２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールおよび中間化合物の分割方法
本発明は、化合物（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールのラセミ混合物を分割し、またはこれをいずれか一方のエナンチオマーで富化する新規方法、および該方法を実施するために用いられる中間化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、化合物（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールのラセミ混合物をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、またはいずれか一方のエナンチオマーを富化する新規方法、および該方法を実施する上で有用な中間化合物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
一般式（Ａ）の４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール化合物：
【化１】
は、２‐アミノ‐６‐（Ｒ１，Ｒ２）アミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類とも称され、Ｒ１は水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ２は水素であり、有用な薬剤として知られている。
【０００３】
これら化合物の中でも、２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールのＳ‐エナンチオマーは、ドーパミンＤ２作動活性を有する市販品であるプラミペキソール(pramipexole)として知られ、特に注目される。この製品は、例えば、Mirapexin（登録商標）のような異なる商標で、パーキンソン病、総合失調症または高血圧の治療のために二塩酸塩の形で販売されている。
【０００４】
２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールは、他の関連化合物およびそれらの用途に加えて、ＥＰ１８６０８７で最初に記載されている。それが属する特許群の中には、ＵＳ４，７３１，３７４とその分割特許ＵＳ４，８４３，０８６およびＵＳ４，８８６，８１２；ＥＳ５５０２３５とその分割特許ＥＳ５５６８７３、ＥＳ５５６８７４およびＥＳ５５６８７５のような他の文献があり、類似化合物およびそれらを得る方法についても記載されている。
【０００５】
一般式（Ａ）の化合物は不斉炭素原子を有し、純粋なエナンチオマー形またはその混合物として存在しうる。しかしながら、上記化合物の薬理活性はそのエナンチオマー形のうち一方でかなり大きいのであり、例えばプラミペキソールの場合、実質的に純粋なＳ（−）異性体として販売され、該異性体のドーパミン作動活性がＲ（＋）異性体の場合より２倍大きい。前述の技術水準によれば、可能なエナンチオマーについて特許請求されているが、記載例から理解される通り、ラセミ体の製造を行えるだけである。
【０００６】
２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールの異なるエナンチオマーを得る方法が記載された最初の参考文献は、J.Med.Chem.,1987,30,494におけるSchneiderおよびMierauの文献である。該文献では、プラミペキソールはラセミ混合物から直接的に分割されず、分割剤として作用するＬ（＋）‐酒石酸と反応させて、その前駆体、特にＲ１＝Ｒ２＝Ｈの化合物（Ａ）から分割される。該分割後に、光学活性なプラミペキソールは、無水プロピオン酸と反応させ、続いてプロピオニル化中間体を還元することを含んでなる、ジアミノ化前駆体の純粋エナンチオマーの２工程プロピル化により製造される。この文献で記載された、二塩酸プラミペキソールに関する旋光能値(rotatory power value)はαＤ＝−６７．２°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）である。
【０００７】
次いで、ＥＳ２１８７２４９では、下記のような合成経路により、望ましいエナンチオマーで富化された式（Ａ）の化合物を得ることを記載している：
【化２】
【０００８】
この方法は、シクロヘキサンジオン（Ｄ）をアルコール溶媒中で選択的にモノブロム化し、式（Ｅ）の化合物（Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または各々が１〜４個の炭素原子アルコキシ基を表わし、あるいは一緒になってＣ２‐Ｃ５アルキレンジオキシ基またはオキソ基を形成している）を得；チオ尿素と縮合させ、式（Ｆ）の化合物を得、さらに該化合物（Ｆ）と、適切なアミンとを、還元的アミノ化条件下で反応させることを含んでなる。この方法では、プロピルアミンへの還元的アミノ的化においてキラル触媒を用いるか、または還元アミノ化において、試薬としてプロピルアミンへ変換可能なキラルアミンを用いることにより、望ましいＳ（−）エナンチオマーで実質的に富化されたプラミペキソールを生産しうる。
【０００９】
上記特許の実施例６では、ラセミのプラミペキソール塩基の分割方法についても記載しており、Ｌ（＋）‐酒石酸を用い、酒石酸プラミペキソールを得、さらに二塩酸プラミペキソールを得ている。しかしながら、得られた結果はαＤ＝−４８．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）の旋光能値を示すにすぎず、これは上記先行技術からみて光学的に純粋な生成物ではなく、むしろ（Ｓ）‐エナンチオマー富化エナンチオマーの混合物に相当する。
【００１０】
特許出願ＷＯ０２／２２５９１は、プラミペキソールが二塩基性であることを前提として、下記一般式の一塩中間体：
【化３】
（式中、Ｙは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択される酸の一価アニオン誘導体である）を形成し、次いで
下記一般式の二塩：
【化４】
（式中、Ｙは前記の通りであり、Ｚは、Ｌ‐酒石酸、ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸およびジベンゾイル‐Ｄ‐酒石酸から選択される光学活性酸のアニオン誘導体である）を形成することからなる、プラミペキソールの分割方法について記載している。「混合」ジアステレオマー塩は、上記方法において結晶化により分割される。二塩酸プラミペキソールについてこの文献で得られた旋光能値はαＤ＝−６６．５°，ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ（最良時、実施例１‐ｄ参照）である。
【００１１】
この場合、プラミペキソール（Ｓ）異性体のエナンチオマー純度が大きい生成物が得られるとしても、最初の一塩生成物の形成およびそれに続く単離、次いで光学活性酸の添加を含んでなる第二工程、最後に、後の遊離（release）により適切な異性体を供給するジアステレオマー塩の一方をジアステレオ選択的再結晶化により得るのに必要な１以上の追加工程など、数工程を実施することが必要であり、そのことが方法を複雑化および長期化させている。
【００１２】
また、得られた旋光能値は先行技術の場合よりも満足しうるものの、それらはプラミペキソールのような薬理活性を有する生成物において必要とされる、高い光学純度の要件を満たす生成物には当たらない。
【００１３】
したがって、有機溶媒中でキラル酸、例えば、酒石酸、ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸、マンデル酸などの古典的分割剤を用いる分別結晶化によりラセミのプラミペキソールを分割しうる方法が存在するにもかかわらず、これらは低光学純度の化合物を生じ、再現性がほとんどない。これにより、高光学純度のエナンチオマーを得ることが可能な代替方法を開発する大きな必要性が生じている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化する方法からなり、
該方法は、下記工程：
ａ）有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、式（Ｉ）の化合物のラセミ体または上記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式（IV）のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ：
【化６】
（式中、Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること：
【化７】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を含んでなる。
【００１５】
本発明の他の目的は、本発明で記載された方法を実施する上で有用な中間化合物を構成している、式（Ｖ）のジアステレオマー塩に関する。好ましい態様において、該一塩は（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩および（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩である。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明は、２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール化合物のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または上記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化するための、新規で有効かつ簡便な方法であって、純粋なジアステレオマー塩またはそれらの２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に相当する新規中間体を分別結晶化することによる方法について記載している。
【００１７】
本文献で提案される分割のため、出発物質として用いられるラセミ化合物塩基は、下記合成経路を有する、スペイン特許出願Ｐ２００４０１５５９で開示された方法等によって得られる。
【化８】
【００１８】
下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール：
【化９】
の分割は、有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、化合物（Ｉ）のラセミ体または化合物（Ｉ）のエナンチオマーの混合物と、一般式（IV）の光学的に純粋なキラル酸：
【化１０】
（式中、Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）
とを反応させることにより実施される。こうして、下記式（Ｖ）の塩：
【化１１】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）が得られ、これは分別結晶化によりその純粋なジアステレオマー一塩または２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に分割される。
【００１９】
本発明の好ましい態様によれば、光学的に純粋なキラル酸は下記式のジ‐ｐ‐トルイル酒石酸の２種の可能なエナンチオマー：
【化１２】
即ち、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸および（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸である。
【００２０】
ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸のエナンチオマーのいずれかを用いた、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物からのジアステレオマー塩の形成は、選択される溶媒に応じて、得られる光学純度に関して異なる結果を有する。極性非プロトン溶媒またはアルコール類が有機溶媒として用いうる。それにもかかわらず、常用有機溶媒（アルコール類、アセトン、アセトニトリル）と水との混合物が試みられたとき、結果は向上することが観察された。
【００２１】
本発明の具体的態様は、前記されたジアステレオマー塩の分割または富化用の溶媒としての、極性非プロトン溶媒および水混合物、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物の使用である。
【００２２】
ジメチルホルムアミド／水混合物は、可能な塩のいずれかを単離する際の選択性、高いエナンチオマー純度、再現性および高収率をもたらす。特に、分割とそれに続く精製において、販売に適した光学純度の二塩酸プラミペキソールを得られるほど純粋な塩が得られる。これら塩用の結晶化溶媒としてのジメチルホルムアミド／水を使用にみられる他の利点の一つは、ジメチルホルムアミド／水比に応じて、可能なジアステレオマーのいずれもがキラル酸のみを用いて単離されることである。
【００２３】
したがって、上記方法の一例によれば、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が５％ｖ／ｖ未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｒ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，＋）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が５％ｖ／ｖより多く４０％ｖ／ｖ未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｓ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，＋）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が２０％未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｒ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかでエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が４０％より多く５５％未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｓ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，−）が主として得られる。
【００２４】
ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸エナンチオマーおよびジメチルホルムアミド／水混合物の選択に応じて、２種の可能なジアステレオマー一塩のうち一方が主に最初の結晶化で分割され、他のジアステレオマー塩は母液に溶解したままであるが、これはより高い純度で単離しうる。したがって、本発明の他の態様は、一般式（Ｖ）の他の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の他のジアステレオマー形で富化された一塩：
【化１３】
（式中、Ｘは前記の通りである）の追加の単離工程に関する。この他の一塩の追加の単離工程は、最初の一塩を単離する際に生じる母液へ水を添加し、上記他の一塩の沈殿を生じさせることを含んでなる。
【００２５】
上記態様のいずれで得られた塩も、適切に選択されたジメチルホルムアミド／水の混合物中で、単純な再懸濁または再結晶化により、それらの光学純度を高める目的で精製しうる。
【００２６】
本発明の第二の態様は、式（Ｖ）のジアステレオマー的に純粋な塩または２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に関する：
【化１４】
（式中、Ｘは前記の通りである）。
【００２７】
好ましい態様によれば、上記の塩は、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩および（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩である。
【００２８】
適切な光学純度を有した望ましい塩が得られると、それはジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム溶液との処理により、商業的に要求される旋光能をもつ二塩酸化合物（Ｉ）の対応エナンチオマーへ変換される。相当な乾燥後に有機溶媒を蒸発させて得られた塩基の旋光能は、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ（ｃ＝１．０メタノール）の溶液にて測定される。
【００２９】
上記方法によれば、一塩中間体を単離する必要なしに、２種エナンチオマーのいずれかを得ることにより、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を分割しうる。得られる生成物の収率および光学純度、操作の単純性および上記方法の再現性によれば、上記方法は、工業的観点から適用可能である。
【００３０】
下記例は本発明の追加説明として示されているにすぎず、その制限の意味とみなすべきではない。
【実施例】
【００３１】
合成例
実施例１
Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピル‐アミンの合成
１０％ＨＣｌ（７８ｍＬ）を、水（４７０ｍＬ）中４‐ｎ‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタール（１５７ｇ，０．８５ｍｏｌ）の溶液へ加える。溶液を不活性雰囲気下９５℃〜１００℃で３時間加熱する。反応が終わると、ｐＨを５０％ＮａＯＨで１３〜１４に調整し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。８４ｇ（９９％）を得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｘ，２Ｈ），１．５３‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８‐２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８‐２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６‐２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０‐２．５６（ｄｄ，２Ｈ），２．８４‐２．９０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ １３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１２．０２（ＣＨ３），２３．６４，３２．２８（２Ｃ），３８．８１（２Ｃ），４９．６４，５４．０９（ＣＨ），２１１．８３（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ．
【００３２】
実施例２
塩基プラミペキソールの合成
ピロリジン（３００ｇ，３５５ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）およびｐ‐トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（３．２３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（２．７Ｌ）中Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン（１３３ｇ，０．８６ｍｏｌ）の溶液へ加える。反応混合液を４０℃で２時間攪拌する。次いで無水ＭｇＳＯ４（４００ｇ）を加え、さらに１０時間攪拌する。
この時間が経過したら、懸濁液を濾過し、固体物をジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。溶媒が除去されたら、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加える。イオウ（３２．９ｇ，１．２ｍｏｌ）を溶液へ加え、１時間攪拌する。この時間が経過したら、混合液を０℃〜５℃で冷却し、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中シアナミド（３６．５ｇ，０．８７ｍｏｌ）の溶液をそれに加える。反応混合液を０℃〜５℃で３時間保ち、この時間が経過したら、それを室温（２０℃〜２２℃）に戻し、これらの条件をさらに１０時間維持する。
反応混合液を０℃〜５℃で冷却し、これらの条件下で２時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、純度９８．５％（ＨＰＬＣ）の塩基プラミペキソール１３９ｇ（７７％）を得る。
【００３３】
分割例
実施例３ａ
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（メタノール／水）の取得
メタノール／水（８／２）混合液１５ｍＬに溶解された（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミ塩基プラミペキソール）３．０ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５５〜６０℃で加熱されたメタノール／水（８／２）混合液７５ｍＬ中（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸５．４８ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、その温度範囲を維持しながら加える。混合液を室温で冷却し、懸濁液を攪拌下で少なくとも６０分間維持する。濾過で形成された結晶を分離し、メタノール／水（８／２）混合液で洗浄する。得られた固体物を一定重量まで乾燥させ、乾燥させると、（Ｓ）‐プラミペキソール ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸塩４．０ｇを得る（４７．１％収率）。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００３４】
実施例３ｂ
（Ｓ）‐プラミペキソール塩基の遊離
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩２．０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまで、７．５％ｗ／ｖ Ｎａ２ＣＯ３溶液４０ｍＬおよびジクロロメタン６０ｍＬ中で攪拌する。それらをデカントし、各相を分離させる；下の有機相を水１０ｍＬで洗浄する。相当するデカント後に得られた有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣を４０℃で一定重量まで真空乾燥させる。旋光能αＤ＝−４３．０°（ｃ＝１．０メタノール）の（Ｓ）‐プラミペキソール塩基０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ，５９．９％収率）を得る。
【００３５】
実施例４
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（９７．５ＤＭＦ／２．５水）の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）２００ｍＬに溶解し、溶液を４５〜５０℃で加熱する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．１５ｇ（８．６１ｍｍｏｌ，３６．４％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３ｂで示されたように分離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝７６．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３６】
実施例５
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（Ｒ）‐プラミペキソール ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（遊離された塩基(released base)でαＤ＝７６．６°，ｃ＝１．０メタノール）５．１５ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９８／２）５０ｍＬで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物３．８６ｇを得る。遊離塩基の旋光能はαＤ＝８９．９°（ｃ＝１．０メタノール）である。
融点：１７５．２‐１７６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００３７】
実施例６
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（９２．５ＤＭＦ／７．５水）の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９２．５／７．５）２００ｍＬに溶解し、溶液を４５〜５０℃で加熱する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．３７ｇ（８．９８ｍｍｏｌ，３７．９４％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３ｂで示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝−６５．５°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３８】
実施例７
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸１９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド／水（９８／２）２００ｍＬに溶解する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．３８ｇ（９．００ｍｍｏｌ，４７．０％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝６６．７°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３９】
実施例８
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
前例の濾過により得られた母液に水１５．６ｍＬを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９／１）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させて、標題化合物５．１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ，３６．１％収率）を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαＤ＝−８２．６°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能を有している。
【００４０】
実施例９
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（遊離された塩基でαＤ＝−８２．６°，ｃ＝１．０メタノール）５．１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９２．５／７．５）５１ｍＬで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物４．４０ｇを得る。遊離塩基の旋光能はαＤ＝−９０．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
融点：１７５．２‐１７６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４１】
実施例１０
（Ｒ）‐プラミペキソール（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸塩の取得
（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド／水（９５／５）２００ｍＬに溶解する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９５／５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、６．１２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ，４３．２％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝７４．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
得られた固体物をＤＭＦ／水（９５／５）混合液６０ｍＬで再結晶化したところ、標題化合物を塩基としてαＤ＝８９．８°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能値で得る。
融点：１６４．６‐１６６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４２】
実施例１１
（Ｓ）‐プラミペキソール（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸塩
前例（実施例１０）の濾過により得られた母液に水３６．０ｍＬを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（７５／２５）混合液で洗浄する。含水重量９．５５ｇの粗化合物を得、これをＤＭＦ／水（７５／２５）混合液５０ｍＬに２回再懸濁する。濾過により得られた結晶を一定重量まで真空乾燥させる。標題化合物５．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ，３６．７％収率）を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαＤ＝−９１．０°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能を有している。
融点：１７７．３‐１７９．２℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４３】
合成例
実施例１２
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール二塩酸塩、二塩酸プラミペキソールの合成
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩４．４０ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）を７．５％Ｎａ２ＣＯ３溶液８８ｍＬおよびジクロロメタン１３２ｍＬに溶解する；各相をデカントし、下の有機相を脱イオン水２２ｍＬで洗浄する。各相をデカントし、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣をメタノール２２ｍＬに溶解し、そのｐＨが２．５〜３．８になるまでＨＣｌ（ガス）溶液で泡立てる。それを内容積１２ｍＬまで真空蒸留させ、懸濁液を０℃で攪拌する。結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量までオーブン乾燥させる。標題化合物１．３２ｇ（４．６４ｍｍｏｌ，６３．１％収率）を得る。αＤ＝−６６．５°（ｃ＝１．０メタノール）
融点：２７４‐２８４℃
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、化合物（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールのラセミ混合物をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、またはいずれか一方のエナンチオマーを富化する新規方法、および該方法を実施する上で有用な中間化合物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
一般式（Ａ）の４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール化合物：
【化１】
は、２‐アミノ‐６‐（Ｒ１，Ｒ２）アミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類とも称され、Ｒ１は水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ２は水素であり、有用な薬剤として知られている。
【０００３】
これら化合物の中でも、２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールのＳ‐エナンチオマーは、ドーパミンＤ２作動活性を有する市販品であるプラミペキソール(pramipexole)として知られ、特に注目される。この製品は、例えば、Mirapexin（登録商標）のような異なる商標で、パーキンソン病、総合失調症または高血圧の治療のために二塩酸塩の形で販売されている。
【０００４】
２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールは、他の関連化合物およびそれらの用途に加えて、ＥＰ１８６０８７で最初に記載されている。それが属する特許群の中には、ＵＳ４，７３１，３７４とその分割特許ＵＳ４，８４３，０８６およびＵＳ４，８８６，８１２；ＥＳ５５０２３５とその分割特許ＥＳ５５６８７３、ＥＳ５５６８７４およびＥＳ５５６８７５のような他の文献があり、類似化合物およびそれらを得る方法についても記載されている。
【０００５】
一般式（Ａ）の化合物は不斉炭素原子を有し、純粋なエナンチオマー形またはその混合物として存在しうる。しかしながら、上記化合物の薬理活性はそのエナンチオマー形のうち一方でかなり大きいのであり、例えばプラミペキソールの場合、実質的に純粋なＳ（−）異性体として販売され、該異性体のドーパミン作動活性がＲ（＋）異性体の場合より２倍大きい。前述の技術水準によれば、可能なエナンチオマーについて特許請求されているが、記載例から理解される通り、ラセミ体の製造を行えるだけである。
【０００６】
２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールの異なるエナンチオマーを得る方法が記載された最初の参考文献は、J.Med.Chem.,1987,30,494におけるSchneiderおよびMierauの文献である。該文献では、プラミペキソールはラセミ混合物から直接的に分割されず、分割剤として作用するＬ（＋）‐酒石酸と反応させて、その前駆体、特にＲ１＝Ｒ２＝Ｈの化合物（Ａ）から分割される。該分割後に、光学活性なプラミペキソールは、無水プロピオン酸と反応させ、続いてプロピオニル化中間体を還元することを含んでなる、ジアミノ化前駆体の純粋エナンチオマーの２工程プロピル化により製造される。この文献で記載された、二塩酸プラミペキソールに関する旋光能値(rotatory power value)はαＤ＝−６７．２°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）である。
【０００７】
次いで、ＥＳ２１８７２４９では、下記のような合成経路により、望ましいエナンチオマーで富化された式（Ａ）の化合物を得ることを記載している：
【化２】
【０００８】
この方法は、シクロヘキサンジオン（Ｄ）をアルコール溶媒中で選択的にモノブロム化し、式（Ｅ）の化合物（Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または各々が１〜４個の炭素原子アルコキシ基を表わし、あるいは一緒になってＣ２‐Ｃ５アルキレンジオキシ基またはオキソ基を形成している）を得；チオ尿素と縮合させ、式（Ｆ）の化合物を得、さらに該化合物（Ｆ）と、適切なアミンとを、還元的アミノ化条件下で反応させることを含んでなる。この方法では、プロピルアミンへの還元的アミノ的化においてキラル触媒を用いるか、または還元アミノ化において、試薬としてプロピルアミンへ変換可能なキラルアミンを用いることにより、望ましいＳ（−）エナンチオマーで実質的に富化されたプラミペキソールを生産しうる。
【０００９】
上記特許の実施例６では、ラセミのプラミペキソール塩基の分割方法についても記載しており、Ｌ（＋）‐酒石酸を用い、酒石酸プラミペキソールを得、さらに二塩酸プラミペキソールを得ている。しかしながら、得られた結果はαＤ＝−４８．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）の旋光能値を示すにすぎず、これは上記先行技術からみて光学的に純粋な生成物ではなく、むしろ（Ｓ）‐エナンチオマー富化エナンチオマーの混合物に相当する。
【００１０】
特許出願ＷＯ０２／２２５９１は、プラミペキソールが二塩基性であることを前提として、下記一般式の一塩中間体：
【化３】
（式中、Ｙは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択される酸の一価アニオン誘導体である）を形成し、次いで
下記一般式の二塩：
【化４】
（式中、Ｙは前記の通りであり、Ｚは、Ｌ‐酒石酸、ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸およびジベンゾイル‐Ｄ‐酒石酸から選択される光学活性酸のアニオン誘導体である）を形成することからなる、プラミペキソールの分割方法について記載している。「混合」ジアステレオマー塩は、上記方法において結晶化により分割される。二塩酸プラミペキソールについてこの文献で得られた旋光能値はαＤ＝−６６．５°，ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ（最良時、実施例１‐ｄ参照）である。
【００１１】
この場合、プラミペキソール（Ｓ）異性体のエナンチオマー純度が大きい生成物が得られるとしても、最初の一塩生成物の形成およびそれに続く単離、次いで光学活性酸の添加を含んでなる第二工程、最後に、後の遊離（release）により適切な異性体を供給するジアステレオマー塩の一方をジアステレオ選択的再結晶化により得るのに必要な１以上の追加工程など、数工程を実施することが必要であり、そのことが方法を複雑化および長期化させている。
【００１２】
また、得られた旋光能値は先行技術の場合よりも満足しうるものの、それらはプラミペキソールのような薬理活性を有する生成物において必要とされる、高い光学純度の要件を満たす生成物には当たらない。
【００１３】
したがって、有機溶媒中でキラル酸、例えば、酒石酸、ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸、マンデル酸などの古典的分割剤を用いる分別結晶化によりラセミのプラミペキソールを分割しうる方法が存在するにもかかわらず、これらは低光学純度の化合物を生じ、再現性がほとんどない。これにより、高光学純度のエナンチオマーを得ることが可能な代替方法を開発する大きな必要性が生じている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化する方法からなり、
該方法は、下記工程：
ａ）有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、式（Ｉ）の化合物のラセミ体または上記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式（IV）のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ：
【化６】
（式中、Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること：
【化７】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を含んでなる。
【００１５】
本発明の他の目的は、本発明で記載された方法を実施する上で有用な中間化合物を構成している、式（Ｖ）のジアステレオマー塩に関する。好ましい態様において、該一塩は（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩および（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩である。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明は、２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール化合物のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または上記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化するための、新規で有効かつ簡便な方法であって、純粋なジアステレオマー塩またはそれらの２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に相当する新規中間体を分別結晶化することによる方法について記載している。
【００１７】
本文献で提案される分割のため、出発物質として用いられるラセミ化合物塩基は、下記合成経路を有する、スペイン特許出願Ｐ２００４０１５５９で開示された方法等によって得られる。
【化８】
【００１８】
下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール：
【化９】
の分割は、有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、化合物（Ｉ）のラセミ体または化合物（Ｉ）のエナンチオマーの混合物と、一般式（IV）の光学的に純粋なキラル酸：
【化１０】
（式中、Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）
とを反応させることにより実施される。こうして、下記式（Ｖ）の塩：
【化１１】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）が得られ、これは分別結晶化によりその純粋なジアステレオマー一塩または２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に分割される。
【００１９】
本発明の好ましい態様によれば、光学的に純粋なキラル酸は下記式のジ‐ｐ‐トルイル酒石酸の２種の可能なエナンチオマー：
【化１２】
即ち、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸および（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸である。
【００２０】
ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸のエナンチオマーのいずれかを用いた、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物からのジアステレオマー塩の形成は、選択される溶媒に応じて、得られる光学純度に関して異なる結果を有する。極性非プロトン溶媒またはアルコール類が有機溶媒として用いうる。それにもかかわらず、常用有機溶媒（アルコール類、アセトン、アセトニトリル）と水との混合物が試みられたとき、結果は向上することが観察された。
【００２１】
本発明の具体的態様は、前記されたジアステレオマー塩の分割または富化用の溶媒としての、極性非プロトン溶媒および水混合物、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物の使用である。
【００２２】
ジメチルホルムアミド／水混合物は、可能な塩のいずれかを単離する際の選択性、高いエナンチオマー純度、再現性および高収率をもたらす。特に、分割とそれに続く精製において、販売に適した光学純度の二塩酸プラミペキソールを得られるほど純粋な塩が得られる。これら塩用の結晶化溶媒としてのジメチルホルムアミド／水を使用にみられる他の利点の一つは、ジメチルホルムアミド／水比に応じて、可能なジアステレオマーのいずれもがキラル酸のみを用いて単離されることである。
【００２３】
したがって、上記方法の一例によれば、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が５％ｖ／ｖ未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｒ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，＋）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が５％ｖ／ｖより多く４０％ｖ／ｖ未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｓ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，＋）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が２０％未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｒ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）が主として得られる。上記方法の他の例によれば、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸と、化合物（Ｉ）のラセミ混合物またはいずれかでエナンチオマー過剰な混合物と、含水率が４０％より多く５５％未満であるジメチルホルムアミド／水混合物が用いられる場合、（Ｓ）‐Ｉ 化合物のジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，−）が主として得られる。
【００２４】
ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸エナンチオマーおよびジメチルホルムアミド／水混合物の選択に応じて、２種の可能なジアステレオマー一塩のうち一方が主に最初の結晶化で分割され、他のジアステレオマー塩は母液に溶解したままであるが、これはより高い純度で単離しうる。したがって、本発明の他の態様は、一般式（Ｖ）の他の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の他のジアステレオマー形で富化された一塩：
【化１３】
（式中、Ｘは前記の通りである）の追加の単離工程に関する。この他の一塩の追加の単離工程は、最初の一塩を単離する際に生じる母液へ水を添加し、上記他の一塩の沈殿を生じさせることを含んでなる。
【００２５】
上記態様のいずれで得られた塩も、適切に選択されたジメチルホルムアミド／水の混合物中で、単純な再懸濁または再結晶化により、それらの光学純度を高める目的で精製しうる。
【００２６】
本発明の第二の態様は、式（Ｖ）のジアステレオマー的に純粋な塩または２種の可能なジアステレオマーのうち一方で富化された塩に関する：
【化１４】
（式中、Ｘは前記の通りである）。
【００２７】
好ましい態様によれば、上記の塩は、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩、（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩および（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾイミダゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩である。
【００２８】
適切な光学純度を有した望ましい塩が得られると、それはジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム溶液との処理により、商業的に要求される旋光能をもつ二塩酸化合物（Ｉ）の対応エナンチオマーへ変換される。相当な乾燥後に有機溶媒を蒸発させて得られた塩基の旋光能は、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ（ｃ＝１．０メタノール）の溶液にて測定される。
【００２９】
上記方法によれば、一塩中間体を単離する必要なしに、２種エナンチオマーのいずれかを得ることにより、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を分割しうる。得られる生成物の収率および光学純度、操作の単純性および上記方法の再現性によれば、上記方法は、工業的観点から適用可能である。
【００３０】
下記例は本発明の追加説明として示されているにすぎず、その制限の意味とみなすべきではない。
【実施例】
【００３１】
合成例
実施例１
Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピル‐アミンの合成
１０％ＨＣｌ（７８ｍＬ）を、水（４７０ｍＬ）中４‐ｎ‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタール（１５７ｇ，０．８５ｍｏｌ）の溶液へ加える。溶液を不活性雰囲気下９５℃〜１００℃で３時間加熱する。反応が終わると、ｐＨを５０％ＮａＯＨで１３〜１４に調整し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。８４ｇ（９９％）を得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｘ，２Ｈ），１．５３‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８‐２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８‐２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６‐２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０‐２．５６（ｄｄ，２Ｈ），２．８４‐２．９０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ １３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１２．０２（ＣＨ３），２３．６４，３２．２８（２Ｃ），３８．８１（２Ｃ），４９．６４，５４．０９（ＣＨ），２１１．８３（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ．
【００３２】
実施例２
塩基プラミペキソールの合成
ピロリジン（３００ｇ，３５５ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）およびｐ‐トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（３．２３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（２．７Ｌ）中Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン（１３３ｇ，０．８６ｍｏｌ）の溶液へ加える。反応混合液を４０℃で２時間攪拌する。次いで無水ＭｇＳＯ４（４００ｇ）を加え、さらに１０時間攪拌する。
この時間が経過したら、懸濁液を濾過し、固体物をジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。溶媒が除去されたら、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加える。イオウ（３２．９ｇ，１．２ｍｏｌ）を溶液へ加え、１時間攪拌する。この時間が経過したら、混合液を０℃〜５℃で冷却し、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中シアナミド（３６．５ｇ，０．８７ｍｏｌ）の溶液をそれに加える。反応混合液を０℃〜５℃で３時間保ち、この時間が経過したら、それを室温（２０℃〜２２℃）に戻し、これらの条件をさらに１０時間維持する。
反応混合液を０℃〜５℃で冷却し、これらの条件下で２時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、純度９８．５％（ＨＰＬＣ）の塩基プラミペキソール１３９ｇ（７７％）を得る。
【００３３】
分割例
実施例３ａ
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（メタノール／水）の取得
メタノール／水（８／２）混合液１５ｍＬに溶解された（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミ塩基プラミペキソール）３．０ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５５〜６０℃で加熱されたメタノール／水（８／２）混合液７５ｍＬ中（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸５．４８ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、その温度範囲を維持しながら加える。混合液を室温で冷却し、懸濁液を攪拌下で少なくとも６０分間維持する。濾過で形成された結晶を分離し、メタノール／水（８／２）混合液で洗浄する。得られた固体物を一定重量まで乾燥させ、乾燥させると、（Ｓ）‐プラミペキソール ジ‐ｐ‐トルイル酒石酸塩４．０ｇを得る（４７．１％収率）。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００３４】
実施例３ｂ
（Ｓ）‐プラミペキソール塩基の遊離
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩２．０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまで、７．５％ｗ／ｖ Ｎａ２ＣＯ３溶液４０ｍＬおよびジクロロメタン６０ｍＬ中で攪拌する。それらをデカントし、各相を分離させる；下の有機相を水１０ｍＬで洗浄する。相当するデカント後に得られた有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣を４０℃で一定重量まで真空乾燥させる。旋光能αＤ＝−４３．０°（ｃ＝１．０メタノール）の（Ｓ）‐プラミペキソール塩基０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ，５９．９％収率）を得る。
【００３５】
実施例４
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（９７．５ＤＭＦ／２．５水）の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）２００ｍＬに溶解し、溶液を４５〜５０℃で加熱する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．１５ｇ（８．６１ｍｍｏｌ，３６．４％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３ｂで示されたように分離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝７６．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３６】
実施例５
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（Ｒ）‐プラミペキソール ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（遊離された塩基(released base)でαＤ＝７６．６°，ｃ＝１．０メタノール）５．１５ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９８／２）５０ｍＬで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物３．８６ｇを得る。遊離塩基の旋光能はαＤ＝８９．９°（ｃ＝１．０メタノール）である。
融点：１７５．２‐１７６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００３７】
実施例６
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（９２．５ＤＭＦ／７．５水）の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９２．５／７．５）２００ｍＬに溶解し、溶液を４５〜５０℃で加熱する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．３７ｇ（８．９８ｍｍｏｌ，３７．９４％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３ｂで示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝−６５．５°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３８】
実施例７
（Ｒ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸１９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド／水（９８／２）２００ｍＬに溶解する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９７．５／２．５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、５．３８ｇ（９．００ｍｍｏｌ，４７．０％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝６６．７°（ｃ＝１．０メタノール）である。
【００３９】
実施例８
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
前例の濾過により得られた母液に水１５．６ｍＬを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９／１）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させて、標題化合物５．１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ，３６．１％収率）を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαＤ＝−８２．６°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能を有している。
【００４０】
実施例９
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩の取得
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩（遊離された塩基でαＤ＝−８２．６°，ｃ＝１．０メタノール）５．１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（９２．５／７．５）５１ｍＬで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物４．４０ｇを得る。遊離塩基の旋光能はαＤ＝−９０．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
融点：１７５．２‐１７６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４１】
実施例１０
（Ｒ）‐プラミペキソール（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸塩の取得
（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸９．１４ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド／水（９５／５）２００ｍＬに溶解する。次いで、（Ｒ，Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール塩基）５ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（９５／５）混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、６．１２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ，４３．２％収率）を得る。プラミペキソール塩基を実施例３で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αＤ＝７４．６°（ｃ＝１．０メタノール）である。
得られた固体物をＤＭＦ／水（９５／５）混合液６０ｍＬで再結晶化したところ、標題化合物を塩基としてαＤ＝８９．８°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能値で得る。
融点：１６４．６‐１６６．３℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４２】
実施例１１
（Ｓ）‐プラミペキソール（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸塩
前例（実施例１０）の濾過により得られた母液に水３６．０ｍＬを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド／水（７５／２５）混合液で洗浄する。含水重量９．５５ｇの粗化合物を得、これをＤＭＦ／水（７５／２５）混合液５０ｍＬに２回再懸濁する。濾過により得られた結晶を一定重量まで真空乾燥させる。標題化合物５．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ，３６．７％収率）を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαＤ＝−９１．０°（ｃ＝１．０メタノール）の旋光能を有している。
融点：１７７．３‐１７９．２℃
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００４３】
合成例
実施例１２
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール二塩酸塩、二塩酸プラミペキソールの合成
（Ｓ）‐プラミペキソール（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩４．４０ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）を７．５％Ｎａ２ＣＯ３溶液８８ｍＬおよびジクロロメタン１３２ｍＬに溶解する；各相をデカントし、下の有機相を脱イオン水２２ｍＬで洗浄する。各相をデカントし、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣をメタノール２２ｍＬに溶解し、そのｐＨが２．５〜３．８になるまでＨＣｌ（ガス）溶液で泡立てる。それを内容積１２ｍＬまで真空蒸留させ、懸濁液を０℃で攪拌する。結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量までオーブン乾燥させる。標題化合物１．３２ｇ（４．６４ｍｍｏｌ，６３．１％収率）を得る。αＤ＝−６６．５°（ｃ＝１．０メタノール）
融点：２７４‐２８４℃
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化する方法であって、下記工程：
ａ）有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、前記式（Ｉ）の化合物のラセミ体または前記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式（IV）のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ：
【化２】
（式中Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること：
【化３】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を含んでなる、方法。
【請求項２】
前記式（IV）のキラル酸が、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（IV）のキラル酸が、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ａ）で用いられる有機溶媒が、アルコールまたは極性非プロトン溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が極性非プロトン溶媒および水混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がジメチルホルムアミドおよび水混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，＋）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が５％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項８】
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が５％より多く４０％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項９】
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が２０％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項１０】
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が４０％より多く５５％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）の他の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の他のジアステレオマー形で富化された一塩：
【化４】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を単離する追加の単離工程を含んでなる、請求項６、７または９に記載の方法。
【請求項１２】
他の一塩の追加の単離工程が、最初の一塩を単離する際に生じる母液へ水を添加し、
前記他の一塩の沈殿を生じさせることを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー塩またはその２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された塩：
【化５】
（式中Ｘは前記の通りである）。
【請求項１４】
下記群から選択される、請求項１３に記載の塩：
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；および
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
のラセミ体をいずれか一方のエナンチオマーへ分割し、または式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物を富化する方法であって、下記工程：
ａ）有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、前記式（Ｉ）の化合物のラセミ体または前記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式（IV）のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ：
【化２】
（式中Ｒは一置換フェニルまたはアルキルフェニルである）、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること：
【化３】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を含んでなる、方法。
【請求項２】
前記式（IV）のキラル酸が、（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（IV）のキラル酸が、（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｌ‐酒石酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ａ）で用いられる有機溶媒が、アルコールまたは極性非プロトン溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が極性非プロトン溶媒および水混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がジメチルホルムアミドおよび水混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，＋）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が５％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項８】
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が５％より多く４０％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項９】
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（＋，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が２０％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項１０】
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸ジアステレオマー塩（−，−）で富化された固体物を単離する、請求項６に記載の方法であって、式（IV）の化合物が（−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸であり、溶媒含水率が４０％より多く５５％（ｖ／ｖ）未満である、方法。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）の他の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式（Ｖ）の他のジアステレオマー形で富化された一塩：
【化４】
（式中、Ｘは式（IV）のキラル酸の塩のアニオンである）
を単離する追加の単離工程を含んでなる、請求項６、７または９に記載の方法。
【請求項１２】
他の一塩の追加の単離工程が、最初の一塩を単離する際に生じる母液へ水を添加し、
前記他の一塩の沈殿を生じさせることを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｖ）の光学的に純粋なジアステレオマー塩またはその２種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された塩：
【化５】
（式中Ｘは前記の通りである）。
【請求項１４】
下記群から選択される、請求項１３に記載の塩：
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （＋）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；
（Ｒ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩；および
（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール （−）‐ジ‐ｐ‐トルイル‐Ｄ‐酒石酸塩。
【公表番号】特表２００８−５４０４９６（Ｐ２００８−５４０４９６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１０６００（Ｐ２００８−５１０６００）
【出願日】平成１８年５月９日（２００６．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００６／０００２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２０２６８
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０３０８４９５６）ラガクティブス，エス．エル． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月９日（２００６．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００６／０００２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２０２６８
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０３０８４９５６）ラガクティブス，エス．エル． (5)
【Ｆターム（参考）】
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