２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
【課題】医薬の製造中間体として有用な２−イミノ−３−チアゾリジンの工業的に有利な製造方法を提供すること。
【解決手段】（１）チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法、（２）低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法、及び（３）チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法を提供する。
【解決手段】（１）チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法、（２）低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法、及び（３）チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造中間体として有用な２−イミノ−チアゾリジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオ尿素とモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステル、モノハロゲノ酢酸又はそのアルカリ金属塩とを反応させて２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法については、種々報告されている（例えば、非特許文献１、２等）。しかし、本発明のように酢酸のアルカリ金属の存在下で、チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを反応させる方法を開示したものはない。
なお、種々開示されている方法に準拠して追試をしたところ、報告のとおりの結果は得られず、いずれも低収率であった。
【０００３】
【非特許文献１】ファルマコ、エディズィオネ サイエンティフィカ（Farmaco, Edizione Scientifica）、第９巻、ｐ．６９１−７０４（１９５４）
【非特許文献２】オーガニック シンセシス，合冊版 第３巻（Org. Synth., Coll. Vol.３）p. ７５１−７５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、医薬の製造中間体として有用な２−イミノ−３−チアゾリンを簡便かつ温和な条件下、高収率で得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意研究した結果、原料となるチオ尿素と酢酸ナトリウムとを水に溶解し、これを加熱還流下、モノクロル酢酸を滴下することにより、所期の目的を達成することができることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち本発明によれば、下記（１）、（２）及び（３）の方法を提供することができる。
（１）チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
（２）低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
（３）チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の反応において、酢酸のアルカリ金属塩を存在させることにより、温和な条件下でチオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はその低級アルキルエステルとが、容易に反応する。したがって、本発明の反応により、副反応を効果的に抑えることができ、高収率で２−イミノ−３−チアゾリジノンを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用するモノハロゲノ酢酸としてはモノクロル酢酸又はブロム酢酸が好ましく、モノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとしては、モノクロル酢酸メチル、モノクロル酢酸エチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸エチル等が好ましく、これらの中で、モノクロル酢酸が最も好ましい。
本発明において使用する反応溶媒としては、水が最も好ましいが、含水低級アルコールも好適に使用できる。その低級アルコールとしては、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、ブタノ−ル、イソブタノ−ル、２−メトキシエタノ−ル等を挙げることができ、中でもエタノールが好ましい。
また、酢酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウムと酢酸カリウムが好ましく、中でも酢酸ナトリウムが好ましい。
反応温度は、加熱することにより反応溶媒が還流する温度が好ましく、反応時間は、１時間〜２０時間の範囲内が好ましい。
【実施例】
【０００９】
実施例１
チオ尿素（３０４．５ｇ）と酢酸ナトリウム（３６１ｇ）を水（１３４０ｍL）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸（３７８ｇ）の水（３６５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、９時間加熱還流し、室温で冷却攪拌し、さらに約１０℃で約３時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥することにより２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（３７８．５ｇ：収率８１．５％）を得た。
【００１０】
ｍｐ２４０〜２４８℃（分解点）
ＨＰＬＣ（ピーク面積％）：９９．９％（２−イミノ−４−チアゾリジノン含量）
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−1：３２２５、２８１２、１６９２、１６５１、１５１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．９１（２Ｈ、ｓ）、８．７７（１H、ｓ）、９．０１（１H、ｓ）
【００１１】
実施例２
エタノール（３８０ｍｌ）にチオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４５ｇ）を懸濁し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にブロム酢酸エチル（８８．５ｇ）を滴下した。その後、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に水（２２０ｍｌ）を加え、約７０℃で約１時間加熱攪拌した後、約２０℃で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗、次いでエタノール洗浄した後、乾燥することにより、実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（５５．６ｇ：収率９５．７％）を得た。
【００１２】
実施例３
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）を水（２４０ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で１時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄、次いでエタノール洗浄した後、乾燥することにより、実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（５３．５ｇ：収率９２．１％）を得た。
【００１３】
比較例１
チオ尿素（３８．１ｇ）を水（２００ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸ナトリウム（５８．３ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２０時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で４時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（３５ｇ：収率６０．３％）を得た。
【００１４】
比較例２
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、加熱攪拌下、７０〜８０℃でモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の含水エタノール（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却攪拌し、析出した結晶を濾取し、水洗，メタノール洗浄した後、乾燥したが，目的物である２−イミノ−４−チアゾリジノンは得られなかった。
【００１５】
比較例３
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸（３５ｇ）を水（２００ｍｌ）に懸濁し、加熱攪拌下、８０〜９０℃でモノクロル酢酸ナトリウム（５８．３ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却攪拌し、さらに約５℃で２時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水洗浄，エタノール洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（２１．５ｇ：収率３７％）を得た。
【００１６】
比較例４
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）を水（２４０ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、約８０℃でモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で１時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄、次いで含水エタノール洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（４３．２ｇ：収率７４．４％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明は、種々の医薬、例えばピオグリタゾン（一般名称）等の製造中間体として使用され得る２−イミノ−３−チアゾリジノンの工業的に有利な製造方法として、産業上利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造中間体として有用な２−イミノ−チアゾリジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオ尿素とモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステル、モノハロゲノ酢酸又はそのアルカリ金属塩とを反応させて２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法については、種々報告されている（例えば、非特許文献１、２等）。しかし、本発明のように酢酸のアルカリ金属の存在下で、チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを反応させる方法を開示したものはない。
なお、種々開示されている方法に準拠して追試をしたところ、報告のとおりの結果は得られず、いずれも低収率であった。
【０００３】
【非特許文献１】ファルマコ、エディズィオネ サイエンティフィカ（Farmaco, Edizione Scientifica）、第９巻、ｐ．６９１−７０４（１９５４）
【非特許文献２】オーガニック シンセシス，合冊版 第３巻（Org. Synth., Coll. Vol.３）p. ７５１−７５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、医薬の製造中間体として有用な２−イミノ−３−チアゾリンを簡便かつ温和な条件下、高収率で得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意研究した結果、原料となるチオ尿素と酢酸ナトリウムとを水に溶解し、これを加熱還流下、モノクロル酢酸を滴下することにより、所期の目的を達成することができることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち本発明によれば、下記（１）、（２）及び（３）の方法を提供することができる。
（１）チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
（２）低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
（３）チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである前記（１）に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の反応において、酢酸のアルカリ金属塩を存在させることにより、温和な条件下でチオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はその低級アルキルエステルとが、容易に反応する。したがって、本発明の反応により、副反応を効果的に抑えることができ、高収率で２−イミノ−３−チアゾリジノンを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用するモノハロゲノ酢酸としてはモノクロル酢酸又はブロム酢酸が好ましく、モノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとしては、モノクロル酢酸メチル、モノクロル酢酸エチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸エチル等が好ましく、これらの中で、モノクロル酢酸が最も好ましい。
本発明において使用する反応溶媒としては、水が最も好ましいが、含水低級アルコールも好適に使用できる。その低級アルコールとしては、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、ブタノ−ル、イソブタノ−ル、２−メトキシエタノ−ル等を挙げることができ、中でもエタノールが好ましい。
また、酢酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウムと酢酸カリウムが好ましく、中でも酢酸ナトリウムが好ましい。
反応温度は、加熱することにより反応溶媒が還流する温度が好ましく、反応時間は、１時間〜２０時間の範囲内が好ましい。
【実施例】
【０００９】
実施例１
チオ尿素（３０４．５ｇ）と酢酸ナトリウム（３６１ｇ）を水（１３４０ｍL）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸（３７８ｇ）の水（３６５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、９時間加熱還流し、室温で冷却攪拌し、さらに約１０℃で約３時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥することにより２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（３７８．５ｇ：収率８１．５％）を得た。
【００１０】
ｍｐ２４０〜２４８℃（分解点）
ＨＰＬＣ（ピーク面積％）：９９．９％（２−イミノ−４−チアゾリジノン含量）
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−1：３２２５、２８１２、１６９２、１６５１、１５１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．９１（２Ｈ、ｓ）、８．７７（１H、ｓ）、９．０１（１H、ｓ）
【００１１】
実施例２
エタノール（３８０ｍｌ）にチオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４５ｇ）を懸濁し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にブロム酢酸エチル（８８．５ｇ）を滴下した。その後、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に水（２２０ｍｌ）を加え、約７０℃で約１時間加熱攪拌した後、約２０℃で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗、次いでエタノール洗浄した後、乾燥することにより、実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（５５．６ｇ：収率９５．７％）を得た。
【００１２】
実施例３
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）を水（２４０ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で１時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄、次いでエタノール洗浄した後、乾燥することにより、実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（５３．５ｇ：収率９２．１％）を得た。
【００１３】
比較例１
チオ尿素（３８．１ｇ）を水（２００ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、穏やかに還流する程度にモノクロル酢酸ナトリウム（５８．３ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２０時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で４時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（３５ｇ：収率６０．３％）を得た。
【００１４】
比較例２
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、加熱攪拌下、７０〜８０℃でモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の含水エタノール（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却攪拌し、析出した結晶を濾取し、水洗，メタノール洗浄した後、乾燥したが，目的物である２−イミノ−４−チアゾリジノンは得られなかった。
【００１５】
比較例３
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸（３５ｇ）を水（２００ｍｌ）に懸濁し、加熱攪拌下、８０〜９０℃でモノクロル酢酸ナトリウム（５８．３ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却攪拌し、さらに約５℃で２時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水洗浄，エタノール洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（２１．５ｇ：収率３７％）を得た。
【００１６】
比較例４
チオ尿素（３８．１ｇ）と酢酸ナトリウム（４２ｇ）を水（２４０ｍｌ）に加熱溶解し、加熱攪拌下、約８０℃でモノクロル酢酸（４７．３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２４時間加熱還流し、室温まで冷却し、さらに約５℃で１時間程度攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄、次いで含水エタノール洗浄した後、乾燥することにより実施例１と実質的に同一の機器データを示す２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（４３．２ｇ：収率７４．４％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明は、種々の医薬、例えばピオグリタゾン（一般名称）等の製造中間体として使用され得る２−イミノ−３−チアゾリジノンの工業的に有利な製造方法として、産業上利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項２】
低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである請求項１に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項３】
チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである請求項１に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項１】
チオ尿素とモノハロゲノ酢酸又はモノハロゲノ酢酸低級アルキルエステルとを、水又は含水低級アルコール中にて、酢酸のアルカリ金属塩の存在下で加熱還流させることを特徴とする２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項２】
低級アルコールがエチルアルコールであり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである請求項１に記載の２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項３】
チオ尿素と反応させるモノハロゲノ酢酸がモノクロル酢酸であり、反応溶媒が水であり、酢酸のアルカリ金属塩が酢酸ナトリウムである請求項１に記載の２−イミノ−３−チアゾリジノンの製造方法。
【公開番号】特開２００８−２６０７２５（Ｐ２００８−２６０７２５Ａ）
【公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１０５５０２（Ｐ２００７−１０５５０２）
【出願日】平成１９年４月１３日（２００７．４．１３）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１３日（２００７．４．１３）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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