３−フルオロキノリンの新規な製造方法
【課題】本発明の課題は、一般式（Ｉ）で表される３−フルオロキノリンの新規な調製方法を提供することである。
【化１】
【解決手段】本発明は、一般式（ＩＶ）を有する化合物が、ホフマン分解を受けて、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を生成し、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物が、一般式（ＩＩ）を有するジアゾニウム塩を形成するような条件下で処理され、次いで一般式（ＩＩ）を有する化合物が不活性有機溶媒中で加熱されることを特徴とする。
【化１】
【解決手段】本発明は、一般式（ＩＶ）を有する化合物が、ホフマン分解を受けて、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を生成し、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物が、一般式（ＩＩ）を有するジアゾニウム塩を形成するような条件下で処理され、次いで一般式（ＩＩ）を有する化合物が不活性有機溶媒中で加熱されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される３−フルオロキノリンの新規な製造方法に関する。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一か異なっていてもよく、
フッ素原子；
１〜３個のフッ素原子、基ＯＲ５（Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはヒドロキシル基の保護基を表す）、または基ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す）で置換されていてもよい、直鎖、分枝または環状のアルキル基；
基ＯＲ６（Ｒ６は、水素原子；フェノール基の保護基；または、１〜３個のフッ素原子、上に定義されるような基ＯＲ５もしくは基ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＮＲ’１Ｒ”１（Ｒ’１及びＲ”１は、Ｒ’及びＲ”と同じ意味を有するか、または１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは、上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す）；または
１個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す］
【０００２】
上記一般式において、アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜１０個の炭素原子を含み、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むと解される。
【０００３】
上記化合物がヘテロアリール置換基を有する場合、ヘテロアリール置換基は、環を構成する５〜１０個の原子を含有し、単環式または二環式であってよく、上述の置換基で置換されることがある、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾキサゾリル及びベンゾイミダゾリルから選ばれるが、これに限定されるものではない。
【発明の開示】
【０００４】
本発明によれば、一般式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
をホフマン分解して、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を得て、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を形成可能な条件下で処理し、得られる一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩を不活性有機溶媒中で３５〜１２０℃の温度で加熱することにより、一般式（Ｉ）の生成物が得られる。
【０００５】
ホフマン分解は、臭素及び水酸化ナトリウム、さらにピリジンを用いて、水中で約６０℃の温度で行われる。
【０００６】
ジアゾニウム塩を調製するための条件としては、例えば、亜硝酸アルカリ金属塩または亜硝酸エステル（特に、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソブチル）、及びフルオロホウ酸の存在下で、または、ホウ素トリフルオリドエチルエーテル錯体の存在下で、適切な溶媒中、特にＴＨＦ、水またはアルコール中で、＋１５〜＋２０℃の温度で行うことがあげられる。
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための反応は、例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、フッ素化溶媒（例えば、ペルフルオロへキサン）、または塩素化溶媒（例えば、モノ−もしくはジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレン）などの溶媒中で行われるのが好ましい。
【０００８】
加熱温度は、好ましくは６０〜１００℃であるが、もちろん、使用される溶媒に依存する。
【０００９】
さらに、本発明の１つの構成は、上記の方法において、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりであり、Ｘは塩素原子または臭素原子をあらわし、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表す］に、水素化分解剤を作用させ、次いで、アンモニア水溶液を作用させることにより、一般式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
を得て、式（ＶＩ）の化合物は単離されてもされなくてもよく、次いで式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００１０】
本発明において、上記の２つの反応を逆の順序で行ってもよく、この場合、中間的に形成される化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、
【化７】
この化合物は、単離されてもされなくてもよい。
【００１１】
水素化分解反応は、アルコール（特に、エタノールまたはメタノール）中、トリエチルアミン及び触媒（例えば、活性炭上のパラジウム）の存在下で、反応媒体中に水素を噴霧(sparge)することにより行われる。
【００１２】
ジメチルホルムアミド中、ギ酸ナトリウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、このプロセスを行うことも可能である。
【００１３】
さらに、本発明の一つの構成は、上記の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びａｌｋは上に定義されるとおりである］
にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって式（Ｖ）の化合物を得ることである。
【００１４】
この方法は、溶媒なしで、約１００℃程度の温度で行われるのが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明の一つの構成は、上記に従う方法において、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理し、式（ＩＸ）で表される対応する酸：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を得て、ついで式（ＩＸ）で表される対応する酸にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させ、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上述の定義を有している］
を得て、式（Ｘ）の化合物にアンモニアを作用させ、上に定義されるような式（ＶＩＩ）の化合物を得て、式（ＶＩＩ）の化合物に水素化分解剤を作用させることによって式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００１６】
ケン化反応は、当業者に既知の従来の条件下で、特に、水性媒体中で、還流温度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを作用させて行われる。
【００１７】
オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを、それらの還流温度で、溶媒なしで作用させるのが好ましい。
【００１８】
水素化分解剤は、上述のもののうちの１つである。
【００１９】
さらに、本発明の一つの構成は、上記の方法において、五酸化リンの存在下で、式（ＸＩ）の化合物
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びａｌｋは上に定義されるとおりである］
を加熱することによって上に定義される式（ＩＸ）の化合物を得て、次いで上述のような合成を行うことによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００２０】
五酸化リンと式（ＸＩ）の化合物との反応は、好ましくは、ニトロベンゼンなどの溶媒中で約１２０〜１３０℃程度の温度で行われる。
【００２１】
式（Ｖ）の化合物は、上に定義される式（ＸＩ）の化合物にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって得られることができる。
【００２２】
この方法は、好ましくは、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の反応性基があらかじめ保護されている）を用いて出発して、溶媒なしで、約１００℃程度の温度で行われる。
【００２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、高沸点を有する溶媒中で、上に定義される式（ＸＩ）の化合物を加熱することによって得ることができる。
【００２４】
式（ＸＩ）の化合物の環化は、好ましくは、ジフェニルエーテル中で、還流温度またはそれに近い温度で行われる。
【００２５】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
と、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１３】
［式中、ａｌｋは上に定義されるとおりであり、ａｌｋ１はａｌｋと同一か異なっていてもよい直鎖または分枝のアルキル基を表す］
とを反応させることによって得られる。
【００２６】
上記反応は、溶媒なしまたは溶媒を添加して、約８０〜約１２０℃の温度に加熱することによって行われるのが好ましい。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義に関して、関与する反応の種類によっては、置換基が保護された化合物を使用することが望ましいか、または必要な場合がある。特に、これらの置換基は、ＯＲ５、またはＮＲ’Ｒ”、ＯＲ６、ＮＲ’１Ｒ”１、ＣＯ２Ｒａで置換された置換アルキル基である。
【００２８】
特に、本発明の一つの構成は、上記の方法において、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ）の化合物を生成する過程、及び式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を生成するホフマン分解過程において、反応性置換基が保護された化合物が使用されることである。本発明によれば、関与する化合物は、合成の開始時から保護されるか、重要なステップが行われる直前に保護される。
【００２９】
使用可能な保護基及びそれらの使用は、当業者に知られており、例えば、非特許文献１に記載されている。
【非特許文献１】T.W. Greene及びP.G.M. Nuts著,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley & Sons, inc.刊）
【００３０】
特に、本発明の一つの構成は、上に定義される方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、上に定義されるような、置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基、または上に定義されるような基ＯＲ６を表す場合の化合物が使用される。
【００３１】
さらに特定的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、または上に定義される基ＯＲ６、特にアルコキシ基を表す場合の化合物が使用される。
【００３２】
最後に、本発明の一つの構成は、上に定義される式（ＩＩ）の化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、特に、抗菌性活性（antibacterial activity）を有する化合物の製造において有用な中間体化合物であり、例えば、特許文献１及び２に記載されている。
【特許文献１】WO 02/72572号公報
【特許文献２】WO 02/40474号公報
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３５】
３−フルオロ−６−メトキシキノリンの製造
９lのトルエン中の１００７ｇの６−メトキシ−３−キノリンジアゾニウムフルオロボレートの懸濁物を６０℃まで８５分加熱する。気体の放出が６０℃で観察される。次いで、反応媒体を７０〜７２℃でさらに９０分徐々に加熱する。７２℃で９０分間保持後、次いで、媒体を８５℃まで徐々に加熱する。冷却し、一晩攪拌後、氷冷水４lを懸濁物に添加する。１５分間攪拌後、酢酸エチル２．５lを添加する。４５分間攪拌後、４７％水酸化ナトリウム（２５０ml）を添加することによりｐＨを７〜７．５に調整する。媒体を３０分間攪拌し、次いで、１時間放置することによって分離する。下側の水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相をあわせ、水で洗浄する。溶液をろ過し、ついで減圧下で濃縮し、粗３−フルオロ−６−メトキシキノリン６５５ｇを得る。粗生成物を減圧下で蒸留する。予想生成物を含有する蒸留画分（１ｍｂａｒで沸点１０３〜１１０℃）をあわせる。３−フルオロ−６−メトキシキノリン４９８．９ｇ（７６％）を５１〜５３℃で融解する白色固体の形態で得る。
微量分析： Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ 計算値Ｃ６７．７９；Ｈ４．５５；Ｆ１０．７２；Ｎ７．９１；Ｏ９．０３ 実測値Ｃ６７．９８；Ｈ４．５４；Ｎ７．９７。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．９２（ｓ：３Ｈ）；７．４０（ｍｔ：２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び３Ｈｚ：１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル： ｍ＝１７７
ＥＩ ｍ／ｚ＝１７７ Ｍ＋ ベースピーク
ｍ／ｚ＝１３４ ［Ｍ − ＣＯＣＨ３］＋
ＤＣＩ ｍ／ｚ＝１７８ ＭＨ＋ ベースピーク
【００３６】
３−ジアゾニウムフルオロボレート−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−６−メトキシキノリン（１０ｇ）をＴＨＦ５０ml中で懸濁し、２０℃で１５分攪拌し、その後−１５℃に冷却する。次いで、ＢＦ３−エーテラート(BF3-etherate)１１．６ｇを添加する。反応塊の温度を−１５℃に維持する。この温度で１５分後、ＴＨＦ２５mlのｔｅｒｔ−ブチルナイトライト（tert-butyl nitrite）７．５ｇの９０％溶液を１０分間かけて添加する。懸濁物を−１５℃で１時間攪拌し、その後に１時間かけて＋１５℃にする。沈殿をろ別し、ヘキサンで洗浄し、重量が一定になるまで、一定圧力下１５〜２０℃で乾燥する。３−ジアゾニウムフルオロボレート−６−メトキシキノリン１４．８ｇ（９４．３％）を黄色固体の形態で得る。分解温度：８２℃。
【００３７】
３−アミノ−６−メトキシキノリン：
３２％水酸化ナトリウム溶液１０４ｋｇを水３４１ｋｇに添加する。溶液を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、臭素２２．０ｋｇを１．５時間かけて導入する。溶液をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ピリジン４０９ｋｇを０℃で３時間かけて導入する。次いで、６−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド２６．５ｋｇを０℃で５０分かけて添加する。反応媒体をこの温度で２時間維持し、次いで、１時間かけて６０℃まで徐々に加熱する。６０℃の温度で６時間維持後、反応塊を２０℃まで冷却し、放置することによって分離する。水相（１７２ｋｇ）をピリジン（６０リットル）で洗浄する。有機相（８２０ｋｇ）をプールし、乾燥するまで最大８４℃、減圧下（１００〜１５０ｍｂａｒ）で濃縮する。次いで、残渣を水４２５リットル及びエタノール４３リットルに入れる。得られる懸濁物を１時間還流させ、冷却する。生成物は６５℃で沈殿し始める。次いで、媒体を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間維持する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、減圧下で５０〜５５℃で乾燥する。１０８〜１１０℃の融点を有する３−アミノ−６−メトキシキノリン１６．５ｋｇ（７２．３％）を褐色固体の形態で得る（ＨＰＬＣ滴定＝９９．１％）。第２の収穫物３．７ｋｇ（１３．１％）を母液から得る（ＨＰＬＣ滴定＝９８％）。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８４（ｓ：３Ｈ）；５．６５（ｓ：２Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル： （ＫＢｒ）
３４５４；３３１２；３２０４；１６３０；１６１９；１６０７；１５０４；１３８３；１２５１；１２３９；１２１６；１１６７；１０２７；８７２；８２７；６２７及び４７９ｃｍ−１。
質量スペクトル： ｍ＝１７４
ＥＩ ｍ／ｚ＝１７４ （Ｍ＋）−ベースピーク
ｍ／ｚ＝１３１ ［Ｍ−ＣＯＣＨ３］＋。
【００３８】
６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
エタノール３８０リットルを、４−クロロ−３−エトキシ−カルボニル−６−メトキシキノリン４９．２ｋｇに添加する。懸濁物を４５℃で３０分加熱し、次いで、２０℃に冷却する。トリエチルアミン１８．６５ｋｇを窒素下で添加し、その後、５％活性炭担持パラジウム（６０％含水）１．９１ｋｇを添加する。水素を、０．５〜０．８ｂａｒ、３３℃で４８時間流す。この時間に、ＨＰＬＣ１コントロールは、反応が終了したことを示す。次いで、反応器に窒素を通気し、次いで、反応媒体をろ過し、触媒を除去する。次いで、フィルターをエタノールですすぐ。ろ液をアンモニア水溶液７５０ｋｇに注ぐ。次いで、反応媒体を２５℃で４日間攪拌する。次いで、４０〜４５℃を超えない温度でエタノールを減圧蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁物を０〜５℃に冷却し、この温度で３時間攪拌する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、次いで、重量が一定になるまで、減圧下、６０〜６５℃で乾燥する。９３．７〜９５．７℃で融解する６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド２６．５ｋｇ（７１％）を白色固体の形態で得る（ＨＰＬＣ％ＮＩＳ＝９８．３％）。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．９４（ｓ：３Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｂｒｏａｄ s：１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．２９（ｂｒｏａｄ s：１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル： （ＫＢｒ）
３４０８；３３３０；３２１１；１６９７；１６２６；１５１１；１３８６；１３２１；１２４０；１０２３；９３５；８２６及び６９３ｃｍ−１。
質量スペクトル： ｍ＝２０２
ＥＩ ｍ／ｚ＝ ２０２ ［Ｍ＋］ − ベースピーク
ｍ／ｚ ＝ １８６ ［Ｍ −ＮＨ２］＋
ｍ／ｚ ＝ １５８ ［１８６ − ＣＯ］＋
【００３９】
４−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−メトキシキノリン：
ホスホリルクロリド１３２ｇをジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート５０ｇに２５℃で添加する。反応媒体をこの温度で１５分攪拌し、４５分間かけて９５〜１００℃まで加熱し、次いで、この温度で４時間維持する。次いで、過剰なホスホリルクロリドを１２５℃で約２時間加熱することによって除去する。次いで、混合物を２５℃まで冷却し、ジクロロメタン１２５ｍlを添加する。次いで、媒体を２５℃で１時間攪拌し、次いで、温度を３０℃未満に維持しながら３０分かけて水９００ml中に注ぐ。次いで、温度を２０〜２５℃に維持しつつ、４７％水酸化ナトリウム溶液１７２ｇを添加することによってｐＨを７．５〜８に調整する。２相に分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をプールし、水で洗浄する。ジクロロメタン相を半分に濃縮し、エタノール１９０mlを添加する。反応塊の温度が８２℃に到達し、蒸気温度が７８℃に到達するまで濃縮を続ける。反応塊を０〜５℃まで冷却し、この温度で２時間維持する。沈殿をろ別し、冷エタノールで洗浄し、次いで、減圧下５０℃で乾燥する。９３．７〜９５．７℃で融解する４−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−メトキシキノリン２７．７ｇ（６１％）を黄色固体の形態で得る。
滴定（ＨＰＬＣ）：９８．０％。
【００４０】
ジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
ｐ−アニシジン３．５ｋｇを、反応塊を冷却することなく、ジエチルエトキシメチレンマロネート６．２５ｋｇに１４℃で８５分間かけて添加する。添加終了時に、温度は５９℃に達している。温度を５９℃で３０分間維持し、次いで、反応媒体を９０〜９５℃に加熱し、この温度で１時間維持する。次いで、形成したエタノールを常圧での蒸留、次いで２５０ｍｂａｒでの蒸留によって除去する。４５℃まで冷却した後、ジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート８．４ｋｇが、定量的な収率で褐色粘稠性油状物の形態で回収される。
滴定（ＨＰＬＣ）：９８．３％
【００４１】
参考：
１／分析条件の記載：
方法： ＨＰＬＣ
カラム： Ｈｉｃｈｒｏｍ １００ ＲＰ１８ ５μ（２５０×４．６ｍｍ）
流速： １ml／分
波長： ２１０ｎｍ
インジェクション体積： ２０μｌ
溶出液： ４００ml アセトニトリル
６００ml ０．０１Ｍ リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ ２．３）
２．８８ｇ／l 硫酸ドデシルナトリウム
インジェクション： ０．１ｍｇ／ml溶液２０μＬ
【００４２】
保持時間：
ｐ−アニシジン １２．１６分
２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル ２５．０分
３−エトキシカルボニル−６−メトキシ−４（１Ｈ）−キノリノン ４．１５分
４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−エチルカルボキシレート ２４．１分
６−メトキシキノリン−３−エチル カルボキシレート １６．５分
６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド ６．０分
３−アミノ−６−メトキシキノリン １６．２分
３−フルオロ−６−メトキシキノリン １０．０分
【実施例２】
【００４３】
３，７−ジフルオロ−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン６．１ｇを４０％フルオロホウ酸水溶液に約−５℃の温度で攪拌しながら添加し、亜硝酸ナトリウム２．６ｇの水５．２ｃｍ３溶液を２０分かけて添加する。反応混合物を＋３℃の範囲の温度で４０分間攪拌し、ろ過する。得られる固体を４０％フルオロホウ酸水溶液で、−５℃で洗浄し、次いで、イソプロパノール及び４０％フルオロホウ酸水溶液の混合物で、−５℃で洗浄し、次いで、エチルエーテルで洗浄し、スピンフィルター乾燥し、減圧下で乾燥する。固体９．９５ｇをこのようにして得て、これを無水トルエン８０ｃｍ３に溶解し、この溶液を激しく攪拌しながら９２℃で１時間維持する。周囲温度まで冷却後、トルエン５０ｃｍ３を添加し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液８０ｃｍ３を添加する。反応媒体を放置することによって分離し、水相をトルエンで抽出し、有機相をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下でトルエンが乾燥するまで蒸発後、残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィー（１００ｇ、粒径２０〜４６μｍ、溶出液：ジクロロメタン）にかける。予想生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、乾燥する。３，７−ジフルオロ−６−メトキシキノリン２．２８ｇを、９８℃で融解する白色固体の形態で得る。
【００４４】
３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン：
臭素２．４ｃｍ３を、０℃に冷却した２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３３ｃｍ３の溶液に３０分かけて滴下し、ピリジン１１１ｃｍ３を添加する。０℃のままで７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１０．１ｇをこの溶液に添加し、この混合物を０℃で２時間３０分攪拌する。次いで、反応媒体を周囲温度まで加温し、６０℃で１８時間攪拌しながら加熱する。次いで、周囲温度まで再び冷却し、水１００ｃｍ３、次いで酢酸エチル１００ｃｍ３を添加する。反応媒体を放置することにより分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、水相をプールし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させる。固体残渣８．２５ｇを得て、この残渣をイソプロピルエーテル１５０ｃｍ３中で磨砕し、ろ過する。固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン６．２０ｇを、１５３℃で融解する明褐色固体の形態で得る。
【００４５】
７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
ギ酸ナトリウム５．５８ｇ及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム３．１６ｇを、４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１３．９ｇのジメチルホルムアミド２７８ｃｍ３溶液に添加し、この溶液をアルゴン雰囲気下１００℃で５時間加熱する。周囲温度まで冷却後、反応媒体をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、溶液２００ｃｍ３を得て、これに水６００ｃｍ３を添加する。形成される沈殿をろ別し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥する。得られる固体をトルエンで洗浄し、次いでエチルエーテルで２回洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１０．７ｇを、２３１℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
【００４６】
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸１５．８３ｇのホスホリルクロリド４０ｃｍ３の攪拌溶液を、１００℃で３時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を常圧下で蒸留し、ホスホリルクロリドを除去する。残渣をジクロロメタン７０ｃｍ３に溶解し、次いで、アンモニアをこの溶液に噴霧し、攪拌しながら２５℃で５時間維持する。次いで、反応媒体をろ過し、得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥する。４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１４．０５ｇを、２２８℃で融解する灰色ががった白色固体の形態で得る。
【００４７】
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸：
エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート２３．５７ｇの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７１ｃｍ３の攪拌溶液を１００℃で３時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を３７％塩酸水溶液３２．５ｃｍ３を添加することによって酸性にする。水１５０ｃｍ３を添加後、得られる沈殿をろ別し、固体を水で洗浄する。風乾後、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸２２ｇを、２７５℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。
【００４８】
エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート：
ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート３７．７５ｇのジフェニルエーテル１７０ｃｍ３の攪拌溶液を、２４５℃で３．５時間放置する。周囲温度まで冷却後、シクロヘキサン２２０ｃｍ３を添加し、このようにして得られる沈殿をろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、次いでペンタンで洗浄し、スピンフィルター乾燥する。エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボキシレート２４．１０ｇを、２８０℃で融解する固体の形態で得た。
【００４９】
ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
３−フルオロ−４−メトキシアニリン１５．６１ｇ及びジエチルエトキシメチレンマロネート２４．２５ｇの攪拌混合物を１００℃で２．５時間維持する。周囲温度まで冷却し、乾燥するまで減圧下で５０℃で蒸発後、ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート３５ｇを、６３℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
【実施例３】
【００５０】
３，８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン２．３５ｇを用いる以外は、実施例２に記載される方法を行うことによって、３，８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン１．３５ｇを、１２２℃で融解する白色固体の形態で得る。
【００５１】
合成中間体の特性：
３−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン：１３５℃で融解する褐色固体。
８−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：２４８℃で融解するベージュ色固体。
４−クロロ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：２２０℃で融解する明褐色固体。
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸：約２８０℃で融解するベージュ色固体。
エチル８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート：２２１℃で融解する明褐色固体。
ジエチル２−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）。
２−フルオロ−４−メトキシアニリンから出発する。
【実施例４】
【００５２】
３，６−ジフルオロキノリン：
３−アミノ−６−フルオロキノリンを用いる以外は、実施例２に記載される方法を行うことによって、３，６−ジフルオロキノリンを得る。質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋）。
【００５３】
合成中間体の特性：
３−アミノ−６−フルオロキノリン：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋）。
６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１９０
（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋）。
４−ヒドロキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋）。
エチル４−ヒドロキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボキシレート：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋）。
ジエチル２−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋）。
４−フルオロアニリンから出発する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される３−フルオロキノリンの新規な製造方法に関する。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一か異なっていてもよく、
フッ素原子；
１〜３個のフッ素原子、基ＯＲ５（Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはヒドロキシル基の保護基を表す）、または基ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す）で置換されていてもよい、直鎖、分枝または環状のアルキル基；
基ＯＲ６（Ｒ６は、水素原子；フェノール基の保護基；または、１〜３個のフッ素原子、上に定義されるような基ＯＲ５もしくは基ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＮＲ’１Ｒ”１（Ｒ’１及びＲ”１は、Ｒ’及びＲ”と同じ意味を有するか、または１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは、上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す）；または
１個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す］
【０００２】
上記一般式において、アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜１０個の炭素原子を含み、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むと解される。
【０００３】
上記化合物がヘテロアリール置換基を有する場合、ヘテロアリール置換基は、環を構成する５〜１０個の原子を含有し、単環式または二環式であってよく、上述の置換基で置換されることがある、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾキサゾリル及びベンゾイミダゾリルから選ばれるが、これに限定されるものではない。
【発明の開示】
【０００４】
本発明によれば、一般式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
をホフマン分解して、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を得て、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を形成可能な条件下で処理し、得られる一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩を不活性有機溶媒中で３５〜１２０℃の温度で加熱することにより、一般式（Ｉ）の生成物が得られる。
【０００５】
ホフマン分解は、臭素及び水酸化ナトリウム、さらにピリジンを用いて、水中で約６０℃の温度で行われる。
【０００６】
ジアゾニウム塩を調製するための条件としては、例えば、亜硝酸アルカリ金属塩または亜硝酸エステル（特に、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソブチル）、及びフルオロホウ酸の存在下で、または、ホウ素トリフルオリドエチルエーテル錯体の存在下で、適切な溶媒中、特にＴＨＦ、水またはアルコール中で、＋１５〜＋２０℃の温度で行うことがあげられる。
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための反応は、例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、フッ素化溶媒（例えば、ペルフルオロへキサン）、または塩素化溶媒（例えば、モノ−もしくはジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレン）などの溶媒中で行われるのが好ましい。
【０００８】
加熱温度は、好ましくは６０〜１００℃であるが、もちろん、使用される溶媒に依存する。
【０００９】
さらに、本発明の１つの構成は、上記の方法において、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりであり、Ｘは塩素原子または臭素原子をあらわし、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表す］に、水素化分解剤を作用させ、次いで、アンモニア水溶液を作用させることにより、一般式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
を得て、式（ＶＩ）の化合物は単離されてもされなくてもよく、次いで式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００１０】
本発明において、上記の２つの反応を逆の順序で行ってもよく、この場合、中間的に形成される化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、
【化７】
この化合物は、単離されてもされなくてもよい。
【００１１】
水素化分解反応は、アルコール（特に、エタノールまたはメタノール）中、トリエチルアミン及び触媒（例えば、活性炭上のパラジウム）の存在下で、反応媒体中に水素を噴霧(sparge)することにより行われる。
【００１２】
ジメチルホルムアミド中、ギ酸ナトリウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、このプロセスを行うことも可能である。
【００１３】
さらに、本発明の一つの構成は、上記の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びａｌｋは上に定義されるとおりである］
にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって式（Ｖ）の化合物を得ることである。
【００１４】
この方法は、溶媒なしで、約１００℃程度の温度で行われるのが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明の一つの構成は、上記に従う方法において、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理し、式（ＩＸ）で表される対応する酸：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を得て、ついで式（ＩＸ）で表される対応する酸にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させ、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上述の定義を有している］
を得て、式（Ｘ）の化合物にアンモニアを作用させ、上に定義されるような式（ＶＩＩ）の化合物を得て、式（ＶＩＩ）の化合物に水素化分解剤を作用させることによって式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００１６】
ケン化反応は、当業者に既知の従来の条件下で、特に、水性媒体中で、還流温度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを作用させて行われる。
【００１７】
オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを、それらの還流温度で、溶媒なしで作用させるのが好ましい。
【００１８】
水素化分解剤は、上述のもののうちの１つである。
【００１９】
さらに、本発明の一つの構成は、上記の方法において、五酸化リンの存在下で、式（ＸＩ）の化合物
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びａｌｋは上に定義されるとおりである］
を加熱することによって上に定義される式（ＩＸ）の化合物を得て、次いで上述のような合成を行うことによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることである。
【００２０】
五酸化リンと式（ＸＩ）の化合物との反応は、好ましくは、ニトロベンゼンなどの溶媒中で約１２０〜１３０℃程度の温度で行われる。
【００２１】
式（Ｖ）の化合物は、上に定義される式（ＸＩ）の化合物にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって得られることができる。
【００２２】
この方法は、好ましくは、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の反応性基があらかじめ保護されている）を用いて出発して、溶媒なしで、約１００℃程度の温度で行われる。
【００２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、高沸点を有する溶媒中で、上に定義される式（ＸＩ）の化合物を加熱することによって得ることができる。
【００２４】
式（ＸＩ）の化合物の環化は、好ましくは、ジフェニルエーテル中で、還流温度またはそれに近い温度で行われる。
【００２５】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
と、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１３】
［式中、ａｌｋは上に定義されるとおりであり、ａｌｋ１はａｌｋと同一か異なっていてもよい直鎖または分枝のアルキル基を表す］
とを反応させることによって得られる。
【００２６】
上記反応は、溶媒なしまたは溶媒を添加して、約８０〜約１２０℃の温度に加熱することによって行われるのが好ましい。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義に関して、関与する反応の種類によっては、置換基が保護された化合物を使用することが望ましいか、または必要な場合がある。特に、これらの置換基は、ＯＲ５、またはＮＲ’Ｒ”、ＯＲ６、ＮＲ’１Ｒ”１、ＣＯ２Ｒａで置換された置換アルキル基である。
【００２８】
特に、本発明の一つの構成は、上記の方法において、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ）の化合物を生成する過程、及び式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を生成するホフマン分解過程において、反応性置換基が保護された化合物が使用されることである。本発明によれば、関与する化合物は、合成の開始時から保護されるか、重要なステップが行われる直前に保護される。
【００２９】
使用可能な保護基及びそれらの使用は、当業者に知られており、例えば、非特許文献１に記載されている。
【非特許文献１】T.W. Greene及びP.G.M. Nuts著,「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley & Sons, inc.刊）
【００３０】
特に、本発明の一つの構成は、上に定義される方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、上に定義されるような、置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基、または上に定義されるような基ＯＲ６を表す場合の化合物が使用される。
【００３１】
さらに特定的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、または上に定義される基ＯＲ６、特にアルコキシ基を表す場合の化合物が使用される。
【００３２】
最後に、本発明の一つの構成は、上に定義される式（ＩＩ）の化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、特に、抗菌性活性（antibacterial activity）を有する化合物の製造において有用な中間体化合物であり、例えば、特許文献１及び２に記載されている。
【特許文献１】WO 02/72572号公報
【特許文献２】WO 02/40474号公報
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３５】
３−フルオロ−６−メトキシキノリンの製造
９lのトルエン中の１００７ｇの６−メトキシ−３−キノリンジアゾニウムフルオロボレートの懸濁物を６０℃まで８５分加熱する。気体の放出が６０℃で観察される。次いで、反応媒体を７０〜７２℃でさらに９０分徐々に加熱する。７２℃で９０分間保持後、次いで、媒体を８５℃まで徐々に加熱する。冷却し、一晩攪拌後、氷冷水４lを懸濁物に添加する。１５分間攪拌後、酢酸エチル２．５lを添加する。４５分間攪拌後、４７％水酸化ナトリウム（２５０ml）を添加することによりｐＨを７〜７．５に調整する。媒体を３０分間攪拌し、次いで、１時間放置することによって分離する。下側の水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相をあわせ、水で洗浄する。溶液をろ過し、ついで減圧下で濃縮し、粗３−フルオロ−６−メトキシキノリン６５５ｇを得る。粗生成物を減圧下で蒸留する。予想生成物を含有する蒸留画分（１ｍｂａｒで沸点１０３〜１１０℃）をあわせる。３−フルオロ−６−メトキシキノリン４９８．９ｇ（７６％）を５１〜５３℃で融解する白色固体の形態で得る。
微量分析： Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ 計算値Ｃ６７．７９；Ｈ４．５５；Ｆ１０．７２；Ｎ７．９１；Ｏ９．０３ 実測値Ｃ６７．９８；Ｈ４．５４；Ｎ７．９７。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．９２（ｓ：３Ｈ）；７．４０（ｍｔ：２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び３Ｈｚ：１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル： ｍ＝１７７
ＥＩ ｍ／ｚ＝１７７ Ｍ＋ ベースピーク
ｍ／ｚ＝１３４ ［Ｍ − ＣＯＣＨ３］＋
ＤＣＩ ｍ／ｚ＝１７８ ＭＨ＋ ベースピーク
【００３６】
３−ジアゾニウムフルオロボレート−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−６−メトキシキノリン（１０ｇ）をＴＨＦ５０ml中で懸濁し、２０℃で１５分攪拌し、その後−１５℃に冷却する。次いで、ＢＦ３−エーテラート(BF3-etherate)１１．６ｇを添加する。反応塊の温度を−１５℃に維持する。この温度で１５分後、ＴＨＦ２５mlのｔｅｒｔ−ブチルナイトライト（tert-butyl nitrite）７．５ｇの９０％溶液を１０分間かけて添加する。懸濁物を−１５℃で１時間攪拌し、その後に１時間かけて＋１５℃にする。沈殿をろ別し、ヘキサンで洗浄し、重量が一定になるまで、一定圧力下１５〜２０℃で乾燥する。３−ジアゾニウムフルオロボレート−６−メトキシキノリン１４．８ｇ（９４．３％）を黄色固体の形態で得る。分解温度：８２℃。
【００３７】
３−アミノ−６−メトキシキノリン：
３２％水酸化ナトリウム溶液１０４ｋｇを水３４１ｋｇに添加する。溶液を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、臭素２２．０ｋｇを１．５時間かけて導入する。溶液をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ピリジン４０９ｋｇを０℃で３時間かけて導入する。次いで、６−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド２６．５ｋｇを０℃で５０分かけて添加する。反応媒体をこの温度で２時間維持し、次いで、１時間かけて６０℃まで徐々に加熱する。６０℃の温度で６時間維持後、反応塊を２０℃まで冷却し、放置することによって分離する。水相（１７２ｋｇ）をピリジン（６０リットル）で洗浄する。有機相（８２０ｋｇ）をプールし、乾燥するまで最大８４℃、減圧下（１００〜１５０ｍｂａｒ）で濃縮する。次いで、残渣を水４２５リットル及びエタノール４３リットルに入れる。得られる懸濁物を１時間還流させ、冷却する。生成物は６５℃で沈殿し始める。次いで、媒体を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間維持する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、減圧下で５０〜５５℃で乾燥する。１０８〜１１０℃の融点を有する３−アミノ−６−メトキシキノリン１６．５ｋｇ（７２．３％）を褐色固体の形態で得る（ＨＰＬＣ滴定＝９９．１％）。第２の収穫物３．７ｋｇ（１３．１％）を母液から得る（ＨＰＬＣ滴定＝９８％）。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８４（ｓ：３Ｈ）；５．６５（ｓ：２Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル： （ＫＢｒ）
３４５４；３３１２；３２０４；１６３０；１６１９；１６０７；１５０４；１３８３；１２５１；１２３９；１２１６；１１６７；１０２７；８７２；８２７；６２７及び４７９ｃｍ−１。
質量スペクトル： ｍ＝１７４
ＥＩ ｍ／ｚ＝１７４ （Ｍ＋）−ベースピーク
ｍ／ｚ＝１３１ ［Ｍ−ＣＯＣＨ３］＋。
【００３８】
６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
エタノール３８０リットルを、４−クロロ−３−エトキシ−カルボニル−６−メトキシキノリン４９．２ｋｇに添加する。懸濁物を４５℃で３０分加熱し、次いで、２０℃に冷却する。トリエチルアミン１８．６５ｋｇを窒素下で添加し、その後、５％活性炭担持パラジウム（６０％含水）１．９１ｋｇを添加する。水素を、０．５〜０．８ｂａｒ、３３℃で４８時間流す。この時間に、ＨＰＬＣ１コントロールは、反応が終了したことを示す。次いで、反応器に窒素を通気し、次いで、反応媒体をろ過し、触媒を除去する。次いで、フィルターをエタノールですすぐ。ろ液をアンモニア水溶液７５０ｋｇに注ぐ。次いで、反応媒体を２５℃で４日間攪拌する。次いで、４０〜４５℃を超えない温度でエタノールを減圧蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁物を０〜５℃に冷却し、この温度で３時間攪拌する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、次いで、重量が一定になるまで、減圧下、６０〜６５℃で乾燥する。９３．７〜９５．７℃で融解する６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド２６．５ｋｇ（７１％）を白色固体の形態で得る（ＨＰＬＣ％ＮＩＳ＝９８．３％）。
ＮＭＲスペクトル： １Ｈ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．９４（ｓ：３Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｂｒｏａｄ s：１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．２９（ｂｒｏａｄ s：１Ｈ）；８．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル： （ＫＢｒ）
３４０８；３３３０；３２１１；１６９７；１６２６；１５１１；１３８６；１３２１；１２４０；１０２３；９３５；８２６及び６９３ｃｍ−１。
質量スペクトル： ｍ＝２０２
ＥＩ ｍ／ｚ＝ ２０２ ［Ｍ＋］ − ベースピーク
ｍ／ｚ ＝ １８６ ［Ｍ −ＮＨ２］＋
ｍ／ｚ ＝ １５８ ［１８６ − ＣＯ］＋
【００３９】
４−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−メトキシキノリン：
ホスホリルクロリド１３２ｇをジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート５０ｇに２５℃で添加する。反応媒体をこの温度で１５分攪拌し、４５分間かけて９５〜１００℃まで加熱し、次いで、この温度で４時間維持する。次いで、過剰なホスホリルクロリドを１２５℃で約２時間加熱することによって除去する。次いで、混合物を２５℃まで冷却し、ジクロロメタン１２５ｍlを添加する。次いで、媒体を２５℃で１時間攪拌し、次いで、温度を３０℃未満に維持しながら３０分かけて水９００ml中に注ぐ。次いで、温度を２０〜２５℃に維持しつつ、４７％水酸化ナトリウム溶液１７２ｇを添加することによってｐＨを７．５〜８に調整する。２相に分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をプールし、水で洗浄する。ジクロロメタン相を半分に濃縮し、エタノール１９０mlを添加する。反応塊の温度が８２℃に到達し、蒸気温度が７８℃に到達するまで濃縮を続ける。反応塊を０〜５℃まで冷却し、この温度で２時間維持する。沈殿をろ別し、冷エタノールで洗浄し、次いで、減圧下５０℃で乾燥する。９３．７〜９５．７℃で融解する４−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−メトキシキノリン２７．７ｇ（６１％）を黄色固体の形態で得る。
滴定（ＨＰＬＣ）：９８．０％。
【００４０】
ジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
ｐ−アニシジン３．５ｋｇを、反応塊を冷却することなく、ジエチルエトキシメチレンマロネート６．２５ｋｇに１４℃で８５分間かけて添加する。添加終了時に、温度は５９℃に達している。温度を５９℃で３０分間維持し、次いで、反応媒体を９０〜９５℃に加熱し、この温度で１時間維持する。次いで、形成したエタノールを常圧での蒸留、次いで２５０ｍｂａｒでの蒸留によって除去する。４５℃まで冷却した後、ジエチル２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート８．４ｋｇが、定量的な収率で褐色粘稠性油状物の形態で回収される。
滴定（ＨＰＬＣ）：９８．３％
【００４１】
参考：
１／分析条件の記載：
方法： ＨＰＬＣ
カラム： Ｈｉｃｈｒｏｍ １００ ＲＰ１８ ５μ（２５０×４．６ｍｍ）
流速： １ml／分
波長： ２１０ｎｍ
インジェクション体積： ２０μｌ
溶出液： ４００ml アセトニトリル
６００ml ０．０１Ｍ リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ ２．３）
２．８８ｇ／l 硫酸ドデシルナトリウム
インジェクション： ０．１ｍｇ／ml溶液２０μＬ
【００４２】
保持時間：
ｐ−アニシジン １２．１６分
２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル ２５．０分
３−エトキシカルボニル−６−メトキシ−４（１Ｈ）−キノリノン ４．１５分
４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−エチルカルボキシレート ２４．１分
６−メトキシキノリン−３−エチル カルボキシレート １６．５分
６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド ６．０分
３−アミノ−６−メトキシキノリン １６．２分
３−フルオロ−６−メトキシキノリン １０．０分
【実施例２】
【００４３】
３，７−ジフルオロ−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン６．１ｇを４０％フルオロホウ酸水溶液に約−５℃の温度で攪拌しながら添加し、亜硝酸ナトリウム２．６ｇの水５．２ｃｍ３溶液を２０分かけて添加する。反応混合物を＋３℃の範囲の温度で４０分間攪拌し、ろ過する。得られる固体を４０％フルオロホウ酸水溶液で、−５℃で洗浄し、次いで、イソプロパノール及び４０％フルオロホウ酸水溶液の混合物で、−５℃で洗浄し、次いで、エチルエーテルで洗浄し、スピンフィルター乾燥し、減圧下で乾燥する。固体９．９５ｇをこのようにして得て、これを無水トルエン８０ｃｍ３に溶解し、この溶液を激しく攪拌しながら９２℃で１時間維持する。周囲温度まで冷却後、トルエン５０ｃｍ３を添加し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液８０ｃｍ３を添加する。反応媒体を放置することによって分離し、水相をトルエンで抽出し、有機相をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下でトルエンが乾燥するまで蒸発後、残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィー（１００ｇ、粒径２０〜４６μｍ、溶出液：ジクロロメタン）にかける。予想生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、乾燥する。３，７−ジフルオロ−６−メトキシキノリン２．２８ｇを、９８℃で融解する白色固体の形態で得る。
【００４４】
３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン：
臭素２．４ｃｍ３を、０℃に冷却した２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３３ｃｍ３の溶液に３０分かけて滴下し、ピリジン１１１ｃｍ３を添加する。０℃のままで７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１０．１ｇをこの溶液に添加し、この混合物を０℃で２時間３０分攪拌する。次いで、反応媒体を周囲温度まで加温し、６０℃で１８時間攪拌しながら加熱する。次いで、周囲温度まで再び冷却し、水１００ｃｍ３、次いで酢酸エチル１００ｃｍ３を添加する。反応媒体を放置することにより分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、水相をプールし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させる。固体残渣８．２５ｇを得て、この残渣をイソプロピルエーテル１５０ｃｍ３中で磨砕し、ろ過する。固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、３−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン６．２０ｇを、１５３℃で融解する明褐色固体の形態で得る。
【００４５】
７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
ギ酸ナトリウム５．５８ｇ及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム３．１６ｇを、４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１３．９ｇのジメチルホルムアミド２７８ｃｍ３溶液に添加し、この溶液をアルゴン雰囲気下１００℃で５時間加熱する。周囲温度まで冷却後、反応媒体をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、溶液２００ｃｍ３を得て、これに水６００ｃｍ３を添加する。形成される沈殿をろ別し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥する。得られる固体をトルエンで洗浄し、次いでエチルエーテルで２回洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１０．７ｇを、２３１℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
【００４６】
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸１５．８３ｇのホスホリルクロリド４０ｃｍ３の攪拌溶液を、１００℃で３時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を常圧下で蒸留し、ホスホリルクロリドを除去する。残渣をジクロロメタン７０ｃｍ３に溶解し、次いで、アンモニアをこの溶液に噴霧し、攪拌しながら２５℃で５時間維持する。次いで、反応媒体をろ過し、得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥する。４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド１４．０５ｇを、２２８℃で融解する灰色ががった白色固体の形態で得る。
【００４７】
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸：
エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート２３．５７ｇの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７１ｃｍ３の攪拌溶液を１００℃で３時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を３７％塩酸水溶液３２．５ｃｍ３を添加することによって酸性にする。水１５０ｃｍ３を添加後、得られる沈殿をろ別し、固体を水で洗浄する。風乾後、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸２２ｇを、２７５℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。
【００４８】
エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート：
ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート３７．７５ｇのジフェニルエーテル１７０ｃｍ３の攪拌溶液を、２４５℃で３．５時間放置する。周囲温度まで冷却後、シクロヘキサン２２０ｃｍ３を添加し、このようにして得られる沈殿をろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、次いでペンタンで洗浄し、スピンフィルター乾燥する。エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボキシレート２４．１０ｇを、２８０℃で融解する固体の形態で得た。
【００４９】
ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
３−フルオロ−４−メトキシアニリン１５．６１ｇ及びジエチルエトキシメチレンマロネート２４．２５ｇの攪拌混合物を１００℃で２．５時間維持する。周囲温度まで冷却し、乾燥するまで減圧下で５０℃で蒸発後、ジエチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート３５ｇを、６３℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
【実施例３】
【００５０】
３，８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン：
３−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン２．３５ｇを用いる以外は、実施例２に記載される方法を行うことによって、３，８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン１．３５ｇを、１２２℃で融解する白色固体の形態で得る。
【００５１】
合成中間体の特性：
３−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン：１３５℃で融解する褐色固体。
８−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：２４８℃で融解するベージュ色固体。
４−クロロ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキサミド：２２０℃で融解する明褐色固体。
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸：約２８０℃で融解するベージュ色固体。
エチル８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート：２２１℃で融解する明褐色固体。
ジエチル２−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）。
２−フルオロ−４−メトキシアニリンから出発する。
【実施例４】
【００５２】
３，６−ジフルオロキノリン：
３−アミノ−６−フルオロキノリンを用いる以外は、実施例２に記載される方法を行うことによって、３，６−ジフルオロキノリンを得る。質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋）。
【００５３】
合成中間体の特性：
３−アミノ−６−フルオロキノリン：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋）。
６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝１９０
（Ｍ＋）。
４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋）。
４−ヒドロキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋）。
エチル４−ヒドロキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボキシレート：質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋）。
ジエチル２−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロネート：
質量スペクトル ＥＩ ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋）。
４−フルオロアニリンから出発する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一か異なっていてもよく、
フッ素原子；
１〜３個のフッ素原子、基ＯＲ５（Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはヒドロキシル基の保護基を表す）、または、基ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはアミノ基の保護基を表す）で置換されていてもよい直鎖、分枝または環状のアルキル基；
基ＯＲ６（Ｒ６は、水素原子；フェノール基の保護基；または、１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは、上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＮＲ’１Ｒ”１（Ｒ’１及びＲ”１は、Ｒ’及びＲ”と同じ意味を有するか、または、
１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す）；または
１個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す。］をホフマン分解して生成する、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を処理して得られる、一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を、不活性有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）の３−フルオロキノリン：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである]を製造する方法。
【請求項２】
請求項１において、前記ジアゾニウム塩が、亜硝酸のアルカリ金属塩またはアルキルエステルと、フルオロホウ酸またはホウ素トリフルオリドエチルエーテル錯体との作用によって製造される方法。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｖ）の化合物：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは塩素原子または臭素原子をあらわし、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表す］に水素化分解剤を作用させ、次いで、アンモニア水溶液を作用させて、一般式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
を得て、一般式（ＶＩ）の化合物は単離されてもされなくてもよく、一般式（ＶＩ）の化合物から、一般式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項４】
請求項１において、請求項３において定義される一般式（Ｖ）の化合物に、アンモニア水溶液を作用させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１、Ｘは請求項３に定義されるとおりである］
を得て、一般式（ＶＩＩ）の化合物に水素化分解剤を作用させて、一般式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項５】
請求項３または４において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１、ａｌｋは請求項３に定義されるとおりである］
にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって、式（Ｖ）の化合物が得られる方法。
【請求項６】
請求項１において、請求項５において定義される一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して、対応する一般式（ＩＸ）で表される酸：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されるとおりである］
を得て、式（ＩＸ）で表される酸にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させて、一般式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上述の定義のとおりであり、Ｘは請求項３に定義されるとおりである］
を得て、一般式（Ｘ）の化合物にアンモニアを作用させて、請求項４に定義される一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることによって、式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項７】
請求項１または６において、反応性の置換基が保護されている一般式（ＩＶ）または（ＩＸ）の化合物が、スタート時に使用される方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、請求項１に定義されるように置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基、または請求項１に定義されている基ＯＲ６を表す化合物が使用される方法。
【請求項９】
請求項８において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、または、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ基を表す化合物が使用される方法。
【請求項１０】
請求項１において定義される一般式（ＩＩ）で表される化合物。
【請求項１】
一般式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一か異なっていてもよく、
フッ素原子；
１〜３個のフッ素原子、基ＯＲ５（Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはヒドロキシル基の保護基を表す）、または、基ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはアミノ基の保護基を表す）で置換されていてもよい直鎖、分枝または環状のアルキル基；
基ＯＲ６（Ｒ６は、水素原子；フェノール基の保護基；または、１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは、上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＮＲ’１Ｒ”１（Ｒ’１及びＲ”１は、Ｒ’及びＲ”と同じ意味を有するか、または、
１〜３個のフッ素原子、上に定義される基ＯＲ５、もしくは上に定義される基ＮＲ’Ｒ”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）；
基ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す）；または
１個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す。］をホフマン分解して生成する、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を処理して得られる、一般式（ＩＩ）のジアゾニウム塩：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである］
を、不活性有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）の３−フルオロキノリン：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されるとおりである]を製造する方法。
【請求項２】
請求項１において、前記ジアゾニウム塩が、亜硝酸のアルカリ金属塩またはアルキルエステルと、フルオロホウ酸またはホウ素トリフルオリドエチルエーテル錯体との作用によって製造される方法。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｖ）の化合物：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは塩素原子または臭素原子をあらわし、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表す］に水素化分解剤を作用させ、次いで、アンモニア水溶液を作用させて、一般式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
を得て、一般式（ＶＩ）の化合物は単離されてもされなくてもよく、一般式（ＶＩ）の化合物から、一般式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項４】
請求項１において、請求項３において定義される一般式（Ｖ）の化合物に、アンモニア水溶液を作用させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１、Ｘは請求項３に定義されるとおりである］
を得て、一般式（ＶＩＩ）の化合物に水素化分解剤を作用させて、一般式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項５】
請求項３または４において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１、ａｌｋは請求項３に定義されるとおりである］
にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって、式（Ｖ）の化合物が得られる方法。
【請求項６】
請求項１において、請求項５において定義される一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して、対応する一般式（ＩＸ）で表される酸：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されるとおりである］
を得て、式（ＩＸ）で表される酸にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させて、一般式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上述の定義のとおりであり、Ｘは請求項３に定義されるとおりである］
を得て、一般式（Ｘ）の化合物にアンモニアを作用させて、請求項４に定義される一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることによって、式（ＩＶ）の化合物が得られる方法。
【請求項７】
請求項１または６において、反応性の置換基が保護されている一般式（ＩＶ）または（ＩＸ）の化合物が、スタート時に使用される方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、請求項１に定義されるように置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基、または請求項１に定義されている基ＯＲ６を表す化合物が使用される方法。
【請求項９】
請求項８において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、または、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ基を表す化合物が使用される方法。
【請求項１０】
請求項１において定義される一般式（ＩＩ）で表される化合物。
【公表番号】特表２００７−５１１４９０（Ｐ２００７−５１１４９０Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８９００（Ｐ２００６−５３８９００）
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９５７５
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０６０４３２８４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９５７５
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０６０４３２８４）
【Ｆターム（参考）】
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