３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法
【課題】高純度の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造する。
【解決手段】４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、水と相溶性のない有機溶媒中で水素化ほう素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を用いて還元し、反応混合物を酸及び水で処理して４−ハロ−１，３−ブタンジオールに変換するとともに、該化合物を含む水溶液を取得し、この水溶液において環化反応を行う。得られた水溶液から、水と相溶性のない有機溶媒を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出した後、得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して３−ヒドロキシテトラヒドロフランを単離する。
【解決手段】４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、水と相溶性のない有機溶媒中で水素化ほう素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を用いて還元し、反応混合物を酸及び水で処理して４−ハロ−１，３−ブタンジオールに変換するとともに、該化合物を含む水溶液を取得し、この水溶液において環化反応を行う。得られた水溶液から、水と相溶性のない有機溶媒を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出した後、得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して３−ヒドロキシテトラヒドロフランを単離する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、とりわけ光学活性な高品質の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシテトラヒドロフランは、医薬品や農薬等の合成中間体として極めて有用な化合物である。その製法としては、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて合成する方法が知られている。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう）等の水と相溶性のある有機溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを塩酸水溶液中で環化させて、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを製造する方法［特許文献１、非特許文献１参照］等が知られている。
【０００３】
これらのうち代表的な製造方法としては、例えば、
第一工程：４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを、ＴＨＦ中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、
第二工程：反応混合物を濃縮して得られた残留物に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、固体乾燥剤による抽出液の脱水処理、乾燥剤の濾過分離、及び、抽出溶剤の濃縮除去を経て、４−クロロ−１，３−ブタンジオールを油状物として取得し、
第三工程：これを塩酸水溶液に溶解し、加熱して環化反応を行い、
第四工程：反応混合物を中和し、水を濃縮除去して得られる残留物にメタノールを加え、析出している無機塩を濾別除去し、
第五工程：濾液を濃縮・蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得する
ことからなる方法が記載されている。
【０００４】
しかしながら、このような方法では、複数回の濃縮操作や固液分離操作といった煩雑な工程を要する。もし濃縮操作を省略して反応混合物に直接水を加えると、溶剤が水と相溶性があることから、溶剤と水が混和し合った混合溶剤になる。このような溶剤中で次の環化反応を行うと、反応速度の低下や不純物の増加等が生起し好ましくないことが、本発明者らによる検討の結果わかった。このことから、水と相溶性のある有機溶剤を用いて還元反応を行った場合には、反応混合物に水を加える以前に、この有機溶剤を除去する工程が不可欠である。従って、従来法は生産性が低く、工業的規模での実施において有利な製造方法とはいえなかった。
【０００５】
また、従来法では、目的物の収率が、還元工程で８６％、環化工程で６８〜７９％、両工程を併せると５８〜６８％と必ずしも満足できる数字ではない。更に、還元反応時に３，４−エポキシ−１−ブタノールが副生したり（１６〜２１％程度副生、特開平２−１７４７３３号公報）、環化反応時に２，５−ジヒドロフランが副生する［約１５％副生、非特許文献１参照］ことが知られており、従来法は目的物の品質に関しても問題を有していた。
【０００６】
以上のように、従来、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、生成した４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で取得する、簡便で効率的な製造方法、とりわけ工業的規模での実施に有利な製造方法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平９−７７７５９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記現状に鑑み、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で製造する簡便で工業的に有利な方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（１）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒはエステル型保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られる一般式（２）：
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化することによる、式（３）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、
第一工程：４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、
第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得し、
第三工程：上記水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行い、
第四工程：得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出し、
第五工程：得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する
ことからなる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法である。
【００１７】
本発明は、また、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、得られた混合物を酸及び水を用いて処理して４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得することからなる、４−ハロ−１，３−ブタンジオールの製造方法でもある。
【００１８】
本発明は、更に、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を水溶液中で環化させることによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の製造方法であって、環化反応を弱酸性〜中性条件で実施する製造方法でもある。
【００１９】
本発明は、また、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて４０℃以上の温度で３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
【００２０】
本発明は、更に、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、炭素数４〜８の一価アルコール類を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
【００２１】
また、本発明は、ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留することによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法であって、
蒸留にあたって、上記ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、炭素数１〜３の一価アルコール類又は炭素数６以上の多価アルコール類を用いて処理する取得方法でもある。
【００２２】
最後に、本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの蒸留（精留を含む）を塩基共存下に実施する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
以下に本発明を詳述する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明は、上述の構成よりなるので、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを原料として、複数回の濃縮や固液分離といった煩雑な操作を省略し、高純度の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造することができる。また、光学純度の高い３−ヒドロキシテトラヒドロフランを得ることも可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下では、５つの工程からなる３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法について説明する。本発明の他の製造方法は以下の記載と同様の手法で実施することができる。
【００２５】
この製造方法の第一工程では、上記一般式（１）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル［本明細書中、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）ともいう］を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元して、上記一般式（２）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオール［本明細書中、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）ともいう］を形成させる。
【００２６】
上記一般式（１）におけるＲは、エステル型保護基を表す。ここでエステル型保護基とは、エステルとしてカルボン酸を保護しうる基のことをいう。エステル型保護基としては特に限定されず、一般的なエステル型保護基を使用することができるが、好ましくはアルキル基である。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。
【００２７】
上記一般式（１）及び（２）におけるＸは、一般式（２）の１位の水酸基と４位の炭素原子との間でエーテル結合が形成する際に脱離する脱離基であり、ハロゲン原子を表す。好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素を表し、より好ましくは塩素である。
【００２８】
反応基質である４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）は、入手容易な４−ハロアセト酢酸エステルを還元して得るのが一般的である。特に医薬・農薬分野の合成原料として有用な光学活性体を得るには、不斉還元剤又は微生物や酵素を用いて還元する方法が知られており、例えば、特開平１−２１１５５１号公報、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０５巻、５９２５頁（１９８３年）や、特公平４−７１９５号公報等に記載された方法を用いて調製することができる。本発明の製造方法では、この化合物が光学活性なものであっても、光学活性を保持したままで４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及び３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。例えば、４−ハロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エステルを用いて本製造方法を実施すると、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高純度かつ高収率で取得することができる。
【００２９】
用いられる還元剤は、水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物である。具体的には、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、水素化アルミニウムアルカリ金属塩、水素化ジアルキルアルミニウム、ジボラン等を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。還元剤が塩を形成しているアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり、アルカリ土類金属としては、カルシウム又はマグネシウムである。なかでも、取り扱いの容易さ等の面から、水素化ホウ素アルカリ金属塩が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。これら還元剤とともに、一般的に知られている活性化剤を併用して、還元剤の還元力を向上させることもできる。
【００３０】
還元剤の使用量としては特に限定されないが、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）に対して水素供与量が化学量論量以上となるような量が好ましい。例えば、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）１モルに対して、水素化ホウ素ナトリウムは０．５モル以上で実施することもできるが、好ましくは０．７５モル以上である。経済性の面から、１０．０モル以下の使用が好ましく、より好ましくは５．０モル以下であり、更に好ましくは２．０モル以下である。
【００３１】
反応溶液での４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の濃度は反応溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、例えば、一般的に１〜５０重量％であり、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％である。
【００３２】
反応温度は、用いる還元剤や反応溶剤の種類により異なることから一概には規定できないが、通常、用いる反応溶剤の凝固点〜沸点の範囲の温度である。好ましくは２０〜８０℃であるが、反応を効率的に進行させ、特に、工業規模での生産に適した反応時間とするには、４０℃以上であることがより好ましい。一方、副反応や分解を抑制する上では、反応温度を高めすぎないことが重要であり、例えば、８０℃以下、好ましくは６０℃以下での実施が好ましい。反応時間は通常、最大２４時間程度までである。
【００３３】
本発明における還元反応は、発熱反応であり、特に反応初期には急激な発熱をともなうことから、反応を適正にコントロールして、円滑に進行させることが重要である。このような観点から、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び／若しくは前記還元剤を逐次添加して、又は分割添加して反応を行うことが好ましい。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び還元剤のどちらか一方を添加しながら反応させてもよく、又は、両化合物を同時に添加しながら、還元反応を行うこともできる。一般的に、工業的規模で簡便かつ安全に還元反応を実施するには、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の溶液に還元剤を逐次添加することが好ましい。この添加に要する時間としては、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは２時間以上、更に好ましくは５時間以上である。
【００３４】
この還元反応で溶剤として用いられる水と相溶性のない有機溶剤とは、一般に、１気圧下２０℃で、同容量の純水と緩やかにかき混ぜた場合に、流動がおさまった後も当該混合物が不均一な外観を呈するような物性を持つ有機溶剤のことをいう。水に対する溶解度は特に限定されないが、例えば、一般的には３０重量％以下、特に１０重量％以下である有機溶剤が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である有機溶剤である。
【００３５】
上記の水と相溶性のない有機溶剤は、沸点が４０℃以上であることが好ましく、更に好ましくは５０℃以上である。沸点が４０℃未満の溶剤を使用した場合には、還元反応温度を高めることができないことから反応時間の遅延を招いたり、また、還元反応は急激な発熱をともなうことから突沸等を招きやすくなって反応を適正にコントロールすることを困難にする等の問題があることが分かった。これは、工業規模での生産では特に重要な生産性や安全性を確保する面から不利である。
【００３６】
このような観点から好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、具体的に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。なかでも、炭化水素類（特に、芳香族炭化水素類）及び酢酸エステル類が好ましく、トルエン、及び、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルがより好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。水と相溶性のない有機溶剤は、水と相溶性のない非プロトン性有機溶剤であることもまた好ましい。
【００３７】
上記溶剤を使用して還元反応を行うと、従来知られている３，４−エポキシ−１−ブタノール（特開平２−１７４７３３号公報）等の不純物の副生を抑制して、高収率で４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を製造することができる。
【００３８】
本発明の製造方法の第二工程では、第一工程で得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理し、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を生成させ、該化合物を水相に移行させて、これを含有する水溶液を取得する。
ここで用いる酸としては特に限定されないが、実用性の点から、鉱酸が好ましく、なかでも、塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、酸及び水としては、濃塩酸や濃硫酸等を水で希釈することによって得られた水溶液でもよい。
【００３９】
酸の使用量は、第一工程で用いた還元剤に由来する塩基性成分を中和して、中性の無機塩とすることが可能な量であり、通常、還元剤と同モル当量以上である。還元剤と同モル当量以上の酸を用いることで、反応混合物を中性〜酸性条件に調整することが好ましい。
水の使用量は、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）が充分に水相に移行しうる量が好ましい。
【００４０】
第一工程で得られた反応混合物の酸及び水による処理は、一般に、酸及び水を同時に反応混合物に混合することで行われるが、まず酸と混合してから次に水を混合することで行うこともできる。これら混合方法は特に限定されず、反応混合物に酸を添加することもできるが、酸に反応混合物を添加することも好ましい。これら操作は低温での実施が好ましく、室温〜溶剤の氷結するまでの温度で実施することが望ましい。
【００４１】
本発明の製造方法では第一工程で水と相溶性のない有機溶剤を用いるので、酸及び水と混合すると二相に分離し、この水溶液はこのまま第三工程に使用することもできる。また、ここから有機相を分液除去することで、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を含有する水溶液を簡便に取得することもできる。更には、分離した有機相を水で抽出して、収率を更に高めることもできる。
【００４２】
収率を高めるためには、有機相の分液除去は低温で実施することが好ましい。これにより４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の有機相中への移行を抑制して、収率の低下を防ぐことができる。具体的な操作温度としては、３０℃〜溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下である。
【００４３】
このように有機相を分離して除去することは、第一工程で得られた反応混合物に僅かに存在する不純物や副生物の低減等の観点からも好ましい。しかしながら、有機相を濃縮することで有機溶剤を除去し水溶液を取得してもよい。この工程で得られる水溶液には、第三工程の環化反応に悪影響のない範囲で有機相が共存してもよく、この際、有機相と水相が二相を形成してもよい。
【００４４】
次に、第三工程では、第二工程で得られた水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行う。第二工程で得られた水溶液には、第一工程で用いた還元剤が分解して生成したホウ素化合物、アルミニウム化合物やその他の無機塩類等が共存するが、この環化反応では３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で得ることができる。
【００４５】
第二工程で水と相溶性のない有機溶剤を除去しないで、そのまま上記有機溶剤が共存する二相系で環化反応を行った場合でも、環化反応は円滑に進行し、高い収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。これはまた、不純物を有機相へ移行させて、環化反応が実質的に優位に進行する水相中の不純物濃度を低減し、副反応を抑制して不純物副生量を低減する効果もある。更に、環化生成物３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）は、環化する前の化合物４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に比べて、水と相溶性のない有機溶剤相への分配率が一般的に低いことから、有機相の分離除去を環化反応後に実施しても有機相への目的物のロスが少なく、より高い収率を得ることができる点からも有利である。
【００４６】
環化反応時の操作温度としては特に限定されない。室温付近でも環化反応は進行するが、反応速度を高め反応を短時間で完了させるには、室温以上に加熱して反応を行うことが望ましい。すなわち、４０℃以上で環化反応を行うことが好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは７０℃以上である。一般的には、用いる反応系の沸点付近まで温度を高めて反応することが有利である。
【００４７】
この環化反応は酸性〜中性条件下で実施されることが好ましい。塩基性条件下でも環化反応は進行するが、一般的に、不純物が副生しやすいため好ましくない。従って、一般的には、中性〜酸性条件下から反応を開始することが好ましい。しかし、環化反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）によって反応液は徐々に酸性化される。酸性が強すぎると不純物を副生し易いことから、酸成分の悪影響を少なくするため、例えば、環化反応を中性条件から開始することがより好ましい。このようにすると、従来より知られる強い酸性条件下から環化反応を開始する方法で実施した場合に副生し易い不純物である２，５−ジヒドロフランの副生［リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）］を抑制して、より高収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。
【００４８】
また、更に好ましくは、環化反応時の酸による悪影響を最小化する観点から、反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）を塩基で中和しながら、適切な酸性度を保ちつつ、弱酸性〜中性条件下で環化反応を実施することにより、最も高い収率、品質で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を製造することができる。この場合の適切な酸性度は、環化反応の操作温度や濃度、共存する無機塩等の種類や量により異なることから、一概には規定できないが、好ましくはｐＨ２〜７であり、更に好ましくはｐＨ２〜６となる範囲に酸成分を中和しながら実施することが好ましい。
【００４９】
上記酸成分を中和するために用いる塩基としては特に限定されないが、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩等の無機塩基；並びに、２級アミン、３級アミン及び４級アンモニウムヒドロキシド等の有機塩基を挙げることができる。具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアルミルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン；テトラメチル、テトラエチル、テトラプロピル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシル、ベンジルトリメチルのそれぞれの４級アンモニウムヒドロキシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら塩基のうち、安価であること、取扱易さ、廃水処理の容易さ等の観点から、無機塩基、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【００５０】
上記無機塩基は、操作性等の観点から水溶液として使用するのが好ましい。例えば、２〜２０Ｎ、好ましくは５〜２０Ｎのアルカリ金属水酸化物の水溶液として使用するのが有利である。なお、上記塩基は、単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。これら塩基は、反応液を適切なｐＨに維持する速度で逐次添加しながら反応を行うことができるが、また、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム又はリン酸水素二ナトリウム等を添加して、それらの持つｐＨ緩衝性を利用することもできる。
【００５１】
環化反応を行う際の４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）水溶液中の濃度としては特に限定されないが、濃度が高すぎると反応速度が低下するため好ましくない。一般的には、１〜５０重量％であるが、好ましくは１〜３５重量％であり、より好ましくは１〜２０重量％である。また、上述のように、環化反応を適切な酸性度に保ちつつ行うことにより、反応速度を低下させることなく、反応濃度をより高めることができ、例えば、１〜３０重量％、好ましくは５〜３０重量％の濃度で好適に環化反応を行うことができる。
【００５２】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を医薬品製造等、僅かな不純物も低減して高品質化を図ることが望まれる分野で使用する場合には、第三工程から得られた水溶液を水と相溶性のない有機溶剤で洗浄することも好ましい。これは、水相に僅かに含まれる不純物を低減して、得られる３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の品質を高める効果がある。
【００５３】
また、環化反応を水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で実施した場合には、環化反応後に有機相を分液除去して３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離するだけで、水相から不純物を低減して品質を高めることができる。
【００５４】
これら操作（洗浄及び有機相の分液除去）は、低温で実施することが好ましい。これにより３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機相への分配率を低下させ、有機相へのロスを低減して収率を高めることができる。具体的には、３０℃以下に操作温度を低めて実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下の、溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましい。
【００５５】
第四工程においては、第三工程で得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出する。この抽出操作により、水溶液中に共存する無機塩類、還元剤に由来するホウ素化合物やアルミニウム化合物を目的物から分離して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機溶液を得ることが出来る。
【００５６】
ここで用いられる水と相溶性のない有機溶剤としては特に限定されず、例えば、上述した還元反応で用いられる水と相溶性のない有機溶剤から選択して用いることができるが、これらに加えて、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール等のブタノール類等の炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類、又は、炭素数４〜８の一価アルコール類であり、より好ましくは酢酸エステル類であり、なかでも、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルが更に好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５７】
第三工程で得られた水溶液は一般的には酸性化されているが、その酸性条件のままで抽出してもよいし、塩基を用いて中和した後に抽出してもよい。抽出操作は、一般的には中性条件下での実施が好ましい。中和の際に用いられる塩基としては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。その他、アンモニア水、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等の有機塩基類を用いてもよい。これらは単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。
【００５８】
また、第三工程で得られた水溶液は、塩基を用いて一旦塩基性化した後に酸で中和して抽出することも好ましい。これは、含まれる不純物を水相に移行しやすい不純物に変換処理して、中和後の抽出で不純物を水相中に残りやすくすることにより、抽出された目的物の純度を高めることができる。この塩基性化は、例えば、上記塩基を用いて実施することができる。処理効果を高める上ではｐＨ１０以上とすることが好ましく、より好ましくはｐＨ１２以上であるが、これに限定されるものではない。これら操作は溶剤の氷結する温度以上で実施することができるが、また室温〜溶剤の沸点の範囲で温度を高めて、処理時間を短縮化することもできる。処理時間はｐＨや温度にもよるが、一般的には０．１時間〜２４時間程度である。塩基処理後、水相は中和して、抽出することが好ましい。
【００５９】
第四工程の抽出の操作温度は、用いる有機溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、用いる溶剤の凝固点から沸点以下において実施することができる。一般的には２０〜１００℃であるが、特に高温での抽出が好ましい。すなわち、４０℃以上での抽出操作が好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは６０℃以上である。特に、例えば、溶剤として炭化水素類や酢酸エステル類等を用いる場合、抽出効率を高めるために高温での抽出が望ましい。
【００６０】
上述した炭素数が４〜８の一価アルコール類を溶剤として用いると、室温付近でも高い抽出効果を得ることができる。しかしながら、液温を上げて抽出効果をより高めて実施することもできる。具体的には、４０℃以上の温度で炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いて抽出することもできる。
【００６１】
第五工程においては、第四工程で得られた抽出された溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。すなわち、抽出液を濃縮して有機溶剤を除去するか、又は、抽出液を蒸留（精留を含む）することで、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。また、抽出液を濃縮して溶剤を除去した後に、更に蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離してもよい。この場合、濃縮後の残留物をそのまま減圧下に加熱して蒸留を行うことができる。
【００６２】
蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を精製単離する場合には、第四工程で得られた抽出液に僅かに混入している還元剤由来物質等のホウ素化合物やアルミニウム化合物のために蒸留収率が低下することがある。従って、最終的な蒸留収率を極限まで高めるために、第五工程で蒸留を行うにあたっては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物を、アルコール類を用いて処理することにより、これらを除去しておくことが好ましい。例えば、メタノール、エタノール等の炭素数１〜３の一価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より低沸点の化合物を形成させて先に留去することができる。一方、ポリエチレングリコールやソルビトール等の炭素数６以上の多価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高沸点の化合物を形成させて残留させることができる。本工程は、上述のホウ素化合物やアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留して精製単離する場合に好適に用いることができる。
【００６３】
これらアルコール類の使用量としては、用いるアルコールの種類や混入した還元剤由来物質の種類や量により異なることから一概には規定できないが、特に制限はなく、一般的には、還元剤由来物質の混入量と同モル当量以上を使用する。また、還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよく、特に炭素数１〜３の一価アルコール類を用いる場合には、共存する水分の影響などを考慮して、処理効果を高める上で過剰に用いることが好ましい。具体的には、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類では、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）に対して５０重量％以上、より好ましくは同重量以上である。また炭素数６以上の多価アルコール類では、２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上を用いて処理する。以上のことにより、共存するホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物を効果的に低減除去できるが、処理後のホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物の残存量としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの１０モル％以下とすることが好ましく、より好ましくは５モル％以下である。これにより、蒸留収率を極限まで高めて好適に蒸留を実施することができる。
【００６４】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を工業的規模で蒸留（精留を含む）して精製を行う場合には、長時間の加熱操作を要することから、例えば、不純物として僅かに含まれる４−ハロ−３−ヒドロキシ酢酸エステル（１）や４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及びそれらの類縁不純物などが徐々に熱分解を受け、生じた分解物が蒸留中に亘って目的物を含む留分に混入し、品質を低下させるといった問題を生じやすい。またこれら熱分解には酸成分の放出を伴い、酸性化が進行して熱分解が促進される傾向を示すことが分かった。この様な観点からは、例えば、薄膜蒸留装置など、熱履歴を低減することにより熱分解を抑制して蒸留を行える装置を用いることも好ましい。
【００６５】
しかし、汎用される一般的な蒸留装置を用いて蒸留を行う場合には、例えば、蒸留を行うにあたって、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物に酸を添加して処理を行い、好ましくは酸添加後に加熱処理して蒸留前に予め熱分解を促進しておくことも好ましい。これは蒸留操作中の新たな不純物の副生を抑制して、蒸留精製効果を安定的に高めることに寄与する。この酸処理には溶剤を用いることも好ましく、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類の溶液として酸処理した後に蒸留を行うことも好ましい。
【００６６】
添加する酸の種類としては特に限定されず、無機酸類や有機酸類を用いることができるが、実用性の点からは無機酸類が好ましく、特に塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。酸の使用量としては特に限定されないが、好ましくは３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の０．１重量％以上であり、より好ましくは０．２重量％以上、更に好ましくは０．５重量％以上である。酸を加えて加熱処理する場合の操作温度は特に限定されないが、例えば室温〜用いる系の沸点以下である。酸処理の時間は、通常、０．１時間以上、好ましくは０．５時間以上である。
【００６７】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の蒸留（精留を含む）精製は、塩基共存下に実施することも好ましい。これは、上記の様な共存する不純物の熱分解により放出された酸成分を中和して、酸成分の影響を抑制しながら蒸留精製効果を高める効果がある。更には、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の熱安定性を優位に高めることにも寄与する。このようにして蒸留（精留を含む）精製を行うことにより、目的物の品質、収率を高めることができる。
【００６８】
この際に用いられる塩基としては特に限定されないが、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高い沸点を持つ塩基が好ましく、中でも無機塩基がより好ましい。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、特にアルカリ金属炭酸水素塩、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量は特に限定されず、一般的には被蒸留物の０．１〜３０重量％であるが、経済性や操作性の観点からは１０重量％以下の使用が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは２重量％以下である。
【００６９】
ここで、反応基質として４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを用いた場合の本発明の好ましい実施形態を記述する。
４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムを用いてトルエン中で還元し、塩酸水溶液と混合して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの水溶液を取得する。この水溶液をそのまま加熱することにより環化反応を行うが、好ましくは、反応で発生する酸成分を適度に中和しつつ環化反応を行い、これを酢酸エチルを用いて加温下に抽出し、濃縮及び／又は蒸留して、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得する。
【実施例】
【００７０】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、分析は、液体クロマトグラフィー（カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ８ ５μｍ，φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：アセトニトリル／蒸留水［３／９７］、検出：ＲＩ）、及び、ガスクロマトグラフィー（カラム：ＰＥＧ２０Ｍ １０％ ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＷＡＷ，φ３．２ｍｍ×３．１ｍ、カラム温度：１３０℃、検出：ＦＩＤ）により行った。
【００７１】
実施例１
水素化ホウ素ナトリウム１０４．１ｇをトルエン２３００ｍＬ中に懸濁し、４０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）４５８．５ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２０時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸２８６．７ｇと水９４０ｍｌを加えて攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液８８．６ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３２１．８ｇ（収率９４％）を含む水相を得た。
【００７２】
この水相を７４℃まで加熱すると、約２時間でｐＨは２以下となり、この後さらに７４〜９０℃で２０時間反応させた。１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液３２７ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整した混合物を７０℃に加熱し、酢酸エチル２Ｌを用いて、７０℃で連続的に抽出及び減圧濃縮操作を行った。得られた残留物にメタノール４６０ｇを加え、濃縮後に残留物を減圧蒸留して無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン１９８．８ｇ（収率８７％、総合収率８２％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。
【００７３】
実施例２
水素化ホウ素ナトリウム２２．０ｇを酢酸エチル５２８ｍｌ中に懸濁し、５０〜６０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル９６．８ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸６０．５ｇと水１００ｍｌを加えてよく攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液２６．１ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、酢酸エチル相を分液した。酢酸エチル相を水５０ｍｌで抽出し、水相と混合して、４−クロロ−１，３−ブタンジオール６６．６ｇ（収率９２％）を含む水相を得た。
【００７４】
実施例３
実施例１に従って取得した４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３８．５ｇを含有する水相１９２．５ｇ（濃度２０．０重量％）を７０℃まで加熱すると、約１時間でｐＨは４となり、この後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４に維持して、７０〜９０℃で２０時間反応させた。得られた反応混合物を１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．０±０．２に調整して２２２．５ｇの水溶液を得た。この水溶液は、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを１１．５重量％（２５．７ｇ、収率９５％）含有した。
【００７５】
実施例４
実施例３と同様にして、反応混合物のｐＨを表１に示すｐＨに調整維持しながら反応し、生成した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の収率と、残存する４−クロロ−１，３−ブタンジオール（２）の残存率を求め、環化反応に於けるｐＨの影響を調べた。結果を表１に示す。
【００７６】
【表１】
【００７７】
実施例５
４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）１４４．７ｇをトルエン７２０ｍＬ中に溶解し、４５℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３２．９ｇを約１０時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約５時間反応させた。反応混合物を２０℃以下に冷却し、５℃以下に冷却した濃塩酸９０．５ｇと水２１５ｍｌの混合液に加え攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール１０４．０ｇ（収率９６％）を含む水とトルエンの混合液を得た。
【００７８】
この混合液を８５℃まで加熱すると約１時間でｐＨは４となり、この後３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４±０．５に維持して、同温度で２０時間反応させると、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの残存率は０．８％となった。１０℃以下に冷却した混合液を３０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去した。得られた水相を約６８℃に加熱し、酢酸エチル１Ｌを用いて、６８℃で連続的に抽出、減圧濃縮操作を行った。残留物にメタノール８０ｇを加えて減圧濃縮した残留物に、メタノール８０ｇと濃塩酸０．８ｇを加えて約２時間加熱還流した。溶剤を減圧濃縮し、得られた残留物に炭酸水素ナトリウム１．２ｇを加え、減圧下に精留して、無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン６０．９ｇ（収率８３％、総合収率８０％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。
【００７９】
実施例６
実施例１に従い、環化反応終了後の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン水溶液を取得した。この水溶液１０ｇに表２に示す各溶剤１０ｍｌを加え、各温度で１０分間攪拌し、１０分間静置後、分液して、抽出率を求め、抽出温度と抽出率の関連を調べた。結果を表２に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】
実施例７
実施例１に従い、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの酢酸エチル抽出液を濃縮して、残留物を取得した。この残留物１０ｇに、表３に示す所定量のアルコール類を加えて蒸留し、加えたメタノール分が蒸発した後に残存するホウ酸量を求めるとともに、さらに蒸留して、蒸留回収率を求め、各アルコールの効果を調べた。結果を表３に示す。なお、表中、ＰＥＧ ３００は、平均分子量３００のポリエチレングリコールを表す。また共存するホウ酸量は、ソルビトール共存下に一塩基酸として中和滴定する方法にて測定した。（新実験化学講座９ 分析化学Ｉ丸善株式会社発行）
（方法）精秤したサンプルを蒸留水２５ｍｌに溶解してｐＨを７に調整し、これに数滴のフェノールフタレイン指示薬とソルビトール約５ｇを加えた溶液を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で溶液が微赤色を呈するまで滴定を行い、予め所定量のホウ酸を用いて作成した検量線からホウ酸量を定量した。
【００８２】
【表３】
【００８３】
実施例８
実施例５に従い取得した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランのメタノール濃縮物１０ｇを１２０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム０．２ｇを添加した場合としない場合の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランの残存率を経時的に求めて、塩基の添加効果を調べた。結果を表４に示す。
【００８４】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、とりわけ光学活性な高品質の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシテトラヒドロフランは、医薬品や農薬等の合成中間体として極めて有用な化合物である。その製法としては、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて合成する方法が知られている。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう）等の水と相溶性のある有機溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを塩酸水溶液中で環化させて、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを製造する方法［特許文献１、非特許文献１参照］等が知られている。
【０００３】
これらのうち代表的な製造方法としては、例えば、
第一工程：４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを、ＴＨＦ中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、
第二工程：反応混合物を濃縮して得られた残留物に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、固体乾燥剤による抽出液の脱水処理、乾燥剤の濾過分離、及び、抽出溶剤の濃縮除去を経て、４−クロロ−１，３−ブタンジオールを油状物として取得し、
第三工程：これを塩酸水溶液に溶解し、加熱して環化反応を行い、
第四工程：反応混合物を中和し、水を濃縮除去して得られる残留物にメタノールを加え、析出している無機塩を濾別除去し、
第五工程：濾液を濃縮・蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得する
ことからなる方法が記載されている。
【０００４】
しかしながら、このような方法では、複数回の濃縮操作や固液分離操作といった煩雑な工程を要する。もし濃縮操作を省略して反応混合物に直接水を加えると、溶剤が水と相溶性があることから、溶剤と水が混和し合った混合溶剤になる。このような溶剤中で次の環化反応を行うと、反応速度の低下や不純物の増加等が生起し好ましくないことが、本発明者らによる検討の結果わかった。このことから、水と相溶性のある有機溶剤を用いて還元反応を行った場合には、反応混合物に水を加える以前に、この有機溶剤を除去する工程が不可欠である。従って、従来法は生産性が低く、工業的規模での実施において有利な製造方法とはいえなかった。
【０００５】
また、従来法では、目的物の収率が、還元工程で８６％、環化工程で６８〜７９％、両工程を併せると５８〜６８％と必ずしも満足できる数字ではない。更に、還元反応時に３，４−エポキシ−１−ブタノールが副生したり（１６〜２１％程度副生、特開平２−１７４７３３号公報）、環化反応時に２，５−ジヒドロフランが副生する［約１５％副生、非特許文献１参照］ことが知られており、従来法は目的物の品質に関しても問題を有していた。
【０００６】
以上のように、従来、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、生成した４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で取得する、簡便で効率的な製造方法、とりわけ工業的規模での実施に有利な製造方法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平９−７７７５９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記現状に鑑み、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で製造する簡便で工業的に有利な方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（１）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒはエステル型保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られる一般式（２）：
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化することによる、式（３）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、
第一工程：４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、
第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得し、
第三工程：上記水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行い、
第四工程：得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出し、
第五工程：得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する
ことからなる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法である。
【００１７】
本発明は、また、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、得られた混合物を酸及び水を用いて処理して４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得することからなる、４−ハロ−１，３−ブタンジオールの製造方法でもある。
【００１８】
本発明は、更に、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を水溶液中で環化させることによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の製造方法であって、環化反応を弱酸性〜中性条件で実施する製造方法でもある。
【００１９】
本発明は、また、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて４０℃以上の温度で３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
【００２０】
本発明は、更に、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、炭素数４〜８の一価アルコール類を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
【００２１】
また、本発明は、ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留することによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法であって、
蒸留にあたって、上記ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、炭素数１〜３の一価アルコール類又は炭素数６以上の多価アルコール類を用いて処理する取得方法でもある。
【００２２】
最後に、本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの蒸留（精留を含む）を塩基共存下に実施する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。
以下に本発明を詳述する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明は、上述の構成よりなるので、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを原料として、複数回の濃縮や固液分離といった煩雑な操作を省略し、高純度の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造することができる。また、光学純度の高い３−ヒドロキシテトラヒドロフランを得ることも可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下では、５つの工程からなる３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法について説明する。本発明の他の製造方法は以下の記載と同様の手法で実施することができる。
【００２５】
この製造方法の第一工程では、上記一般式（１）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル［本明細書中、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）ともいう］を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元して、上記一般式（２）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオール［本明細書中、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）ともいう］を形成させる。
【００２６】
上記一般式（１）におけるＲは、エステル型保護基を表す。ここでエステル型保護基とは、エステルとしてカルボン酸を保護しうる基のことをいう。エステル型保護基としては特に限定されず、一般的なエステル型保護基を使用することができるが、好ましくはアルキル基である。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。
【００２７】
上記一般式（１）及び（２）におけるＸは、一般式（２）の１位の水酸基と４位の炭素原子との間でエーテル結合が形成する際に脱離する脱離基であり、ハロゲン原子を表す。好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素を表し、より好ましくは塩素である。
【００２８】
反応基質である４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）は、入手容易な４−ハロアセト酢酸エステルを還元して得るのが一般的である。特に医薬・農薬分野の合成原料として有用な光学活性体を得るには、不斉還元剤又は微生物や酵素を用いて還元する方法が知られており、例えば、特開平１−２１１５５１号公報、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０５巻、５９２５頁（１９８３年）や、特公平４−７１９５号公報等に記載された方法を用いて調製することができる。本発明の製造方法では、この化合物が光学活性なものであっても、光学活性を保持したままで４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及び３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。例えば、４−ハロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エステルを用いて本製造方法を実施すると、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高純度かつ高収率で取得することができる。
【００２９】
用いられる還元剤は、水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物である。具体的には、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、水素化アルミニウムアルカリ金属塩、水素化ジアルキルアルミニウム、ジボラン等を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。還元剤が塩を形成しているアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり、アルカリ土類金属としては、カルシウム又はマグネシウムである。なかでも、取り扱いの容易さ等の面から、水素化ホウ素アルカリ金属塩が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。これら還元剤とともに、一般的に知られている活性化剤を併用して、還元剤の還元力を向上させることもできる。
【００３０】
還元剤の使用量としては特に限定されないが、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）に対して水素供与量が化学量論量以上となるような量が好ましい。例えば、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）１モルに対して、水素化ホウ素ナトリウムは０．５モル以上で実施することもできるが、好ましくは０．７５モル以上である。経済性の面から、１０．０モル以下の使用が好ましく、より好ましくは５．０モル以下であり、更に好ましくは２．０モル以下である。
【００３１】
反応溶液での４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の濃度は反応溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、例えば、一般的に１〜５０重量％であり、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％である。
【００３２】
反応温度は、用いる還元剤や反応溶剤の種類により異なることから一概には規定できないが、通常、用いる反応溶剤の凝固点〜沸点の範囲の温度である。好ましくは２０〜８０℃であるが、反応を効率的に進行させ、特に、工業規模での生産に適した反応時間とするには、４０℃以上であることがより好ましい。一方、副反応や分解を抑制する上では、反応温度を高めすぎないことが重要であり、例えば、８０℃以下、好ましくは６０℃以下での実施が好ましい。反応時間は通常、最大２４時間程度までである。
【００３３】
本発明における還元反応は、発熱反応であり、特に反応初期には急激な発熱をともなうことから、反応を適正にコントロールして、円滑に進行させることが重要である。このような観点から、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び／若しくは前記還元剤を逐次添加して、又は分割添加して反応を行うことが好ましい。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び還元剤のどちらか一方を添加しながら反応させてもよく、又は、両化合物を同時に添加しながら、還元反応を行うこともできる。一般的に、工業的規模で簡便かつ安全に還元反応を実施するには、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の溶液に還元剤を逐次添加することが好ましい。この添加に要する時間としては、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは２時間以上、更に好ましくは５時間以上である。
【００３４】
この還元反応で溶剤として用いられる水と相溶性のない有機溶剤とは、一般に、１気圧下２０℃で、同容量の純水と緩やかにかき混ぜた場合に、流動がおさまった後も当該混合物が不均一な外観を呈するような物性を持つ有機溶剤のことをいう。水に対する溶解度は特に限定されないが、例えば、一般的には３０重量％以下、特に１０重量％以下である有機溶剤が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である有機溶剤である。
【００３５】
上記の水と相溶性のない有機溶剤は、沸点が４０℃以上であることが好ましく、更に好ましくは５０℃以上である。沸点が４０℃未満の溶剤を使用した場合には、還元反応温度を高めることができないことから反応時間の遅延を招いたり、また、還元反応は急激な発熱をともなうことから突沸等を招きやすくなって反応を適正にコントロールすることを困難にする等の問題があることが分かった。これは、工業規模での生産では特に重要な生産性や安全性を確保する面から不利である。
【００３６】
このような観点から好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、具体的に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。なかでも、炭化水素類（特に、芳香族炭化水素類）及び酢酸エステル類が好ましく、トルエン、及び、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルがより好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。水と相溶性のない有機溶剤は、水と相溶性のない非プロトン性有機溶剤であることもまた好ましい。
【００３７】
上記溶剤を使用して還元反応を行うと、従来知られている３，４−エポキシ−１−ブタノール（特開平２−１７４７３３号公報）等の不純物の副生を抑制して、高収率で４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を製造することができる。
【００３８】
本発明の製造方法の第二工程では、第一工程で得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理し、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を生成させ、該化合物を水相に移行させて、これを含有する水溶液を取得する。
ここで用いる酸としては特に限定されないが、実用性の点から、鉱酸が好ましく、なかでも、塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、酸及び水としては、濃塩酸や濃硫酸等を水で希釈することによって得られた水溶液でもよい。
【００３９】
酸の使用量は、第一工程で用いた還元剤に由来する塩基性成分を中和して、中性の無機塩とすることが可能な量であり、通常、還元剤と同モル当量以上である。還元剤と同モル当量以上の酸を用いることで、反応混合物を中性〜酸性条件に調整することが好ましい。
水の使用量は、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）が充分に水相に移行しうる量が好ましい。
【００４０】
第一工程で得られた反応混合物の酸及び水による処理は、一般に、酸及び水を同時に反応混合物に混合することで行われるが、まず酸と混合してから次に水を混合することで行うこともできる。これら混合方法は特に限定されず、反応混合物に酸を添加することもできるが、酸に反応混合物を添加することも好ましい。これら操作は低温での実施が好ましく、室温〜溶剤の氷結するまでの温度で実施することが望ましい。
【００４１】
本発明の製造方法では第一工程で水と相溶性のない有機溶剤を用いるので、酸及び水と混合すると二相に分離し、この水溶液はこのまま第三工程に使用することもできる。また、ここから有機相を分液除去することで、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を含有する水溶液を簡便に取得することもできる。更には、分離した有機相を水で抽出して、収率を更に高めることもできる。
【００４２】
収率を高めるためには、有機相の分液除去は低温で実施することが好ましい。これにより４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の有機相中への移行を抑制して、収率の低下を防ぐことができる。具体的な操作温度としては、３０℃〜溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下である。
【００４３】
このように有機相を分離して除去することは、第一工程で得られた反応混合物に僅かに存在する不純物や副生物の低減等の観点からも好ましい。しかしながら、有機相を濃縮することで有機溶剤を除去し水溶液を取得してもよい。この工程で得られる水溶液には、第三工程の環化反応に悪影響のない範囲で有機相が共存してもよく、この際、有機相と水相が二相を形成してもよい。
【００４４】
次に、第三工程では、第二工程で得られた水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行う。第二工程で得られた水溶液には、第一工程で用いた還元剤が分解して生成したホウ素化合物、アルミニウム化合物やその他の無機塩類等が共存するが、この環化反応では３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で得ることができる。
【００４５】
第二工程で水と相溶性のない有機溶剤を除去しないで、そのまま上記有機溶剤が共存する二相系で環化反応を行った場合でも、環化反応は円滑に進行し、高い収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。これはまた、不純物を有機相へ移行させて、環化反応が実質的に優位に進行する水相中の不純物濃度を低減し、副反応を抑制して不純物副生量を低減する効果もある。更に、環化生成物３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）は、環化する前の化合物４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に比べて、水と相溶性のない有機溶剤相への分配率が一般的に低いことから、有機相の分離除去を環化反応後に実施しても有機相への目的物のロスが少なく、より高い収率を得ることができる点からも有利である。
【００４６】
環化反応時の操作温度としては特に限定されない。室温付近でも環化反応は進行するが、反応速度を高め反応を短時間で完了させるには、室温以上に加熱して反応を行うことが望ましい。すなわち、４０℃以上で環化反応を行うことが好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは７０℃以上である。一般的には、用いる反応系の沸点付近まで温度を高めて反応することが有利である。
【００４７】
この環化反応は酸性〜中性条件下で実施されることが好ましい。塩基性条件下でも環化反応は進行するが、一般的に、不純物が副生しやすいため好ましくない。従って、一般的には、中性〜酸性条件下から反応を開始することが好ましい。しかし、環化反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）によって反応液は徐々に酸性化される。酸性が強すぎると不純物を副生し易いことから、酸成分の悪影響を少なくするため、例えば、環化反応を中性条件から開始することがより好ましい。このようにすると、従来より知られる強い酸性条件下から環化反応を開始する方法で実施した場合に副生し易い不純物である２，５−ジヒドロフランの副生［リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）］を抑制して、より高収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。
【００４８】
また、更に好ましくは、環化反応時の酸による悪影響を最小化する観点から、反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）を塩基で中和しながら、適切な酸性度を保ちつつ、弱酸性〜中性条件下で環化反応を実施することにより、最も高い収率、品質で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を製造することができる。この場合の適切な酸性度は、環化反応の操作温度や濃度、共存する無機塩等の種類や量により異なることから、一概には規定できないが、好ましくはｐＨ２〜７であり、更に好ましくはｐＨ２〜６となる範囲に酸成分を中和しながら実施することが好ましい。
【００４９】
上記酸成分を中和するために用いる塩基としては特に限定されないが、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩等の無機塩基；並びに、２級アミン、３級アミン及び４級アンモニウムヒドロキシド等の有機塩基を挙げることができる。具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアルミルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン；テトラメチル、テトラエチル、テトラプロピル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシル、ベンジルトリメチルのそれぞれの４級アンモニウムヒドロキシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら塩基のうち、安価であること、取扱易さ、廃水処理の容易さ等の観点から、無機塩基、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【００５０】
上記無機塩基は、操作性等の観点から水溶液として使用するのが好ましい。例えば、２〜２０Ｎ、好ましくは５〜２０Ｎのアルカリ金属水酸化物の水溶液として使用するのが有利である。なお、上記塩基は、単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。これら塩基は、反応液を適切なｐＨに維持する速度で逐次添加しながら反応を行うことができるが、また、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム又はリン酸水素二ナトリウム等を添加して、それらの持つｐＨ緩衝性を利用することもできる。
【００５１】
環化反応を行う際の４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）水溶液中の濃度としては特に限定されないが、濃度が高すぎると反応速度が低下するため好ましくない。一般的には、１〜５０重量％であるが、好ましくは１〜３５重量％であり、より好ましくは１〜２０重量％である。また、上述のように、環化反応を適切な酸性度に保ちつつ行うことにより、反応速度を低下させることなく、反応濃度をより高めることができ、例えば、１〜３０重量％、好ましくは５〜３０重量％の濃度で好適に環化反応を行うことができる。
【００５２】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を医薬品製造等、僅かな不純物も低減して高品質化を図ることが望まれる分野で使用する場合には、第三工程から得られた水溶液を水と相溶性のない有機溶剤で洗浄することも好ましい。これは、水相に僅かに含まれる不純物を低減して、得られる３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の品質を高める効果がある。
【００５３】
また、環化反応を水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で実施した場合には、環化反応後に有機相を分液除去して３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離するだけで、水相から不純物を低減して品質を高めることができる。
【００５４】
これら操作（洗浄及び有機相の分液除去）は、低温で実施することが好ましい。これにより３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機相への分配率を低下させ、有機相へのロスを低減して収率を高めることができる。具体的には、３０℃以下に操作温度を低めて実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下の、溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましい。
【００５５】
第四工程においては、第三工程で得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出する。この抽出操作により、水溶液中に共存する無機塩類、還元剤に由来するホウ素化合物やアルミニウム化合物を目的物から分離して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機溶液を得ることが出来る。
【００５６】
ここで用いられる水と相溶性のない有機溶剤としては特に限定されず、例えば、上述した還元反応で用いられる水と相溶性のない有機溶剤から選択して用いることができるが、これらに加えて、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール等のブタノール類等の炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類、又は、炭素数４〜８の一価アルコール類であり、より好ましくは酢酸エステル類であり、なかでも、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルが更に好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５７】
第三工程で得られた水溶液は一般的には酸性化されているが、その酸性条件のままで抽出してもよいし、塩基を用いて中和した後に抽出してもよい。抽出操作は、一般的には中性条件下での実施が好ましい。中和の際に用いられる塩基としては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。その他、アンモニア水、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等の有機塩基類を用いてもよい。これらは単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。
【００５８】
また、第三工程で得られた水溶液は、塩基を用いて一旦塩基性化した後に酸で中和して抽出することも好ましい。これは、含まれる不純物を水相に移行しやすい不純物に変換処理して、中和後の抽出で不純物を水相中に残りやすくすることにより、抽出された目的物の純度を高めることができる。この塩基性化は、例えば、上記塩基を用いて実施することができる。処理効果を高める上ではｐＨ１０以上とすることが好ましく、より好ましくはｐＨ１２以上であるが、これに限定されるものではない。これら操作は溶剤の氷結する温度以上で実施することができるが、また室温〜溶剤の沸点の範囲で温度を高めて、処理時間を短縮化することもできる。処理時間はｐＨや温度にもよるが、一般的には０．１時間〜２４時間程度である。塩基処理後、水相は中和して、抽出することが好ましい。
【００５９】
第四工程の抽出の操作温度は、用いる有機溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、用いる溶剤の凝固点から沸点以下において実施することができる。一般的には２０〜１００℃であるが、特に高温での抽出が好ましい。すなわち、４０℃以上での抽出操作が好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは６０℃以上である。特に、例えば、溶剤として炭化水素類や酢酸エステル類等を用いる場合、抽出効率を高めるために高温での抽出が望ましい。
【００６０】
上述した炭素数が４〜８の一価アルコール類を溶剤として用いると、室温付近でも高い抽出効果を得ることができる。しかしながら、液温を上げて抽出効果をより高めて実施することもできる。具体的には、４０℃以上の温度で炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いて抽出することもできる。
【００６１】
第五工程においては、第四工程で得られた抽出された溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。すなわち、抽出液を濃縮して有機溶剤を除去するか、又は、抽出液を蒸留（精留を含む）することで、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。また、抽出液を濃縮して溶剤を除去した後に、更に蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離してもよい。この場合、濃縮後の残留物をそのまま減圧下に加熱して蒸留を行うことができる。
【００６２】
蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を精製単離する場合には、第四工程で得られた抽出液に僅かに混入している還元剤由来物質等のホウ素化合物やアルミニウム化合物のために蒸留収率が低下することがある。従って、最終的な蒸留収率を極限まで高めるために、第五工程で蒸留を行うにあたっては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物を、アルコール類を用いて処理することにより、これらを除去しておくことが好ましい。例えば、メタノール、エタノール等の炭素数１〜３の一価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より低沸点の化合物を形成させて先に留去することができる。一方、ポリエチレングリコールやソルビトール等の炭素数６以上の多価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高沸点の化合物を形成させて残留させることができる。本工程は、上述のホウ素化合物やアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留して精製単離する場合に好適に用いることができる。
【００６３】
これらアルコール類の使用量としては、用いるアルコールの種類や混入した還元剤由来物質の種類や量により異なることから一概には規定できないが、特に制限はなく、一般的には、還元剤由来物質の混入量と同モル当量以上を使用する。また、還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよく、特に炭素数１〜３の一価アルコール類を用いる場合には、共存する水分の影響などを考慮して、処理効果を高める上で過剰に用いることが好ましい。具体的には、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類では、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）に対して５０重量％以上、より好ましくは同重量以上である。また炭素数６以上の多価アルコール類では、２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上を用いて処理する。以上のことにより、共存するホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物を効果的に低減除去できるが、処理後のホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物の残存量としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの１０モル％以下とすることが好ましく、より好ましくは５モル％以下である。これにより、蒸留収率を極限まで高めて好適に蒸留を実施することができる。
【００６４】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を工業的規模で蒸留（精留を含む）して精製を行う場合には、長時間の加熱操作を要することから、例えば、不純物として僅かに含まれる４−ハロ−３−ヒドロキシ酢酸エステル（１）や４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及びそれらの類縁不純物などが徐々に熱分解を受け、生じた分解物が蒸留中に亘って目的物を含む留分に混入し、品質を低下させるといった問題を生じやすい。またこれら熱分解には酸成分の放出を伴い、酸性化が進行して熱分解が促進される傾向を示すことが分かった。この様な観点からは、例えば、薄膜蒸留装置など、熱履歴を低減することにより熱分解を抑制して蒸留を行える装置を用いることも好ましい。
【００６５】
しかし、汎用される一般的な蒸留装置を用いて蒸留を行う場合には、例えば、蒸留を行うにあたって、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物に酸を添加して処理を行い、好ましくは酸添加後に加熱処理して蒸留前に予め熱分解を促進しておくことも好ましい。これは蒸留操作中の新たな不純物の副生を抑制して、蒸留精製効果を安定的に高めることに寄与する。この酸処理には溶剤を用いることも好ましく、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類の溶液として酸処理した後に蒸留を行うことも好ましい。
【００６６】
添加する酸の種類としては特に限定されず、無機酸類や有機酸類を用いることができるが、実用性の点からは無機酸類が好ましく、特に塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。酸の使用量としては特に限定されないが、好ましくは３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の０．１重量％以上であり、より好ましくは０．２重量％以上、更に好ましくは０．５重量％以上である。酸を加えて加熱処理する場合の操作温度は特に限定されないが、例えば室温〜用いる系の沸点以下である。酸処理の時間は、通常、０．１時間以上、好ましくは０．５時間以上である。
【００６７】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の蒸留（精留を含む）精製は、塩基共存下に実施することも好ましい。これは、上記の様な共存する不純物の熱分解により放出された酸成分を中和して、酸成分の影響を抑制しながら蒸留精製効果を高める効果がある。更には、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の熱安定性を優位に高めることにも寄与する。このようにして蒸留（精留を含む）精製を行うことにより、目的物の品質、収率を高めることができる。
【００６８】
この際に用いられる塩基としては特に限定されないが、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高い沸点を持つ塩基が好ましく、中でも無機塩基がより好ましい。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、特にアルカリ金属炭酸水素塩、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量は特に限定されず、一般的には被蒸留物の０．１〜３０重量％であるが、経済性や操作性の観点からは１０重量％以下の使用が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは２重量％以下である。
【００６９】
ここで、反応基質として４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを用いた場合の本発明の好ましい実施形態を記述する。
４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムを用いてトルエン中で還元し、塩酸水溶液と混合して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの水溶液を取得する。この水溶液をそのまま加熱することにより環化反応を行うが、好ましくは、反応で発生する酸成分を適度に中和しつつ環化反応を行い、これを酢酸エチルを用いて加温下に抽出し、濃縮及び／又は蒸留して、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得する。
【実施例】
【００７０】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、分析は、液体クロマトグラフィー（カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ８ ５μｍ，φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：アセトニトリル／蒸留水［３／９７］、検出：ＲＩ）、及び、ガスクロマトグラフィー（カラム：ＰＥＧ２０Ｍ １０％ ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＷＡＷ，φ３．２ｍｍ×３．１ｍ、カラム温度：１３０℃、検出：ＦＩＤ）により行った。
【００７１】
実施例１
水素化ホウ素ナトリウム１０４．１ｇをトルエン２３００ｍＬ中に懸濁し、４０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）４５８．５ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２０時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸２８６．７ｇと水９４０ｍｌを加えて攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液８８．６ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３２１．８ｇ（収率９４％）を含む水相を得た。
【００７２】
この水相を７４℃まで加熱すると、約２時間でｐＨは２以下となり、この後さらに７４〜９０℃で２０時間反応させた。１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液３２７ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整した混合物を７０℃に加熱し、酢酸エチル２Ｌを用いて、７０℃で連続的に抽出及び減圧濃縮操作を行った。得られた残留物にメタノール４６０ｇを加え、濃縮後に残留物を減圧蒸留して無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン１９８．８ｇ（収率８７％、総合収率８２％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。
【００７３】
実施例２
水素化ホウ素ナトリウム２２．０ｇを酢酸エチル５２８ｍｌ中に懸濁し、５０〜６０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル９６．８ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸６０．５ｇと水１００ｍｌを加えてよく攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液２６．１ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、酢酸エチル相を分液した。酢酸エチル相を水５０ｍｌで抽出し、水相と混合して、４−クロロ−１，３−ブタンジオール６６．６ｇ（収率９２％）を含む水相を得た。
【００７４】
実施例３
実施例１に従って取得した４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３８．５ｇを含有する水相１９２．５ｇ（濃度２０．０重量％）を７０℃まで加熱すると、約１時間でｐＨは４となり、この後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４に維持して、７０〜９０℃で２０時間反応させた。得られた反応混合物を１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．０±０．２に調整して２２２．５ｇの水溶液を得た。この水溶液は、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを１１．５重量％（２５．７ｇ、収率９５％）含有した。
【００７５】
実施例４
実施例３と同様にして、反応混合物のｐＨを表１に示すｐＨに調整維持しながら反応し、生成した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の収率と、残存する４−クロロ−１，３−ブタンジオール（２）の残存率を求め、環化反応に於けるｐＨの影響を調べた。結果を表１に示す。
【００７６】
【表１】
【００７７】
実施例５
４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）１４４．７ｇをトルエン７２０ｍＬ中に溶解し、４５℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３２．９ｇを約１０時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約５時間反応させた。反応混合物を２０℃以下に冷却し、５℃以下に冷却した濃塩酸９０．５ｇと水２１５ｍｌの混合液に加え攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール１０４．０ｇ（収率９６％）を含む水とトルエンの混合液を得た。
【００７８】
この混合液を８５℃まで加熱すると約１時間でｐＨは４となり、この後３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４±０．５に維持して、同温度で２０時間反応させると、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの残存率は０．８％となった。１０℃以下に冷却した混合液を３０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去した。得られた水相を約６８℃に加熱し、酢酸エチル１Ｌを用いて、６８℃で連続的に抽出、減圧濃縮操作を行った。残留物にメタノール８０ｇを加えて減圧濃縮した残留物に、メタノール８０ｇと濃塩酸０．８ｇを加えて約２時間加熱還流した。溶剤を減圧濃縮し、得られた残留物に炭酸水素ナトリウム１．２ｇを加え、減圧下に精留して、無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン６０．９ｇ（収率８３％、総合収率８０％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。
【００７９】
実施例６
実施例１に従い、環化反応終了後の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン水溶液を取得した。この水溶液１０ｇに表２に示す各溶剤１０ｍｌを加え、各温度で１０分間攪拌し、１０分間静置後、分液して、抽出率を求め、抽出温度と抽出率の関連を調べた。結果を表２に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】
実施例７
実施例１に従い、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの酢酸エチル抽出液を濃縮して、残留物を取得した。この残留物１０ｇに、表３に示す所定量のアルコール類を加えて蒸留し、加えたメタノール分が蒸発した後に残存するホウ酸量を求めるとともに、さらに蒸留して、蒸留回収率を求め、各アルコールの効果を調べた。結果を表３に示す。なお、表中、ＰＥＧ ３００は、平均分子量３００のポリエチレングリコールを表す。また共存するホウ酸量は、ソルビトール共存下に一塩基酸として中和滴定する方法にて測定した。（新実験化学講座９ 分析化学Ｉ丸善株式会社発行）
（方法）精秤したサンプルを蒸留水２５ｍｌに溶解してｐＨを７に調整し、これに数滴のフェノールフタレイン指示薬とソルビトール約５ｇを加えた溶液を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で溶液が微赤色を呈するまで滴定を行い、予め所定量のホウ酸を用いて作成した検量線からホウ酸量を定量した。
【００８２】
【表３】
【００８３】
実施例８
実施例５に従い取得した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランのメタノール濃縮物１０ｇを１２０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム０．２ｇを添加した場合としない場合の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランの残存率を経時的に求めて、塩基の添加効果を調べた。結果を表４に示す。
【００８４】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを水溶液中で環化させることによる、式（３）：
【化２】
で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、
環化反応を弱酸性〜中性条件で実施することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
環化反応は４０℃以上の温度で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
環化反応は反応系の沸点付近まで温度を高めて行われる請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
環化反応は、発生する酸成分を中和しながら、ｐＨ２〜７に維持しつつ行われる請求項１、２又は３記載の製造方法。
【請求項５】
環化反応は、水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で行われる請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
環化反応後に有機相を分液除去して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離する請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
有機相の分液除去は３０℃以下で行われる請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
環化反応後に得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を、水と相溶性のない有機溶剤で洗浄する請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
洗浄は３０℃以下で行われる請求項８記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを水溶液中で環化させることによる、式（３）：
【化２】
で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、
環化反応を弱酸性〜中性条件で実施することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
環化反応は４０℃以上の温度で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
環化反応は反応系の沸点付近まで温度を高めて行われる請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
環化反応は、発生する酸成分を中和しながら、ｐＨ２〜７に維持しつつ行われる請求項１、２又は３記載の製造方法。
【請求項５】
環化反応は、水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で行われる請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
環化反応後に有機相を分液除去して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離する請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
有機相の分液除去は３０℃以下で行われる請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
環化反応後に得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を、水と相溶性のない有機溶剤で洗浄する請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
洗浄は３０℃以下で行われる請求項８記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１００６５１（Ｐ２０１０−１００６５１Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５８３４（Ｐ２０１０−１５８３４）
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【分割の表示】特願２０００−７９９４（Ｐ２０００−７９９４）の分割
【原出願日】平成１２年１月１７日（２０００．１．１７）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【分割の表示】特願２０００−７９９４（Ｐ２０００−７９９４）の分割
【原出願日】平成１２年１月１７日（２０００．１．１７）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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