２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物に関し、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基を有し、かつ２位に［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有するカルバペネム化合物、およびそれらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシン［アメリカ特許第３，９５０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３１３（１９８７）］の発見以来、カルバペネム系抗生物質として種々の化合物の合成研究が精力的に行われてきており、そのなかで、実用的なカルバペネム系抗生物質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＮＮ）が開発・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至っている。
【０００３】しかしながら、カルバペネム系抗生物質として最初に登場したイミペネムは、広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのためイミペネムは単独で投与することができず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなければならない。したがって、この化合物の実際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチンの配合処方となっている。
【０００４】ところで、臨床的に使用される実用的な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織において好ましからざる副作用を発揮するおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力回避したほうが良いことはいうまでもない。そのため、抗菌活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の研究が行われ、その結果、単独投与可能なカルバペネム系抗生剤としてメロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）等が開発されて来ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】カルバペネム系化合物は、幅広い菌種に対して抗菌活性を示すものであるが、現在臨床の場で一般に用いられているβ−ラクタム系抗生物質で問題とされている耐性菌の出現が十分予想される。すなわち、新規カルバペネム系抗生剤についても、当初有効でありながら徐々に耐性菌が出現することは十分に予想される。そのため、将来出現する耐性菌による感染症への対策のためにも、ユニークな構造を有するカルバペネム系抗生物質の開発が期待されている。一方、これまでに提案されているカルバペネム化合物のほとんどは、消化管からの吸収性が乏しいため、臨床上の使用としては、いずれも注射剤として静脈注射することが考えられているに過ぎない。しかしながら、臨床の場においては、治療目的や患者の事情等から、薬物投与に際していくつかの投与経路を選択し得ることが望ましい。特に、経口抗生剤は注射剤に比べて投与が容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であるという点で好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発についても、臨床上強く望まれているところである。
【０００６】最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され、かつ２位に種々のヘテロシクリルチオ基を有する１−メチルカルバペネム化合物が提案されている。例えば特開昭６０−２０２８８６号公報（三共）は、アゼチジン環の窒素原子にＮ−メチルアセトイミドイル基が置換されたアゼチジン−３−イルチオ基をカルバペネム骨格の２位置換基とする、下式（Ａ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】で示される化合物を含め、いくつかの２−ヘテロシクリルチオ−１−メチルカルバペネム誘導体を提供している。該公報中には、これら２−ヘテロシクリルチオカルバペネム化合物は抗菌活性が優れたものであるとともにＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が著しく改善され、有用性が高いものであると報告されている。しかしながら、上記式（Ａ）で示されるカルバペネム化合物については、このものが具体的実施例により現実に合成されたことを示す物理的、化学的データの記載はなく、したがって抗菌活性データはもちろんのこと、この化合物の具体的な薬理活性はなんら明らかにされていない。また２位のヘテロシクリルチオ基としてアゼチジニルチオ基はあるものの、アゼチジン環の窒素原子にヘテロシクリル基が更に置換されたものについては一切言及されておらず、本発明の特異的置換基である［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基は記載も示唆もない。
【０００９】また、ごく最近、特許国際公開ＷＯ９３／２３，４０２（藤沢）は、次式（Ｂ）：
【００１０】
【化７】
【００１１】で示される２−（３−アゼチジニルチオ）−カルバペネム誘導体を提供しており、当該公報においてはその具体的カルバペネム化合物の１つとして次式（Ｃ）：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は一緒になって置換基を有していてもよい、イミノ含有ヘテロシクリル基）で示されるカルバペネム化合物を提供している。しかしながら、藤沢が提供する上記式（Ｃ）で示されるカルバペネム化合物にあっては、具体的に提供する化合物としてはただ１つの実施例しかなく、その化合物についての抗菌活性データはなんら明記されているものではない。したがって、上記各公報は、本明細書において開示しかつクレームする、薬理学的に優れた特性を有する本発明化合物について、なんら示唆を与えるものではない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、カルバペネム骨格の１位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位置換基として［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基が導入されたカルバペネム化合物が、強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性を有することを見いだし、また、これらカルバペネム化合物は経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で強力な抗菌活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。かくして、本発明は式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
【００１６】式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表す）；または基：−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2及びＲ3 はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、Ｙはカルボキシ基、−ＣＯＯ- または保護されたカルボキシ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。本発明は、その好ましい態様において、次式（Ｉ−ａ）：
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｙは前記定義と同一である。）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。さらに本発明は、そのひとつの具体的態様において、次式（ＩＩ）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００２１】本発明の他の目的は、経口投与可能なカルバペネム化合物の提供にある。すなわち、本発明者らは上記式（ＩＩ）で示されるカルバペネム化合物の３位のカルボキシ基をエステル化した場合に、当該エステル化合物は消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内において速やかに加水分解されることによって抗菌活性発現化合物である上記式（ＩＩ）の化合物に変換され、生体内において優れた抗菌活性を示すこと、すなわち当該エステル化合物が式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることを見出した。しかして本発明は、他の態様において上記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物が、次式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で示される、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである化合物を提供し、当該化合物は特に経口投与形態の適用に用いられるものである。上記式（ＩＩＩ）のなかでも、特に好適な化合物は、次式（ＩＶ）：
【００２４】
【化１３】
【００２５】で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、またはその薬理学的に許容される塩である。
【００２６】本発明の更に別の目的は、抗菌剤の提供にあり、具体的には前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供するものである。なかでも本発明はその好ましい態様として、前記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを有効成分として含有する経口投与の形態にある抗菌剤を提供する。
【００２７】本発明が提供するカルバペネム化合物は、２位置換基として特異的な［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有する点で先行文献にはなんら記載されていない新規な化合物であり、その抗菌力並びにＤＨＰ−Ｉに対する安定性が特異的に優れている点に特徴を有する。
【００２８】以下に本発明の化合物について更に詳細に説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこの語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
【００２９】「アルキル基」は炭素原子数が１〜２０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノナニル、ドデカニル、ペンタデカニル、エイコサニル等が挙げられる。
【００３０】「アルコキシ基」は、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等が挙げられるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３１】「保護されたカルボキシ基」とは、式：−ＣＯＯＲ4 （Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で表されるエステル化されたカルボキシ基を意味し、基「Ｒ4 」であるエステル残基の好適なものは、少なくとも１つの置換基を有していてもよい低級アルキルエステル残基であり、次式の基で表すことができる。
【００３２】
【化１４】
【００３３】式中、Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ6 はアルキル基またはシクロアルキル基［これらの基はいずれも、アルコキシ基、式−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7 ）2 で示される基（ここで、Ｒ7 は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、カルボキシル基およびプロリルグリシナミド基の中から選択される基で置換されていてもよい］を表し、ｎは０または１を表す。「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであってもよく、さらに環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を有していてもよい芳香族基であり、たとえばフェニル、トリル、キシリル、α−ナフチル、β−ナフチル等を例示することができる。
【００３４】「アラルキル基」はアルキル基及びアリール基がそれぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキル基を意味し、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。
【００３５】「シクロアルキル基」は環炭素原子数が３〜７個の飽和単環式炭化水素基を意味し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。したがって、本発明において好適な「エステル残基」としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【００３６】低級アルカノイルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−、または３−、または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等）。
【００３７】低級アルカンスルホニル−低級アルキルエステル（例えば、２−メシルエチルエステル等）；モノ（またはジ−、またはトリ−）ハロゲン化低級アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等）；低級アルキルカルボニルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）；シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル等）；フタリジジエン−低級アルキルエステル；または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−低級アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等］。好適な保護されたカルボキシ基としては、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルまたは１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチルオキシカルボニル基である。
【００３８】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の代表例を挙げれば、下記表１乃至表６に示すとおりである。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】なお、上記表中の化合物に有機酸または無機酸が付加して得られる塩のうち、薬学的に許容される塩もまた、本発明の代表的化合物として挙げられる。
【００４６】以上の本発明の化合物の２位または３位側鎖の置換基には不斉炭素原子が存在ある場合があるが、これらの異性体は光学的に活性な原料化合物を用いれば容易に立体選択的に合成することができ、また、これらの異性体の混合物から通常の単離精製手段によって分離できるものである。したがって、これらの異性体の混合物はもちろんのこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される化合物であることはいうまでもない。
【００４７】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の中で特に好ましいものとしては、前記式（ＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、およびそのエステル化合物であるピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、ならびに１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートが挙げられる。本発明が提供する経口カルバペネム化合物として特に好適な化合物は、前記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである。
【００４８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、たとえば模式的に示した下記反応式に従って合成することができる。すなわち、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」がカルボキシ基または−ＣＯＯ- である化合物は、下記反応式Ａに示す方法で製造することができる。
【００４９】
【化１５】
【００５０】式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒは前記定義のとおりである。
【００５１】上記式（ＶＩ）においてＬによって表される「脱離基」としては、例えば、アジド基；塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子；アセトキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基；メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ基を挙げることができる。
【００５２】式（Ｖ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（アゼチジン−３−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と式（ＶＩ）で示される化合物との反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液に溶解させ、これに式（ＶＩ）を加えて攪拌することにより行うことができる。式（ＶＩ）の化合物の使用量は特に限定されないが、一般には式（Ｖ）の化合物１重量部に対し約１〜約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内とすることができる。また、本反応においては、必要に応じて有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応は、式（ＶＩ）の化合物の種類によっても異なるが、通常、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理することにより完了させることができる。
【００５３】以上に述べた製造方法において出発原料として使用される前記式（Ｖ）の化合物はそれ自体既知のものであり、例えば特開昭６３−２５５２８０号公報に記載の方法によって製造することができる。
【００５４】また、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」がカルボキシ基または−ＣＯＯ- である化合物は、下記反応式Ｂに示す方法で製造することもできる。
【００５５】
【化１６】
【００５６】式中、Ｒa はアシル基を表し、Ｒ’はカルボキシル保護基を表し、Ｒは前記定義のとおりである。
【００５７】上記Ｒa によって示される「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる。
【００５８】また、Ｒ’によって示される「カルボキシル保護基」としては、例えば、エステル残基を例示することができ、かかるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
【００５９】式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）で示される［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオールとの反応は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、約０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モル量の式（ＩＸ）のチオール化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、約−４０℃〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行うことができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。この反応により式（Ｘ）の化合物が得られ、反応液はそのまま次の工程で用いることができるが、場合によっては、反応液を通常の精製手段に付すことにより式（Ｘ）の化合物を単離精製することもできる。
【００６０】なお、本反応においては、式（ＩＸ）の化合物に代えてそのメルカプト基が保護されている化合物（ＩＸ’）を原料として用いることもできる。この場合には、当該原料化合物（ＩＸ’）のメルカプト保護基を脱離させて式（ＩＸ）の化合物としたのち、このものを単離することなくその反応液に式（Ｘ）の化合物を加えて攪拌することにより実施でき、この場合の反応条件等は上記と同様である。なお、保護基の脱離反応は、アミノ酸の化学でチオール保護基を脱離させるために用いられる通常の条件下で行うことができる。
【００６１】次いで、上記の反応により得られる式（Ｘ）の化合物をカルボキシル保護基Ｒ’の脱離反応に付し、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめる。カルボキシル保護基Ｒ’の脱離は、ソルボリシスまたは水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行うことができるが、具体的には、式（Ｘ）の化合物を、例えば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中で、約１〜約４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することにより行うことができる。
【００６２】また、保護基Ｒ’の脱離は緩衝液中にて亜鉛で処理することにより実施することもできる。例えば、式（Ｘ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができる。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されないが、一般には式（Ｘ）の化合物１重量部に対し約１〜約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内とすることができる。また、本脱離反応においては、必要に応じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは室温〜約３０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理することにより完了させることができる。
【００６３】以上に述べた製造方法において出発原料として使用される前記式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報に記載の方法によって製造することができ、あるいは好適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法により高立体選択的に製造することができる。また、上記式（ＩＸ）の［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオールは、例えば後記製造例および実施例に示される方法、またはこの方法に準じて、市販の入手できる化合物から容易に製造することができる。
【００６４】かくして、本発明の目的化合物である式（Ｉ）中、基「Ｙ」がカルボキシ基である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体を高収率で得ることができ、該化合物は、必要に応じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製することにより、高純度で単離することができる。
【００６５】本発明はまた、経口投与可能なカルバペネム化合物を提供するものであり、具体的には式（Ｉ）中基「Ｙ」が経口投与に適するカルボキシ保護基である、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを提供する。このカルバペネム化合物は、前記反応式ＡまたはＢ記載の方法により製造された式（ＶＩＩ）の化合物を出発化合物として、下記反応式Ｃに示す方法で製造することができる。
【００６６】
【化１７】
【００６７】式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ5 、Ｒ6 およびｎは前記定義のとおりである。
【００６８】上記反応式ＣにおいてＸによって表される「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、ヨウ素、臭素、フッ素等を挙げることができる。反応式Ｃにおいて、式（ＶＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸と式（ＸＩ）で示される化合物との反応は、先ず、水中で式（ＶＩＩ）の化合物をアルカリ金属化合物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカリ金属炭酸水素塩；たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等から選択される適当な塩基で処理することによって式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩としたのち、次いでこの化合物を、不活性有機溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等、好ましくはジメチルホルムアミド中で上記式（ＸＩ）の化合物とともに攪拌することによって実施することができる。
【００６９】式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩を製造する反応において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する塩基の使用量は特に限定されないが、一般には式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルの範囲内とすることができる。また、反応温度は厳密に制限されるものでなく、一般に、約０℃〜室温程度で行うことができ、かかる条件下で、反応は数分間〜約１時間で終了させることができる。また、次の、式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩と式（ＸＩ）の化合物との反応における式（ＸＩ）の化合物の使用量は特に限定されるものではなく、通常、式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩１モルに対して約１〜約３モル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることができる。
【００７０】上記の反応により本発明の式（Ｉ）中、基「Ｙ」が保護されたカルボキシ基である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート［式（ＸＩＩ）で示される化合物］を得ることができるが、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより単離精製することもできる。本反応において出発原料として用いられる式（ＶＩＩ）の化合物は、具体的には後記実施例に示す方法によって合成することができる。また、式（ＸＩ）の化合物としてはそれ自体既知の化合物を使用することができ、あるいは、後記製造例に記載した方法に準じて、既知の化合物から容易に製造することができる。
【００７１】本発明の目的化合物である式（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体は、必要に応じて有機酸または無機酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の任意の酸付加塩として単離することもできる。ここで用いられる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。本発明によって提供される式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に具体的には開示されていない新規な化合物であって、腎酵素として知られているデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）に対する高い安定性を示し、またその抗菌力が特異的に優れている。更に、本発明によって提供される経口投与可能な式（Ｉ）のカルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体は、消化管からの吸収性が優れており、しかも、消化管から吸収された式（Ｉ）の化合物は、体内において直ちに活性化合物に変換され、強力な抗菌活性を発揮する。したがって、本発明の式（Ｉ）中、基「Ｙ」が保護されたカルボキシ基である化合物は、経口投与するためのプロドラッグとして、臨床上極めて有用である。
【００７２】本発明の式（Ｉ）の化合物の上記した特性は、以下の抗菌試験および薬理試験等によって証明することができる。
【００７３】Ｉ：抗菌試験１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になるようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibitory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。試験化合物としては後記実施例２で得られた化合物（２８）［実施例６で得られた化合物（３３）の活性化合物に相当する］、および実施例４で得られた化合物（３１）を用いた。
２．結果結果を下記表７に示す。
【００７４】
【表７】
【００７５】上記の結果から、本発明の式（Ｉ）の化合物は優れた抗菌力を有すること、特にStaphylococcus属、 Streptococcus属、Klebsiella属及び Proteus属の菌に対して極めて強力な抗菌活性を示すことが理解される。
【００７６】ＩＩ：臨床分離株に対する抗菌試験１．試験方法（１）被験菌株日本において臨床的に新たに単離された下記の分離株を使用した。
MRSA ２８株S. epidermidis ２３株E. faecalis １６株E. coli ２０株E. Cloacae １４株K. pneumoniae ２３株S. marcescens ２７株（２）日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により試験を行った。最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は試験Ｉと同様に求めた。
２．結果試験化合物は後記実施例２で得た化合物（２８）を用い、コントロールとして臨床的に広く使用されているセファロスポリン系抗生剤であるセフタジディム（ＣＡＺ）およびカルバペネム系抗生剤であるイミペネムをおいた。結果はＭＩＣ50値として表８に示す。
【００７７】
【表８】
【００７８】表中の結果から明らかな様に、本発明化合物は臨床分離株に対して、イミペネムまたはＣＡＺに比較し優れた抗菌活性を示すことが判明する。
ＩＩＩ：腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性試験１．試験方法ブタ腎臓より得た精製デヒドロペプチダーゼに対する本発明化合物の安定性を試験した。基質として、化合物の最終濃度を３５μｇ／ｍｌに調整し、これに５０ｍＭの酵素含有ＭＯＰＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）溶液を加え、３０℃にて２時間インキュベートしたのち、同量のメタノールを添加した。反応液を１，０００×ｇの遠心分離（２０分間）に付し、得られた上清の残存活性をStaphylococcus aureus Terajimaを用いたバイオアッセイ法で求めた。不活性酵素をコントロールとし、スタンダードカーブを求めた。試験化合物としては、後記実施例２で得た化合物（２８）を用い、コントロールとしてイミペネムを用いた。
２．結果表９にその結果を示した。
【００７９】
【表９】
【００８０】表中の結果から明らかなように、本発明化合物はイミペネムに比較しＤＨＰ−Ｉに対する安定性がすぐれていることが判明する。
【００８１】ＩＶ：ｉｎ ｓｉｔｕ ループ法による腸管吸収試験１．試験方法一夜絶食したＷｉｓｔａｒ系７週齢雄性ラットの十二指腸下部約３０ｃｍの部位を糸で縛る。十二指腸上部から試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶液として胃ゾンデを用いて注入した後、注入部位直下を糸で縛り直ちに腸腔内に戻す。試験化合物注入後１０、３０、６０および１２０分経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して、この血漿中の試験化合物および活性代謝物である化合物の濃度をＨＰＬＣ法（日立６３５Ａ型、カラム；Ｗａｋｏｐａｃｋ）により測定した。また、この測定値から、注入後２時間の試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求めた。ラットは２匹用い、試験化合物としては後記実施例２、５および６で製造された化合物（２８）、（３２）および（３３）を用いた。
【００８２】２．結果本試験で得られた試験化合物の最高血中濃度およびＡＵＣを下記表１０に示す。なお、試験化合物（３２）および（３３）を投与した試験にあっては、いずれの場合もラットの血液からは当該試験化合物は一切認められず、これらの活性本体化合物である化合物（２８）のみが検出された。したがって、表には化合物（２８）の血中濃度データをもって示すこととする。
【００８３】
【表１０】
【００８４】以上の結果から、本発明の経口カルバペネム化合物は腸管からの吸収が良好であり、しかも、吸収されたのち化合物は直ちに活性本体化合物に変換されて血液中に存在することが確認された。また、経口カルバペネム化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値も活性本体化合物を投与した場合と比較してはるかに大きく、腸管からの吸収率が高いことが確認された。
【００８５】Ｖ：経口投与試験１．試験方法一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用いて経口投与する。試験化合物投与後０．２５、０．５、１および２時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して上記試験と同様の方法で試験化合物の濃度を測定した。また、この測定値から、投与後一定時間の試験化合物のＡＵＣを求めた。被験動物としてはｄｄＹ系５週齢雄性マウスを各試験化合物毎に２匹用い、１％生理食塩水溶液として１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をそれぞれ投与した。試験化合物としては後記実施例２、５および６で製造された化合物（２８）、（３２）および（３３）を用いた。
【００８６】２．結果本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを下記表１１に示す。なお、試験化合物（３２）および（３３）を投与した試験にあっては、前記試験と同様、いずれの場合もマウスの血液からは当該試験化合物は一切認められず、化合物（２８）のみが検出された。したがって、表には化合物（２８）の血中濃度データをもって示すこととする。
【００８７】
【表１１】
【００８８】以上の結果から、ｉｎ ｖｉｖｏの経口投与においても、本発明の経口カルバペネム化合物の消化管からの吸収が良好であることが確認された。
【００８９】ＶＩ：毒性試験Ｗｉｓｔａｒ系の７週齢雄性ラットを一群３匹使用して、後記実施例に記載の本発明のカルバペネム−３−カルボン酸誘導体である化合物（２８）、（３１）、（３２）および（３３）の各化合物を経口投与して１週間にわたる観察を行った。その結果、本発明のいずれの化合物も５００ｍｇ／ｋｇの投与ですべて異常なく生存したことが観察された。
【００９０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、それ自体で抗菌活性を示すとともに、経口投与可能なものでもあり、これら化合物は経口投与により消化管から良好に吸収されて、生体内において直ちに活性化合物に変換される。変換された活性化合物が優れた抗菌活性を示すことは上記試験結果から明らかである。したがって、本発明の経口カルバペネム化合物は活性本体化合物を投与するためのプロドラッグとして使用することができ、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤として極めて有用である。
【００９１】また、本発明のカルバペネム化合物は、従来のセファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクトルを示すとともに、イミペネムに匹敵する優れた抗菌活性を有し、そのうえイミペネムと比較しＤＨＰに対する耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌に対しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにおける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な効果を示すことが観察された。したがって、本発明の式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物およびその薬理学的に許容される塩は、従来のイミペネムがＤＨＰ阻害剤であるシラスタチンと組み合わせることによってはじめて実用的な抗菌剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対照的に、単独での使用が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用である。
【００９２】本発明の式（Ｉ）のカルバペネム化合物およびその薬理学的に許容される塩は、それを抗菌剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有する経口投与用組成物をはじめ、薬剤学的組成物の形態で人間を初めとする哺乳動物に投与することができる。その投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与することができる。
【００９３】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等と共に経口的、非経口的または局所的投与に適した剤型に製剤化することができる。具体的な経口投与用組成物の形態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤型としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含される。また、局所投与に適した剤型には軟膏、チンキ、クリーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野でそれ自体周知の方法で調整することができる。本発明のカルバペネム化合物およびその塩は殊に経口的に投与するのが好適である。
【００９４】
【実施例】次に、製造例、実施例及び製剤例により、本発明のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるものでないことはいうまでもない。
【００９５】なお、以下の記載において、各略号はそれぞれ下記の意味を有する。
Ｍｅ ：メチルＥｔ ：エチルｉ−Ｐｒ ：ｉ−プロピルｔ−Ｂｕｔ：ｔ−ブチルＡｃ ：アセチルＰｈ ：フェニルＢｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニルＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジルＰＮＺ ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
【００９６】製造例１
【００９７】
【化１８】
【００９８】（ａ）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（１）１０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（２）１３３ｍｇ及びナトリウムメトキシド（０．９モル当量）を加えて、８時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（３）を結晶として１１９ｍｇ（収率：８１．５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１（ｓ，１Ｈ）
【００９９】（ｂ）上記反応で得られた化合物（３）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モル当量のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同温度にて１時間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝１９：１）に付して、３−アセチルチオ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（４）を１０７ｍｇ（収率：６５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
【０１００】製造例２
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】（ａ）４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−１，３−チアゾリン（５）４．８８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２２．８ｍｌを無水メタノール６５ｍｌに溶解し、加熱還流下ヨウ化メチル１４．００ｇを滴下する。１時間還流後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（６）を３．１４ｇ（収率：５９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１０．６Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ）、３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．６８（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】（ｂ）上記反応で得られた化合物（６）３．１４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．７ｍｌを無水ジクロロメタン４０ｍｌに溶解する。この溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル２．３３ｇを滴下して、同温度で１時間、更に室温まで戻して１５時間攪拌する。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）に付して、４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（７）を１．４２ｇ（収率：３６％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ）、３．４７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，９．９Ｈｚ）３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）
【０１０４】（ｃ）上記反応で得られた化合物（７）０．９２４ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（１）０．５４０ｇ、炭酸水素カリウム０．４９０ｇ及び酢酸０．１６０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液を２４時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジクロロメタンに溶解した後、この溶液を５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン（８）を０．５９０ｇ（収率：５７％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．９Ｈｚ）、３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．６８（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】（ｄ）トリフェニルホスフィン１．４０ｇの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート０．８００ｍｌを加えて同温度で３０分間攪拌する。この溶液に、氷冷下、上記反応で得られた化合物（８）０．５８８ｇ及びチオ酢酸０．３６１ｍｌの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間、室温に戻して１時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、３−アセチルチオ−１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（９）を０．６００ｇ（収率：８２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１０．９Ｈｚ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１０．９Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，９．９Ｈｚ）、３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）
【０１０６】製造例３
【０１０７】
【化２０】
【０１０８】（ａ）ベンジルアルコール（１０）６４．８ｇに水酸化ナトリウム０．３ｇを加えて０℃まで冷却する。これにβ−ブチロラクトン１２．９ｇを添加して同温度にて５分間、更に室温に戻して２時間撹拌する。反応混合物に１規定塩酸１５ｍｌを加えて中和した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下蒸留精製に付して、ベンジル ３−ヒドロキシブタノエート（１１）を油状物として２３．３ｇ（収率７９％）得た。
沸点：１３４℃／８ｍｍＨｇ1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．４１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０１０９】（ｂ）上記（ａ）で得られたベンジル ３−ヒドロキシブタノエート（１１）１．０ｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン６３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解して０℃まで冷却する。この溶液に、窒素ガス気流下、ジフェニルリン酸クロライド１．７９ｇを添加して、室温に戻した後３時間撹拌する。反応液を１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和食塩水を用いて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、ベンジル ３−ジフェノキシホスホリルオキシブタノエート（１２）を無色油状物として１．８５ｇ（収率８４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．９〜５．１（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ，１５Ｈ）
【０１１０】（ｃ）上記（ｂ）で得られたベンジル ３−ジフェノキシホスホリルオキシブタノエート（１２）１．２３ｇを酢酸エチル８ｍｌとエタノール８ｍｌの混合溶媒に溶解する。この溶液に、１０％パラジウムカーボン６１ｍｇを加えて、水素ガス気流下室温にて１時間撹拌する。反応液からパラジウムカーボンを濾去した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩化メチレン８ｍｌに溶解する。この溶液に、炭酸水素ナトリウム８４７ｍｇ、水８ｍｌ、硫酸テトラブチルアンモニウム９８ｍｇ及びクロロメチル−クロロスルホン酸５７０ｍｇを加えて、室温にて２時間撹拌する。反応終了後、有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、目的とするクロロメチル ３−ジフェニルホスホリルオキシブタノエート（１３）を無色油状物として１．１０ｇ（収率９９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、５．０９〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【０１１１】製造例４
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】（ａ）ε−ヘキサノラクトン（１４）１２．０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に、氷冷下水酸化カリウム１１．７８ｇの水溶液２０ｍｌを加えた後、４０℃にて２時間３０分撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えてｐＨ９に調整した後酢酸エチル２０ｍｌで洗浄する。水層を減圧下濃縮し、これに１規定塩酸を加えてｐＨ１に調整した後、酢酸エチルで６回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、６−ヒドロキシヘキサン酸を１１．５ｇ得た。上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸１ｇを水２０ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム０．７２ｇを加えて１５分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる白色固体をアセトニトリル１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウムを１．２４ｇ得た。上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウム２７６ｍｇをジメチルホルムアミド２．７ｍｌに溶解し、この溶液にメトキシメチルクロライド１６１ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加えて、飽和食塩水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、メトキシメチル６−ヒドロキシヘキサノエート（１５）を１９０ｍｇ（収率５９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１１４】（ｂ）トリクロロホスフィン２５ｇのジエチルエーテル７０ｍｌ溶液を窒素気流下で−１０℃まで冷却し、これにジイソプロピルアミン５１ｍｌのジエチルエーテル６０ｍｌ溶液を３０分間かけて滴下する。得られる混合液を室温下１時間撹拌して析出する不溶解物を濾去し、得られる濾液を減圧下蒸留して、沸点５７℃／４ｍｍＨｇのジイソプロピルアミノジクロロホスフィンを１９．８ｇ（収率５３％）得た。上記で得られたジイソプロピルアミノジクロロホスフィン２．０６ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、窒素気流下、ジイソプロピルアミン４．１９ｍｌを加えて−３０℃まで冷却し、これにｐ−ニトロベンジルアルコール３．０６ｇを添加して同温度にて３０分間撹拌する。この反応液を０℃まで戻してさらに３０分間撹拌した後、減圧下濃縮する。得られる濃縮液にジエチルエーテル４０ｍｌを加えて、析出する塩を濾去する。濾液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、ジイソプロピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイト（１６）を黄色固体として４．５０ｇ（収率１００％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７５〜４．９１（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１１５】（ｃ）上記（ａ）で得られたメトキシメチル ６−ヒドロキシヘキサノエート（１５）１００ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、窒素気流下、テトラゾール８７．４ｍｇ及び上記（ｂ）で得られたジイソプロピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイト（１６）２７４ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液を−４０℃まで冷却した後、メタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加えて３０分間撹拌する。反応液を飽和食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、メトキシメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１７）を３０６ｍｇ（収率９５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１１６】（ｄ）上記（ｃ）で得られたメトキシメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１７）２０６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に４規定塩酸１ｍｌを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、これをジエチルエーテルで洗浄する。得られる水層を１規定塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出して得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサン酸を９６ｍｇ（収率５１％）得た。上記で得られた６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサン酸９６ｍｇを塩化メチレン４．８ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム５１．３ｍｇの水溶液４．８ｍｌ、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム６．９ｍｇ、及びクロロメチルクロロスルホン酸４０．４ｍｇを加えて、室温下１時間撹拌する。反応液を分層して、得られる有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、目的とするクロロメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１８）を６９ｍｇ（収率５５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１１７】製造例５
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】アゼライン酸（１９）１０ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液を窒素気流下氷冷し、これにトリエチルアミン１６．２ｍｌ及びｐ−ニトロベンジルブロマイド１１．４ｇを加えて３時間撹拌する。反応液を濃縮して水１００ｍｌを加え、１規定塩酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−メタノール）に付し、モノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエートを４．５１ｇ（収率２６％）得た。上記で得られたモノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエート５５０ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム４２８ｍｇの水溶液１０ｍｌ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５７ｍｇ及びクロロメチルクロロスルホン酸３３６ｍｇを加えて、室温下で２時間激しく撹拌する。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、目的とするｐ−ニトロベンジル クロロメチルアゼラエート（２０）を４５０ｍｇ（収率７４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０〜１．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１２０】製造例６
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】（ａ）Ｌ−プロリン（２１）５．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９．９１ｇ及びｐ−ニトロベンジルアルコール６．６５ｇにベンゼン１００ｍｌを加えて、デイーンスターク還流冷却器を用いて２日間加熱還流する。反応液からベンゼンを減圧下留去して、得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩を油状物として２１．７ｇ得た。次に、Ｂｏｃ−グリシン１２．１７ｇ及び塩酸・１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１３．３２ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、この溶液を、窒素ガス気流中、氷冷下で２５分間撹拌する。反応液に、上記で得られた化合物２９．３６ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を加えた後、徐々に室温まで戻しながら一夜撹拌する。反応液を１０％クエン酸水溶液、４％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付して、［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２２）を淡黄色油状物として８．００ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３７（ｂｒ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１２３】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２２）４．１０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、氷冷下トルフルオロ酢酸２．５ｍｌを加えて１時間撹拌し、さらにトリフルオロ酢酸４ｍｌを加えて２時間撹拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して、グリシル−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステル−トリフルオロアセテート塩を淡褐色油状物として５．８２ｇ得た。上記で得られた化合物５．５４ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、これに無水グルタル酸１．４９９ｇを加えて、窒素ガス気流中氷冷する。この溶液にトリエチルアミン１．８３ｍｌを加えて同温下１時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン１．８３ｍｌを加えて同温下２０分間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液６０ｍｌ及び酢酸エチル２００ｍｌを加えて分層し、得られる有機層を４％重曹水３００ｍｌで抽出する。得られる水溶液をｐＨ４に調整した後酢酸エチルで抽出し、得られる有機層の溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−カルボキシブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２３）を淡黄色油状物として３．４３ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９０〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１２４】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２３）３．０９ｇの塩化メチレン７０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１．８５ｇの水溶液７０ｍｌ、硫酸・テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩２４９ｍｇ及びＣｌＣＨ2 ＳＯ3 Ｃｌ １．５７ｇを加えて、室温にて１４０分間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて分層し、有機層を４％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−クロロメチルオキシカルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステルを淡黄色油状物として３．００ｇ得た。上記で得られた化合物２．８６ｇ及びヨウ化ナトリウム１．８３ｇをアセトニトリル２０ｍｌに加えて、２時間加熱還流する。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル７０ｍｌに溶解し、これを０．１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、［Ｎ−（４−ヨードメチルオキシカルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２４）を黄色油状物として２．３５ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９２〜２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１７．８Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１７．８Ｈｚ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１２５】実施例１
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】上記製造例１（ｂ）で得られた化合物（４）８６２ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液に、窒素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液７７０ｍｇを加える。同温度にて１０分間攪拌した後、２規定塩酸４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去して、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（２５）の粗生成物を得た。次に、得られた化合物（２５）を無水アセトニトリル及びクロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２６）２４３０ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２７）を１３３９ｍｇ（化合物（４）からの収率：６５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（ＡＢ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）
【０１２８】実施例２
【０１２９】
【化２５】
【０１３０】上記実施例１で得られた化合物（２７）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られた溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０Ｒ（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロマトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２８）を６３０ｍｇ（収率：６４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【０１３１】実施例３
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】上記製造例２（ｄ）で得られた化合物（９）６００ｍｇの無水エタノール１０ｍｌ溶液に、窒素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液４００ｍｇを加え、この溶液を同温度にて５分間攪拌する。反応液に酢酸０．３５５ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を無水アセトニトリル５ｍｌに溶解し、不溶物を濾去する。得られる溶液を、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２６）１．２３０ｇの無水アセトニトリル５ｍｌ溶液に加えて、氷冷下、この溶液にジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌを滴下して、同温度にて１．５時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して、この溶液を飽和重曹水で洗浄する。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３０）を０．７８８ｇ（化合物（１２）からの収率：６４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ）、３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、２．９４−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１３４】実施例４
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】上記実施例３で得られた化合物（３０）７５６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）３０ｍｌの混合溶媒に溶解し、この溶液に亜鉛末６．０ｇを加えて、室温にて２時間攪拌する。亜鉛末を濾去して得られた濾液を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを５．５に調整した後、減圧下濃縮する。濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０Ｒ（三菱化成工業株式会社製）によるクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％イソプロパノール−水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（（４Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（３１）を４１５ｍｇ（収率：７１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．３１（ｍ，６Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３５，１６４０，１５８０ｃｍ-1
【０１３７】実施例５
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】実施例２で得られた化合物（２８）４３０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム９４．１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下ピバル酸ヨウ化メチル２８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、本発明のピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３２）４１５ｍｇ（収率：７４．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２９（ｓ，９Ｈ）、１．２２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３９（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）、３．１６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、３．２２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６９（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ）、３．９５２（ｄｄ，２Ｈ，５．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、３．９８８〜４．０４３（ｍ，２Ｈ）、４．０８５〜４．１６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８３〜４．２７４（ｍ，２Ｈ）、４．３４６〜４．４２６（ｍ，２Ｈ）、５．８４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【０１４０】実施例６
【０１４１】
【化２９】
【０１４２】実施例２で得られた化合物（２８）５００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１０９．４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下１−ヨウ化エチルシクロヘキシルカーボネート［Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ｖｏｌＸＬ， Ｎｏ．１，８１ページに記載の方法に準じ製造した］３７９．５ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、本発明の１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３３）３０９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５６３（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６１１（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９２〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．０８〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８８０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８９０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
【０１４３】実施例７
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】Ｒ4 として他の置換基を有する本発明化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを、実施例２で得た化合物（２８）と、対応する化合物（１８）［製造例４］、化合物（２０）［製造例５］および化合物（２４）［製造例６］とを反応させ、ついで必要により保護基を脱離することにより得た。
【０１４６】実施例８
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】実施例１および実施例２と同様の方法により、上記式で示される化合物（３４）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、４．１１〜４．３７（ｍ，５Ｈ）、４．６２〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ）
【０１４９】次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示すと以下のとおりである。
【０１５０】製剤例１（注射剤）
上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とする。
【０１５１】（２）凍結乾燥する場合化合物（２８）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌ（化合物５００ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
【０１５２】（３）粉末充填する場合１バイアル中に化合物（２８）２５０ｍｇを粉末のまま充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
【０１５３】製剤例２（錠剤）
化合物（３３） ２５ｇ乳糖 １３０ｇ結晶セルロ−ス ２０ｇとうもろこし澱粉 ２０ｇ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００mlステアリン酸マグネシウム ２ｇ化合物（３３）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【０１５４】
製剤例３（カプセル剤）
化合物（３３） ２５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセルに充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
【０１５５】製剤例４（錠剤）
化合物（３２） ２５ｇ乳糖 １３０ｇ結晶セルロ−ス ２０ｇとうもろこし澱粉 ２０ｇ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００mlステアリン酸マグネシウム ２ｇ化合物（３２）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【０１５６】
上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤とする。
【０１５７】
上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする。
【０１５８】
上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。
【０１５９】
上記の成分を混合して散剤とする。
【０１６０】
上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物に関し、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基を有し、かつ２位に［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有するカルバペネム化合物、およびそれらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシン［アメリカ特許第３，９５０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３１３（１９８７）］の発見以来、カルバペネム系抗生物質として種々の化合物の合成研究が精力的に行われてきており、そのなかで、実用的なカルバペネム系抗生物質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＮＮ）が開発・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至っている。
【０００３】しかしながら、カルバペネム系抗生物質として最初に登場したイミペネムは、広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのためイミペネムは単独で投与することができず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなければならない。したがって、この化合物の実際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチンの配合処方となっている。
【０００４】ところで、臨床的に使用される実用的な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織において好ましからざる副作用を発揮するおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力回避したほうが良いことはいうまでもない。そのため、抗菌活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の研究が行われ、その結果、単独投与可能なカルバペネム系抗生剤としてメロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）等が開発されて来ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】カルバペネム系化合物は、幅広い菌種に対して抗菌活性を示すものであるが、現在臨床の場で一般に用いられているβ−ラクタム系抗生物質で問題とされている耐性菌の出現が十分予想される。すなわち、新規カルバペネム系抗生剤についても、当初有効でありながら徐々に耐性菌が出現することは十分に予想される。そのため、将来出現する耐性菌による感染症への対策のためにも、ユニークな構造を有するカルバペネム系抗生物質の開発が期待されている。一方、これまでに提案されているカルバペネム化合物のほとんどは、消化管からの吸収性が乏しいため、臨床上の使用としては、いずれも注射剤として静脈注射することが考えられているに過ぎない。しかしながら、臨床の場においては、治療目的や患者の事情等から、薬物投与に際していくつかの投与経路を選択し得ることが望ましい。特に、経口抗生剤は注射剤に比べて投与が容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であるという点で好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発についても、臨床上強く望まれているところである。
【０００６】最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され、かつ２位に種々のヘテロシクリルチオ基を有する１−メチルカルバペネム化合物が提案されている。例えば特開昭６０−２０２８８６号公報（三共）は、アゼチジン環の窒素原子にＮ−メチルアセトイミドイル基が置換されたアゼチジン−３−イルチオ基をカルバペネム骨格の２位置換基とする、下式（Ａ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】で示される化合物を含め、いくつかの２−ヘテロシクリルチオ−１−メチルカルバペネム誘導体を提供している。該公報中には、これら２−ヘテロシクリルチオカルバペネム化合物は抗菌活性が優れたものであるとともにＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が著しく改善され、有用性が高いものであると報告されている。しかしながら、上記式（Ａ）で示されるカルバペネム化合物については、このものが具体的実施例により現実に合成されたことを示す物理的、化学的データの記載はなく、したがって抗菌活性データはもちろんのこと、この化合物の具体的な薬理活性はなんら明らかにされていない。また２位のヘテロシクリルチオ基としてアゼチジニルチオ基はあるものの、アゼチジン環の窒素原子にヘテロシクリル基が更に置換されたものについては一切言及されておらず、本発明の特異的置換基である［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基は記載も示唆もない。
【０００９】また、ごく最近、特許国際公開ＷＯ９３／２３，４０２（藤沢）は、次式（Ｂ）：
【００１０】
【化７】
【００１１】で示される２−（３−アゼチジニルチオ）−カルバペネム誘導体を提供しており、当該公報においてはその具体的カルバペネム化合物の１つとして次式（Ｃ）：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は一緒になって置換基を有していてもよい、イミノ含有ヘテロシクリル基）で示されるカルバペネム化合物を提供している。しかしながら、藤沢が提供する上記式（Ｃ）で示されるカルバペネム化合物にあっては、具体的に提供する化合物としてはただ１つの実施例しかなく、その化合物についての抗菌活性データはなんら明記されているものではない。したがって、上記各公報は、本明細書において開示しかつクレームする、薬理学的に優れた特性を有する本発明化合物について、なんら示唆を与えるものではない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、カルバペネム骨格の１位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位置換基として［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基が導入されたカルバペネム化合物が、強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性を有することを見いだし、また、これらカルバペネム化合物は経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で強力な抗菌活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。かくして、本発明は式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
【００１６】式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表す）；または基：−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2及びＲ3 はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、Ｙはカルボキシ基、−ＣＯＯ- または保護されたカルボキシ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。本発明は、その好ましい態様において、次式（Ｉ−ａ）：
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｙは前記定義と同一である。）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。さらに本発明は、そのひとつの具体的態様において、次式（ＩＩ）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００２１】本発明の他の目的は、経口投与可能なカルバペネム化合物の提供にある。すなわち、本発明者らは上記式（ＩＩ）で示されるカルバペネム化合物の３位のカルボキシ基をエステル化した場合に、当該エステル化合物は消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内において速やかに加水分解されることによって抗菌活性発現化合物である上記式（ＩＩ）の化合物に変換され、生体内において優れた抗菌活性を示すこと、すなわち当該エステル化合物が式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることを見出した。しかして本発明は、他の態様において上記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物が、次式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で示される、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである化合物を提供し、当該化合物は特に経口投与形態の適用に用いられるものである。上記式（ＩＩＩ）のなかでも、特に好適な化合物は、次式（ＩＶ）：
【００２４】
【化１３】
【００２５】で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、またはその薬理学的に許容される塩である。
【００２６】本発明の更に別の目的は、抗菌剤の提供にあり、具体的には前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供するものである。なかでも本発明はその好ましい態様として、前記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを有効成分として含有する経口投与の形態にある抗菌剤を提供する。
【００２７】本発明が提供するカルバペネム化合物は、２位置換基として特異的な［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有する点で先行文献にはなんら記載されていない新規な化合物であり、その抗菌力並びにＤＨＰ−Ｉに対する安定性が特異的に優れている点に特徴を有する。
【００２８】以下に本発明の化合物について更に詳細に説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこの語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
【００２９】「アルキル基」は炭素原子数が１〜２０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノナニル、ドデカニル、ペンタデカニル、エイコサニル等が挙げられる。
【００３０】「アルコキシ基」は、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等が挙げられるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３１】「保護されたカルボキシ基」とは、式：−ＣＯＯＲ4 （Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で表されるエステル化されたカルボキシ基を意味し、基「Ｒ4 」であるエステル残基の好適なものは、少なくとも１つの置換基を有していてもよい低級アルキルエステル残基であり、次式の基で表すことができる。
【００３２】
【化１４】
【００３３】式中、Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ6 はアルキル基またはシクロアルキル基［これらの基はいずれも、アルコキシ基、式−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7 ）2 で示される基（ここで、Ｒ7 は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、カルボキシル基およびプロリルグリシナミド基の中から選択される基で置換されていてもよい］を表し、ｎは０または１を表す。「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであってもよく、さらに環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を有していてもよい芳香族基であり、たとえばフェニル、トリル、キシリル、α−ナフチル、β−ナフチル等を例示することができる。
【００３４】「アラルキル基」はアルキル基及びアリール基がそれぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキル基を意味し、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。
【００３５】「シクロアルキル基」は環炭素原子数が３〜７個の飽和単環式炭化水素基を意味し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。したがって、本発明において好適な「エステル残基」としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【００３６】低級アルカノイルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−、または３−、または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等）。
【００３７】低級アルカンスルホニル−低級アルキルエステル（例えば、２−メシルエチルエステル等）；モノ（またはジ−、またはトリ−）ハロゲン化低級アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等）；低級アルキルカルボニルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）；シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル等）；フタリジジエン−低級アルキルエステル；または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−低級アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等］。好適な保護されたカルボキシ基としては、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルまたは１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチルオキシカルボニル基である。
【００３８】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の代表例を挙げれば、下記表１乃至表６に示すとおりである。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】なお、上記表中の化合物に有機酸または無機酸が付加して得られる塩のうち、薬学的に許容される塩もまた、本発明の代表的化合物として挙げられる。
【００４６】以上の本発明の化合物の２位または３位側鎖の置換基には不斉炭素原子が存在ある場合があるが、これらの異性体は光学的に活性な原料化合物を用いれば容易に立体選択的に合成することができ、また、これらの異性体の混合物から通常の単離精製手段によって分離できるものである。したがって、これらの異性体の混合物はもちろんのこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される化合物であることはいうまでもない。
【００４７】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の中で特に好ましいものとしては、前記式（ＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、およびそのエステル化合物であるピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、ならびに１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートが挙げられる。本発明が提供する経口カルバペネム化合物として特に好適な化合物は、前記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである。
【００４８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、たとえば模式的に示した下記反応式に従って合成することができる。すなわち、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」がカルボキシ基または−ＣＯＯ- である化合物は、下記反応式Ａに示す方法で製造することができる。
【００４９】
【化１５】
【００５０】式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒは前記定義のとおりである。
【００５１】上記式（ＶＩ）においてＬによって表される「脱離基」としては、例えば、アジド基；塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子；アセトキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基；メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ基を挙げることができる。
【００５２】式（Ｖ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（アゼチジン−３−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と式（ＶＩ）で示される化合物との反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液に溶解させ、これに式（ＶＩ）を加えて攪拌することにより行うことができる。式（ＶＩ）の化合物の使用量は特に限定されないが、一般には式（Ｖ）の化合物１重量部に対し約１〜約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内とすることができる。また、本反応においては、必要に応じて有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応は、式（ＶＩ）の化合物の種類によっても異なるが、通常、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理することにより完了させることができる。
【００５３】以上に述べた製造方法において出発原料として使用される前記式（Ｖ）の化合物はそれ自体既知のものであり、例えば特開昭６３−２５５２８０号公報に記載の方法によって製造することができる。
【００５４】また、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」がカルボキシ基または−ＣＯＯ- である化合物は、下記反応式Ｂに示す方法で製造することもできる。
【００５５】
【化１６】
【００５６】式中、Ｒa はアシル基を表し、Ｒ’はカルボキシル保護基を表し、Ｒは前記定義のとおりである。
【００５７】上記Ｒa によって示される「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる。
【００５８】また、Ｒ’によって示される「カルボキシル保護基」としては、例えば、エステル残基を例示することができ、かかるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
【００５９】式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）で示される［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオールとの反応は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、約０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モル量の式（ＩＸ）のチオール化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、約−４０℃〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行うことができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。この反応により式（Ｘ）の化合物が得られ、反応液はそのまま次の工程で用いることができるが、場合によっては、反応液を通常の精製手段に付すことにより式（Ｘ）の化合物を単離精製することもできる。
【００６０】なお、本反応においては、式（ＩＸ）の化合物に代えてそのメルカプト基が保護されている化合物（ＩＸ’）を原料として用いることもできる。この場合には、当該原料化合物（ＩＸ’）のメルカプト保護基を脱離させて式（ＩＸ）の化合物としたのち、このものを単離することなくその反応液に式（Ｘ）の化合物を加えて攪拌することにより実施でき、この場合の反応条件等は上記と同様である。なお、保護基の脱離反応は、アミノ酸の化学でチオール保護基を脱離させるために用いられる通常の条件下で行うことができる。
【００６１】次いで、上記の反応により得られる式（Ｘ）の化合物をカルボキシル保護基Ｒ’の脱離反応に付し、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめる。カルボキシル保護基Ｒ’の脱離は、ソルボリシスまたは水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行うことができるが、具体的には、式（Ｘ）の化合物を、例えば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中で、約１〜約４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することにより行うことができる。
【００６２】また、保護基Ｒ’の脱離は緩衝液中にて亜鉛で処理することにより実施することもできる。例えば、式（Ｘ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができる。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されないが、一般には式（Ｘ）の化合物１重量部に対し約１〜約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内とすることができる。また、本脱離反応においては、必要に応じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは室温〜約３０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理することにより完了させることができる。
【００６３】以上に述べた製造方法において出発原料として使用される前記式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報に記載の方法によって製造することができ、あるいは好適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法により高立体選択的に製造することができる。また、上記式（ＩＸ）の［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオールは、例えば後記製造例および実施例に示される方法、またはこの方法に準じて、市販の入手できる化合物から容易に製造することができる。
【００６４】かくして、本発明の目的化合物である式（Ｉ）中、基「Ｙ」がカルボキシ基である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体を高収率で得ることができ、該化合物は、必要に応じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製することにより、高純度で単離することができる。
【００６５】本発明はまた、経口投与可能なカルバペネム化合物を提供するものであり、具体的には式（Ｉ）中基「Ｙ」が経口投与に適するカルボキシ保護基である、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを提供する。このカルバペネム化合物は、前記反応式ＡまたはＢ記載の方法により製造された式（ＶＩＩ）の化合物を出発化合物として、下記反応式Ｃに示す方法で製造することができる。
【００６６】
【化１７】
【００６７】式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ5 、Ｒ6 およびｎは前記定義のとおりである。
【００６８】上記反応式ＣにおいてＸによって表される「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、ヨウ素、臭素、フッ素等を挙げることができる。反応式Ｃにおいて、式（ＶＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸と式（ＸＩ）で示される化合物との反応は、先ず、水中で式（ＶＩＩ）の化合物をアルカリ金属化合物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカリ金属炭酸水素塩；たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等から選択される適当な塩基で処理することによって式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩としたのち、次いでこの化合物を、不活性有機溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等、好ましくはジメチルホルムアミド中で上記式（ＸＩ）の化合物とともに攪拌することによって実施することができる。
【００６９】式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩を製造する反応において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する塩基の使用量は特に限定されないが、一般には式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルの範囲内とすることができる。また、反応温度は厳密に制限されるものでなく、一般に、約０℃〜室温程度で行うことができ、かかる条件下で、反応は数分間〜約１時間で終了させることができる。また、次の、式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩と式（ＸＩ）の化合物との反応における式（ＸＩ）の化合物の使用量は特に限定されるものではなく、通常、式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩１モルに対して約１〜約３モル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることができる。
【００７０】上記の反応により本発明の式（Ｉ）中、基「Ｙ」が保護されたカルボキシ基である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート［式（ＸＩＩ）で示される化合物］を得ることができるが、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより単離精製することもできる。本反応において出発原料として用いられる式（ＶＩＩ）の化合物は、具体的には後記実施例に示す方法によって合成することができる。また、式（ＸＩ）の化合物としてはそれ自体既知の化合物を使用することができ、あるいは、後記製造例に記載した方法に準じて、既知の化合物から容易に製造することができる。
【００７１】本発明の目的化合物である式（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体は、必要に応じて有機酸または無機酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の任意の酸付加塩として単離することもできる。ここで用いられる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。本発明によって提供される式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に具体的には開示されていない新規な化合物であって、腎酵素として知られているデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）に対する高い安定性を示し、またその抗菌力が特異的に優れている。更に、本発明によって提供される経口投与可能な式（Ｉ）のカルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体は、消化管からの吸収性が優れており、しかも、消化管から吸収された式（Ｉ）の化合物は、体内において直ちに活性化合物に変換され、強力な抗菌活性を発揮する。したがって、本発明の式（Ｉ）中、基「Ｙ」が保護されたカルボキシ基である化合物は、経口投与するためのプロドラッグとして、臨床上極めて有用である。
【００７２】本発明の式（Ｉ）の化合物の上記した特性は、以下の抗菌試験および薬理試験等によって証明することができる。
【００７３】Ｉ：抗菌試験１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になるようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibitory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。試験化合物としては後記実施例２で得られた化合物（２８）［実施例６で得られた化合物（３３）の活性化合物に相当する］、および実施例４で得られた化合物（３１）を用いた。
２．結果結果を下記表７に示す。
【００７４】
【表７】
【００７５】上記の結果から、本発明の式（Ｉ）の化合物は優れた抗菌力を有すること、特にStaphylococcus属、 Streptococcus属、Klebsiella属及び Proteus属の菌に対して極めて強力な抗菌活性を示すことが理解される。
【００７６】ＩＩ：臨床分離株に対する抗菌試験１．試験方法（１）被験菌株日本において臨床的に新たに単離された下記の分離株を使用した。
MRSA ２８株S. epidermidis ２３株E. faecalis １６株E. coli ２０株E. Cloacae １４株K. pneumoniae ２３株S. marcescens ２７株（２）日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により試験を行った。最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は試験Ｉと同様に求めた。
２．結果試験化合物は後記実施例２で得た化合物（２８）を用い、コントロールとして臨床的に広く使用されているセファロスポリン系抗生剤であるセフタジディム（ＣＡＺ）およびカルバペネム系抗生剤であるイミペネムをおいた。結果はＭＩＣ50値として表８に示す。
【００７７】
【表８】
【００７８】表中の結果から明らかな様に、本発明化合物は臨床分離株に対して、イミペネムまたはＣＡＺに比較し優れた抗菌活性を示すことが判明する。
ＩＩＩ：腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性試験１．試験方法ブタ腎臓より得た精製デヒドロペプチダーゼに対する本発明化合物の安定性を試験した。基質として、化合物の最終濃度を３５μｇ／ｍｌに調整し、これに５０ｍＭの酵素含有ＭＯＰＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）溶液を加え、３０℃にて２時間インキュベートしたのち、同量のメタノールを添加した。反応液を１，０００×ｇの遠心分離（２０分間）に付し、得られた上清の残存活性をStaphylococcus aureus Terajimaを用いたバイオアッセイ法で求めた。不活性酵素をコントロールとし、スタンダードカーブを求めた。試験化合物としては、後記実施例２で得た化合物（２８）を用い、コントロールとしてイミペネムを用いた。
２．結果表９にその結果を示した。
【００７９】
【表９】
【００８０】表中の結果から明らかなように、本発明化合物はイミペネムに比較しＤＨＰ−Ｉに対する安定性がすぐれていることが判明する。
【００８１】ＩＶ：ｉｎ ｓｉｔｕ ループ法による腸管吸収試験１．試験方法一夜絶食したＷｉｓｔａｒ系７週齢雄性ラットの十二指腸下部約３０ｃｍの部位を糸で縛る。十二指腸上部から試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶液として胃ゾンデを用いて注入した後、注入部位直下を糸で縛り直ちに腸腔内に戻す。試験化合物注入後１０、３０、６０および１２０分経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して、この血漿中の試験化合物および活性代謝物である化合物の濃度をＨＰＬＣ法（日立６３５Ａ型、カラム；Ｗａｋｏｐａｃｋ）により測定した。また、この測定値から、注入後２時間の試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求めた。ラットは２匹用い、試験化合物としては後記実施例２、５および６で製造された化合物（２８）、（３２）および（３３）を用いた。
【００８２】２．結果本試験で得られた試験化合物の最高血中濃度およびＡＵＣを下記表１０に示す。なお、試験化合物（３２）および（３３）を投与した試験にあっては、いずれの場合もラットの血液からは当該試験化合物は一切認められず、これらの活性本体化合物である化合物（２８）のみが検出された。したがって、表には化合物（２８）の血中濃度データをもって示すこととする。
【００８３】
【表１０】
【００８４】以上の結果から、本発明の経口カルバペネム化合物は腸管からの吸収が良好であり、しかも、吸収されたのち化合物は直ちに活性本体化合物に変換されて血液中に存在することが確認された。また、経口カルバペネム化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値も活性本体化合物を投与した場合と比較してはるかに大きく、腸管からの吸収率が高いことが確認された。
【００８５】Ｖ：経口投与試験１．試験方法一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用いて経口投与する。試験化合物投与後０．２５、０．５、１および２時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血して上記試験と同様の方法で試験化合物の濃度を測定した。また、この測定値から、投与後一定時間の試験化合物のＡＵＣを求めた。被験動物としてはｄｄＹ系５週齢雄性マウスを各試験化合物毎に２匹用い、１％生理食塩水溶液として１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をそれぞれ投与した。試験化合物としては後記実施例２、５および６で製造された化合物（２８）、（３２）および（３３）を用いた。
【００８６】２．結果本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを下記表１１に示す。なお、試験化合物（３２）および（３３）を投与した試験にあっては、前記試験と同様、いずれの場合もマウスの血液からは当該試験化合物は一切認められず、化合物（２８）のみが検出された。したがって、表には化合物（２８）の血中濃度データをもって示すこととする。
【００８７】
【表１１】
【００８８】以上の結果から、ｉｎ ｖｉｖｏの経口投与においても、本発明の経口カルバペネム化合物の消化管からの吸収が良好であることが確認された。
【００８９】ＶＩ：毒性試験Ｗｉｓｔａｒ系の７週齢雄性ラットを一群３匹使用して、後記実施例に記載の本発明のカルバペネム−３−カルボン酸誘導体である化合物（２８）、（３１）、（３２）および（３３）の各化合物を経口投与して１週間にわたる観察を行った。その結果、本発明のいずれの化合物も５００ｍｇ／ｋｇの投与ですべて異常なく生存したことが観察された。
【００９０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、それ自体で抗菌活性を示すとともに、経口投与可能なものでもあり、これら化合物は経口投与により消化管から良好に吸収されて、生体内において直ちに活性化合物に変換される。変換された活性化合物が優れた抗菌活性を示すことは上記試験結果から明らかである。したがって、本発明の経口カルバペネム化合物は活性本体化合物を投与するためのプロドラッグとして使用することができ、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤として極めて有用である。
【００９１】また、本発明のカルバペネム化合物は、従来のセファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクトルを示すとともに、イミペネムに匹敵する優れた抗菌活性を有し、そのうえイミペネムと比較しＤＨＰに対する耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌に対しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにおける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な効果を示すことが観察された。したがって、本発明の式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物およびその薬理学的に許容される塩は、従来のイミペネムがＤＨＰ阻害剤であるシラスタチンと組み合わせることによってはじめて実用的な抗菌剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対照的に、単独での使用が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用である。
【００９２】本発明の式（Ｉ）のカルバペネム化合物およびその薬理学的に許容される塩は、それを抗菌剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有する経口投与用組成物をはじめ、薬剤学的組成物の形態で人間を初めとする哺乳動物に投与することができる。その投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与することができる。
【００９３】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等と共に経口的、非経口的または局所的投与に適した剤型に製剤化することができる。具体的な経口投与用組成物の形態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤型としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含される。また、局所投与に適した剤型には軟膏、チンキ、クリーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野でそれ自体周知の方法で調整することができる。本発明のカルバペネム化合物およびその塩は殊に経口的に投与するのが好適である。
【００９４】
【実施例】次に、製造例、実施例及び製剤例により、本発明のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるものでないことはいうまでもない。
【００９５】なお、以下の記載において、各略号はそれぞれ下記の意味を有する。
Ｍｅ ：メチルＥｔ ：エチルｉ−Ｐｒ ：ｉ−プロピルｔ−Ｂｕｔ：ｔ−ブチルＡｃ ：アセチルＰｈ ：フェニルＢｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニルＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジルＰＮＺ ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
【００９６】製造例１
【００９７】
【化１８】
【００９８】（ａ）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（１）１０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（２）１３３ｍｇ及びナトリウムメトキシド（０．９モル当量）を加えて、８時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（３）を結晶として１１９ｍｇ（収率：８１．５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１（ｓ，１Ｈ）
【００９９】（ｂ）上記反応で得られた化合物（３）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モル当量のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同温度にて１時間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝１９：１）に付して、３−アセチルチオ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（４）を１０７ｍｇ（収率：６５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
【０１００】製造例２
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】（ａ）４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−１，３−チアゾリン（５）４．８８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２２．８ｍｌを無水メタノール６５ｍｌに溶解し、加熱還流下ヨウ化メチル１４．００ｇを滴下する。１時間還流後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（６）を３．１４ｇ（収率：５９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１０．６Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ）、３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．６８（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】（ｂ）上記反応で得られた化合物（６）３．１４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．７ｍｌを無水ジクロロメタン４０ｍｌに溶解する。この溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル２．３３ｇを滴下して、同温度で１時間、更に室温まで戻して１５時間攪拌する。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）に付して、４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（７）を１．４２ｇ（収率：３６％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ）、３．４７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，９．９Ｈｚ）３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）
【０１０４】（ｃ）上記反応で得られた化合物（７）０．９２４ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（１）０．５４０ｇ、炭酸水素カリウム０．４９０ｇ及び酢酸０．１６０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液を２４時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジクロロメタンに溶解した後、この溶液を５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン（８）を０．５９０ｇ（収率：５７％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．９Ｈｚ）、３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．６８（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】（ｄ）トリフェニルホスフィン１．４０ｇの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート０．８００ｍｌを加えて同温度で３０分間攪拌する。この溶液に、氷冷下、上記反応で得られた化合物（８）０．５８８ｇ及びチオ酢酸０．３６１ｍｌの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間、室温に戻して１時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、３−アセチルチオ−１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（９）を０．６００ｇ（収率：８２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１０．９Ｈｚ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１０．９Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，９．９Ｈｚ）、３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）
【０１０６】製造例３
【０１０７】
【化２０】
【０１０８】（ａ）ベンジルアルコール（１０）６４．８ｇに水酸化ナトリウム０．３ｇを加えて０℃まで冷却する。これにβ−ブチロラクトン１２．９ｇを添加して同温度にて５分間、更に室温に戻して２時間撹拌する。反応混合物に１規定塩酸１５ｍｌを加えて中和した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下蒸留精製に付して、ベンジル ３−ヒドロキシブタノエート（１１）を油状物として２３．３ｇ（収率７９％）得た。
沸点：１３４℃／８ｍｍＨｇ1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．４１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０１０９】（ｂ）上記（ａ）で得られたベンジル ３−ヒドロキシブタノエート（１１）１．０ｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン６３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解して０℃まで冷却する。この溶液に、窒素ガス気流下、ジフェニルリン酸クロライド１．７９ｇを添加して、室温に戻した後３時間撹拌する。反応液を１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽和食塩水を用いて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、ベンジル ３−ジフェノキシホスホリルオキシブタノエート（１２）を無色油状物として１．８５ｇ（収率８４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．９〜５．１（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ，１５Ｈ）
【０１１０】（ｃ）上記（ｂ）で得られたベンジル ３−ジフェノキシホスホリルオキシブタノエート（１２）１．２３ｇを酢酸エチル８ｍｌとエタノール８ｍｌの混合溶媒に溶解する。この溶液に、１０％パラジウムカーボン６１ｍｇを加えて、水素ガス気流下室温にて１時間撹拌する。反応液からパラジウムカーボンを濾去した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩化メチレン８ｍｌに溶解する。この溶液に、炭酸水素ナトリウム８４７ｍｇ、水８ｍｌ、硫酸テトラブチルアンモニウム９８ｍｇ及びクロロメチル−クロロスルホン酸５７０ｍｇを加えて、室温にて２時間撹拌する。反応終了後、有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、目的とするクロロメチル ３−ジフェニルホスホリルオキシブタノエート（１３）を無色油状物として１．１０ｇ（収率９９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、５．０９〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【０１１１】製造例４
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】（ａ）ε−ヘキサノラクトン（１４）１２．０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に、氷冷下水酸化カリウム１１．７８ｇの水溶液２０ｍｌを加えた後、４０℃にて２時間３０分撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えてｐＨ９に調整した後酢酸エチル２０ｍｌで洗浄する。水層を減圧下濃縮し、これに１規定塩酸を加えてｐＨ１に調整した後、酢酸エチルで６回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、６−ヒドロキシヘキサン酸を１１．５ｇ得た。上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸１ｇを水２０ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム０．７２ｇを加えて１５分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる白色固体をアセトニトリル１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウムを１．２４ｇ得た。上記で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウム２７６ｍｇをジメチルホルムアミド２．７ｍｌに溶解し、この溶液にメトキシメチルクロライド１６１ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加えて、飽和食塩水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、メトキシメチル６−ヒドロキシヘキサノエート（１５）を１９０ｍｇ（収率５９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１１４】（ｂ）トリクロロホスフィン２５ｇのジエチルエーテル７０ｍｌ溶液を窒素気流下で−１０℃まで冷却し、これにジイソプロピルアミン５１ｍｌのジエチルエーテル６０ｍｌ溶液を３０分間かけて滴下する。得られる混合液を室温下１時間撹拌して析出する不溶解物を濾去し、得られる濾液を減圧下蒸留して、沸点５７℃／４ｍｍＨｇのジイソプロピルアミノジクロロホスフィンを１９．８ｇ（収率５３％）得た。上記で得られたジイソプロピルアミノジクロロホスフィン２．０６ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、窒素気流下、ジイソプロピルアミン４．１９ｍｌを加えて−３０℃まで冷却し、これにｐ−ニトロベンジルアルコール３．０６ｇを添加して同温度にて３０分間撹拌する。この反応液を０℃まで戻してさらに３０分間撹拌した後、減圧下濃縮する。得られる濃縮液にジエチルエーテル４０ｍｌを加えて、析出する塩を濾去する。濾液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、ジイソプロピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイト（１６）を黄色固体として４．５０ｇ（収率１００％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７５〜４．９１（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１１５】（ｃ）上記（ａ）で得られたメトキシメチル ６−ヒドロキシヘキサノエート（１５）１００ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、窒素気流下、テトラゾール８７．４ｍｇ及び上記（ｂ）で得られたジイソプロピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイト（１６）２７４ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液を−４０℃まで冷却した後、メタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加えて３０分間撹拌する。反応液を飽和食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、メトキシメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１７）を３０６ｍｇ（収率９５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１１６】（ｄ）上記（ｃ）で得られたメトキシメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１７）２０６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に４規定塩酸１ｍｌを加えて、室温下１時間３０分撹拌する。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、これをジエチルエーテルで洗浄する。得られる水層を１規定塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出して得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサン酸を９６ｍｇ（収率５１％）得た。上記で得られた６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサン酸９６ｍｇを塩化メチレン４．８ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム５１．３ｍｇの水溶液４．８ｍｌ、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム６．９ｍｇ、及びクロロメチルクロロスルホン酸４０．４ｍｇを加えて、室温下１時間撹拌する。反応液を分層して、得られる有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、目的とするクロロメチル ６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート（１８）を６９ｍｇ（収率５５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１１７】製造例５
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】アゼライン酸（１９）１０ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液を窒素気流下氷冷し、これにトリエチルアミン１６．２ｍｌ及びｐ−ニトロベンジルブロマイド１１．４ｇを加えて３時間撹拌する。反応液を濃縮して水１００ｍｌを加え、１規定塩酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−メタノール）に付し、モノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエートを４．５１ｇ（収率２６％）得た。上記で得られたモノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエート５５０ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム４２８ｍｇの水溶液１０ｍｌ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５７ｍｇ及びクロロメチルクロロスルホン酸３３６ｍｇを加えて、室温下で２時間激しく撹拌する。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）に付して、目的とするｐ−ニトロベンジル クロロメチルアゼラエート（２０）を４５０ｍｇ（収率７４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０〜１．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１２０】製造例６
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】（ａ）Ｌ−プロリン（２１）５．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９．９１ｇ及びｐ−ニトロベンジルアルコール６．６５ｇにベンゼン１００ｍｌを加えて、デイーンスターク還流冷却器を用いて２日間加熱還流する。反応液からベンゼンを減圧下留去して、得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩を油状物として２１．７ｇ得た。次に、Ｂｏｃ−グリシン１２．１７ｇ及び塩酸・１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１３．３２ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、この溶液を、窒素ガス気流中、氷冷下で２５分間撹拌する。反応液に、上記で得られた化合物２９．３６ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を加えた後、徐々に室温まで戻しながら一夜撹拌する。反応液を１０％クエン酸水溶液、４％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付して、［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２２）を淡黄色油状物として８．００ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３７（ｂｒ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１２３】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２２）４．１０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、氷冷下トルフルオロ酢酸２．５ｍｌを加えて１時間撹拌し、さらにトリフルオロ酢酸４ｍｌを加えて２時間撹拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して、グリシル−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステル−トリフルオロアセテート塩を淡褐色油状物として５．８２ｇ得た。上記で得られた化合物５．５４ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、これに無水グルタル酸１．４９９ｇを加えて、窒素ガス気流中氷冷する。この溶液にトリエチルアミン１．８３ｍｌを加えて同温下１時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン１．８３ｍｌを加えて同温下２０分間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液６０ｍｌ及び酢酸エチル２００ｍｌを加えて分層し、得られる有機層を４％重曹水３００ｍｌで抽出する。得られる水溶液をｐＨ４に調整した後酢酸エチルで抽出し、得られる有機層の溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−カルボキシブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２３）を淡黄色油状物として３．４３ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９０〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１２４】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２３）３．０９ｇの塩化メチレン７０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１．８５ｇの水溶液７０ｍｌ、硫酸・テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩２４９ｍｇ及びＣｌＣＨ2 ＳＯ3 Ｃｌ １．５７ｇを加えて、室温にて１４０分間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて分層し、有機層を４％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−クロロメチルオキシカルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステルを淡黄色油状物として３．００ｇ得た。上記で得られた化合物２．８６ｇ及びヨウ化ナトリウム１．８３ｇをアセトニトリル２０ｍｌに加えて、２時間加熱還流する。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル７０ｍｌに溶解し、これを０．１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、［Ｎ−（４−ヨードメチルオキシカルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリン ｐ−ニトロベンジルエステル（２４）を黄色油状物として２．３５ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．９２〜２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１７．８Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１７．８Ｈｚ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１２５】実施例１
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】上記製造例１（ｂ）で得られた化合物（４）８６２ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液に、窒素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液７７０ｍｇを加える。同温度にて１０分間攪拌した後、２規定塩酸４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去して、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（２５）の粗生成物を得た。次に、得られた化合物（２５）を無水アセトニトリル及びクロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２６）２４３０ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２７）を１３３９ｍｇ（化合物（４）からの収率：６５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（ＡＢ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）
【０１２８】実施例２
【０１２９】
【化２５】
【０１３０】上記実施例１で得られた化合物（２７）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られた溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０Ｒ（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロマトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２８）を６３０ｍｇ（収率：６４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【０１３１】実施例３
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】上記製造例２（ｄ）で得られた化合物（９）６００ｍｇの無水エタノール１０ｍｌ溶液に、窒素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液４００ｍｇを加え、この溶液を同温度にて５分間攪拌する。反応液に酢酸０．３５５ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を無水アセトニトリル５ｍｌに溶解し、不溶物を濾去する。得られる溶液を、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２６）１．２３０ｇの無水アセトニトリル５ｍｌ溶液に加えて、氷冷下、この溶液にジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌを滴下して、同温度にて１．５時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して、この溶液を飽和重曹水で洗浄する。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３０）を０．７８８ｇ（化合物（１２）からの収率：６４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ）、３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、２．９４−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１３４】実施例４
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】上記実施例３で得られた化合物（３０）７５６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）３０ｍｌの混合溶媒に溶解し、この溶液に亜鉛末６．０ｇを加えて、室温にて２時間攪拌する。亜鉛末を濾去して得られた濾液を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを５．５に調整した後、減圧下濃縮する。濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０Ｒ（三菱化成工業株式会社製）によるクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％イソプロパノール−水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（（４Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（３１）を４１５ｍｇ（収率：７１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．３１（ｍ，６Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３５，１６４０，１５８０ｃｍ-1
【０１３７】実施例５
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】実施例２で得られた化合物（２８）４３０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム９４．１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下ピバル酸ヨウ化メチル２８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、本発明のピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３２）４１５ｍｇ（収率：７４．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２９（ｓ，９Ｈ）、１．２２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３９（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）、３．１６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、３．２２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６９（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ）、３．９５２（ｄｄ，２Ｈ，５．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、３．９８８〜４．０４３（ｍ，２Ｈ）、４．０８５〜４．１６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８３〜４．２７４（ｍ，２Ｈ）、４．３４６〜４．４２６（ｍ，２Ｈ）、５．８４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【０１４０】実施例６
【０１４１】
【化２９】
【０１４２】実施例２で得られた化合物（２８）５００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１０９．４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下１−ヨウ化エチルシクロヘキシルカーボネート［Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ｖｏｌＸＬ， Ｎｏ．１，８１ページに記載の方法に準じ製造した］３７９．５ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付して、本発明の１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３３）３０９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５６３（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６１１（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９２〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．０８〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８８０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８９０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
【０１４３】実施例７
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】Ｒ4 として他の置換基を有する本発明化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを、実施例２で得た化合物（２８）と、対応する化合物（１８）［製造例４］、化合物（２０）［製造例５］および化合物（２４）［製造例６］とを反応させ、ついで必要により保護基を脱離することにより得た。
【０１４６】実施例８
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】実施例１および実施例２と同様の方法により、上記式で示される化合物（３４）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、４．１１〜４．３７（ｍ，５Ｈ）、４．６２〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ）
【０１４９】次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示すと以下のとおりである。
【０１５０】製剤例１（注射剤）
上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とする。
【０１５１】（２）凍結乾燥する場合化合物（２８）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌ（化合物５００ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
【０１５２】（３）粉末充填する場合１バイアル中に化合物（２８）２５０ｍｇを粉末のまま充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
【０１５３】製剤例２（錠剤）
化合物（３３） ２５ｇ乳糖 １３０ｇ結晶セルロ−ス ２０ｇとうもろこし澱粉 ２０ｇ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００mlステアリン酸マグネシウム ２ｇ化合物（３３）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【０１５４】
製剤例３（カプセル剤）
化合物（３３） ２５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセルに充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
【０１５５】製剤例４（錠剤）
化合物（３２） ２５ｇ乳糖 １３０ｇ結晶セルロ−ス ２０ｇとうもろこし澱粉 ２０ｇ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００mlステアリン酸マグネシウム ２ｇ化合物（３２）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【０１５６】
上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤とする。
【０１５７】
上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする。
【０１５８】
上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。
【０１５９】
上記の成分を混合して散剤とする。
【０１６０】
上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 次式（Ｉ）
【化１】
式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表す）；または基：−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2及びＲ3 はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、Ｙはカルボキシ基、−ＣＯＯ- または保護されたカルボキシ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】 次式（Ｉ−ａ）
【化２】
（式中、Ｙは前記定義と同一である）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】 次式（ＩＩ）
【化３】
で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】 次式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】 Ｒ4 が、少なくとも１つの置換基を有していてもよい低級アルキルエステル残基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒ4 がピバロイルオキシメチルまたは１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチルである請求項４記載の化合物。
【請求項７】 次式（ＩＶ）
【化５】
で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】 請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項９】 請求項３に記載の式（ＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１０】 請求項７に記載の式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１１】 経口投与製剤の形態にある請求項１０記載の抗菌剤。
【請求項１】 次式（Ｉ）
【化１】
式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表す）；または基：−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2及びＲ3 はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、Ｙはカルボキシ基、−ＣＯＯ- または保護されたカルボキシ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】 次式（Ｉ−ａ）
【化２】
（式中、Ｙは前記定義と同一である）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】 次式（ＩＩ）
【化３】
で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】 次式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ4 はカルボン酸エステルのエステル残基を表す）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】 Ｒ4 が、少なくとも１つの置換基を有していてもよい低級アルキルエステル残基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒ4 がピバロイルオキシメチルまたは１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチルである請求項４記載の化合物。
【請求項７】 次式（ＩＶ）
【化５】
で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】 請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項９】 請求項３に記載の式（ＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１０】 請求項７に記載の式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１１】 経口投与製剤の形態にある請求項１０記載の抗菌剤。
【特許番号】第２６６６１１８号
【登録日】平成９年（１９９７）６月２７日
【発行日】平成９年（１９９７）１０月２２日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−１７０４９６
【出願日】平成６年（１９９４）６月３０日
【公開番号】特開平８−５３４５３
【公開日】平成８年（１９９６）２月２７日
【早期審査対象出願】早期審査対象出願
【出願人】（０００２３０４７８）日本レダリー株式会社 (3)
【登録日】平成９年（１９９７）６月２７日
【発行日】平成９年（１９９７）１０月２２日
【国際特許分類】
【出願日】平成６年（１９９４）６月３０日
【公開番号】特開平８−５３４５３
【公開日】平成８年（１９９６）２月２７日
【早期審査対象出願】早期審査対象出願
【出願人】（０００２３０４７８）日本レダリー株式会社 (3)
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