２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法
【課題】 抗ウイルス剤の有用な合成中間体である２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、簡便かつ収率よく、工業的に有利に製造することができる方法を提供すること。
【解決手段】 Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法。
【解決手段】 Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス剤の合成中間体として有用な、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される化合物に代表される一連のプリンヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス剤として有用であることが知られている（非特許文献１参照）。これらプリンヌクレオシド誘導体の有用な合成中間体として、下式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが知られている（特許文献１参照）。
【０００７】
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの合成例が、例えば、特許文献１、特許文献２および非特許文献１に記載されている。これらの方法は後処理において抽出操作を行っているが、抽出溶媒を基質に対して約１０〜１５０容積／重量使用する必要があるために容積効率が悪く、また、特許文献１および非特許文献１においてはさらに取り出した結晶を再結晶していることから、再結晶しなければ高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは得られないと考えられる。さらにいずれの方法も満足できる収率とはいえず、これらの方法は工業的に必ずしも有利な製造方法であるとはいえなかった。
【０００８】
【特許文献１】特表平９−５０８４１２号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１６４７号公報
【非特許文献１】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ（２０００），１９（１＆２），２９７−３２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、簡便かつ収率よく、工業的に有利に合成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを酸中で反応させる際、アンモニアまたはアンモニウム塩を添加することにより、反応後に濾過するだけで再結晶等により精製しなくても高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを収率よく製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１） Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法、
（２） アンモニアまたはアンモニウム塩が、アンモニアである、上記（１）記載の製造方法等に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法により、高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、簡便に収率よく工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させる。
本発明の製造方法の原料であるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドは、公知の方法、例えば、上記特許文献１、非特許文献１および特開平７-３００４６６号公報等に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
本発明の方法には、塩基としてアンモニアまたはアンモニウム塩を添加する。
アンモニウム塩としては、ハロゲン化アンモニウム（例えば、フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム等）、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム等が挙げられ、ハロゲン化アンモニウム、特に塩化アンモニウムが好ましい。アンモニアまたはアンモニウム塩（以下、アンモニア等という場合もある）としては、アンモニアおよび塩化アンモニウムが好ましい。
アンモニア等を添加して反応させることにより、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドの２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンへの転化率が向上し、その結果として収率が向上する。
【００１５】
アンモニア等の使用量は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド１モルに対して、通常０．０５〜１５モルであり、好ましくは１．０〜３．０モルである。アンモニア等の使用量がこの範囲より少ないと反応の進行が遅くなるために好ましくなく、この範囲を超えて使用してもアンモニウム塩が多量に析出するので好ましくない。
【００１６】
酸としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等）等が挙げられるが、鉱酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。酸は水溶液として使用してもよい。
酸の使用量は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド１モルに対して、通常２〜１２０モルであり、好ましくは１２〜３５モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が進行しないために好ましくなく、この範囲を超えて使用しても不純物が増加し、収率が低下するために好ましくない。
【００１７】
試薬の添加の順序に特に限定はなく、例えば、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドと酸との混合液にアンモニアまたはアンモニウム塩を添加する；酸とアンモニアまたはアンモニウム塩とのを混合液にＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを添加する等により行ってもよい。
【００１８】
反応は、冷却または室温下、好ましくは室温（２０〜２５℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１８時間、好ましくは１〜３時間である。
【００１９】
目的物である２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、塩の形態であってもよい。２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等）等との塩が挙げられる。好ましくは、塩酸との塩が挙げられる。
【００２０】
反応後、反応液を濾過するだけで高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを単離することができるので、後処理および精製の手間を省くことができる。しかし、単離後、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製してもよい。
【００２１】
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、例えば、上記非特許文献１記載の方法に従って、抗ウイルス剤として有用なプリンヌクレオシド誘導体に誘導することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明について、実施例および比較例を挙げてさらに詳細に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム ：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ）
流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：６０℃
検出器 ：２４０ｎｍ
移動相 ：７．５％ＣＨ３ＣＮ−０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ２．６）− ０．２５％ＣＨ３（ＣＨ２）６ＳＯ３Ｎａ
分析時間 ：２０ｍｉｎ（品質を決定する場合）
【００２３】
〔実施例１〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を３時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、氷冷し、２８％アンモニア水（０．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０〜２５℃へ昇温、１時間攪拌した。溶液中の結晶を濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８２．６％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．７％）。
計算値：Ｃ，２２．３ Ｈ，２．３ Ｎ，２６．０ Ｃｌ，４９．４
実測値：Ｃ，２２．４ Ｈ，２．３ Ｎ，２６．４ Ｃｌ，４９．０
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２３．５（Ｃ−５）、１４７．６（Ｃ−４，Ｃ−６）、１５５．６（Ｃ−２）
以下に、２８％アンモニア水添加前後の原料（Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド）および生成物（２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩）のＨＰＬＣ面積百分率を示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
〔実施例２〕
３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃に冷却し、そこへ２８％アンモニア水（０．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を２０〜２５℃に昇温した後、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後５時間、２０〜２５℃にて攪拌した。反応終了後、濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．８３ｇ、収率７９．８％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．６％）。
【００２６】
〔実施例３〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を１４時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、塩化アンモニウム（０．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０〜２５℃で１時間攪拌し、実施例２と同様の結果を得た。
【００２７】
〔比較例１（上記特許文献１の製造方法）〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を還流下に０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）及びエタノール（７ｍｌ）の中に溶解した。この溶液を５時間還流させた。揮発性物質を真空除去した。残留物を希薄水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。酢酸エチルを蒸発させると、ピンク色固体状物が残った（０．４ｇ）。この固体状物を９５％エタノールから再結晶化させると、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが薄ピンク色針状結晶として得られた（２８０ｍｇ、収率６５％）。
【００２８】
〔比較例２（上記特許文献２の製造方法）〕
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン・ハイドロクロライド塩（０．１４ｍｏｌ、２５ｇ）を乾燥した反応器の中に装入した。乾燥した１，２，３−トリクロロプロパン（５１．９６ｍｌ）をこれに添加し、全体を攪拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・クロライド（０．２９ｍｏｌ、３１．２５ｇ）、およびオキシ塩化リン（０．５４〜０．８１ｍｏｌ、８３．２８〜１２４．９ｇ、５０．６〜７５．９ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度（約１１５℃）に２４時間加熱した。その後、反応混合物を５０℃以下に冷却し、氷水（２４．４４ｍｏｌ、４４０．４４ｇ）を添加して、全体を５５℃以下に保った。それから、５０％濃度の水酸化ナトリウム（３．１２ｍｏｌ、１２４．９２ｇ、１６３．３ｍｌ）を用いて反応混合物のｐＨを６．５〜７．０に調整し、温度を５５℃以下に保った。反応混合物を５５〜６０℃において、３０分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（３．７ｍｏｌ、２６７．０ｇ、３００ｍｌ）を添加した。反応混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチル（２０．５ｍｏｌ、１８０６．５８ｇ、２００２．８６ｍｌ）で洗浄した。有機層を３回水（５．５７ｍｏｌ、１００．３２ｇ、１００．３２ｍｌ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム上で乾燥し、濾過した。蒸留により酢酸エチルを除去し、残った有機物質にヘキサン（０．７７ｍｏｌ、６６．１４ｇ、１００．３６ｍｌ）を添加し、１０℃以下に冷却後、濾過を行い、５０℃において真空下に乾燥すると茶色みがかった固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが得られた（０．０９ｍｏｌ、１５．７１ｇ、収率６５％）。
【００２９】
〔比較例３（上記非特許文献１の製造方法）〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（７．５０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と０．１Ｎ塩酸（７５ｍｌ）をエタノール（７５ｍｌ）へ加え、還流下、６時間反応させた。反応後、溶媒を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３×１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルパッドで脱色した。溶媒を濃縮すると２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが白色粉末として得られ（５．００ｇ、粗収率７７％）、これを９５％エタノールから再結晶化させると白色針状結晶が得られた。
【００３０】
〔比較例４〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（１５ｍｌ、１６９．７ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を２時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、氷冷し、溶液中の結晶を濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．６５ｇ、収率６２．８％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．８％）。
以下に、反応終了後の原料（Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド）および生成物（２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩）のＨＰＬＣ面積百分率を示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例１と比較例４とを比較すると、２８％アンモニア水を加える実施例１では塩酸の量が比較例４の３分の１である。表１および表２から、２８％アンモニア水を加える実施例１のほうが原料の生成物への転化率が高く、収率もよいことがわかる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス剤の合成中間体として有用な、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される化合物に代表される一連のプリンヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス剤として有用であることが知られている（非特許文献１参照）。これらプリンヌクレオシド誘導体の有用な合成中間体として、下式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが知られている（特許文献１参照）。
【０００７】
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの合成例が、例えば、特許文献１、特許文献２および非特許文献１に記載されている。これらの方法は後処理において抽出操作を行っているが、抽出溶媒を基質に対して約１０〜１５０容積／重量使用する必要があるために容積効率が悪く、また、特許文献１および非特許文献１においてはさらに取り出した結晶を再結晶していることから、再結晶しなければ高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは得られないと考えられる。さらにいずれの方法も満足できる収率とはいえず、これらの方法は工業的に必ずしも有利な製造方法であるとはいえなかった。
【０００８】
【特許文献１】特表平９−５０８４１２号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１６４７号公報
【非特許文献１】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ（２０００），１９（１＆２），２９７−３２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、簡便かつ収率よく、工業的に有利に合成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを酸中で反応させる際、アンモニアまたはアンモニウム塩を添加することにより、反応後に濾過するだけで再結晶等により精製しなくても高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを収率よく製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１） Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法、
（２） アンモニアまたはアンモニウム塩が、アンモニアである、上記（１）記載の製造方法等に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法により、高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、簡便に収率よく工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させる。
本発明の製造方法の原料であるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドは、公知の方法、例えば、上記特許文献１、非特許文献１および特開平７-３００４６６号公報等に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
本発明の方法には、塩基としてアンモニアまたはアンモニウム塩を添加する。
アンモニウム塩としては、ハロゲン化アンモニウム（例えば、フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム等）、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム等が挙げられ、ハロゲン化アンモニウム、特に塩化アンモニウムが好ましい。アンモニアまたはアンモニウム塩（以下、アンモニア等という場合もある）としては、アンモニアおよび塩化アンモニウムが好ましい。
アンモニア等を添加して反応させることにより、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドの２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンへの転化率が向上し、その結果として収率が向上する。
【００１５】
アンモニア等の使用量は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド１モルに対して、通常０．０５〜１５モルであり、好ましくは１．０〜３．０モルである。アンモニア等の使用量がこの範囲より少ないと反応の進行が遅くなるために好ましくなく、この範囲を超えて使用してもアンモニウム塩が多量に析出するので好ましくない。
【００１６】
酸としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等）等が挙げられるが、鉱酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。酸は水溶液として使用してもよい。
酸の使用量は、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド１モルに対して、通常２〜１２０モルであり、好ましくは１２〜３５モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が進行しないために好ましくなく、この範囲を超えて使用しても不純物が増加し、収率が低下するために好ましくない。
【００１７】
試薬の添加の順序に特に限定はなく、例えば、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドと酸との混合液にアンモニアまたはアンモニウム塩を添加する；酸とアンモニアまたはアンモニウム塩とのを混合液にＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを添加する等により行ってもよい。
【００１８】
反応は、冷却または室温下、好ましくは室温（２０〜２５℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１８時間、好ましくは１〜３時間である。
【００１９】
目的物である２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、塩の形態であってもよい。２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等）等との塩が挙げられる。好ましくは、塩酸との塩が挙げられる。
【００２０】
反応後、反応液を濾過するだけで高品質の２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを単離することができるので、後処理および精製の手間を省くことができる。しかし、単離後、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製してもよい。
【００２１】
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、例えば、上記非特許文献１記載の方法に従って、抗ウイルス剤として有用なプリンヌクレオシド誘導体に誘導することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明について、実施例および比較例を挙げてさらに詳細に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
カラム ：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ）
流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：６０℃
検出器 ：２４０ｎｍ
移動相 ：７．５％ＣＨ３ＣＮ−０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ２．６）− ０．２５％ＣＨ３（ＣＨ２）６ＳＯ３Ｎａ
分析時間 ：２０ｍｉｎ（品質を決定する場合）
【００２３】
〔実施例１〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を３時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、氷冷し、２８％アンモニア水（０．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０〜２５℃へ昇温、１時間攪拌した。溶液中の結晶を濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８２．６％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．７％）。
計算値：Ｃ，２２．３ Ｈ，２．３ Ｎ，２６．０ Ｃｌ，４９．４
実測値：Ｃ，２２．４ Ｈ，２．３ Ｎ，２６．４ Ｃｌ，４９．０
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２３．５（Ｃ−５）、１４７．６（Ｃ−４，Ｃ−６）、１５５．６（Ｃ−２）
以下に、２８％アンモニア水添加前後の原料（Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド）および生成物（２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩）のＨＰＬＣ面積百分率を示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
〔実施例２〕
３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃に冷却し、そこへ２８％アンモニア水（０．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を２０〜２５℃に昇温した後、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後５時間、２０〜２５℃にて攪拌した。反応終了後、濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．８３ｇ、収率７９．８％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．６％）。
【００２６】
〔実施例３〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（５ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を１４時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、塩化アンモニウム（０．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０〜２５℃で１時間攪拌し、実施例２と同様の結果を得た。
【００２７】
〔比較例１（上記特許文献１の製造方法）〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を還流下に０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）及びエタノール（７ｍｌ）の中に溶解した。この溶液を５時間還流させた。揮発性物質を真空除去した。残留物を希薄水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。酢酸エチルを蒸発させると、ピンク色固体状物が残った（０．４ｇ）。この固体状物を９５％エタノールから再結晶化させると、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが薄ピンク色針状結晶として得られた（２８０ｍｇ、収率６５％）。
【００２８】
〔比較例２（上記特許文献２の製造方法）〕
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン・ハイドロクロライド塩（０．１４ｍｏｌ、２５ｇ）を乾燥した反応器の中に装入した。乾燥した１，２，３−トリクロロプロパン（５１．９６ｍｌ）をこれに添加し、全体を攪拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・クロライド（０．２９ｍｏｌ、３１．２５ｇ）、およびオキシ塩化リン（０．５４〜０．８１ｍｏｌ、８３．２８〜１２４．９ｇ、５０．６〜７５．９ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度（約１１５℃）に２４時間加熱した。その後、反応混合物を５０℃以下に冷却し、氷水（２４．４４ｍｏｌ、４４０．４４ｇ）を添加して、全体を５５℃以下に保った。それから、５０％濃度の水酸化ナトリウム（３．１２ｍｏｌ、１２４．９２ｇ、１６３．３ｍｌ）を用いて反応混合物のｐＨを６．５〜７．０に調整し、温度を５５℃以下に保った。反応混合物を５５〜６０℃において、３０分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（３．７ｍｏｌ、２６７．０ｇ、３００ｍｌ）を添加した。反応混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチル（２０．５ｍｏｌ、１８０６．５８ｇ、２００２．８６ｍｌ）で洗浄した。有機層を３回水（５．５７ｍｏｌ、１００．３２ｇ、１００．３２ｍｌ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム上で乾燥し、濾過した。蒸留により酢酸エチルを除去し、残った有機物質にヘキサン（０．７７ｍｏｌ、６６．１４ｇ、１００．３６ｍｌ）を添加し、１０℃以下に冷却後、濾過を行い、５０℃において真空下に乾燥すると茶色みがかった固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが得られた（０．０９ｍｏｌ、１５．７１ｇ、収率６５％）。
【００２９】
〔比較例３（上記非特許文献１の製造方法）〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（７．５０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と０．１Ｎ塩酸（７５ｍｌ）をエタノール（７５ｍｌ）へ加え、還流下、６時間反応させた。反応後、溶媒を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３×１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルパッドで脱色した。溶媒を濃縮すると２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが白色粉末として得られ（５．００ｇ、粗収率７７％）、これを９５％エタノールから再結晶化させると白色針状結晶が得られた。
【００３０】
〔比較例４〕
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３５％塩酸（１５ｍｌ、１６９．７ｍｍｏｌ）へ加えた。この溶液を２時間、２０〜２５℃にて攪拌した。その後、氷冷し、溶液中の結晶を濾過し、淡黄色の粉末状固体として２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩を得た（０．６５ｇ、収率６２．８％、品質（ＨＰＬＣ面積百分率）９９．８％）。
以下に、反応終了後の原料（Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド）および生成物（２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン１塩酸塩）のＨＰＬＣ面積百分率を示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例１と比較例４とを比較すると、２８％アンモニア水を加える実施例１では塩酸の量が比較例４の３分の１である。表１および表２から、２８％アンモニア水を加える実施例１のほうが原料の生成物への転化率が高く、収率もよいことがわかる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
アンモニアまたはアンモニウム塩が、アンモニアである、請求項１記載の製造方法。
【請求項１】
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミドを、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、酸中で反応させることを特徴とする、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
アンモニアまたはアンモニウム塩が、アンモニアである、請求項１記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１８４７（Ｐ２００６−１８４７Ａ）
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１７７５４５（Ｐ２００４−１７７５４５）
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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