３−（１，２，４−オキサジアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体
【構成】 下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基など、Ｒ2 は低級アルキル基,低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基など、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその化合物の医薬としての使用。
【効果】 この化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示すことからベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基など、Ｒ2 は低級アルキル基,低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基など、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその化合物の医薬としての使用。
【効果】 この化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示すことからベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしながら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これらの諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行われている。
【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の一つに下記式で表される化合物がジャ−ナル オブ メジシナル ケミストリ− (Journal of Medicinal Chemistry) 第３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されている。
【０００４】
【化２】
（式中、Ｒa は水素原子, Ｒb 〜Ｒd はメチル基等およびＲe はメトキシ基等を表す。）
【０００５】しかしながら、後記式（Ｉ）で示される本発明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。
【０００６】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式（Ｉ）で示される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
【化３】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）
【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬としての使用にも関する。
【０００９】
【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式（Ｉ）で示されるが、好ましい化合物としては式（Ｉ）においてＲ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリ−ル基またはヘテロアリ−ル基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基,アリ−ル基，ヘテロアリ−ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4が水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としては、Ｒ2 が炭素数１乃至３の低級アルキル基，シクロプロピル基または炭素数１乃至３の低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１０】本発明化合物（Ｉ）の生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１１】本明細書において「低級」置換基とは直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６個の置換基を意味する。アリ−ル基としては、フェニル基, ナフチル基等が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。その環の好ましい置換基としては、ハロゲン原子，低級アルキル，低級アルコキシ基が挙げられる。また、ヘテロアリ−ル基としては、例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソキサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。その環の好ましい置換基としては、ハロゲン原子，低級アルキル，低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造することができる。
【００１３】（製造法１）
【００１４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の基である本発明の化合物は下記一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化４】
または、下記一般式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化５】
（上記式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００１７】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。また、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物においてＲ1 が水素原子である化合物を用いる場合、適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。保護基としては、例えば、ホルミル基，アセチル基の如きアシル基，低級アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１８】（製造法２）
【００１９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち下記一般式（Ｉａ）
【００２０】
【化６】
で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基であるときは、例えば、ジャ−ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリ− (Journal of HeterocyclicChemistry)第１８巻１１９７頁（１９８１）に記載の方法に準じて、下記一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化７】
（式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物にヒドロキシルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００２２】本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒として、メタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類，水等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜９０℃である。
【００２３】（製造法３）
【００２４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち下記一般式（Ｉｂ）
【００２５】
【化８】
で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基である本発明の化合物は、例えば、シンセシス (Synthesis)８４３頁（１９８６）に記載の方法に準じて、下記一般式（Ｖ）
【００２６】
【化９】
（式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００２７】本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われ、溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００２８】上記製造法１〜３により製造される本発明の式（Ｉ）で表される化合物はクロマトグラフィ−，再結晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。
【００２９】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００３０】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００３１】前記製造法１で用いられる式（ＩＩ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１０）に示される方法により製造することができる。
【００３２】
【化１０】
（反応式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００３３】化合物（１）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のアミドキシム（２）とを通常のアミド化反応条件下に反応させると式（ＩＩ）の化合物が得られる。化合物（１）においてＲ1 が水素原子であるときは、前記の適当な保護基で保護した化合物を用い、閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。
【００３４】また、前記製造法１で用いられる式（ＩＩＩ）の化合物も新規物質であり、下記反応式（化１１）に示される方法により製造することができる。
【００３５】
【化１１】
（反応式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００３６】化合物（３）とヒドロキシルアミンを通常の方法で反応させると化合物（４）が得られ、次いで、それを塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と反応させると式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。化合物（４）においてＲ1 が水素原子であるときは、前記の適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。
【００３７】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９および１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)〔ケミカル アブストラクト第６７巻３２６１１ｚ（１９６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは、後記反応式（化１２）に示される方法により製造することができる。
【００３８】また、式（ＩＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（３）のうちＸが酸素原子である後記化合物（１２および１３）は下記反応式（化１２）に示される方法により製造することができる。
【００３９】
【化１２】
（反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を意味し、ＷおよびＺは同一または異なってシアノ基または低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００４０】上記反応式において出発原料として用いる化合物（５）は、例えば、ジャ−ナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティ (Journal of American Chemical Society) 第８５巻２０７頁（１９６３）に記載の方法に準じて製造することができる。このようにして製造した化合物（５）と化合物（６）をメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させると化合物（７）が得られ、次いで、それをアンモニアもしくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩または第１級低級アミンをメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃で反応させると化合物（８）が得られる。
【００４１】化合物（８）においてＷおよびＺが共に低級アルコキシカルボニル基であるときは、化合物（８）をメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常５０〜１２０℃で加熱すると化合物（９）が得られ、次いで、それを酸性あるいはアルカリ性条件下通常の方法により加水分解すると化合物（１０）が得られる。
【００４２】また、化合物（８）においてＲ3 が水素原子，Ｚがシアノ基であるときは、化合物（８）を塩基の存在下にメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中通常０〜１００℃で処理すると化合物（１１）が得られ、次いで、それを５〜１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃で反応させると、化合物（１１）においてＷがエステル基であるときは化合物（９）が、また、Ｗがシアノ基であるときは化合物（１２）が得られる。
【００４３】化合物（９）（Ｒ3 ＝Ｈ）または化合物（１２）を通常の方法でハロゲン化アルキル，アルキル硫酸の如きアルキル化剤と反応させると化合物（９）（Ｒ3 ＝低級アルキル）または化合物（１３）が得られる。
【００４４】化合物（１２）または化合物（１３）は、また、化合物（１０）のカルボキシル基における反応性誘導体とアンモニアを通常の方法で反応させて得られる化合物（１０’）を無溶媒またはテトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類の溶媒中脱水剤、例えば、塩化チオニル，五塩化リン，オキシ塩化リン，ポリリン酸と反応させることによっても得ることができる。
【００４５】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）においてＸが硫黄原子である後記化合物（１６および１９）は下記反応式（化１３）に示される方法により製造することができる。
【００４６】
【化１３】
（反応式中、Ｙ’はハロゲン原子を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＷは前掲に同じ。）
【００４７】化合物（１４）と硫化水素ナトリウムの如き硫化水素塩を通常の方法で反応させると化合物（１５）が得られ、次いで、化合物（１５）においてＷが低級アルコキシカルボニル基であるときは、それを酸または塩基の存在下に加水分解し、化合物（１６）が得られる。
【００４８】化合物（１６）およびその１位低級アルキル置換体（１９）は、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Journal of Organic Chemistry)第１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に準じて得ることもできる。化合物（１７）と五硫化リンをピリジン中で反応させると化合物（１８）が得られ、次いで、それを水酸化ナトリウム水溶液で処理すると化合物（１６）が得られる。更に、化合物（１６）を低級アルキル化剤と反応させると化合物（１９）が得られる。
【００４９】また、式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）における後記化合物（２２）は下記反応式（化１４）に示される方法によっても製造できる。
【００５０】
【化１４】
（反応式中、Ｒ1'' は低級アルキル基，ベンジル基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ1'''は水素原子およびアシル基以外のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＲおよびＸは前掲に同じ。）
【００５１】化合物（２０）の置換基Ｒ1'' と化合物（２２）の置換基Ｒ1'''は化合物（２１）を介して相互に変換することができる。
【００５２】化合物（２０）においてＲ1'' が低級アルキル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−第４９巻２０８１頁（１９８４）に記載の方法に準じて、化合物（２０）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処理すると化合物（２１）が得られる。
【００５３】また、化合物（２０）においてＲ1'' がベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧下にラネ−ニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下に水素と反応させると化合物（２１）が得られる。
【００５４】また、化合物（２０）においてＲ1'' が低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適当な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物（２１）を得ることができる。例えば、Ｒ1'' がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、無溶媒またはジクロロメタン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオロ酢酸で処理すると化合物（２１）が得られる。
【００５５】次いで、上記反応で得られた化合物（２１）に化合物（２２）のＲ1'''に対応するアルキル化剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロパギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル化剤を水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの如き有機塩等の塩基の存在下アセトン，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃で反応させると化合物（２２）が得られる。これらのアルキル化剤は通常使用されるものでよく、例えば、ハロゲン化アルキル，アルキル硫酸が挙げられる。
【００５６】かくして得られた化合物（２２）を酸または塩基の存在下加水分解すると化合物（１）（Ｒ1 ＝Ｒ1'''）が得られる。
【００５７】前記製造法２に用いられる式（ＩＶ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１５）に示される方法により製造することができる。
【００５８】
【化１５】
（反応式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００５９】化合物（１）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩とを適当な溶媒中反応させると化合物（２３）が得られ、次いで、それをアルコ−リシスまたは適当な溶媒中低級アルキルチオ−ルもしくはそのアルカリ金属塩と処理すると化合物（ＩＶ）が得られる。
【００６０】前記製造法３に用いられる式（Ｖ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１６）に示される方法により製造することができる。
【００６１】
【化１６】
（反応式中、Ｒ1 ，Ｒ2"，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００６２】化合物（２４）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，テトラブチルアンモニウムボロヒドリド，水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で還元すると化合物（２５）が得られ、次いで、それを適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化すると化合物（２６）が得られる。
【００６３】化合物（２６）に通常のオキシム化の条件でヒドロキシルアミンを反応させると化合物（２７）が得られ、次いで、それを、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−第４５巻３９１６頁（１９８０）に記載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させると化合物（２８）が得られる。
【００６４】化合物（２８）に、例えば、シンセシス (Synthesis)１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させると化合物（２９）が得られる。
【００６５】化合物（２９）に、例えば、シンセシス８４３頁（１９８６）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中ハロギ酸エステルまたはＳ−低級アルキルチオ炭酸エステルの反応性誘導体を反応させ、化合物（３０）とした後、それをトリフェニルホスフィンと反応させると化合物（Ｖ）が得られる。
【００６６】化合物（２８）は、また、例えば、シンセシス１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じて、下記反応式（化１７）に示される方法によっても得ることができる。
【００６７】
【化１７】
【００６８】化合物（２５）に無溶媒または適当な溶媒中で、三塩化リンあるいはオキシ塩化リンの如きリン化合物または塩化チオニル等を反応させると化合物（３１）が得られ、次いで、それを適当な溶媒中、酸の存在下に亜硝酸アルキルと反応させると化合物（２８）が得られる。
【００６９】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００７０】試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験
【００７１】ライフ サイエンス（Life Science）第２０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００７２】７〜８週齢のウイスタ−系ラットの脳より調整した粗シナプトゾ−ム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3Ｈ］ジアゼパムを用いた。
【００７３】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベ−ションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハ−ベスタ−（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバ−フィルタ−上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルタ−上の放射能活性を液体シンチレ−ションカウンタ−により測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を表１に示した。
【００７４】
【表１】
【００７５】試験例２ ペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）
【００７６】イ−・エ−・スウィンヤ−ドの方法〔E. A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., Ed., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)〕に準拠して、ペンチレンテトラゾ−ルにより誘発される間代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。
【００７７】この試験では小発作型の抗てんかん剤およびベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。
【００７８】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス一群５匹および１０匹を用いた。試験化合物の経口投与２時間後にペンチレンテトラゾ−ル（８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケ−ジに入れ間代性痙攣発作の発現の有無を３０分間観察した。発作が認められない場合を拮抗作用ありと判定した。結果を表２に示した。
【００７９】
【表２】
【００８０】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
【００８１】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００８３】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００８４】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００８５】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００８６】参考例 １６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル：
【００８７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン２６．８ｇ（０．１４モル）とピロリジン２０ｇ（０．２８モル）のトルエン３００mlの溶液を、水を留去しながら４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水ジオキサン３００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロノニトリル１９ｇ（０．１６モル）の無水ジオキサン４０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、１時間攪拌した後、酢酸アンモニウム２２ｇ（０．２９モル）を加え７０℃で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取、水洗後乾燥して２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１８．３ｇ（収率４９％）を得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【００８８】（２）上記化合物１５ｇ（５６．７ミリモル）の１０％硫酸水溶液１５０mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ７．８３ｇ（１１３ミリモル）の水３５mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して目的物１０ｇ（収率６６％）を無色固体として得た。融点２３０〜２３３℃。
【００８９】実施例 １６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００９０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１．６ｇ（６ミリモル）のエタノ−ル３０mlの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン０．５２ｇ（７．５ミリモル）と炭酸ナトリウム０．８ｇ（７．５ミリモル）を加え、攪拌下終夜加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、イソプロパノ−ルで洗浄、乾燥してアミドオキシム１．４ｇ（収率７８％）を無色固体として得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【００９１】（２）上記化合物１．１９ｇ（４ミリモル）と炭酸カリウム０．６６ｇ（４．２ミリモル）のメチルエチルケトン５０mlの懸濁液に、氷冷攪拌下シクロプロパンカルボニルクロリド０．４４ｇ（４．２ミリモル）のメチルエチルケトン３mlの溶液を滴下した。室温に戻し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、水，イソプロパノ−ルで順次洗浄した。次に、この結晶とトルエン５０mlの混合物を２４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出・精製した後、アセトニトリルから再結晶して目的物０．９３ｇ（収率６６．７％）を無色固体として得た。融点１８７〜１９０℃。
【００９２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、表３〜５に掲載の実施例２〜実施例２２の化合物を得ることができる。
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】参考例 ２６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００９７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエ−テルの順に洗浄した。この塩酸塩をエタノ−ル３００mlに溶かし、氷冷下アンモニアガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを得た。
【００９８】（２）上記粗結晶をエタノ−ル１００mlに溶かし、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１００mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロパノ−ルから再結晶して２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．３％）を無色固体として得た。融点１４１〜１４３℃。
【００９９】（３）上記エステル１０ｇ（３２ミリモル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノ−ルから再結晶して目的物６．８ｇ（収率６８％）を無色固体として得た。融点１６８〜１７０℃。
【０１００】参考例 ３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１０１】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−水から再結晶して目的物７．０ｇ（収率９９．２％）を無色固体として得た。融点２６０〜２６３℃。
【０１０２】（２）１−ベンジル−４−ピペリドン１００ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく、次いで、２０％塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−水から再結晶して目的物１０５ｇ（収率６１．９％）を無色固体として得た。融点２６０〜２６３℃。
【０１０３】参考例４５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩：
【０１０４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にエタノ−ルを加え、析出結晶を濾取した。エタノ−ル−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を得た。融点１２５〜１３０℃。
【０１０５】参考例５６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【０１０６】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケトン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した。エタノ−ルから再結晶し、無色固体１．９１ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。
【０１０７】参考例６６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１０８】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエ−テルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加えてアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（２００：１）で溶出・精製して６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。
【０１０９】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリモル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノ−ル２００mlを加え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエ−テルを加え結晶を濾取した。エタノ−ルから再結晶し、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２ｇ（収率８５．８％）を無色固体として得た。融点１５３〜１５６℃。
【０１１０】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。
【０１１１】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタノ−ルから再結晶して目的物３．４ｇ（収率７７．２％）を無色固体として得た。融点２７３〜２７６℃。
【０１１２】対応する原料化合物を用い、参考例６（３），（４）と同様に反応・処理し、下記の化合物を得た。
【０１１３】６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２８〜２３０℃）； ６−（４−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４７〜２５０℃）； ６−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３８〜２４１℃）； ６−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３７〜２３９℃）； ６−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４５〜２４８℃）； ６−（２−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３６〜２３８℃）； ６−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４６〜２４８℃）； ６−（４−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４５〜２４８℃）； ６−（２−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４２〜２４５℃）； ６−（３−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３７〜２４０℃）； ６−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２５９〜２６２℃）；６−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２９〜２３２℃）； ６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３４〜２３７℃）。
【０１１４】実施例 ２３６−ベンジル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１５】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩１．６ｇ（５ミリモル）とトリエチルアミン０．５６ｇ（５．５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン５０mlの懸濁液にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ−ル１．２２ｇ（７．５ミリモル）を加え、７０℃，３時間加熱攪拌した。室温に戻し、ベンズアミドオキシム０．８２ｇ（６ミリモル）を加え、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ−ルを加え，析出結晶を濾取して無色固体１．４ｇ（収率７０％）を得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１６】（２）上記固体１．４ｇのトルエン５０mlの溶液を終夜加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出・精製した後、クロロホルム−エタノ−ルから再結晶して目的物０．９１ｇ（収率６８％）を無色固体として得た。融点２３１〜２３３℃。
【０１１７】対応する原料化合物を用い、実施例２３と同様にして、表６〜８に掲載の実施例２４〜実施例４４の化合物を得ることができる。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】参考例 ７６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−メタノ−ル：
【０１２２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル２０ｇ（６４ミリモル），テトラメチルアンモニウムボロヒドリド２５ｇ（９７ミリモル）と１，２−ジクロロエタン２００ｍｌの混合物を４時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え、再び終夜加熱還流する。氷冷後、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２３】参考例 ８６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド：
【０１２４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−メタノ−ル２．７ｇ（１０ミリモル）のクロロホルムル１００ｍｌ溶液に活性二酸化マンガン１３．５ｇを加え、５時間加熱還流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出，精製して目的物を得る。
【０１２５】参考例 ９６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アルドオキシム：
【０１２６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド５．４ｇ（２０ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン２．８ｇ（４０ミリモル）のエタノ−ル５０ｍｌ溶液を３時間加熱還流する。冷後、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２７】参考例 １０６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−ヒドロキシイミノイルクロリド：
【０１２８】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アルドオキシム２．８ｇ（１０ミリモル）とＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、室温下Ｎ−クロロコハク酸イミド１．４ｇ（１０ミリモル）を少量ずつ添加し、そのまま５時間攪拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２９】参考例 １１６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム：
【０１３０】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−ヒドロキシイミノイルクロリド３．２ｇ（１０ミリモル），ナトリウムアジド０．６５ｇ（１０ミリモル）とＤＭＦ３０ｍｌの混合物を室温で６時間攪拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１３１】参考例 １２Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム：
【０１３２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム３．２ｇ（１０ミリモル）とトリエチルアミン１．１ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン６０ｍｌ溶液に、氷冷下クロロ炭酸メチル１．０ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。室温に戻し、３時間攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１３３】実施例 ４５６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１３４】（１）Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム３．８ｇ（１０ミリモル）とジクロロメタン４０mlの混合物に、氷冷下、トリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン２０mlの溶液をゆっくりと滴下する。この反応溶液を冷蔵庫で終夜放置した後、減圧下に濃縮乾固する。得られた結晶を精製することなく、そのまま次の反応に使用する。
【０１３５】（２）上記結晶を無水トルエン４０mlに溶かし、１５時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ−ル１０mlを加え、結晶を濾取る。メタノ−ルから再結晶して目的物を無色固体として得る。
【０１３６】対応する原料化合物を用い、実施例４５と同様にして、実施例４６〜４７の化合物を得る。
【０１３７】実施例 ４６６−ベンジル−３−（５−エトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１３８】実施例 ４７６−ベンジル−３−（５−イソプロポキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１３９】参考例 １３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニルイソチオシアネ−ト：
【０１４０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩３．２ｇ（１０ミリモル）とトリエチルアミン３．１ｇ（３０ミリモル）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に塩化チオニル１．３ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を氷冷、攪拌下に滴下する。滴下終了後、室温に戻し、１時間攪拌する。溶液を減圧下に濃縮し、酸クロリドを油状物として得る。
【０１４１】（２）上記で得られた油状物の２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌ溶液に、チオシアン酸カリウム１．５ｇ（１５ミリモル）を加え、室温で２０時間攪拌する。クロロホルムで抽出し、無水硫酸で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（５：１）で溶出，精製して目的物を無色固体として得る。
【０１４２】参考例 １４Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド：
【０１４３】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニルイソチオシアネ−ト３．３ｇ（１０ミリモル）の無水メタノ−ル３０ｍｌ溶液にナトリウムメトキサイド１．１ｇ（２０ミリモル）を加え、２０時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノ−ルを加える。析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１４４】実施例 ４８６−ベンジル−３−（３−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１４５】Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド３．６ｇ（１０ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン１．４ｇ（２０ミリモル）のピリジン２０mlの懸濁液を終夜加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加える。析出結晶を濾取し、メタノ−ルから再結晶して無色固体を得る。
【０１４６】対応する原料化合物を用い、実施例４８と同様にして、実施例４９〜５０の化合物を得る。
【０１４７】実施例 ４９６−ベンジル−３−（３−エトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１４８】実施例 ５０６−ベンジル−３−（３−イソプロポキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしながら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これらの諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行われている。
【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の一つに下記式で表される化合物がジャ−ナル オブ メジシナル ケミストリ− (Journal of Medicinal Chemistry) 第３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されている。
【０００４】
【化２】
（式中、Ｒa は水素原子, Ｒb 〜Ｒd はメチル基等およびＲe はメトキシ基等を表す。）
【０００５】しかしながら、後記式（Ｉ）で示される本発明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。
【０００６】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式（Ｉ）で示される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
【化３】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）
【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬としての使用にも関する。
【０００９】
【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式（Ｉ）で示されるが、好ましい化合物としては式（Ｉ）においてＲ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリ−ル基またはヘテロアリ−ル基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基,アリ−ル基，ヘテロアリ−ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4が水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としては、Ｒ2 が炭素数１乃至３の低級アルキル基，シクロプロピル基または炭素数１乃至３の低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１０】本発明化合物（Ｉ）の生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１１】本明細書において「低級」置換基とは直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６個の置換基を意味する。アリ−ル基としては、フェニル基, ナフチル基等が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。その環の好ましい置換基としては、ハロゲン原子，低級アルキル，低級アルコキシ基が挙げられる。また、ヘテロアリ−ル基としては、例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソキサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。その環の好ましい置換基としては、ハロゲン原子，低級アルキル，低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造することができる。
【００１３】（製造法１）
【００１４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の基である本発明の化合物は下記一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化４】
または、下記一般式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化５】
（上記式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００１７】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。また、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物においてＲ1 が水素原子である化合物を用いる場合、適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。保護基としては、例えば、ホルミル基，アセチル基の如きアシル基，低級アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１８】（製造法２）
【００１９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち下記一般式（Ｉａ）
【００２０】
【化６】
で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基であるときは、例えば、ジャ−ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリ− (Journal of HeterocyclicChemistry)第１８巻１１９７頁（１９８１）に記載の方法に準じて、下記一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化７】
（式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物にヒドロキシルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００２２】本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒として、メタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類，水等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜９０℃である。
【００２３】（製造法３）
【００２４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち下記一般式（Ｉｂ）
【００２５】
【化８】
で表される本発明の化合物において、Ｒ2 が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基である本発明の化合物は、例えば、シンセシス (Synthesis)８４３頁（１９８６）に記載の方法に準じて、下記一般式（Ｖ）
【００２６】
【化９】
（式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００２７】本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われ、溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００２８】上記製造法１〜３により製造される本発明の式（Ｉ）で表される化合物はクロマトグラフィ−，再結晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。
【００２９】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００３０】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００３１】前記製造法１で用いられる式（ＩＩ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１０）に示される方法により製造することができる。
【００３２】
【化１０】
（反応式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００３３】化合物（１）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のアミドキシム（２）とを通常のアミド化反応条件下に反応させると式（ＩＩ）の化合物が得られる。化合物（１）においてＲ1 が水素原子であるときは、前記の適当な保護基で保護した化合物を用い、閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。
【００３４】また、前記製造法１で用いられる式（ＩＩＩ）の化合物も新規物質であり、下記反応式（化１１）に示される方法により製造することができる。
【００３５】
【化１１】
（反応式中、Ｒ2'は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００３６】化合物（３）とヒドロキシルアミンを通常の方法で反応させると化合物（４）が得られ、次いで、それを塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と反応させると式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。化合物（４）においてＲ1 が水素原子であるときは、前記の適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。
【００３７】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９および１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)〔ケミカル アブストラクト第６７巻３２６１１ｚ（１９６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは、後記反応式（化１２）に示される方法により製造することができる。
【００３８】また、式（ＩＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（３）のうちＸが酸素原子である後記化合物（１２および１３）は下記反応式（化１２）に示される方法により製造することができる。
【００３９】
【化１２】
（反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を意味し、ＷおよびＺは同一または異なってシアノ基または低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００４０】上記反応式において出発原料として用いる化合物（５）は、例えば、ジャ−ナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティ (Journal of American Chemical Society) 第８５巻２０７頁（１９６３）に記載の方法に準じて製造することができる。このようにして製造した化合物（５）と化合物（６）をメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させると化合物（７）が得られ、次いで、それをアンモニアもしくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩または第１級低級アミンをメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃で反応させると化合物（８）が得られる。
【００４１】化合物（８）においてＷおよびＺが共に低級アルコキシカルボニル基であるときは、化合物（８）をメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常５０〜１２０℃で加熱すると化合物（９）が得られ、次いで、それを酸性あるいはアルカリ性条件下通常の方法により加水分解すると化合物（１０）が得られる。
【００４２】また、化合物（８）においてＲ3 が水素原子，Ｚがシアノ基であるときは、化合物（８）を塩基の存在下にメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中通常０〜１００℃で処理すると化合物（１１）が得られ、次いで、それを５〜１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃で反応させると、化合物（１１）においてＷがエステル基であるときは化合物（９）が、また、Ｗがシアノ基であるときは化合物（１２）が得られる。
【００４３】化合物（９）（Ｒ3 ＝Ｈ）または化合物（１２）を通常の方法でハロゲン化アルキル，アルキル硫酸の如きアルキル化剤と反応させると化合物（９）（Ｒ3 ＝低級アルキル）または化合物（１３）が得られる。
【００４４】化合物（１２）または化合物（１３）は、また、化合物（１０）のカルボキシル基における反応性誘導体とアンモニアを通常の方法で反応させて得られる化合物（１０’）を無溶媒またはテトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類の溶媒中脱水剤、例えば、塩化チオニル，五塩化リン，オキシ塩化リン，ポリリン酸と反応させることによっても得ることができる。
【００４５】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）においてＸが硫黄原子である後記化合物（１６および１９）は下記反応式（化１３）に示される方法により製造することができる。
【００４６】
【化１３】
（反応式中、Ｙ’はハロゲン原子を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＷは前掲に同じ。）
【００４７】化合物（１４）と硫化水素ナトリウムの如き硫化水素塩を通常の方法で反応させると化合物（１５）が得られ、次いで、化合物（１５）においてＷが低級アルコキシカルボニル基であるときは、それを酸または塩基の存在下に加水分解し、化合物（１６）が得られる。
【００４８】化合物（１６）およびその１位低級アルキル置換体（１９）は、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−（Journal of Organic Chemistry)第１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に準じて得ることもできる。化合物（１７）と五硫化リンをピリジン中で反応させると化合物（１８）が得られ、次いで、それを水酸化ナトリウム水溶液で処理すると化合物（１６）が得られる。更に、化合物（１６）を低級アルキル化剤と反応させると化合物（１９）が得られる。
【００４９】また、式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される化合物（１）における後記化合物（２２）は下記反応式（化１４）に示される方法によっても製造できる。
【００５０】
【化１４】
（反応式中、Ｒ1'' は低級アルキル基，ベンジル基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ1'''は水素原子およびアシル基以外のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＲおよびＸは前掲に同じ。）
【００５１】化合物（２０）の置換基Ｒ1'' と化合物（２２）の置換基Ｒ1'''は化合物（２１）を介して相互に変換することができる。
【００５２】化合物（２０）においてＲ1'' が低級アルキル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−第４９巻２０８１頁（１９８４）に記載の方法に準じて、化合物（２０）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処理すると化合物（２１）が得られる。
【００５３】また、化合物（２０）においてＲ1'' がベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧下にラネ−ニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下に水素と反応させると化合物（２１）が得られる。
【００５４】また、化合物（２０）においてＲ1'' が低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適当な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物（２１）を得ることができる。例えば、Ｒ1'' がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、無溶媒またはジクロロメタン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオロ酢酸で処理すると化合物（２１）が得られる。
【００５５】次いで、上記反応で得られた化合物（２１）に化合物（２２）のＲ1'''に対応するアルキル化剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロパギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル化剤を水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの如き有機塩等の塩基の存在下アセトン，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃で反応させると化合物（２２）が得られる。これらのアルキル化剤は通常使用されるものでよく、例えば、ハロゲン化アルキル，アルキル硫酸が挙げられる。
【００５６】かくして得られた化合物（２２）を酸または塩基の存在下加水分解すると化合物（１）（Ｒ1 ＝Ｒ1'''）が得られる。
【００５７】前記製造法２に用いられる式（ＩＶ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１５）に示される方法により製造することができる。
【００５８】
【化１５】
（反応式中、Ｒ2"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００５９】化合物（１）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩とを適当な溶媒中反応させると化合物（２３）が得られ、次いで、それをアルコ−リシスまたは適当な溶媒中低級アルキルチオ−ルもしくはそのアルカリ金属塩と処理すると化合物（ＩＶ）が得られる。
【００６０】前記製造法３に用いられる式（Ｖ）の化合物は新規物質であり、下記反応式（化１６）に示される方法により製造することができる。
【００６１】
【化１６】
（反応式中、Ｒ1 ，Ｒ2"，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００６２】化合物（２４）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，テトラブチルアンモニウムボロヒドリド，水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で還元すると化合物（２５）が得られ、次いで、それを適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化すると化合物（２６）が得られる。
【００６３】化合物（２６）に通常のオキシム化の条件でヒドロキシルアミンを反応させると化合物（２７）が得られ、次いで、それを、例えば、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−第４５巻３９１６頁（１９８０）に記載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させると化合物（２８）が得られる。
【００６４】化合物（２８）に、例えば、シンセシス (Synthesis)１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させると化合物（２９）が得られる。
【００６５】化合物（２９）に、例えば、シンセシス８４３頁（１９８６）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中ハロギ酸エステルまたはＳ−低級アルキルチオ炭酸エステルの反応性誘導体を反応させ、化合物（３０）とした後、それをトリフェニルホスフィンと反応させると化合物（Ｖ）が得られる。
【００６６】化合物（２８）は、また、例えば、シンセシス１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じて、下記反応式（化１７）に示される方法によっても得ることができる。
【００６７】
【化１７】
【００６８】化合物（２５）に無溶媒または適当な溶媒中で、三塩化リンあるいはオキシ塩化リンの如きリン化合物または塩化チオニル等を反応させると化合物（３１）が得られ、次いで、それを適当な溶媒中、酸の存在下に亜硝酸アルキルと反応させると化合物（２８）が得られる。
【００６９】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００７０】試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験
【００７１】ライフ サイエンス（Life Science）第２０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００７２】７〜８週齢のウイスタ−系ラットの脳より調整した粗シナプトゾ−ム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3Ｈ］ジアゼパムを用いた。
【００７３】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベ−ションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハ−ベスタ−（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバ−フィルタ−上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルタ−上の放射能活性を液体シンチレ−ションカウンタ−により測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を表１に示した。
【００７４】
【表１】
【００７５】試験例２ ペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）
【００７６】イ−・エ−・スウィンヤ−ドの方法〔E. A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., Ed., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)〕に準拠して、ペンチレンテトラゾ−ルにより誘発される間代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。
【００７７】この試験では小発作型の抗てんかん剤およびベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。
【００７８】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス一群５匹および１０匹を用いた。試験化合物の経口投与２時間後にペンチレンテトラゾ−ル（８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケ−ジに入れ間代性痙攣発作の発現の有無を３０分間観察した。発作が認められない場合を拮抗作用ありと判定した。結果を表２に示した。
【００７９】
【表２】
【００８０】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
【００８１】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００８３】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００８４】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００８５】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００８６】参考例 １６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル：
【００８７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン２６．８ｇ（０．１４モル）とピロリジン２０ｇ（０．２８モル）のトルエン３００mlの溶液を、水を留去しながら４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水ジオキサン３００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロノニトリル１９ｇ（０．１６モル）の無水ジオキサン４０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、１時間攪拌した後、酢酸アンモニウム２２ｇ（０．２９モル）を加え７０℃で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取、水洗後乾燥して２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１８．３ｇ（収率４９％）を得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【００８８】（２）上記化合物１５ｇ（５６．７ミリモル）の１０％硫酸水溶液１５０mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ７．８３ｇ（１１３ミリモル）の水３５mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して目的物１０ｇ（収率６６％）を無色固体として得た。融点２３０〜２３３℃。
【００８９】実施例 １６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００９０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１．６ｇ（６ミリモル）のエタノ−ル３０mlの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン０．５２ｇ（７．５ミリモル）と炭酸ナトリウム０．８ｇ（７．５ミリモル）を加え、攪拌下終夜加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、イソプロパノ−ルで洗浄、乾燥してアミドオキシム１．４ｇ（収率７８％）を無色固体として得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【００９１】（２）上記化合物１．１９ｇ（４ミリモル）と炭酸カリウム０．６６ｇ（４．２ミリモル）のメチルエチルケトン５０mlの懸濁液に、氷冷攪拌下シクロプロパンカルボニルクロリド０．４４ｇ（４．２ミリモル）のメチルエチルケトン３mlの溶液を滴下した。室温に戻し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、水，イソプロパノ−ルで順次洗浄した。次に、この結晶とトルエン５０mlの混合物を２４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出・精製した後、アセトニトリルから再結晶して目的物０．９３ｇ（収率６６．７％）を無色固体として得た。融点１８７〜１９０℃。
【００９２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、表３〜５に掲載の実施例２〜実施例２２の化合物を得ることができる。
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】参考例 ２６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００９７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエ−テルの順に洗浄した。この塩酸塩をエタノ−ル３００mlに溶かし、氷冷下アンモニアガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを得た。
【００９８】（２）上記粗結晶をエタノ−ル１００mlに溶かし、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１００mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロパノ−ルから再結晶して２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．３％）を無色固体として得た。融点１４１〜１４３℃。
【００９９】（３）上記エステル１０ｇ（３２ミリモル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノ−ルから再結晶して目的物６．８ｇ（収率６８％）を無色固体として得た。融点１６８〜１７０℃。
【０１００】参考例 ３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１０１】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−水から再結晶して目的物７．０ｇ（収率９９．２％）を無色固体として得た。融点２６０〜２６３℃。
【０１０２】（２）１−ベンジル−４−ピペリドン１００ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく、次いで、２０％塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−水から再結晶して目的物１０５ｇ（収率６１．９％）を無色固体として得た。融点２６０〜２６３℃。
【０１０３】参考例４５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩：
【０１０４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にエタノ−ルを加え、析出結晶を濾取した。エタノ−ル−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を得た。融点１２５〜１３０℃。
【０１０５】参考例５６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【０１０６】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケトン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した。エタノ−ルから再結晶し、無色固体１．９１ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。
【０１０７】参考例６６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１０８】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエ−テルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加えてアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（２００：１）で溶出・精製して６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。
【０１０９】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリモル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノ−ル２００mlを加え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエ−テルを加え結晶を濾取した。エタノ−ルから再結晶し、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２ｇ（収率８５．８％）を無色固体として得た。融点１５３〜１５６℃。
【０１１０】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。
【０１１１】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタノ−ルから再結晶して目的物３．４ｇ（収率７７．２％）を無色固体として得た。融点２７３〜２７６℃。
【０１１２】対応する原料化合物を用い、参考例６（３），（４）と同様に反応・処理し、下記の化合物を得た。
【０１１３】６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２８〜２３０℃）； ６−（４−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４７〜２５０℃）； ６−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３８〜２４１℃）； ６−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３７〜２３９℃）； ６−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４５〜２４８℃）； ６−（２−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３６〜２３８℃）； ６−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４６〜２４８℃）； ６−（４−ブロモベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４５〜２４８℃）； ６−（２−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４２〜２４５℃）； ６−（３−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３７〜２４０℃）； ６−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２５９〜２６２℃）；６−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２９〜２３２℃）； ６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３４〜２３７℃）。
【０１１４】実施例 ２３６−ベンジル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１５】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩１．６ｇ（５ミリモル）とトリエチルアミン０．５６ｇ（５．５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン５０mlの懸濁液にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ−ル１．２２ｇ（７．５ミリモル）を加え、７０℃，３時間加熱攪拌した。室温に戻し、ベンズアミドオキシム０．８２ｇ（６ミリモル）を加え、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ−ルを加え，析出結晶を濾取して無色固体１．４ｇ（収率７０％）を得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１６】（２）上記固体１．４ｇのトルエン５０mlの溶液を終夜加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出・精製した後、クロロホルム−エタノ−ルから再結晶して目的物０．９１ｇ（収率６８％）を無色固体として得た。融点２３１〜２３３℃。
【０１１７】対応する原料化合物を用い、実施例２３と同様にして、表６〜８に掲載の実施例２４〜実施例４４の化合物を得ることができる。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】参考例 ７６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−メタノ−ル：
【０１２２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル２０ｇ（６４ミリモル），テトラメチルアンモニウムボロヒドリド２５ｇ（９７ミリモル）と１，２−ジクロロエタン２００ｍｌの混合物を４時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え、再び終夜加熱還流する。氷冷後、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２３】参考例 ８６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド：
【０１２４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−メタノ−ル２．７ｇ（１０ミリモル）のクロロホルムル１００ｍｌ溶液に活性二酸化マンガン１３．５ｇを加え、５時間加熱還流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出，精製して目的物を得る。
【０１２５】参考例 ９６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アルドオキシム：
【０１２６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド５．４ｇ（２０ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン２．８ｇ（４０ミリモル）のエタノ−ル５０ｍｌ溶液を３時間加熱還流する。冷後、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２７】参考例 １０６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−ヒドロキシイミノイルクロリド：
【０１２８】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アルドオキシム２．８ｇ（１０ミリモル）とＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、室温下Ｎ−クロロコハク酸イミド１．４ｇ（１０ミリモル）を少量ずつ添加し、そのまま５時間攪拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１２９】参考例 １１６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム：
【０１３０】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−ヒドロキシイミノイルクロリド３．２ｇ（１０ミリモル），ナトリウムアジド０．６５ｇ（１０ミリモル）とＤＭＦ３０ｍｌの混合物を室温で６時間攪拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１３１】参考例 １２Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム：
【０１３２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム３．２ｇ（１０ミリモル）とトリエチルアミン１．１ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン６０ｍｌ溶液に、氷冷下クロロ炭酸メチル１．０ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。室温に戻し、３時間攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１３３】実施例 ４５６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１３４】（１）Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム３．８ｇ（１０ミリモル）とジクロロメタン４０mlの混合物に、氷冷下、トリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン２０mlの溶液をゆっくりと滴下する。この反応溶液を冷蔵庫で終夜放置した後、減圧下に濃縮乾固する。得られた結晶を精製することなく、そのまま次の反応に使用する。
【０１３５】（２）上記結晶を無水トルエン４０mlに溶かし、１５時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ−ル１０mlを加え、結晶を濾取る。メタノ−ルから再結晶して目的物を無色固体として得る。
【０１３６】対応する原料化合物を用い、実施例４５と同様にして、実施例４６〜４７の化合物を得る。
【０１３７】実施例 ４６６−ベンジル−３−（５−エトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１３８】実施例 ４７６−ベンジル−３−（５−イソプロポキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１３９】参考例 １３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニルイソチオシアネ−ト：
【０１４０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩３．２ｇ（１０ミリモル）とトリエチルアミン３．１ｇ（３０ミリモル）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液に塩化チオニル１．３ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を氷冷、攪拌下に滴下する。滴下終了後、室温に戻し、１時間攪拌する。溶液を減圧下に濃縮し、酸クロリドを油状物として得る。
【０１４１】（２）上記で得られた油状物の２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌ溶液に、チオシアン酸カリウム１．５ｇ（１５ミリモル）を加え、室温で２０時間攪拌する。クロロホルムで抽出し、無水硫酸で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（５：１）で溶出，精製して目的物を無色固体として得る。
【０１４２】参考例 １４Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド：
【０１４３】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニルイソチオシアネ−ト３．３ｇ（１０ミリモル）の無水メタノ−ル３０ｍｌ溶液にナトリウムメトキサイド１．１ｇ（２０ミリモル）を加え、２０時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノ−ルを加える。析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。
【０１４４】実施例 ４８６−ベンジル−３−（３−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１４５】Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド３．６ｇ（１０ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン１．４ｇ（２０ミリモル）のピリジン２０mlの懸濁液を終夜加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加える。析出結晶を濾取し、メタノ−ルから再結晶して無色固体を得る。
【０１４６】対応する原料化合物を用い、実施例４８と同様にして、実施例４９〜５０の化合物を得る。
【０１４７】実施例 ４９６−ベンジル−３−（３−エトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１４８】実施例 ５０６−ベンジル−３−（３−イソプロポキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリ−ル基またはヘテロアリ−ル基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, 低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である請求項１の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】Ｒ2 が炭素数１乃至３の低級アルキル基，シクロプロピル基または炭素数１乃至３の低級アルコキシ基である請求項２の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】 ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項５】 ６−ベンジル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項６】 ６−ベンジル−３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項７】 ６−ベンジル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'は低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリ−ル基またはヘテロアリ−ル基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, 低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である請求項１の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】Ｒ2 が炭素数１乃至３の低級アルキル基，シクロプロピル基または炭素数１乃至３の低級アルコキシ基である請求項２の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】 ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項５】 ６−ベンジル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項６】 ６−ベンジル−３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項７】 ６−ベンジル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【公開番号】特開平７−１０８７４
【公開日】平成７年（１９９５）１月１３日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−９５７１１
【出願日】平成６年（１９９４）４月８日
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
【公開日】平成７年（１９９５）１月１３日
【国際特許分類】
【出願日】平成６年（１９９４）４月８日
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
[ Back to top ]