２Ｈ−クロメン−３−カルバマート誘導体の製造方法
式I、V、VI及びIIの化合物及びそれらの製造方法であって、式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールである。また、式V及びIの化合物から式Bの化合物を製造する方法も提供する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢選択的なドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害剤の合成に有用な中間体を製造するための改良方法及び新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（下記式Pの化合物）は、強力、無毒性、かつ末梢選択的なDβHの阻害剤であり、特定の心血管障害の治療に使用され得る。化合物Pは、その製造方法とともに、WO2004/033447に開示されている。
【化１】
【０００３】
WO2004/033447に開示される方法は、(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミンの構造を、化合物Qとして以下に示す。）、[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、及びチオシアン酸カリウムの反応を含む。
【化２】
【０００４】
(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン（化合物Q）は、化合物Pの合成において鍵となる中間体である。該アミンが付加する炭素原子の立体化学は、化合物Pの立体化学を生じさせるので、化合物Qが可能な限り純粋な形態で存在することが有利である。言い換えると、化合物QのR鏡像異性体は、S鏡像異性体がほとんど又は全く存在せずに、優位とすべきである。
【０００５】
これまで、化合物Pの合成に有用な中間体の有利な製造方法が見出されている。該中間体は、式Bを有する化合物である。
【化３】
該有利な方法は、式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化４】
式中、R4は、アルキル又はアリールであり、かつR5は、-N3又は-NH2である。
【０００６】
一方法は、カルボン酸アジド（すなわち、R5が-N3である、式VIIの化合物）を式Bの化合物に変換することを含む。該カルボン酸アジドは、対応するカルボン酸から製造することができる。該対応するカルボン酸は、対応するカルボニトリルから製造することができる。該対応するカルボニトリルの前駆物質は、対応するフェニル化合物から製造することができる。
別の方法は、アミド（すなわち、R5が-NH2である、式VIIの化合物）を式Bの化合物に変換することを含む。該アミドは、対応するカルボニトリルから製造することができる。該カルボニトリルは、対応するアルデヒドから製造することができる。該アルデヒドの前駆物質は、対応するフェニル化合物から製造することができる。
【０００７】
従って、その広範な態様において、本発明は、式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含む、式Bの化合物の製造方法を提供する。
【化５】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり；かつR5は、-N3又は-NH2であり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。一実施態様において、R5は、-N3である。あるいは、R5は、-NH2である。好適には、該変換は、転移を含む。R5が-N3である場合、該転移は、クルチウス型の転位を含むことができる。R5が-NH2である場合、該転移は、ホフマン型の転位を含むことができる。
【０００８】
本発明の一態様により、式Bの化合物の製造方法が提供され、
【化６】
該方法は、式Iの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化７】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０００９】
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。別の実施態様において、化合物Iは、下記式IAを有する。
【化８】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はt-ブチルである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。
【００１０】
一実施態様において、該方法は、下記のように表される。
【化９】
IからBへの変換は、アミドの転移を起こさせてカルバマートを形成すること、例えば、ホフマン転位を含むことができる。例えば、次亜塩素酸塩などの次亜ハロゲン酸塩（hypohalite）、及び式R4OH（式中、R4は、上記のものと同じ意味を有する。）のアルコールの存在下で、該転移を行うことができる。好適には、R4は、メチルである。通常、次亜ハロゲン酸塩は、例えば、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩のアルカリ金属塩である。次亜塩素酸塩以外の次亜ハロゲン酸塩、例えば、次亜臭素酸塩もまた、該転移に使用することができる。好適には、IからBへの変換は、次亜塩素酸ナトリウム及びメタノールの存在下での転移を含む。
【００１１】
一実施態様において、化合物I及びアルコールR4OHは、約10℃未満、最も好ましくは、5℃未満の温度で撹拌することができ、その後、アルカリ金属次亜塩素酸塩、通常、次亜塩素酸ナトリウムの水性溶液を、内部温度が10℃未満に維持されるような速度で加える。次いで、該反応物質は、5℃で通常30分間撹拌することができる。次いで、N-クロロアミド中間体を含む該反応物質を、アルカリ金属水酸化物、通常、水酸化ナトリウムなどの塩基溶液の添加によって、アルカリ性にしなければならない。該塩基溶液は、内部温度が約10℃未満に維持されるような速度で該反応物質に加えられる。次いで、該反応物質の温度は、通常約30分間、10℃未満に維持され、その後、該反応物質の温度を、約20℃〜約30℃の範囲の温度、通常25℃に調節することができる。次いで、この温度は、約15時間〜約30時間、通常約20時間〜約25時間の範囲の時間維持され、次いで、該反応物質は、10℃未満の温度、通常約5℃に調節され、その後、水を加え、かつ得られた懸濁液の温度を、少なくとも1時間、約5℃に維持することができる。次いで、生成物を濾過し、水性メタノール（通常1:1、H2O:MeOH）で洗浄し、真空下で乾燥して、白色の微結晶性固体として化合物Bを得ることができる。
BからIへの変換の生成物は、例えば、再結晶化によって精製することができる。該再結晶化は、水と2-プロパノールなどのアルコールとの混合物の存在下で生じ得る。
【００１２】
本発明の別の態様により、先に定義した式Iの化合物の製造方法が提供される。
該方法は、式IIの化合物をIの化合物に変換することを含む。
【化１０】
式中、R1、R2及びR3は、上記と同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
【化１１】
【００１３】
IIからIへの変換は、鉱酸及び有機酸の存在下での加水分解を含むことができる。該鉱酸は、硫酸とすることができる。該有機酸は、酢酸とすることができる。反応媒体は、酢酸と硫酸との混合物とすることができる。
一実施態様において、約15℃〜約25℃の範囲の温度、通常約20℃で撹拌しながら、鉱酸は、有機酸中の化合物IIに添加される。次いで、該反応物質の温度は、約80℃〜約110℃の範囲の温度、通常約100℃まで上昇され、該温度を、通常約45〜90分の時間、例えば、60分間維持することができる。次いで、該反応物質の温度は、約25℃〜約35℃の範囲の温度、通常約30℃まで下降され、水性アルコール、例えば、水性イソプロパノール（通常2:1、水:IPA）を、通常約20分の時間をかけて該反応物質に加えることができる。次いで、該反応物質の温度は、10℃未満の温度、通常5℃まで下降されて、少なくとも2時間この温度で維持することができる。次いで、生成物を濾過し、該濾過ケーキを更なる水性アルコール溶液、例えば、水性イソプロパノール（通常2:1、水:IPA）で洗浄することができる。次いで、該生成物を真空下、およそ40℃で乾燥させて、化合物Iを生成する。
【００１４】
一実施態様において、該方法は、以下のように表される。
【化１２】
先に定義した式IIの化合物は、式IIIの化合物を式IIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化１３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIIの化合物は、式IIIAを有する。
【化１４】
【００１５】
IIIからIIへの変換は、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）の存在下で、式IIIの化合物をアクリロニトリルと反応させるなどの環化縮合反応を含む。該反応混合物は、例えば、50℃〜90℃、好ましくは、60℃〜80℃の範囲の温度、より好ましくは、およそ70℃の高温まで加熱することができる。該反応は、アクリロニトリルの原液中、又はアセトニトリル若しくはDMFなどの溶媒を使用して行うことができる。
【００１６】
式IIIの化合物は、式IVの化合物を式IIIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化１５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式Iの化合物は、式IVAを有する。
【化１６】
【００１７】
IVからIIIへの変換は、式IVの化合物をホルミル化剤と反応させることを含むことができる。一実施態様において、該反応は、酸の存在下で行われる。該ホルミル化剤は、ヘキサメチレンテトラミンとすることができ、かつ該酸は、トリフルオロ酢酸とすることができる。
ホルミル化剤の添加後、該反応混合物の温度は、例えば、60℃〜100℃、好ましくは、70℃〜90℃の範囲の温度、より好ましくは、およそ80℃の温度まで上昇させることができる。この温度を、例えば、少なくとも60分の時間維持することができる。該反応混合物の温度は、約90℃〜約130℃、好ましくは、約100℃〜約120℃の範囲の温度、より好ましくは、約115℃の温度まで、更に上昇させることができる。次いで、該反応物質を90℃まで冷却し、水を添加することができる。該反応混合物は、90℃で60分間維持され、その後、溶液を維持するような速度で更に水を添加し、得られた溶液を80℃で30分間保持し、次いで、少なくとも90分かけて20℃までゆっくりと冷却することができる。次いで、得られたスラリーを20℃で30分間熟成することができる。次いで、得られたスラリーは、2℃まで冷却され、この温度で少なくとも3.0時間熟成することができる。該懸濁液を濾過し、更なる水で洗浄することができる。洗浄した懸濁液を直接使用して（すなわち、別の単離工程なしに）、式IIの化合物を生成することができる。
【００１８】
一実施態様において、本発明は、以下に示すような、式BAの化合物の製造方法を提供する。
【化１７】
より好ましくは、本発明の方法は、下記工程を含む。
【化１８】
【００１９】
本発明の別の態様により、式Bの化合物の製造方法が提供され、
【化１９】
該方法は、式Vの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化２０】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２０】
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。別の実施態様において、化合物Vは下記式を有する。
【化２１】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はt-ブチルである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。
一実施態様において、該方法は、以下のように示される。
【化２２】
【００２１】
VからBへの変換は、式R4OH（式中、R4は、上記のものと同じ意味を有する。）を有するアルコールの存在下での熱分解を含むことができる。一実施態様において、該熱分解は、クルチウス転位を含む。該熱分解は、式Vの化合物を有機溶媒に溶解させること、及び該反応混合物を該有機溶媒の還流温度まで加熱することを含むことができる。適当な溶媒を挙げると、任意の実質的に不活性な有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルがある。あるいは、式R4OHを有するアルコールは、試薬と同様に溶媒としても使用することができる。式Vの化合物の有機溶媒への溶解は、高温、例えば、35℃〜80℃、好ましくは、50℃〜70℃の範囲の温度、好ましくは、およそ60℃の温度で行うことができる。
【００２２】
反応終了後、該反応混合物を冷却し、場合によっては、濃縮し、かつ第2の有機溶媒を添加して、式Bの化合物を結晶化することができる。該第2の有機溶媒は、任意の飽和炭化水素溶媒、例えば、石油エーテル、ヘキサン又はヘプタンとすることができる。第1の有機溶媒が水混和性である場合、水を添加して、式Bの化合物を結晶化することができる。30℃未満、好ましくは、15℃未満の温度まで、冷却することができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VからBへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２３】
本発明の別の態様により、先に定義した式Vの化合物の製造方法が提供される。該方法は、式VIの化合物を式Vの化合物に変換することを含む。
【化２３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式VIの化合物は、式VIAを有する。
【化２４】
【００２４】
VIからVへの変換は、当業者に周知の例として、通常、水混和性溶媒、及び任意に塩基の存在下でのアシルアジド形成剤の使用を含むことができる。また水が存在してもよい。
該アシルアジド形成剤は、塩基の存在下でのジフェニルホスホリルアジドとすることができる。該水混和性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンとすることができる。好ましくは、該塩基は、弱塩基であり、トリエチルアミン、トリプロピルアミン又はトリブチルアミンとすることができる。
【００２５】
式Vの化合物は、例えば、冷水を該反応混合物に添加することによって、該反応混合物から沈殿させることができる。次いで、該懸濁液を冷却し、濾過し、かつ湿った濾過ケーキを適当な有機溶媒で抽出することができる。該抽出有機溶媒中の化合物Vの溶液は、上記のようなBへの変換に直接（すなわち、別の単離工程なしに）用いることができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VIからVへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２６】
本発明の別の態様により、先に定義した式VIの化合物の製造方法が提供される。該方法は、式IIの化合物を式VIの化合物に変換することを含む。
【化２５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
【化２６】
【００２７】
IIからVIへの変換は、式IIを有するカルボニトリルを加水分解することを含むことができる。該加水分解は、式IIの化合物と例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムなどの塩基との水の存在下での反応、続いて、塩酸、硫酸又はリン酸などの酸による後処理を含むことができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、IIからVIへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２８】
式IIの化合物は、上記方法に従って、すなわち、式IIIの化合物を式IIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化２７】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
式IIIの化合物は、上記方法に従って、すなわち、式IVの化合物を式IIIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化２８】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
【００２９】
一実施態様において、本発明は、以下に示すような式Bの化合物の製造方法を提供する。
【化２９】
好適には、上記工程の反応条件は：
i) トリフルオロ酢酸、ヘキサメチレンテトラミン、80℃、次いで115 ℃、水；
ii) ジメチルホルムアミド、アクリロニトリル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、水、70℃；
iii)a) 水酸化ナトリウム、水、95℃；b) 濃塩酸；
iV)a) アセトン、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジド、水；b) ジクロロメタン、メタノール、60℃、石油エーテル、である。
【００３０】
本発明の方法の全ての工程は、安全かつ経済的であり、好収率の生成物をもたらす。
一実施態様において、本発明の方法のいずれか1つで製造される式Bの化合物は、式Eの化合物に変換される。
【化３０】
式中、R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；nは、1、2又は3であり；R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Eの化合物は、式Pを有する化合物とすることができる。
【化３１】
【００３１】
該変換は、以下の工程を含む。式Bの化合物は、式Aの化合物のS又はR鏡像異性体に変換される。
【化３２】
式中、R1、R2、R3及びR4は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。好適には、化合物Aは、下記式を有する。
【化３３】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はtBuである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4はベンジルである。
一実施態様において、化合物Aは、S鏡像異性体の形態である。別の実施態様において、化合物Aは、R鏡像異性体の形態である。
【００３２】
化合物AのR又はS鏡像異性体は、それぞれ化合物CのR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換され得る。
【化３４】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩は、それぞれ式Eの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換され得る。
【化３５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；かつnは、1、2又は3である。
好ましくは、Eは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
【００３３】
一実施態様において、式Cの化合物のR又はS鏡像異性体は、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で水溶性チオシアン酸塩とともに、式D2の化合物と反応して、
【化３６】
それぞれ式Eの化合物（式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有し、nは、1、2又は3を表し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し、R11は、ヒドロキシル保護基を表し、かつR13は、アミノ保護基を表し、又はR11は、上記に定義されるものであるが、R12及びR13は、一緒になってフタルイミド基を表す。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩を生成し、
【化３７】
続いて、中間体生成物F〜Iの後続の脱保護が行われる。
【化３８】
好ましくは、該水溶性チオシアン酸塩は、アルカリ金属のチオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムのチオシアン酸塩である。好ましくは、該溶媒は、有機溶媒である。
【００３４】
一実施態様において、nは、2又は3である。更なる実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。任意に、式Eの化合物は：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
【００３５】
また、式Eの化合物は：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩とすることができる。好ましくは、該塩は、塩酸塩である。
【００３６】
本発明の別の態様により、式Iの化合物が提供される。
【化３９】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。好適には、化合物Iは、下記式IAを有する。
【化４０】
化合物Iは、任意の適当な方法、例えば、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。
【００３７】
本発明の別の態様により、式IIの化合物が提供される。
【化４１】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式IIの化合物は、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。好適には、化合物IIは、下記式IIAを有する。
【化４２】
【００３８】
本発明の別の態様により、式Vの化合物が提供される。
【化４３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Vの化合物は、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。好適には、化合物Vは、下記式を有する。
【化４４】
【００３９】
本発明の別の態様により、式VIの化合物が提供される。
【化４５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式VIの化合物は、上記方法のいずれか1つによって製造することができる。好適には、化合物VIは、下記式を有する。
【化４６】
ここで、下記の非限定的実施例を参照して、本発明を説明する。
【実施例】
【００４０】
（実施例1：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル−化合物IVA〜化合物IIIA〜化合物IIA）
【化４７】
100Lの反応器にトリフルオロ酢酸（11.25L、17.28kg）及び2,4-ジフルオロフェノール（IVA、2.25kg）を加え；得られた溶液を20℃に調節した。十分に撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラミン（2.70kg）を〜30分に渡って加え；該反応温度は、40℃に達した。該反応混合物を80℃に調節し、少なくとも1.0時間80℃で保持した後、115℃まで加熱した。該反応混合物を115℃で18.0〜20.0時間保持した後、該反応を30℃まで冷却し、該反応器に少なくとも30分に渡って水（76.5L）を加えた。次いで、該反応を2℃に調節し、少なくとも4.0時間、2℃で保持した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、該濾過ケーキを水（18.0L及び13.5L）で2回洗浄し、次いで、少なくとも30分間吸引乾燥した。
次いで、2ロットの水湿潤（water wet）アルデヒド（IIIA）を以下に用いた。
100Lの反応器に水湿潤アルデヒド（IIIA）、アクリロニトリル（7.9kg）、ジメチルホルムアミド（13.5kg）、及び水（18.5L）を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO（0.88kg）を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水（18.4L）を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（7.3L）（5:1、MeOH:H2O）で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、2.90kg、43.5%）を得た。
【００４１】
（実施例1A：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル−化合物IVA〜化合物IIIA〜化合物IIA）
【化４８】
100Lの反応器にトリフルオロ酢酸（20L、30.72kg）及び2,4-ジフルオロフェノール（IVA、4.0kg）を加え；得られた溶液を20℃に調節した。十分に撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラミン（4.80kg）を〜30分に渡って加え；該反応温度は、40℃に達した。該反応混合物を80℃に調節し、少なくとも1.0時間80℃で保持した後、115℃まで加熱した。該反応混合物を115℃で18.0〜20.0時間保持した後、該反応を90℃まで冷却し、該反応器に水（8L）を加えた。該反応混合物を90℃で60分維持し、次いで、溶液を維持するような速度で、更に水（52L）を添加し、得られた溶液を80℃で30分間保持し、次いで、少なくとも90分かけて20℃までゆっくりと冷却した。次いで、得られたスラリーを20℃で30分間熟成した。次いで、得られたスラリーを2℃まで冷却し、この温度で少なくとも3.0時間熟成した。次いで、該懸濁液を濾過し、その後、更に水（32L及び24L）で洗浄し、次いで、少なくとも30分間吸引乾燥した。
100Lの反応混合物に水湿潤アルデヒド（IIIA）、アクリロニトリル（10.4L）、ジメチルホルムアミド（10.4L）、及び水（8L）を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO（0.96kg）を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水（20L）を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（10L）（2:1、MeOH:H2O）で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、3.64kg、61.3%）を得た。
【００４２】
（実施例2：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド−化合物IIA〜化合物IA）
【化４９】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、2.86kg）及び酢酸（22.9L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を20℃に調節し、その後、硫酸（10.96kg）を一度に加えた。次いで、得られた懸濁液を100℃に調節し、60分間100℃で維持した。次いで、該反応混合物を30℃に調節し、20分に渡って水性イソプロパノール（34.4L、（2:1、水:IPA））を加えた。次いで、該反応混合物を5℃に調節し、少なくとも2.0時間5℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、該濾過ケーキを水性イソプロパノール（14.3L、（2:1、水:IPA））、水性0.5Nイソプロパノール性水酸化カリウム溶液（12.0L）、及び最後に水性イソプロパノール（14.3L、（2:1、水:IPA））で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で乾燥して、微結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（IA、2.91kg、93.6%）を得た。
【００４３】
（実施例2A：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド−化合物IIA〜化合物IA）
【化５０】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、4.30kg）及び酢酸（34.4L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を20℃に調節し、その後、硫酸（16.47kg）を一度に加えた。次いで、得られた懸濁液を100℃に調節し、60分間100℃で維持した。次いで、該反応混合物を30℃に調節し、20分に渡って水性イソプロパノール（51.6L、（2:1、水:IPA））を加えた。次いで、該反応混合物を2℃に調節し、少なくとも2.0時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、該濾過ケーキを冷水性イソプロパノール（2×21.5L、（2:1、水:IPA））で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で乾燥して、微結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（IA、4.42kg、93.9%）を得た。
【００４４】
（実施例3：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物IA〜化合物BA）
【化５１】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（2.88kg）及びメタノール（44.7L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を5℃に調節し、その後、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、水性次亜塩素酸ナトリウム（8.25L、1.1eq.）を加えた。次いで、該反応混合物を5℃で30分間撹拌した。該反応混合物を採取、分析して、出発材料の完全な消費を確認した。次いで、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、1.5Nの水酸化ナトリウム溶液（9.3L）を加えた。該反応混合物を＜10℃で30分間維持した後、該反応混合物を25℃に調節した。該反応混合物を、25℃で20.0〜24.0時間維持した。その後、該反応混合物を5℃に調節後、1.5Nの塩酸（20.0L）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を5℃で少なくとも1.0時間維持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（2×11.5L（1:1、H2O:MeOH））で洗浄し、かつ真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.45kg、74.5%）を得た。
【００４５】
（実施例3A：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物IA〜化合物BA）
【化５２】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（3.1kg）及びメタノール（48L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を5℃に調節し、その後、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、水性次亜塩素酸ナトリウム（8.3L、1.1eq.）を加えた。次いで、該反応混合物を5℃で30分間撹拌した。該反応混合物を採取、分析して、出発材料の完全な消費を確認した。次いで、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、1.5Nの水酸化ナトリウム溶液（9.9L）を加えた。該反応混合物を＜10℃で30分間維持した後、該反応混合物を25℃に調節した。該反応混合物を、25℃で20.0〜24.0時間維持した。その後、該反応混合物を5℃に調節した後、水（21.7L）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を5℃で少なくとも1.0時間維持した。次いで、該生成物を濾過し、冷水性メタノール（2×l2.4L（1:1、H2O:MeOH））で洗浄し、かつ真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.62kg、74%）を得た。
【００４６】
（再結晶化手順）
100Lの反応器に水（9.1L）、2-プロパノール（11.4L）、及びメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.28kg）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を75℃に調節し、完全に溶解するまで、75℃で保持した。次いで、該反応混合物を75℃で30分間保持し、その後、該反応混合物を60分間に渡って50℃に調節し、かつ60分間50℃で保持した。次いで、得られた懸濁液を2.0時間に渡って2℃に調節し、少なくとも60分間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性2-プロパノール（2×6.8L（4:5、H2O:IPA））で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.03kg、88.8%）を得た。
【００４７】
（実施例4：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボン酸−化合物IIA〜化合物IVA）
20℃の水（14.0vol.）中、水酸化ナトリウム（0.52wt、2.5mol eq.）溶液に、6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（1.0wt）を添加して懸濁液を得た。次いで、該反応混合物を95℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまで、95℃で維持した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を20℃まで冷却し、36%の塩酸（1.31vol.、1.57wt、3.0mol eq.）をゆっくりと添加して可動性の懸濁液（mobile suspension）を得た。次いで、該懸濁液を＜5℃まで冷却し、少なくとも1.0時間、＜5℃で維持した。次いで、標題化合物を濾過し、その後、更に水（2×2.0vol.）で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で、一定重量まで乾燥した。
【００４８】
（実施例5：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物VIA〜化合物VA〜化合物BA）
15℃のアセトン（10.0vol.）及びトリエチルアミン（0.71vol.、1.09mol eq.）中の6.8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボン酸（1.0wt）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（1.1vol.、1.09mol eq.）を一度に添加した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を冷水（20.0vol.）で希釈して、中間体アジドの沈殿を起こした。該懸濁液を＜10℃まで冷却し、かつ1.0時間、＜10℃で保持した。次いで、該懸濁液を濾過し、その後、更なる水（5.0vol.）で洗浄した。次いで、該水湿潤材料をジクロロメタン（7.5vol.）にとり、得られた層を分離した。得られたジクロロメタン溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。次いで、添加速度が留出物の回収と等しいような速度で、ジクロロメタンアジド溶液を60℃でメタノール（6.0vol.）に添加する。添加が完了すると同時に、留出物のヘッド温度が60℃に達するまで蒸留を続け、その後、該系を還流にセットする。次いで、反応が終了するまで、HPLCで監視する。次いで、該反応混合物を＜15 ℃まで冷却し、真空下で2.0volまで濃縮する。次いで、粗製の反応混合物をジクロロメタン（7.5vol.）及びヘプタン（2.5vol.）で希釈する。次いで、該反応混合物をジクロロメタンの常圧蒸留によって、6.0vol.まで濃縮する。25℃まで冷却後、石油エーテル（10.0vol.）をゆっくりと加えて、標題化合物を結晶化させる。添加終了後、得られた懸濁液を＜5℃まで冷却し、5℃で1.0時間保持する。次いで、該標題化合物を濾過し、更に石油エーテル（5.0vol.）で洗浄する。次いで、生成物を真空下35℃で、一定重量まで乾燥させる。
本発明は、添付の請求項の範囲内で変更することができることが、理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢選択的なドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害剤の合成に有用な中間体を製造するための改良方法及び新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（下記式Pの化合物）は、強力、無毒性、かつ末梢選択的なDβHの阻害剤であり、特定の心血管障害の治療に使用され得る。化合物Pは、その製造方法とともに、WO2004/033447に開示されている。
【化１】
【０００３】
WO2004/033447に開示される方法は、(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミンの構造を、化合物Qとして以下に示す。）、[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、及びチオシアン酸カリウムの反応を含む。
【化２】
【０００４】
(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン（化合物Q）は、化合物Pの合成において鍵となる中間体である。該アミンが付加する炭素原子の立体化学は、化合物Pの立体化学を生じさせるので、化合物Qが可能な限り純粋な形態で存在することが有利である。言い換えると、化合物QのR鏡像異性体は、S鏡像異性体がほとんど又は全く存在せずに、優位とすべきである。
【０００５】
これまで、化合物Pの合成に有用な中間体の有利な製造方法が見出されている。該中間体は、式Bを有する化合物である。
【化３】
該有利な方法は、式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化４】
式中、R4は、アルキル又はアリールであり、かつR5は、-N3又は-NH2である。
【０００６】
一方法は、カルボン酸アジド（すなわち、R5が-N3である、式VIIの化合物）を式Bの化合物に変換することを含む。該カルボン酸アジドは、対応するカルボン酸から製造することができる。該対応するカルボン酸は、対応するカルボニトリルから製造することができる。該対応するカルボニトリルの前駆物質は、対応するフェニル化合物から製造することができる。
別の方法は、アミド（すなわち、R5が-NH2である、式VIIの化合物）を式Bの化合物に変換することを含む。該アミドは、対応するカルボニトリルから製造することができる。該カルボニトリルは、対応するアルデヒドから製造することができる。該アルデヒドの前駆物質は、対応するフェニル化合物から製造することができる。
【０００７】
従って、その広範な態様において、本発明は、式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含む、式Bの化合物の製造方法を提供する。
【化５】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり；かつR5は、-N3又は-NH2であり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。一実施態様において、R5は、-N3である。あるいは、R5は、-NH2である。好適には、該変換は、転移を含む。R5が-N3である場合、該転移は、クルチウス型の転位を含むことができる。R5が-NH2である場合、該転移は、ホフマン型の転位を含むことができる。
【０００８】
本発明の一態様により、式Bの化合物の製造方法が提供され、
【化６】
該方法は、式Iの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化７】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０００９】
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。別の実施態様において、化合物Iは、下記式IAを有する。
【化８】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はt-ブチルである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。
【００１０】
一実施態様において、該方法は、下記のように表される。
【化９】
IからBへの変換は、アミドの転移を起こさせてカルバマートを形成すること、例えば、ホフマン転位を含むことができる。例えば、次亜塩素酸塩などの次亜ハロゲン酸塩（hypohalite）、及び式R4OH（式中、R4は、上記のものと同じ意味を有する。）のアルコールの存在下で、該転移を行うことができる。好適には、R4は、メチルである。通常、次亜ハロゲン酸塩は、例えば、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩のアルカリ金属塩である。次亜塩素酸塩以外の次亜ハロゲン酸塩、例えば、次亜臭素酸塩もまた、該転移に使用することができる。好適には、IからBへの変換は、次亜塩素酸ナトリウム及びメタノールの存在下での転移を含む。
【００１１】
一実施態様において、化合物I及びアルコールR4OHは、約10℃未満、最も好ましくは、5℃未満の温度で撹拌することができ、その後、アルカリ金属次亜塩素酸塩、通常、次亜塩素酸ナトリウムの水性溶液を、内部温度が10℃未満に維持されるような速度で加える。次いで、該反応物質は、5℃で通常30分間撹拌することができる。次いで、N-クロロアミド中間体を含む該反応物質を、アルカリ金属水酸化物、通常、水酸化ナトリウムなどの塩基溶液の添加によって、アルカリ性にしなければならない。該塩基溶液は、内部温度が約10℃未満に維持されるような速度で該反応物質に加えられる。次いで、該反応物質の温度は、通常約30分間、10℃未満に維持され、その後、該反応物質の温度を、約20℃〜約30℃の範囲の温度、通常25℃に調節することができる。次いで、この温度は、約15時間〜約30時間、通常約20時間〜約25時間の範囲の時間維持され、次いで、該反応物質は、10℃未満の温度、通常約5℃に調節され、その後、水を加え、かつ得られた懸濁液の温度を、少なくとも1時間、約5℃に維持することができる。次いで、生成物を濾過し、水性メタノール（通常1:1、H2O:MeOH）で洗浄し、真空下で乾燥して、白色の微結晶性固体として化合物Bを得ることができる。
BからIへの変換の生成物は、例えば、再結晶化によって精製することができる。該再結晶化は、水と2-プロパノールなどのアルコールとの混合物の存在下で生じ得る。
【００１２】
本発明の別の態様により、先に定義した式Iの化合物の製造方法が提供される。
該方法は、式IIの化合物をIの化合物に変換することを含む。
【化１０】
式中、R1、R2及びR3は、上記と同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
【化１１】
【００１３】
IIからIへの変換は、鉱酸及び有機酸の存在下での加水分解を含むことができる。該鉱酸は、硫酸とすることができる。該有機酸は、酢酸とすることができる。反応媒体は、酢酸と硫酸との混合物とすることができる。
一実施態様において、約15℃〜約25℃の範囲の温度、通常約20℃で撹拌しながら、鉱酸は、有機酸中の化合物IIに添加される。次いで、該反応物質の温度は、約80℃〜約110℃の範囲の温度、通常約100℃まで上昇され、該温度を、通常約45〜90分の時間、例えば、60分間維持することができる。次いで、該反応物質の温度は、約25℃〜約35℃の範囲の温度、通常約30℃まで下降され、水性アルコール、例えば、水性イソプロパノール（通常2:1、水:IPA）を、通常約20分の時間をかけて該反応物質に加えることができる。次いで、該反応物質の温度は、10℃未満の温度、通常5℃まで下降されて、少なくとも2時間この温度で維持することができる。次いで、生成物を濾過し、該濾過ケーキを更なる水性アルコール溶液、例えば、水性イソプロパノール（通常2:1、水:IPA）で洗浄することができる。次いで、該生成物を真空下、およそ40℃で乾燥させて、化合物Iを生成する。
【００１４】
一実施態様において、該方法は、以下のように表される。
【化１２】
先に定義した式IIの化合物は、式IIIの化合物を式IIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化１３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIIの化合物は、式IIIAを有する。
【化１４】
【００１５】
IIIからIIへの変換は、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）の存在下で、式IIIの化合物をアクリロニトリルと反応させるなどの環化縮合反応を含む。該反応混合物は、例えば、50℃〜90℃、好ましくは、60℃〜80℃の範囲の温度、より好ましくは、およそ70℃の高温まで加熱することができる。該反応は、アクリロニトリルの原液中、又はアセトニトリル若しくはDMFなどの溶媒を使用して行うことができる。
【００１６】
式IIIの化合物は、式IVの化合物を式IIIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化１５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式Iの化合物は、式IVAを有する。
【化１６】
【００１７】
IVからIIIへの変換は、式IVの化合物をホルミル化剤と反応させることを含むことができる。一実施態様において、該反応は、酸の存在下で行われる。該ホルミル化剤は、ヘキサメチレンテトラミンとすることができ、かつ該酸は、トリフルオロ酢酸とすることができる。
ホルミル化剤の添加後、該反応混合物の温度は、例えば、60℃〜100℃、好ましくは、70℃〜90℃の範囲の温度、より好ましくは、およそ80℃の温度まで上昇させることができる。この温度を、例えば、少なくとも60分の時間維持することができる。該反応混合物の温度は、約90℃〜約130℃、好ましくは、約100℃〜約120℃の範囲の温度、より好ましくは、約115℃の温度まで、更に上昇させることができる。次いで、該反応物質を90℃まで冷却し、水を添加することができる。該反応混合物は、90℃で60分間維持され、その後、溶液を維持するような速度で更に水を添加し、得られた溶液を80℃で30分間保持し、次いで、少なくとも90分かけて20℃までゆっくりと冷却することができる。次いで、得られたスラリーを20℃で30分間熟成することができる。次いで、得られたスラリーは、2℃まで冷却され、この温度で少なくとも3.0時間熟成することができる。該懸濁液を濾過し、更なる水で洗浄することができる。洗浄した懸濁液を直接使用して（すなわち、別の単離工程なしに）、式IIの化合物を生成することができる。
【００１８】
一実施態様において、本発明は、以下に示すような、式BAの化合物の製造方法を提供する。
【化１７】
より好ましくは、本発明の方法は、下記工程を含む。
【化１８】
【００１９】
本発明の別の態様により、式Bの化合物の製造方法が提供され、
【化１９】
該方法は、式Vの化合物を式Bの化合物に変換することを含む。
【化２０】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２０】
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。別の実施態様において、化合物Vは下記式を有する。
【化２１】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はt-ブチルである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4は、ベンジルである。
一実施態様において、該方法は、以下のように示される。
【化２２】
【００２１】
VからBへの変換は、式R4OH（式中、R4は、上記のものと同じ意味を有する。）を有するアルコールの存在下での熱分解を含むことができる。一実施態様において、該熱分解は、クルチウス転位を含む。該熱分解は、式Vの化合物を有機溶媒に溶解させること、及び該反応混合物を該有機溶媒の還流温度まで加熱することを含むことができる。適当な溶媒を挙げると、任意の実質的に不活性な有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルがある。あるいは、式R4OHを有するアルコールは、試薬と同様に溶媒としても使用することができる。式Vの化合物の有機溶媒への溶解は、高温、例えば、35℃〜80℃、好ましくは、50℃〜70℃の範囲の温度、好ましくは、およそ60℃の温度で行うことができる。
【００２２】
反応終了後、該反応混合物を冷却し、場合によっては、濃縮し、かつ第2の有機溶媒を添加して、式Bの化合物を結晶化することができる。該第2の有機溶媒は、任意の飽和炭化水素溶媒、例えば、石油エーテル、ヘキサン又はヘプタンとすることができる。第1の有機溶媒が水混和性である場合、水を添加して、式Bの化合物を結晶化することができる。30℃未満、好ましくは、15℃未満の温度まで、冷却することができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VからBへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２３】
本発明の別の態様により、先に定義した式Vの化合物の製造方法が提供される。該方法は、式VIの化合物を式Vの化合物に変換することを含む。
【化２３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式VIの化合物は、式VIAを有する。
【化２４】
【００２４】
VIからVへの変換は、当業者に周知の例として、通常、水混和性溶媒、及び任意に塩基の存在下でのアシルアジド形成剤の使用を含むことができる。また水が存在してもよい。
該アシルアジド形成剤は、塩基の存在下でのジフェニルホスホリルアジドとすることができる。該水混和性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンとすることができる。好ましくは、該塩基は、弱塩基であり、トリエチルアミン、トリプロピルアミン又はトリブチルアミンとすることができる。
【００２５】
式Vの化合物は、例えば、冷水を該反応混合物に添加することによって、該反応混合物から沈殿させることができる。次いで、該懸濁液を冷却し、濾過し、かつ湿った濾過ケーキを適当な有機溶媒で抽出することができる。該抽出有機溶媒中の化合物Vの溶液は、上記のようなBへの変換に直接（すなわち、別の単離工程なしに）用いることができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VIからVへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２６】
本発明の別の態様により、先に定義した式VIの化合物の製造方法が提供される。該方法は、式IIの化合物を式VIの化合物に変換することを含む。
【化２５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
【化２６】
【００２７】
IIからVIへの変換は、式IIを有するカルボニトリルを加水分解することを含むことができる。該加水分解は、式IIの化合物と例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムなどの塩基との水の存在下での反応、続いて、塩酸、硫酸又はリン酸などの酸による後処理を含むことができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、IIからVIへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
【００２８】
式IIの化合物は、上記方法に従って、すなわち、式IIIの化合物を式IIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化２７】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
式IIIの化合物は、上記方法に従って、すなわち、式IVの化合物を式IIIの化合物に変換することによって製造することができる。
【化２８】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。
【００２９】
一実施態様において、本発明は、以下に示すような式Bの化合物の製造方法を提供する。
【化２９】
好適には、上記工程の反応条件は：
i) トリフルオロ酢酸、ヘキサメチレンテトラミン、80℃、次いで115 ℃、水；
ii) ジメチルホルムアミド、アクリロニトリル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、水、70℃；
iii)a) 水酸化ナトリウム、水、95℃；b) 濃塩酸；
iV)a) アセトン、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジド、水；b) ジクロロメタン、メタノール、60℃、石油エーテル、である。
【００３０】
本発明の方法の全ての工程は、安全かつ経済的であり、好収率の生成物をもたらす。
一実施態様において、本発明の方法のいずれか1つで製造される式Bの化合物は、式Eの化合物に変換される。
【化３０】
式中、R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；nは、1、2又は3であり；R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Eの化合物は、式Pを有する化合物とすることができる。
【化３１】
【００３１】
該変換は、以下の工程を含む。式Bの化合物は、式Aの化合物のS又はR鏡像異性体に変換される。
【化３２】
式中、R1、R2、R3及びR4は、上記のものと同じ意味を有する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。好適には、化合物Aは、下記式を有する。
【化３３】
一実施態様において、R4は、C1〜C4アルキルである。任意に、R4は、メチル、エチル又はtBuである。好ましくは、R4は、メチルである。別の実施態様において、R4はベンジルである。
一実施態様において、化合物Aは、S鏡像異性体の形態である。別の実施態様において、化合物Aは、R鏡像異性体の形態である。
【００３２】
化合物AのR又はS鏡像異性体は、それぞれ化合物CのR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換され得る。
【化３４】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩は、それぞれ式Eの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換され得る。
【化３５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；かつnは、1、2又は3である。
好ましくは、Eは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
【００３３】
一実施態様において、式Cの化合物のR又はS鏡像異性体は、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で水溶性チオシアン酸塩とともに、式D2の化合物と反応して、
【化３６】
それぞれ式Eの化合物（式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有し、nは、1、2又は3を表し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し、R11は、ヒドロキシル保護基を表し、かつR13は、アミノ保護基を表し、又はR11は、上記に定義されるものであるが、R12及びR13は、一緒になってフタルイミド基を表す。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩を生成し、
【化３７】
続いて、中間体生成物F〜Iの後続の脱保護が行われる。
【化３８】
好ましくは、該水溶性チオシアン酸塩は、アルカリ金属のチオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムのチオシアン酸塩である。好ましくは、該溶媒は、有機溶媒である。
【００３４】
一実施態様において、nは、2又は3である。更なる実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。任意に、式Eの化合物は：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
【００３５】
また、式Eの化合物は：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩とすることができる。好ましくは、該塩は、塩酸塩である。
【００３６】
本発明の別の態様により、式Iの化合物が提供される。
【化３９】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。好適には、化合物Iは、下記式IAを有する。
【化４０】
化合物Iは、任意の適当な方法、例えば、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。
【００３７】
本発明の別の態様により、式IIの化合物が提供される。
【化４１】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式IIの化合物は、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。好適には、化合物IIは、下記式IIAを有する。
【化４２】
【００３８】
本発明の別の態様により、式Vの化合物が提供される。
【化４３】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式Vの化合物は、上記のいずれか1つの方法によって製造することができる。好適には、化合物Vは、下記式を有する。
【化４４】
【００３９】
本発明の別の態様により、式VIの化合物が提供される。
【化４５】
式中、R1、R2及びR3は、上記のものと同じ意味を有する。式VIの化合物は、上記方法のいずれか1つによって製造することができる。好適には、化合物VIは、下記式を有する。
【化４６】
ここで、下記の非限定的実施例を参照して、本発明を説明する。
【実施例】
【００４０】
（実施例1：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル−化合物IVA〜化合物IIIA〜化合物IIA）
【化４７】
100Lの反応器にトリフルオロ酢酸（11.25L、17.28kg）及び2,4-ジフルオロフェノール（IVA、2.25kg）を加え；得られた溶液を20℃に調節した。十分に撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラミン（2.70kg）を〜30分に渡って加え；該反応温度は、40℃に達した。該反応混合物を80℃に調節し、少なくとも1.0時間80℃で保持した後、115℃まで加熱した。該反応混合物を115℃で18.0〜20.0時間保持した後、該反応を30℃まで冷却し、該反応器に少なくとも30分に渡って水（76.5L）を加えた。次いで、該反応を2℃に調節し、少なくとも4.0時間、2℃で保持した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、該濾過ケーキを水（18.0L及び13.5L）で2回洗浄し、次いで、少なくとも30分間吸引乾燥した。
次いで、2ロットの水湿潤（water wet）アルデヒド（IIIA）を以下に用いた。
100Lの反応器に水湿潤アルデヒド（IIIA）、アクリロニトリル（7.9kg）、ジメチルホルムアミド（13.5kg）、及び水（18.5L）を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO（0.88kg）を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水（18.4L）を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（7.3L）（5:1、MeOH:H2O）で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、2.90kg、43.5%）を得た。
【００４１】
（実施例1A：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル−化合物IVA〜化合物IIIA〜化合物IIA）
【化４８】
100Lの反応器にトリフルオロ酢酸（20L、30.72kg）及び2,4-ジフルオロフェノール（IVA、4.0kg）を加え；得られた溶液を20℃に調節した。十分に撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラミン（4.80kg）を〜30分に渡って加え；該反応温度は、40℃に達した。該反応混合物を80℃に調節し、少なくとも1.0時間80℃で保持した後、115℃まで加熱した。該反応混合物を115℃で18.0〜20.0時間保持した後、該反応を90℃まで冷却し、該反応器に水（8L）を加えた。該反応混合物を90℃で60分維持し、次いで、溶液を維持するような速度で、更に水（52L）を添加し、得られた溶液を80℃で30分間保持し、次いで、少なくとも90分かけて20℃までゆっくりと冷却した。次いで、得られたスラリーを20℃で30分間熟成した。次いで、得られたスラリーを2℃まで冷却し、この温度で少なくとも3.0時間熟成した。次いで、該懸濁液を濾過し、その後、更に水（32L及び24L）で洗浄し、次いで、少なくとも30分間吸引乾燥した。
100Lの反応混合物に水湿潤アルデヒド（IIIA）、アクリロニトリル（10.4L）、ジメチルホルムアミド（10.4L）、及び水（8L）を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO（0.96kg）を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水（20L）を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（10L）（2:1、MeOH:H2O）で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、3.64kg、61.3%）を得た。
【００４２】
（実施例2：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド−化合物IIA〜化合物IA）
【化４９】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、2.86kg）及び酢酸（22.9L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を20℃に調節し、その後、硫酸（10.96kg）を一度に加えた。次いで、得られた懸濁液を100℃に調節し、60分間100℃で維持した。次いで、該反応混合物を30℃に調節し、20分に渡って水性イソプロパノール（34.4L、（2:1、水:IPA））を加えた。次いで、該反応混合物を5℃に調節し、少なくとも2.0時間5℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、該濾過ケーキを水性イソプロパノール（14.3L、（2:1、水:IPA））、水性0.5Nイソプロパノール性水酸化カリウム溶液（12.0L）、及び最後に水性イソプロパノール（14.3L、（2:1、水:IPA））で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で乾燥して、微結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（IA、2.91kg、93.6%）を得た。
【００４３】
（実施例2A：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド−化合物IIA〜化合物IA）
【化５０】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（IIA、4.30kg）及び酢酸（34.4L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を20℃に調節し、その後、硫酸（16.47kg）を一度に加えた。次いで、得られた懸濁液を100℃に調節し、60分間100℃で維持した。次いで、該反応混合物を30℃に調節し、20分に渡って水性イソプロパノール（51.6L、（2:1、水:IPA））を加えた。次いで、該反応混合物を2℃に調節し、少なくとも2.0時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、該濾過ケーキを冷水性イソプロパノール（2×21.5L、（2:1、水:IPA））で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で乾燥して、微結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（IA、4.42kg、93.9%）を得た。
【００４４】
（実施例3：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物IA〜化合物BA）
【化５１】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（2.88kg）及びメタノール（44.7L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を5℃に調節し、その後、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、水性次亜塩素酸ナトリウム（8.25L、1.1eq.）を加えた。次いで、該反応混合物を5℃で30分間撹拌した。該反応混合物を採取、分析して、出発材料の完全な消費を確認した。次いで、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、1.5Nの水酸化ナトリウム溶液（9.3L）を加えた。該反応混合物を＜10℃で30分間維持した後、該反応混合物を25℃に調節した。該反応混合物を、25℃で20.0〜24.0時間維持した。その後、該反応混合物を5℃に調節後、1.5Nの塩酸（20.0L）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を5℃で少なくとも1.0時間維持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール（2×11.5L（1:1、H2O:MeOH））で洗浄し、かつ真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.45kg、74.5%）を得た。
【００４５】
（実施例3A：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物IA〜化合物BA）
【化５２】
100Lの反応器に6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボキサミド（3.1kg）及びメタノール（48L）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を5℃に調節し、その後、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、水性次亜塩素酸ナトリウム（8.3L、1.1eq.）を加えた。次いで、該反応混合物を5℃で30分間撹拌した。該反応混合物を採取、分析して、出発材料の完全な消費を確認した。次いで、内部温度が10℃未満を維持するような速度で、1.5Nの水酸化ナトリウム溶液（9.9L）を加えた。該反応混合物を＜10℃で30分間維持した後、該反応混合物を25℃に調節した。該反応混合物を、25℃で20.0〜24.0時間維持した。その後、該反応混合物を5℃に調節した後、水（21.7L）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を5℃で少なくとも1.0時間維持した。次いで、該生成物を濾過し、冷水性メタノール（2×l2.4L（1:1、H2O:MeOH））で洗浄し、かつ真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.62kg、74%）を得た。
【００４６】
（再結晶化手順）
100Lの反応器に水（9.1L）、2-プロパノール（11.4L）、及びメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.28kg）を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を75℃に調節し、完全に溶解するまで、75℃で保持した。次いで、該反応混合物を75℃で30分間保持し、その後、該反応混合物を60分間に渡って50℃に調節し、かつ60分間50℃で保持した。次いで、得られた懸濁液を2.0時間に渡って2℃に調節し、少なくとも60分間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性2-プロパノール（2×6.8L（4:5、H2O:IPA））で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート（2.03kg、88.8%）を得た。
【００４７】
（実施例4：6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボン酸−化合物IIA〜化合物IVA）
20℃の水（14.0vol.）中、水酸化ナトリウム（0.52wt、2.5mol eq.）溶液に、6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル（1.0wt）を添加して懸濁液を得た。次いで、該反応混合物を95℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまで、95℃で維持した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を20℃まで冷却し、36%の塩酸（1.31vol.、1.57wt、3.0mol eq.）をゆっくりと添加して可動性の懸濁液（mobile suspension）を得た。次いで、該懸濁液を＜5℃まで冷却し、少なくとも1.0時間、＜5℃で維持した。次いで、標題化合物を濾過し、その後、更に水（2×2.0vol.）で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で、一定重量まで乾燥した。
【００４８】
（実施例5：メチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート−化合物VIA〜化合物VA〜化合物BA）
15℃のアセトン（10.0vol.）及びトリエチルアミン（0.71vol.、1.09mol eq.）中の6.8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボン酸（1.0wt）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（1.1vol.、1.09mol eq.）を一度に添加した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を冷水（20.0vol.）で希釈して、中間体アジドの沈殿を起こした。該懸濁液を＜10℃まで冷却し、かつ1.0時間、＜10℃で保持した。次いで、該懸濁液を濾過し、その後、更なる水（5.0vol.）で洗浄した。次いで、該水湿潤材料をジクロロメタン（7.5vol.）にとり、得られた層を分離した。得られたジクロロメタン溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。次いで、添加速度が留出物の回収と等しいような速度で、ジクロロメタンアジド溶液を60℃でメタノール（6.0vol.）に添加する。添加が完了すると同時に、留出物のヘッド温度が60℃に達するまで蒸留を続け、その後、該系を還流にセットする。次いで、反応が終了するまで、HPLCで監視する。次いで、該反応混合物を＜15 ℃まで冷却し、真空下で2.0volまで濃縮する。次いで、粗製の反応混合物をジクロロメタン（7.5vol.）及びヘプタン（2.5vol.）で希釈する。次いで、該反応混合物をジクロロメタンの常圧蒸留によって、6.0vol.まで濃縮する。25℃まで冷却後、石油エーテル（10.0vol.）をゆっくりと加えて、標題化合物を結晶化させる。添加終了後、得られた懸濁液を＜5℃まで冷却し、5℃で1.0時間保持する。次いで、該標題化合物を濾過し、更に石油エーテル（5.0vol.）で洗浄する。次いで、生成物を真空下35℃で、一定重量まで乾燥させる。
本発明は、添付の請求項の範囲内で変更することができることが、理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Bの化合物の製造方法であって、
【化１】
式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含み、
【化２】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり；かつR5は、-N3又は-NH2であり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記製造方法。
【請求項２】
R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R4が、C1〜C4アルキルである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
R4が、メチル、エチル又はt-ブチルである、請求項1、2又は3記載の方法。
【請求項５】
R4が、メチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R4が、ベンジルである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項７】
化合物VIIが、式Iを有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法
【化３】
。
【請求項８】
化合物VIIが、式IAを有する、請求項1記載の方法
【化４】
。
【請求項９】
化合物VIIが、式Vを有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【化５】
。
【請求項１０】
化合物VIIが、式VAを有する、請求項1記載の方法
【化６】
。
【請求項１１】
前記変換が、転移を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記変換が、ホフマン転位を含む、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１３】
前記変換が、クルチウス転位を含む、請求項9又は10記載の方法。
【請求項１４】
前記変換が、次亜ハロゲン酸塩、及び式R4OH（式中、R4は、請求項1及び3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）のアルコールの存在下で、アミド基からカルバマート基への転移を起こさせることを含む、請求項7、8又は12記載の方法。
【請求項１５】
R4が、メチルであり、かつ前記変換が、次亜ハロゲン酸ナトリウム及びメタノールの存在下での転移を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記転移が、式Iの化合物を前記アルコールに溶解させること、前記次亜ハロゲン酸塩を添加すること、及び反応物質の温度を10℃未満に維持することを含む、請求項9、10又は13記載の方法。
【請求項１７】
前記次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸塩である、請求項14、15又は16記載の方法。
【請求項１８】
式Bの化合物が、再結晶化によって精製される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記再結晶化が、水/2-プロパノール混合物中で起こる、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物が、式IIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、化合物Iと同じ意味を有する。）をIの化合物に変換することによって製造される、請求項7又は請求項7に従属するいずれか一項記載の方法
【化７】
。
【請求項２１】
式IIの化合物が、式IIAを有する、請求項20記載の方法
【化８】
。
【請求項２２】
IIからIへの変換が、酸の存在下での加水分解を含む、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記酸が、鉱酸及び有機酸である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記有機酸が、酢酸である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記鉱酸が、硫酸である、請求項23又は24記載の方法。
【請求項２６】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化９】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項21記載の方法
【化１０】
。
【請求項２７】
VからBへの変換が、式R4OH（式中、R4は、請求項3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）を有するアルコールの存在下での熱分解を含む、請求項9、11又は13記載の方法。
【請求項２８】
前記熱分解が、式Vの化合物を有機溶媒に溶解させること、及び該有機溶媒の還流温度まで該反応混合物を過熱することを含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
式R4OHを有するアルコールが、前記有機溶媒である、請求項27、28又は29記載の方法。
【請求項３１】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、50℃〜70℃の範囲の温度で起こる、請求項28、29又は30記載の方法。
【請求項３２】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、35℃〜80℃の範囲の温度で起こる、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、およそ60℃の温度で起こる、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記反応混合物が、反応終了後に冷却され、任意に濃縮され、かつ第2の溶媒を添加して、式Bの化合物を結晶化させる、請求項27〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
前記第2の溶媒が、石油エーテル、ヘキサン又はヘプタンから選択される有機溶媒である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
第1の有機溶媒が水混和性であり、かつ第2の溶媒が水である、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
30℃未満、好ましくは、15℃未満の温度まで冷却される、請求項34、35又は36記載の方法。
【請求項３８】
式Vの化合物が、式VIの化合物を式Vの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式Vに関するものと同じ意味を有する。）に変換することによって製造される、請求項27〜37のいずれか一項記載の方法
【化１１】
。
【請求項３９】
式VIの化合物が、下記式を有する、請求項38記載の方法
【化１２】
。
【請求項４０】
VIからVへの変換が、アシルアジド形成剤の使用を含む、請求項38又は39記載の方法。
【請求項４１】
VIからVへの変換が、水混和性溶媒の存在下で行われる、請求項38、39又は40記載の方法。
【請求項４２】
前記水混和性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
VIからVへの変換が、塩基の存在下で行われる、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記アシルアジド形成剤が、ジフェニルホスホリルアジドであり、かつ前記変換が、塩基の存在下で行われる、請求項40記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、又はトリブチルアミンである、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４６】
式Vの化合物が、前記反応混合物に冷水を添加することによって、該反応混合物から沈殿される、請求項38〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
式Vの化合物の懸濁液を冷却し、濾過し、かつ湿った濾過ケーキを適当な有機溶媒で抽出する、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
式VIの化合物が、式IIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式VIに関するものと同じ意味を有する。）から式VIの化合物に変換することによって製造される、請求項38〜47のいずれか一項記載の方法
【化１３】
。
【請求項４９】
前記式IIの化合物が、下記式を有する、請求項48記載の方法
【化１４】
。
【請求項５０】
IIからVIへの変換が、式のIIの化合物のカルボニトリル部位を加水分解することを含む、請求項48又は49記載の方法。
【請求項５１】
前記加水分解が、水の存在下での式IIの化合物と塩基との反応、続いて、酸による後処理を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記酸が、塩酸、硫酸又はリン酸である、請求項51又は52記載の方法。
【請求項５４】
式IIの化合物が、式IIIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式IIのものと同じ意味を有する。）を式IIの化合物に変換することによって製造される、請求項20〜26又は48〜53のいずれか一項記載の方法
【化１５】
。
【請求項５５】
前記式IIIの化合物が、式IIIAを有する、請求項54記載の方法
【化１６】
。
【請求項５６】
IIIからIIへの変換が、環化縮合反応を含む、請求項54又は55記載の方法。
【請求項５７】
式IIIからIIへの変換が、アクリロニトリル及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下で行われる、請求項54、55又は56記載の方法。
【請求項５８】
前記反応混合物が、50℃〜90℃の範囲の温度まで加熱される、請求項54〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
前記反応混合物が、60℃〜80℃の範囲の温度まで加熱される、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
前記反応混合物が、およそ70℃の温度まで加熱される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
前記溶媒が、原液のアクリロニトリルである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が、DMFである、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
式IIIの化合物が、式IVの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式IIIのものと同じ意味を有する。）を式IIIの化合物に変換することによって製造される、請求項54〜63のいずれか一項記載の方法
【化１７】
。
【請求項６５】
前記式IVの化合物が、下記式を有する、請求項64記載の方法
【化１８】
。
【請求項６６】
IVからIIIへの変換が、式IVの化合物をホルミル化剤と反応させることを含む、請求項64〜65記載の方法。
【請求項６７】
前記ホルミル化剤が、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
前記変換が、酸の存在下で行われる、請求項66又は67記載の方法。
【請求項６９】
前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
前記ホルミル化剤の添加後に、前記反応混合物の温度が、60℃〜100℃の範囲の温度まで上昇される、請求項66〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
前記反応混合物の温度が、70℃〜90℃の範囲の温度まで上昇される、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
前記反応混合物の温度が、およそ80℃の温度まで上昇される、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記上昇した温度が、少なくとも60分の時間維持される、請求項70〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
前記上昇した温度が維持された後、前記反応混合物の温度が、約90℃〜約130℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
前記反応混合物の温度が、約100℃〜約120℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記反応混合物の温度が、約115℃の温度まで更に上昇される、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記反応物質が、約10℃〜約45℃の範囲の温度まで冷却される、請求項71〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
前記反応物質が、約20℃〜約35℃の範囲の温度まで冷却される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
前記反応物質が、約30℃の温度まで冷却される、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
反応終了後に、水が添加されて、懸濁液を生成する、請求項64〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
前記懸濁液が、濾過され、かつ更なる水で洗浄される、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化１９】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項64記載の方法
【化２０】
。
【請求項８３】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化２１】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項64記載の方法
【化２２】
。
【請求項８４】
式Bの化合物が、式Aの化合物（式中、R1、R2、R3、R4は、請求項1〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）のS又はR鏡像異性体に変換される、請求項1〜83のいずれか一項記載の方法
【化２３】
。
【請求項８５】
化合物Aが、下記式を有する、請求項84記載の方法
【化２４】
。
【請求項８６】
R4が、C1〜C4アルキルである、請求項84又は85記載の方法。
【請求項８７】
R4が、メチル、エチル又はtBuである、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
R4が、メチルである、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
R4が、ベンジルである、請求項84又は85記載の方法。
【請求項９０】
化合物Aが、S鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
化合物Aが、R鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
前記工程が、化合物AのR又はS鏡像異性体を、それぞれ式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換することを更に含む、請求項84〜91のいずれか一項記載の方法であって、
【化２５】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記方法。
【請求項９３】
式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩が、それぞれ式Eの化合物（式中、R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；かつnは、1、2又は3である。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換される、請求項92記載の方法
【化２６】
。
【請求項９４】
式Cの化合物のR又はS鏡像異性体が、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で水溶性チオシアン酸塩とともに、式D2の化合物と反応して、
【化２７】
それぞれ式Eの化合物（式中、nは、1、2又は3を表し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し、R11は、ヒドロキシル保護基を表し、かつR13は、アミノ保護基を表すか、又はR11は、上記に定義されるものであるが、R12及びR13は、一緒になってフタルイミド基を表す。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩を生成し、
【化２８】
続いて、中間体生成物F〜Iの後続の脱保護が行われる、請求項93記載の方法
【化２９】
。
【請求項９５】
前記水溶性チオシアン酸塩が、アルカリ金属のチオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムのチオシアン酸塩である、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
前記溶媒が、有機溶媒である、請求項94又は95記載の方法。
【請求項９７】
式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩である、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
前記塩が、塩酸塩である、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
式Eの化合物が、式Pの化合物のR又はS鏡像異性体である、請求項94又は95記載の方法
【化３０】
。
【請求項１０１】
式Iの化合物であって、
【化３１】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記化合物。
【請求項１０２】
式IAを有する、請求項101記載の化合物I
【化３２】
。
【請求項１０３】
式Vの化合物
【化３３】
。
【請求項１０４】
式VAを有する、請求項103記載の化合物V
【化３４】
。
【請求項１０５】
式VIの化合物
【化３５】
。
【請求項１０６】
式VIAを有する、請求項105記載の化合物VI
【化３６】
。
【請求項１０７】
式IIの化合物
【化３７】
。
【請求項１０８】
式IIAを有する、請求項107記載の化合物II
【化３８】
。
【請求項１０９】
R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項101、103、105又は107のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１】
式Bの化合物の製造方法であって、
【化１】
式VIIの化合物を式Bの化合物に変換することを含み、
【化２】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、アルキル又はアリールであり；かつR5は、-N3又は-NH2であり：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記製造方法。
【請求項２】
R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R4が、C1〜C4アルキルである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
R4が、メチル、エチル又はt-ブチルである、請求項1、2又は3記載の方法。
【請求項５】
R4が、メチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R4が、ベンジルである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項７】
化合物VIIが、式Iを有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法
【化３】
。
【請求項８】
化合物VIIが、式IAを有する、請求項1記載の方法
【化４】
。
【請求項９】
化合物VIIが、式Vを有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【化５】
。
【請求項１０】
化合物VIIが、式VAを有する、請求項1記載の方法
【化６】
。
【請求項１１】
前記変換が、転移を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記変換が、ホフマン転位を含む、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１３】
前記変換が、クルチウス転位を含む、請求項9又は10記載の方法。
【請求項１４】
前記変換が、次亜ハロゲン酸塩、及び式R4OH（式中、R4は、請求項1及び3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）のアルコールの存在下で、アミド基からカルバマート基への転移を起こさせることを含む、請求項7、8又は12記載の方法。
【請求項１５】
R4が、メチルであり、かつ前記変換が、次亜ハロゲン酸ナトリウム及びメタノールの存在下での転移を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記転移が、式Iの化合物を前記アルコールに溶解させること、前記次亜ハロゲン酸塩を添加すること、及び反応物質の温度を10℃未満に維持することを含む、請求項9、10又は13記載の方法。
【請求項１７】
前記次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸塩である、請求項14、15又は16記載の方法。
【請求項１８】
式Bの化合物が、再結晶化によって精製される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記再結晶化が、水/2-プロパノール混合物中で起こる、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物が、式IIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、化合物Iと同じ意味を有する。）をIの化合物に変換することによって製造される、請求項7又は請求項7に従属するいずれか一項記載の方法
【化７】
。
【請求項２１】
式IIの化合物が、式IIAを有する、請求項20記載の方法
【化８】
。
【請求項２２】
IIからIへの変換が、酸の存在下での加水分解を含む、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記酸が、鉱酸及び有機酸である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記有機酸が、酢酸である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記鉱酸が、硫酸である、請求項23又は24記載の方法。
【請求項２６】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化９】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項21記載の方法
【化１０】
。
【請求項２７】
VからBへの変換が、式R4OH（式中、R4は、請求項3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）を有するアルコールの存在下での熱分解を含む、請求項9、11又は13記載の方法。
【請求項２８】
前記熱分解が、式Vの化合物を有機溶媒に溶解させること、及び該有機溶媒の還流温度まで該反応混合物を過熱することを含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
式R4OHを有するアルコールが、前記有機溶媒である、請求項27、28又は29記載の方法。
【請求項３１】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、50℃〜70℃の範囲の温度で起こる、請求項28、29又は30記載の方法。
【請求項３２】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、35℃〜80℃の範囲の温度で起こる、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、およそ60℃の温度で起こる、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記反応混合物が、反応終了後に冷却され、任意に濃縮され、かつ第2の溶媒を添加して、式Bの化合物を結晶化させる、請求項27〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
前記第2の溶媒が、石油エーテル、ヘキサン又はヘプタンから選択される有機溶媒である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
第1の有機溶媒が水混和性であり、かつ第2の溶媒が水である、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
30℃未満、好ましくは、15℃未満の温度まで冷却される、請求項34、35又は36記載の方法。
【請求項３８】
式Vの化合物が、式VIの化合物を式Vの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式Vに関するものと同じ意味を有する。）に変換することによって製造される、請求項27〜37のいずれか一項記載の方法
【化１１】
。
【請求項３９】
式VIの化合物が、下記式を有する、請求項38記載の方法
【化１２】
。
【請求項４０】
VIからVへの変換が、アシルアジド形成剤の使用を含む、請求項38又は39記載の方法。
【請求項４１】
VIからVへの変換が、水混和性溶媒の存在下で行われる、請求項38、39又は40記載の方法。
【請求項４２】
前記水混和性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
VIからVへの変換が、塩基の存在下で行われる、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記アシルアジド形成剤が、ジフェニルホスホリルアジドであり、かつ前記変換が、塩基の存在下で行われる、請求項40記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、又はトリブチルアミンである、請求項43又は44記載の方法。
【請求項４６】
式Vの化合物が、前記反応混合物に冷水を添加することによって、該反応混合物から沈殿される、請求項38〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
式Vの化合物の懸濁液を冷却し、濾過し、かつ湿った濾過ケーキを適当な有機溶媒で抽出する、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
式VIの化合物が、式IIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式VIに関するものと同じ意味を有する。）から式VIの化合物に変換することによって製造される、請求項38〜47のいずれか一項記載の方法
【化１３】
。
【請求項４９】
前記式IIの化合物が、下記式を有する、請求項48記載の方法
【化１４】
。
【請求項５０】
IIからVIへの変換が、式のIIの化合物のカルボニトリル部位を加水分解することを含む、請求項48又は49記載の方法。
【請求項５１】
前記加水分解が、水の存在下での式IIの化合物と塩基との反応、続いて、酸による後処理を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記酸が、塩酸、硫酸又はリン酸である、請求項51又は52記載の方法。
【請求項５４】
式IIの化合物が、式IIIの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式IIのものと同じ意味を有する。）を式IIの化合物に変換することによって製造される、請求項20〜26又は48〜53のいずれか一項記載の方法
【化１５】
。
【請求項５５】
前記式IIIの化合物が、式IIIAを有する、請求項54記載の方法
【化１６】
。
【請求項５６】
IIIからIIへの変換が、環化縮合反応を含む、請求項54又は55記載の方法。
【請求項５７】
式IIIからIIへの変換が、アクリロニトリル及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下で行われる、請求項54、55又は56記載の方法。
【請求項５８】
前記反応混合物が、50℃〜90℃の範囲の温度まで加熱される、請求項54〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
前記反応混合物が、60℃〜80℃の範囲の温度まで加熱される、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
前記反応混合物が、およそ70℃の温度まで加熱される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
前記溶媒が、原液のアクリロニトリルである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が、DMFである、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
式IIIの化合物が、式IVの化合物（式中、R1、R2及びR3は、式IIIのものと同じ意味を有する。）を式IIIの化合物に変換することによって製造される、請求項54〜63のいずれか一項記載の方法
【化１７】
。
【請求項６５】
前記式IVの化合物が、下記式を有する、請求項64記載の方法
【化１８】
。
【請求項６６】
IVからIIIへの変換が、式IVの化合物をホルミル化剤と反応させることを含む、請求項64〜65記載の方法。
【請求項６７】
前記ホルミル化剤が、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
前記変換が、酸の存在下で行われる、請求項66又は67記載の方法。
【請求項６９】
前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
前記ホルミル化剤の添加後に、前記反応混合物の温度が、60℃〜100℃の範囲の温度まで上昇される、請求項66〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
前記反応混合物の温度が、70℃〜90℃の範囲の温度まで上昇される、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
前記反応混合物の温度が、およそ80℃の温度まで上昇される、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記上昇した温度が、少なくとも60分の時間維持される、請求項70〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
前記上昇した温度が維持された後、前記反応混合物の温度が、約90℃〜約130℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
前記反応混合物の温度が、約100℃〜約120℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記反応混合物の温度が、約115℃の温度まで更に上昇される、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記反応物質が、約10℃〜約45℃の範囲の温度まで冷却される、請求項71〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
前記反応物質が、約20℃〜約35℃の範囲の温度まで冷却される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
前記反応物質が、約30℃の温度まで冷却される、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
反応終了後に、水が添加されて、懸濁液を生成する、請求項64〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
前記懸濁液が、濾過され、かつ更なる水で洗浄される、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化１９】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項64記載の方法
【化２０】
。
【請求項８３】
式Bの化合物が、下記式を有し、
【化２１】
かつ式Bの化合物の製造方法が、下記工程を含む、請求項64記載の方法
【化２２】
。
【請求項８４】
式Bの化合物が、式Aの化合物（式中、R1、R2、R3、R4は、請求項1〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。）のS又はR鏡像異性体に変換される、請求項1〜83のいずれか一項記載の方法
【化２３】
。
【請求項８５】
化合物Aが、下記式を有する、請求項84記載の方法
【化２４】
。
【請求項８６】
R4が、C1〜C4アルキルである、請求項84又は85記載の方法。
【請求項８７】
R4が、メチル、エチル又はtBuである、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
R4が、メチルである、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
R4が、ベンジルである、請求項84又は85記載の方法。
【請求項９０】
化合物Aが、S鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
化合物Aが、R鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
前記工程が、化合物AのR又はS鏡像異性体を、それぞれ式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換することを更に含む、請求項84〜91のいずれか一項記載の方法であって、
【化２５】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記方法。
【請求項９３】
式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩が、それぞれ式Eの化合物（式中、R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；かつnは、1、2又は3である。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換される、請求項92記載の方法
【化２６】
。
【請求項９４】
式Cの化合物のR又はS鏡像異性体が、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で水溶性チオシアン酸塩とともに、式D2の化合物と反応して、
【化２７】
それぞれ式Eの化合物（式中、nは、1、2又は3を表し；R12は、水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し、R11は、ヒドロキシル保護基を表し、かつR13は、アミノ保護基を表すか、又はR11は、上記に定義されるものであるが、R12及びR13は、一緒になってフタルイミド基を表す。）のR若しくはS鏡像異性体又はその塩を生成し、
【化２８】
続いて、中間体生成物F〜Iの後続の脱保護が行われる、請求項93記載の方法
【化２９】
。
【請求項９５】
前記水溶性チオシアン酸塩が、アルカリ金属のチオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムのチオシアン酸塩である、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
前記溶媒が、有機溶媒である、請求項94又は95記載の方法。
【請求項９７】
式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩である、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
前記塩が、塩酸塩である、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
式Eの化合物が、式Pの化合物のR又はS鏡像異性体である、請求項94又は95記載の方法
【化３０】
。
【請求項１０１】
式Iの化合物であって、
【化３１】
式中、R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し：ここで、用語アルキルは、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換される、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換される、フェニル又はナフチル基を意味し；かつ用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記化合物。
【請求項１０２】
式IAを有する、請求項101記載の化合物I
【化３２】
。
【請求項１０３】
式Vの化合物
【化３３】
。
【請求項１０４】
式VAを有する、請求項103記載の化合物V
【化３４】
。
【請求項１０５】
式VIの化合物
【化３５】
。
【請求項１０６】
式VIAを有する、請求項105記載の化合物VI
【化３６】
。
【請求項１０７】
式IIの化合物
【化３７】
。
【請求項１０８】
式IIAを有する、請求項107記載の化合物II
【化３８】
。
【請求項１０９】
R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項101、103、105又は107のいずれか一項記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０３１７５（Ｐ２０１１−５０３１７５Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３９８７（Ｐ２０１０−５３３９８７）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００８／００００４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６４２１０
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９６０９５５１８）バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００８／００００４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６４２１０
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９６０９５５１８）バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． (25)
【Ｆターム（参考）】
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