスター系雄性ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、腹部正中切開を行って肝門部を露出した。総胆管にカニューレを挿入した後、門脈本幹に三方活栓を装着した１９ゲージのサーフロ針を挿入すると同時に酸素化したＫｒｅｂｓ−ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒを４．０ｍｌ／分／ｇ肝で灌流し、下大静脈を切開して脱血した。肝臓周囲の靱帯、トライツ靱帯と横隔膜を切離して肝臓を体外に出し、分離灌流状態にした。１５分の前灌流をして酸素消費を定常状態にした後、灌流液を４℃にしたウィスコンシン溶液（Ｕ−Ｗ溶液）に置換し、直ちに灌流回路から三方活栓を装着した状態で肝臓を外して、入り口をクランプした後同じ温度にしたＵ−Ｗ溶液内に１６時間保存した（この保存時間では再灌流後１５分以内に酸素ラジカルが発生し、基礎胆汁分泌の著明な低下が起こることが明らかにされている；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．６，１４５４−１４６３，１９９９、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。再灌流開始はＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液により行い４０分間続けた。この間、胆汁流量を５分毎に測定した。
【００５９】
上記の灌流プロトコールで試験化合物１あるいは試験化合物２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７（Ｒ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）を１０μＭでＵ−Ｗ溶液内に添加した群での胆汁流量の回復効果を調べた。
【００６０】
試験結果
図４に、試験化合物１および試験化合物２を摘出ラット肝保存液に添加した際の、試験化合物１および試験化合物２が摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
以下の結果から明らかなように、摘出ラット肝において保存液中に試験化合物１および試験化合物２を添加すると再灌流後の胆汁流量が有意に増加することが認められた。
【００６１】
試験例５
試験方法
試験例４と同じ灌流プロトコールを用いて、試験化合物１および試験化合物２をＵ−Ｗ溶液内には添加せず、再灌流開始から４０分間灌流したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液（リンス液）に添加した場合の胆汁流量の回復効果を調べた。
【００６２】
試験結果
図５に、試験化合物１および試験化合物２をリンス液中に添加した際の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
この結果から明らかなように、冷保存したラット肝の再灌流においてリンス液中に試験化合物１および試験化合物２を添加すると胆汁流量が有意に増加することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
この発明に使用される化合物は胆汁分泌促進剤として有用であり、従って、胆汁分泌の欠乏によって引き起こされる、またはそれが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利用や肝移植時の肝臓保存液、灌流液およびリンス液としての使用や肝移植後の使用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、試験例１の結果、即ち試験化合物１（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８（Ｓ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）の正常ラットの胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【図２】図２Ａ−Ｃは、試験例２の結果を示す。図２Ａは、胆汁酸の存在下、１０μＭの試験化合物１添加時の胆汁流量（ＢＦ）の経時変化を示したものである。図２Ｂは、胆汁酸の存在下、試験化合物１の利胆効果の用量依存性を示したものである。図２Ｃは、胆汁酸の存在下（ＴＣ(+)）および非存在下（ＴＣ(−)）における試験化合物１依存性の胆汁分泌反応の相違を示したものである。
【図３】図３は、試験例３の結果、即ち無酸素化−再酸素化負荷を行った灌流ラット肝における試験化合物１による胆汁流量の回復の変化を示す。
【図４】図４は、試験例４の結果、即ち試験化合物１および２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７（Ｒ）−メチル−プロスタグランジンＥ１）を肝保存液に添加した場合の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【図５】図５は、試験例５の結果、即ち試験化合物１および２をリンス液中に添加した際の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌障害が関与する疾患または症状を有する対象の処置のための医薬組成物。
【化１】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
胆汁分泌障害が関与する疾患または症状が、胆汁分泌欠乏症である、請求項１〜９何れかに記載の組成物。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌障害が関与する疾患または症状を有する対象の処置のための医薬組成物。
【化１】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１７−メチル−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
胆汁分泌障害が関与する疾患または症状が、胆汁分泌欠乏症である、請求項１〜９何れかに記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００８−２９１０３３（Ｐ２００８−２９１０３３Ａ）
【公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１４８１０７（Ｐ２００８−１４８１０７）
【出願日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【分割の表示】特願２００１−５７４１１１（Ｐ２００１−５７４１１１）の分割
【原出願日】平成１３年４月５日（２００１．４．５）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【分割の表示】特願２００１−５７４１１１（Ｐ２００１−５７４１１１）の分割
【原出願日】平成１３年４月５日（２００１．４．５）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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