４―ヒドロキシテトラヒドロピラン―２―オン誘導体
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は、一般式
で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体（式中、Ａは−CH2−CH2−又は−CH＝CH−であり、ｎは１又は２であり、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり、R2は水素原子又は２−テトラヒドロピラニル基（以下THPと省略する）である。）に関する。
〔産業上の利用分野〕
本発明はコレステロール低下剤、脂質低下剤ならびに過酸化脂質生成抑制剤として有用な化合物であり、さらに詳しくは、本発明は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（以下HMG−CoAリダクターゼと省略する）の強力な阻害剤であり、かつ、脂質の過酸化防止能を有する前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
動脈硬化の発生の大きな因子として高レベルの血液コレステロールと血液脂質および過酸化脂質の関与のあることが知られている。コレステロールの生合成を阻害することにより血液コレステロール値を低下させるのが動脈硬化の治療につながる有効な方法となる。コレステロールの生合成をその律速酵素のHMG−CoAリダクターゼと競合することにより阻害し、動物の個体レベルにおいて血液コレステロールの低下作用を示すML−236Bが見出されている（特開昭50−155690参照）。ML−236Bは６−置換テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格を有する化合物である。ML−236B以降、血中脂質低下作用を有する様々な４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格をもつ化合物が報告されている（T.J.Lee,Trends in Pharmacol.Scie.,8（１）,420（1987）及びDrugs of the Future 12 （５），（1987）参照）。
一方、過酸化脂質の生成を抑制することも動脈硬化治療に役立つと考えられ、ビタミンＥやプロブコールがこのような働きをすると報告されている。
〔本発明の解決しようとする問題点〕
本発明においては、HMG−CoAリダクターゼを阻害し、事実動物において血液コレステロール値を強力に低下させ、一方、ビタミンＥ様の過酸化脂質生成防止能を有する４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体を提供するものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば上記の目的は、前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体を提供することにより達成することができる。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうち、Ａが−CH2−CH2−であり、ｎ＝１である前記誘導体は、例えば次の方法（式−１）により製造することができる。
（式中、R1及びTHPは前記と同じであり；
R3は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基であり；
R4はアシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり；
Bnは、ベンジル基であり；
A1は低級アルキル基である。）
〔第１工程〕
本工程は、前記一般式（II）で表わされるアルデヒドとアセト酢酸エステルのジアニオンとを反応させ、一般式（III）で表わされる縮合体を製造するものである。本工程に使用される前記一般式（II）で表わされるアルデヒドにおいて、R3は、低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基である。低級アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を表わし、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
低級アルケニル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基であり、具体的にはアリル基、メタリル基、プレニル基、４−メチル−３−ペンテン−１−イル基等である。
アラルキル基としては、例えばベンジル基、ピリジルメチル基、ナフチルメチル基、チオフェニルメチル基、フリルメチル基、イミダゾリルメチル基及びこれら芳香核置換体である。
本工程において用いられるアセト酢酸エステルはアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル等を使用することができる。
本工程においてアセト酢酸エステルの使用量は、前記一般式（II）で表わされるアルデヒド１モル当り少なくとも当量、好ましくは１〜1.5モル用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、アセト酢酸エステルのジアニオンを強塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム等を用いることにより誘導し、それを使用するものである。本工程は、チッ素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。
反応は、通常適当な不活性溶媒中にて行なうことができ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類を単独若しくは混合して用いることができる。反応は、通常−78℃〜室温において行なうことができる。
〔第２工程〕
本工程は、前記一般式（III）で表わされるケトアルコールを還元し、前記一般式（IV）で表わされる3,5−ジヒドロキシペンタン酸エステル誘導体を製造するものである。本工程における還元はカルボニル基の還元に用いられる還元剤を用いることができ、例えば水素化ホウ素ナトリウムを好適に用いることができる。
本工程を実施するにあたり、還元剤の使用量は、前記一般式（III）で表わされるケトアルコール１モル当り１〜６当量、好ましくは２〜４当量用いられる。
反応は、通常不活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混合して用い行なうことができる。反応温度は、−78℃〜室温で行なうことができる。
なお、本工程の還元反応をより立体選択的に行うために公知の方法（例えばTetrahedron,40,2233（1983））を応用することも可能である。
〔第３工程〕
本工程は、前記一般式〔IV〕で表わされるエステルを塩基を用いて加水分解し、生成した相当するヒドロキシヘプタン酸誘導体を、加熱し閉環させることにより所望の前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトンを製造するものである。本工程の加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物を使用することができる。
本工程において、塩基の使用量は、前記一般式（IV）で表わされるエステル１モル当り、0.5〜３当量、好ましくは0.8〜1.2当量用いられる。
反応は、通常水中又は水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で行なうことができる。
反応は、通常０〜80℃において行なうことができる。
さらに、加水分解により得られるヒドロキシヘプタン酸誘導体は単離することなく前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトンを製造することができる。反応は、中性ないし中性に近い条件下で、不活性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等中で行なうことができる。
反応は、通常40〜150℃において行なうことができる。
なお、本工程は、第２工程で生成する前記一般式（IV）のエステルを単離することなく本工程を実施することができる。
〔第４工程〕
本工程は、前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトン誘導体のうち、R3がベンジル基であるものを接触還元により、前記一般式（Ｉ）のうちR1が水素で表わされる化合物を製造するものである。本工程における接触還元は、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の他のいわゆるリンドラー触媒、白金黒等の触媒を用い行なうことができる。
反応は、通常不活性溶媒中で行なうことができ、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、テトラヒドロフラン等を単独若しくは混合して用いることができる。
〔第５工程〕
本工程は、前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトン誘導体のうちR3がベンジル基であるものより前記一般式（VI）で表わされるラクトン誘導体を製造するものである。
本工程は、まず前記一般式（Ｖ）で表わされる誘導体のうちR3がベンジル基である誘導体のラクトン環の水酸基を常法に従ってジヒドロピランを用いて保護を行なう。反応は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の中で行なうことができる。本反応を実施するには、酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸等を加えることが好ましい。反応は、通常０℃〜100℃、好ましくは室温〜80℃で行なうことができる。
さらに、ジヒドロベンゾフラン環のベンジル基を脱保護する反応である。この反応は、前記第４工程に従い行なうことができる。
次いで、生成する水酸基は、常法に従い酸ハライド等との反応により前記一般式（VI）で表わされるラクトンを製造することができる。ここで用いられる酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、直鎖および分岐ブタン酸クロリド、ピバリン酸クロリド、ベンゾイルクロリド、ナフタレンカルボン酸クロリド、ニコチン酸クロリド、イソニコチン酸クロリド、チオフェンカルボン酸クロリド、フランカルボン酸クロリド、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を例示することができる。
酸ハライドの使用量は、前記一般式（VI）で表わされるラクトン１モル当り0.5〜２モルを使用することができる。
反応は、通常無溶媒又は不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を用いることができる。
本反応を実施するに当り、塩基を加えておくことが好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジン等を示すことができる。
反応は、通常０〜80℃で行なうことができる。
〔第６工程〕
本工程は、前記一般式（VI）で表わされる化合物を酸を用い水酸基の脱保護を行ない前記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体を製造するものである。
本工程において、用いられる酸としては、一般に、硫酸、塩酸等の鉱酸;p−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、クエン酸等の有機酸;p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩化ピリジニウム等の塩等を使用することが好ましい。
本工程での酸の使用量はいわゆる触媒量で充分である。
反応は、通常溶媒中例えば、水；アセトン；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類及びこれらの混合液中で行なうことがでる。
反応は、通常室温〜80℃の範囲で行なうことができる。
なお、第１工程で使用する前記一般式（II）で表わされるアルデヒドは、例えば次式（式−２）に従い、市販のフェノール誘導体（VII）より製造することができる（詳しくは後記参考例１〜16、18及び19を参照）。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうちＡが−CH2−CH2−であり、ｎ＝２である前記誘導体は、前述した前記一般式（Ｉ）でＡが−CH2−CH2−であり、ｎ＝１である化合物群の製造法（式−１）を前記一般式（II）で表わされるアルデヒドのかわりに一般式
（式中、R3は前記と同じである）で表わされる化合物に適用することにより製造することができる。
なお、前記一般式（XIV）で表わされるアルデヒドは例えば次式（式−３）に従い前記化合物（VIII）より化合物（XVI）を製造し、以下前記化合物（XII）に適用した反応工程により製造することができる（詳しくは後記参考例21〜26参照）。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−シドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうちＡが−CH＝CH−である誘導体は、例えば（式−１）の製造法において、前記一般式（II）で表わされるアルデヒドのかわりに一般式
（式中、R3は前記と同じであり、ｎは１又は２である。）で表される化合物に適用することにより製造できる。
さらに、本発明により提供される前記一般式（Ｉ）の化合物の代表例を示せば以下の通りである。
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ビヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−イソプロポキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−メタクリルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−ベンゾイルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−イソプロポキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−メタリルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンゾイルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン等である。
（作 用）
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体は、以下試験例により示されるようにHMG−Co Aリダクターゼ阻害作用に基づくコレステロール生合成抑制作用を有している。また、ビタミＥ様の過酸化脂質生成抑制作用も有しており、動脈硬化症治療のための有効な薬物となりうるものである。
これらの誘導体は、経口投与以外に、静脈内、皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合物は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使用することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体におけるラクトン環の開環した3,5−ジヒドロヘプタン酸誘導体は、投与後生体内で生成する化合物であり、一般式（Ｉ）と同様なHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、本発明に包含されるものである。
〔実施例〕
以下、参考例、実施例及び試験例により更に詳細に説明する。
参考例１
3,5−ジメチルフェノール１ 46.73g（383mmol）をメチルエチルケトン100mlに溶解させ、アリルブロミド55.6g（460mmol）、無水炭酸カリウム79.3g（575mmol）を加え、アルゴン気流下で一夜加熱還流させた。反応物をヘキサンで抽出し水で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。その結果、エーテル２の粗精製物65.0gが無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.28（s,6H）,4.50（ddd,J＝5.4,1.5 and 1.5Hz,2H）,5.27（ddd,J＝10.5,1.5 and 1.5Hz,1H）,5.40（ddd,J＝17.4,1.5 and 1.5Hz,1H）,6.05（ddt,J＝17.4,10.5 and 5.4Hz,1H）,6.55（s,2H）,6.60（s,1H）ppmIR（liquid film）
3088,3026,1617,1597cm-1 粗製の前記化合物２ 65.0gをN,Nジメチルアニリン200mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下200℃で２日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出し、その水層を6N塩酸水で酸性とした後、ヘキサンで抽出した。さらに抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。フェノール３が43.0g,収率66.0％で得られた。
融点:46.0〜47.5℃ （黄色針状晶，酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.24（s,6H）,3.38（d,J＝6.0Hz,2H）,4.77（s,1H）,5.02（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.05（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2.and 4.2Hz,1H）,6.50（s,1H）,6.60（s,1H）ppmIR（KBr）
3348,2984,2932,1736,1625cm-1参考例２
参考例１で合成したフェノール３ 22.56g（139.2mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（以下DMFと略す）25mlとエチレングリコールジメチルエーテル（以下DMEと略す）75mlの混合溶媒に溶解させ、無水炭酸カリウム57.6g（417.6mmol）、塩化メタリル15.13g（167.1mmol）を加え、105℃の油浴で10時間、加熱還流した。反応終了後、反応混合物を水中に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥の後濃縮したところ、メタリルエーテル４の粗精製物25.28gが収率84.0％で淡黄色油状物として得られた。４はさらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.82（s,3H）,2.25（s,3H）,2.28（s,3H）,3.42（d,J＝6.6Hz,2H）,4.39（s,2H）,4.90〜4.98（m,3H）,5.10（s,1H）,5.84〜5.96（m,1H）,6.54（s,1H）,6.61（s,1H）ppmIR（liquid film）
2928,1652cm-1参考例３
参考例２で合成したメタリルエーテル４ 1.465gを、N,N−ジエチルアニリン5mlに溶解させ、210℃の油浴でアルゴン雰囲気下５時間加熱撹拌させた。反応終了後、反応液を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒で流し出したところ、フェノール５を1.02g,69.7％の収率で淡黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.77（s,3H）,2.22（s,3H）,2.24（s,3H）,3.35（s,2H）,3.39（d with fine coupling,J＝4.5Hz,2H）,4.66（s,1H）,4.84（s,1H）,4.98（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.12（s,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2.and 4.5Hz,1H）,6.30（s,1H）ppmIR（liquid,film）
3550,2984,2932,1639cm-1参考例４
参考例３で合成したフェノール５,432mg（2.00mmol）、サルコミン65mg（0.2mmol）をエタノール10ml中に加え、酸素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。反応終了後、反応混合液を濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を加えてセライト濾過を行った。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒で流し出したところ、キノン６を326mg、収率70.9％で黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.76（s,3H）,2.02（s,3H）,2.05（s,3H）,3.21（s,2H）,3.26（d,J＝5.4Hz,2H）,4.53（s,1H）,4.76（s with fine coupling,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝17.7Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝9.9Hz,1H）,5.76（ddt,J＝17.7,9.9 and 5.4Hz,1H）ppmIR（liquid,film）
2984,2932,1648cm-1参考例５
参考例４で合成したキノン６,310mg（1.35mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、アルゴン気流下、室温にて水素化ホウ素ナトリウム56mg（1.48mmol）を加えた。さらにメタノールを、溶液の色が赤から黄白色になるまで数滴滴下した。反応液を０℃に冷やし、130分間撹拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム22mg（0.58mmol）、メタノール数滴を加え２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところヒドロキノン７を240mg、76.6％の収率で得た。
融点:97.0〜99.0℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.79（s,3H）,2.17（s,3H）,2.18（s,3H）,3.37（s,2H）,3.43（d,J＝5.7Hz,1H）,4.28（s,1H）,4.61（s with fine coupling,1H）,4.68（s,1H）,4.83（s with fine coupling,1H）,4.95（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝10.5Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.5 and 5.7Hz,1H）ppmIR（KBr）
3478,1641cm-1Mass（m/z,％）
232（M+,100）,176（29）,161（12）,91（16）,43（36）,41（24）
参考例６
参考例５で合成したヒドロキノン７ 165mg（0.711mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、０℃，アルゴン気流下で三フッ化ホウ素エーテラート121mg（0.853mmol）を加え、25分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところ、フェノール８を152mg、92.1％の収率で得た。
融点:93.0〜94.8℃（無色注状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,2.11（s,3H）,2.13（s,3H）,2.91（s,2H）,3.31（d,with fine coupling,J＝6.0Hz,2H）,4.13（s,1H）,4.94（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,4.95（d with fine coupling,J＝10.3Hz,1H）,5.88（ddt,J＝17.1,10.3 and 6.0Hz,1H）ppmIR（KBr）
3530,2978,1640cm-1Mass（m/z,％）
232（M+,100）,176（21）,161（７）,91（10）,43（28）,41（16）
参考例７
参考例６で合成したフェノール８,182mg（0.784mmol）をDMF0.5mlとDME1.5mlの混合溶媒に溶解させ、臭化ベンジル161mg（0.941mmol）、無水炭酸カリウム325mg（2.35mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、２時間30分間加熱還流した。
反応終了後、反応液を室温にもどし、水中に投じヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:9の混合溶媒で流し出したところ、ベンジルエーテル９,228mg、90.5％の収率で得た。
融点:35.5〜36.2℃（無色微粒状晶、エタノールと水より再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,2.16（s,3H）,2.20（s,3H）,2.91（s,2H）,3.31（d,J＝6.9Hz,1H）,4.71（s,2H）,4.95（d with fine coupling,J＝16.2Hz,1H）,4.96（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.90（ddt,J＝16.2,10.2 and 6.9Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
2980,1642cm-1Mass（m/z,％）
322（M+,6）,231（100）,175（５）,91（21）
参考例８
無水テトラヒドロフラン（以下THFと略す）35mlをアルゴンを満たしたフラスコに加え、続いて９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（以下９−BBNと略す）4.65g（38.1mmol）を室温で加えた。さらにこの溶液へ、5mlの無水THFに溶解させた参考例７で合成した９,9.68g（30.1mmol）を加え、アルゴン気流下、室温のまま１時間撹拌した。反応液に、エタノール3.65ml（60.1mmol）を加え、20分間撹拌の後、2N水酸化ナトリウム水溶液30.1ml（60.2mmol）を加えた。この混合液を０℃に冷却し、30％過酸化水素水13.6ml（120.2mmol）を徐々に加えた。溶液を室温にもどし、さらに１時間加熱還流を行った。
反応液を室温にもどし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:3の混合溶媒で流し出したところ、アルコール10を9.19g、収率89.9％で得た。
融点:42.5〜43.5℃（無色針状晶，ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.49（s,6H）,1.70〜1.80（m,2H）,2.16（s,3H）,2.22（s,3H）,2.70（t,J＝6.3Hz,2H）,2.94（s,2H）,3.51（t,J＝5.4Hz,1H）,4.72（s,2H）,7.30〜7.55（m,5H）ppmIR（KBr）
3468,2944cm-1Mass（m/z,％）
340（M+,7）,249（100）,205（19）,91（32）
参考例９
０℃，アルゴン気流下ジメチルスルフィド4.0ml（55.6mmol）をトルエン100mlに加え、さらにＮ−クロロスクシンイミド5.33g（39.9mmol）を加えて、30分間撹拌した。
反応液を−25℃に冷却し、参考例８で合成したアルコール10,7.0g（21.5mmol）を加え、−20〜−35℃に保ちながら２時間撹拌した。
反応混合物にトリエチルアミン4.04g（39.9mmol）を徐々に滴下した後、室温まで昇温した。
反応液を、水、1N塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの2:9の混合溶媒で流し出しヘキサンより結晶化したところ、アルデヒド11が6.19g,88.9％の収率で得られた。
融点:100.0〜101.5℃（無色微粒状晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,2.16（s,3H）,2.22（s,3H）,2.63（t with fine coupling,J＝7.8Hz,2H）,2.89（t,J＝7.8Hz,2H）,2.90（s,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.55（m,5H）,9.82（s with fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
2904,2864,2740,1718cm-1Mass（m/z,％）
338（M+,6）,247（100）,205（21）,203（29）,91（37）,41（９）
参考例10
０℃，アルゴン気流下にてナスフラスコに60％水素化ナトリウム550mg（13.8mmol）を無水THF100mlにけん濁させた。この溶液にアセト酢酸エチル1.75ml（13.8mmol）を加え、30分間撹拌した。続いてブチルリチウムの15％ヘキサン溶液8.81ml（13.8mmol）を加え、１時間撹拌した。
反応液を−78℃に冷却し、参考例９で合成したアルデヒド11,3.10g（9.17mmol）の10ml無水THF溶液を加え、30分間撹拌した。
反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温後酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:2の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル12が3.03g,70.6％の収率で黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,1.47（s,3H）,1.48（s,3H）,1.54〜1.75（m,2H）,2.16（s,3H）,2.21（s,3H）,2.52〜2.81（m,4H）,2.93（s,2H）,3.50（s,2H）,3.64（d,J＝3.3Hz,1H）,3.85〜3.98（m,1H）,4.17（q,J＝7.2Hz,2H）,4.72（s,2H）,7.31〜7.57（m,5H）ppmIR（film）
3528,2980,2940,1748,1716cm-1Mass（m/z,％）
468（M+,4）,377（61）,331（14）,247（66）,205（52）,203（100）,91（85）,43（82）,31（72）
実施例１
ピバリン酸80mg（0.78mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0M THF溶液）16.5ml（16.5mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例10で合成したケトエステル12,6.22g（13.3mmol）の無水THF50ml溶液を滴下した。１時間後、−78℃に冷却し、メタノール、18mlを加えた後水素化ホウ素ナトリウム430mg（11.4mmol）を加えた。40分後、5N水酸化ナトリウム水溶液18ml、続いて30％過酸化水素水28mlを加え、０℃へ昇温した。さらに室温へ昇温後、１時間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸水で酸性とし、硫酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をトルエン50mlに溶解させ、４時間、加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン13が4.74g,84.1％の収率で得られた。
融点:121.0〜122.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,3H）,1.46（s,3H）,1.75〜2.04（m,4H）,2.16（s,3H）,2.24（s,3H）,2.45〜2.82（m,4H）,2.90（s,2H）,4.35〜4.45（m,1H）,4.66〜4.77（m,1H）,4.71（s,2H）,7.32〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
3520,2974,2934,1734,1594cm-1Mass（m/z,％）
424（M+,6）,333（71）,315（11）,229（11）,205（27）,203（100）,61（91）
実施例２
実施例１で合成したラクトン13,50mgをメタノール1mlに溶解させ、10％ Pd/C 10mgを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン14が33mg,83.7％の収率で得られた。
融点:131.0〜133.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.42（s,3H）,1.44（s,3H）,1.70〜1.96（m,4H）,1.97〜2.06（m,1H）,2.10（s,3H）,2.18（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.4,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.4 and 4.8Hz,1H）,2.65〜2.81（m,2H）,2.90（s,2H）,4.18（s,1H）,4.35〜4.43（m,1H）,4.64〜4.75（m,1H）ppmIR（KBr）
3546,2972,2930,1684cm-1Mass（m/z,％）
334（M+,100）,205（60）,204（44）,189（26）,43（45）
参考例11
参考例９で合成したベンジルエーテル11,2.27g（6.72mmol）を酢酸エチル7.5mlに溶解させ、10％ Pd/C 227mgを加えた後、系を水素雰囲気下とした。メタノール2.5mlを溶液に加え、室温で20分間撹拌した。さらに10％ Pd/Cを100mg加え、２日間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンより結晶化させたところ、フェノール15が1.475g,88.5％の収率で得られた。
融点:100.8〜102.5℃（無色微粒状晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,2.10（s,3H）,2.16（s,3H）,2.61（td with fine coupling,J＝7.7 and 1.8Hz,2H）,2.89（t,J＝7.7Hz,2H）,2.90（s,2H）,4.15（s,2H）,9.80（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
3380,2976,1703cm-1Mass（m/z,％）
248（M+,90）,205（93）,189（55）,91（49）,77（39）,55（26）,43（100）,39（82）,29（86）
参考例12
参考例11で合成したフェノール15,1.00g（4.3mmol）を、DMF 1ml及びDME 3mlの混合溶媒に溶解させ、ヨウ化メチル2.63ml（4.23mmol）、無水炭酸カリウム1.67g,（12.1mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で４時間、加熱還流させた。
反応終了後、反応液を室温にした後に、水中に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、メチルエーテル16が、601mg、56.9％の収率で得られた。
融点:52.0〜54.0℃（無色柱状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,2.13（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（td,J＝7.8 and 1.8Hz,2H）,2.87（t,J＝7.8Hz,2H）,2.89（s,2H）,3.64（s,3H）,9.81（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2978,2950,2818,1723cm-1Mass（m/z,％）
262（M+,100）,247（33）,219（27）,203（44）,191（10）,91（17）,53（16）,43（22）,41（28）,39（20）,29（20）
参考例13
０℃，アルゴン気流下にて、60％水素化ナトリウム152mg（3.82mmol）を、無水THF 7ml中にけん濁させ、この溶液に、アセト酢酸エチル484μ■（3.8mmol）を加え、35分間撹拌した。続いてブチルリチウムの15％ヘキサン溶液、2.43ml（3.80mmol）を加え、35分間撹拌した。
反応液を−78℃に冷却し、参考例12で合成したアルデヒド16,600mg（2.29mmol）の、3ml無水THF溶液を加え、２時間撹拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:2の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル17が469mg,52.5％の収率で淡黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,2.13（s,3H）,2.19（s,3H）,2.52〜2.80（m,4H）,2.92（s,2H）,3.49（s,2H）,3.60〜3.65（m,1H）,3.64（s,3H）,3.85〜3.95（m,1H）,4.17（q,J＝7.2Hz,2H）ppmIR（liquid,film）
3528,2980,2940,1750,1718cm-1Mass（m/z,％）
392（M+,51）,346（17）,262（25）,219（64）,203（53）,189（９）,115（13）,91（17）,53（13）,43（100）,41（25）,31（25）,29（84）
実施例３
ピバリン酸6mg（0.063mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0M THF溶液）1.26ml（1.26mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例13で合成したケトエステル17,449mg（1.145mmol）を無水THF3mlに溶解させて滴下した。１時間後、反応液を−78℃に冷却し、メタノール1.79mlを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム48mg（1.26mmol）を加えた。55分後、5N水酸化ナトリウム水溶液4.66ml、次に30％過酸化水素水4.66mlを加えた。反応混合物を０℃，さらに室温へ昇温後、一晩撹拌した。
反応混合物を1N塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
この濃縮物をトルエン3mlに溶解させ、５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン18が260mg、62.7％の収率で得られた。
融点:112.0〜113.5℃（無色柱状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.72〜2.08（m,5H）,2.13（s,3H）,2.21（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.4,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.4 and 5.1Hz,1H）,2.60〜2.80（m,2H）,2.89（s,2H）,3.64（s,3H）,4.35〜4.44（m,1H）,4.65〜4.78（m,1H）ppmIR（KBr）
3502,2978,2940,1708,1704cm-1Mass（m/z,％）
348（M+,100）,219（30）,203（58）
参考例14
メタノールおよび酢酸エチルの1:1混合溶媒30mlに、参考例８で合成したアルコール10,6.618g（19.5mmol）および10％ Pd/C 310mgを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトロ過した。ロ液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より結晶化したところ、フェノール19が2.866g、58.9％の収率で得られた。母液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で流し出したところ、19がさらに1.568g（32.2％）得られた。
融点:122.0〜123.0℃（無色粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.67〜1.79（m,2H）,2.11（s,3H）,2.16（s,3H）,2.67〜2.75（m,2H）,2.95（s,2H）,2.98（t,J＝7.0Hz,1H）,3.44〜3.53（m,2H）,4.23（s,1H）ppmIR（KBr）
3460,3336,2976,2944cm-1Mass（m/z,％）
250（M+,60）,205（61）,189（24）,91（27）,53（27）,43（78）,41（57）,31（100）
参考例15
DMF 2mlおよびDME 3mlの混合溶媒に、参考例14で合成したフェノール19,500mg（2.00mmol）、炭酸カリウム500mg（3.62mmol）および塩化メタリル0.40ml（4.05mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、メタリルエーテル20が603mg、99.2％の収率で得られた。
融点:59.0〜59.5℃（無色針状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.48（s,6H）,1.69〜1.79（m,2H）,1.88（s,3H）,2.13（s,3H）,2.19（s,3H）,2.64〜2.73（m,2H）,2.84〜2.96（m,1H）,2.92（s,2H）,3.44〜3.54（m,2H）,4.08（s,2H）,4.97（s With fine coupling,1H）,5.17（s With fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
3488,2980,2936,2868,1802,1660cm-1Mass（m/z,％）
304（M+,7）,249（70）,205（28）,55（100）,29（75）
参考例16
ジメチルスルホキシド25mlおよび乾燥THF 15mlの混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、室温で参考例15で合成したエーテル20,2.25g（7.40mmol）、トリエチルアミン4.5ml（32.3mmol）および３酸化イオウピリジン錯体3.5g（22.0mmol）を順次加え、50分間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド21が1.80g,80.5％の収率で得られた。
融点:55.5〜56.0℃（無色柱状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.88（s,3H）,2.12（s,3H）,2.19（s,3H）,2.61（td,J＝7.8 and 1.8Hz,2H）,2.87（t,J＝7.8Hz,2H）,2.88（s,2H）,4.06（s,2H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）,9.81（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2924,2864,2816,2716,1724,1662cm-1Mass（m/z,％）
302（M+,9）,247（100）,205（47）,203（61）,91（24）,55（100）,41（59）,39（57）,29（94）,27（94）
参考例17
60％油性水素化ナトリウム258mg（6.45mmol）を乾燥THF 10mlにけん濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル0.83ml（6.51mmol）を加え、25分撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液4.1ml（6.41mmol）を加え、25分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF10mlに溶解した参考例16で合成したアルデヒド21 1.423g（4.71mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル22が1.605g,78.8％の収率で得られた。
融点:53.5〜55.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.1Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,1.50〜1.75（m,2H）,1.89（s,3H）,2.12（s,3H）,2.18（s,3H）,2.50〜2.81（m,4H）,2.92（s,2H）,3.49（s,2H）,3.64（d with fine coupling,J＝3.6Hz,1H）,3.84〜3.96（m,1H）,4.08（s,2H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）ppmIR（KBr）
3572,2984,2932,1744,1704,1660cm-1Mass（m/z,％）
432（M+,2）,377（18）,247（35）,205（28）,203（54）,55（59）,43（85）,29（100）,27（45）
実施例４
トリエチルボラン（1M THF溶液）5.0ml（5.00mmol）に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸22mg（0.22mmol）を加え、１時間撹拌した溶液に、乾燥THF15mlに溶解した参考例17で合成したケトエステル22,1.435g（3.32mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール5ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム140mg（3.70mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlおよび30％過酸化水素水溶液9.0g（79.4mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウネ乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン15mlに溶解し、６時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1、続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン23が1.043g,81.3％の収率で得られた。
融点:78.0〜79.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.73〜2.08（m,4H）,1.88（s,3H）,2.12（s,3H）,2.20（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.5,4.0 and 1.5Hz,1H）,2.60〜2.81（m,2H）,2.76（dd,J＝17.5 and 5.0Hz,1H）,2.88（s,2H）,4.07（s,2H）,4.35〜4.44（m,1H）,4.64〜4.74（m,1H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）ppmIR（KBr）
3464,2984,2932,1698,1660cm-1Mass（m/z,％）
388（M+,5）,333（36）,205（27）,203（100）,55（53）,43（45）
参考例18
DMF 3mlおよびDME 6mlの混合溶媒に参考例14で合成したフェノール19,1.104g（4.42mmol）、炭酸カリウム1.50g（10.9mmol）および臭化イソプロピル0.83ml（8.84mmol）を加え、アルゴン雰囲気下10時間30分間加熱還流した。反応混合物に臭化イソプロピル0.4ml（4.26mmol）を加え、さらに３時間加熱還流した。
反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合物溶媒で流し出したところ、イソプロピルエーテル24が1.039g,80.6％の収率で得られた。
融点:29.0〜32.0℃（無色針状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.1Hz,6H）,1.47（s,6H）,1.67〜1.79（m,2H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.64〜2.72（m,2H）,2.92（s,2H）,2.99（t,J＝7.0Hz,1H）,3.44〜3.53（m,2H）,4.00（hept,J＝6.1Hz,1H）ppmIR（KBr）
3480,2980,2936cm-1Mass（m/z,％）
292（M+,74）,250（100）,249（53）,205（59）,43（82）,41（64）
参考例19
ジメチルスルホキシド12.5mlおよび乾燥THF 7.5mlの混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、室温で、参考例18で合成したイソプロピルエーテル24,1.00g（3.42mmol）、トリエチルアミン2.0ml（14.3mmol）および３酸化イオウピリジン錯体 1.70g（10.7mmol）を順次加え、20分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところアルデヒド25が789mg、79.4％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.2Hz,6H）,1.44（s,6H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.61（td with fine coupling,J＝7.7Hz and 1.9Hz,2H）,2.87（t,J＝7.7Hz,2H）,2.88（s,2H）,3.98（hept,J＝6.2Hz,1H）,9.80（t,J＝1.9Hz,1H）ppmIR（liquid film）
2980,2936,2728,1728cm-1Mass（m/z,％）
290（M+,100）,248（65）,247（53）,205（52）,203（27）
参考例20
60％油性水素化ナトリウム137mg（3.43mmol）を乾燥THF 6mlにけん濁した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、アセト酢酸エチル0.43ml（3.37mmol）を加え、15分間撹拌した。この溶液にブチルリチウムの15％ヘキサン溶液2.2ml（3.44mmol）を加え、15分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF 5mlに溶解した参考例19で合成したアルデヒド25,691mg（2.38mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル26が792mg、79.1％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.1Hz,3H）,1.27（d,J＝6.2Hz,3H）,1.27（d,J＝6.2Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,1.50〜1.75（m,2H）,2.10（s,3H）,2.16（s,3H）,2.50〜2.81（m,4H）,2.91（s,2H）,3.49（s,2H）,3.67（d with fine coupling,J＝3.7Hz,1H）,3.85〜3.96（m,1H）,3.99（hept,J＝6.2Hz,1H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）ppmIR（liquid film）
3528,2980,2936,1748,1720,1652cm-1Mass（m/z,％）
420（M+,8）,378（10）,248（18）,205（42）,203（26）,43（100）,41（51）,29（80）,27（56）
実施例５
トリエチルボラン（1M THF溶液）2.7ml（2.70mmol）に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸22mg（0.22mmol）を加え、１時間25分間撹拌した溶液に、乾燥THF 10mlに溶解した参考例20で合成したケトエステル26,900mg（2.14mmol）を加え、１時間10分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール3ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム87mg（2.30mmol）を加え、40分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液3mlおよび30％過酸化水素水溶液5.0g（44.1mmol）を加えた後、氷冷水とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン10mlに溶解し、３時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1、続いて3:2の混合溶媒で流し出したところトランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン27が625mg、78.0％の収率で無色粘性物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.1Hz,6H）,1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.75〜2.15（m,4H）,2.09（s,3H）,2.18（s,3H）,2.60（dd with fine coupling,J＝17.5 and 4.0Hz,1H）,2.59〜2.79（m,2H）,2.75（dd,J＝17.5 and 5.1Hz,1H）,2.87（s,2H）,3.98（hept,J＝6.1Hz,1H）,4.32〜4.42（m,1H）,4.62〜4.75（m,1H）ppmIR（KBr）
3464,2980,2936,1716,1705cm-1Mass（m/z,％）
376（M+,13）,334（46）,205（34）,203（41）,43（100）,41（73）,27（44）
実施例６
実施例１で合成したラクトン13,166mg（0.379mmol）をジクロロエタン2mlに溶解させ、ジヒドロピラン38μ■（0.454mmol）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム10mg（0.04mmol）を加え、アルゴン気流下、室温にて一晩撹拌した。さらに、ジヒドロピラン38μ■（0.454mmol）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム10mg（0.04mmol）を加え、６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、THPエーテル28が189mg,94.4％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,1.46〜1.60（m,4H）,1.60〜1.98（m,5H）,2.05〜2.14（m,1H）,2.16（s,3H）,2.24（s,3H）,2.62〜2.80（m,4H）,2.90（s,2H）,3.44〜3.57（m,1H）,3.76〜3.88（m,1H）,4.20〜4.35（m,1H）,4.55〜4.75（m,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（liquid film）
2940,2876,1744,1598cm-1Mass（m/z,％）
508（M+,3）,417（36）,315（13）,205（22）,203（47）,91（33）,85（100）
実施例７
実施例６で合成したTHPエーテル28,123mg（0.242mmol）をメタノール3mlに溶解させ、10％ Pd/C 35mgを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過後、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、フェノール29が93mg,91.9％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,1.45〜1.61（m,4H）,1.60〜2.00（m,5H）,2.03〜2.09（m,1H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.60〜2.85（m,4H）,2.90（s,2H）,3.45〜3.60（m,1H）,3.77〜3.90（m,1H）,4.18（d,J＝2.4Hz,1H）,4.20〜4.30（m,1H）,4.55〜4.77（m,2H）ppmIR（KBr）
3488,2944,2874,1725cm-1Mass（m/z,％）
418（M+,71）,334（47）,205（76）,204（39）,189（15）,85（100）,41（51）
実施例８
実施例７で合成したフェノール29,1.276g（3.05mmol）を、ジクロロエタン20mlに溶解させ、氷冷下、アルゴン気流下でトリエチルアミン1.16ml（8.32mmol）を加えた。この溶液に、塩酸ニコチン酸クロリド712mg（3.99mmol）を加え、15分間撹拌した。
反応液を室温に昇温させ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、ニコチン酸エステル30が1.64g得られた（定量的）。
融点:149.0〜150.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.45〜1.60（m,2H）,1.60〜1.95（m,6H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,1.95〜2.18（m,2H）,2.64〜2.88（m,4H）,2.95（s,2H）,3.44〜3.58（m,1H）,3.75〜3.88（m,1H）,4.22〜4.31（m,1H）,4.57〜4.80（m,2H）,7.51（dd,J＝4.6 and 7.8Hz,1H）,8.50（d with fine coupling,J＝7.8Hz,1H）,8.88（d with fine coupling,J＝4.6Hz,1H）,9.43（s with fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
2974,2948,2876,1744,1592cm-1Mass（m/z,％）
523（M+,20）,310（13）,205（13）,203（33）,106（48）,85（100）,78（27）,41（43）
実施例９
実施例８で合成したエステル30,14mg（0.0268mmol）を酢酸エチル1.3mlに溶解させ、12N塩酸を触媒量加え、アルゴン気流下、室温にて一日撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン31が11mg、93.5％の収率で得られた。
融点:182.5〜184.0℃（無色粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.70〜2.00（m,4H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,2.10〜2.21（m,1H）,2.61（ddd,J＝17.7,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H）,2.65〜2.88（m,2H）,2.95（s,2H）,4.32〜4.41（m,1H）,4.65〜4.77（m,1H）,7.49（dd,J＝8.1 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝8.1,1.8 and 1.5Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.43（d,J＝1.5Hz,1H）ppmIR（KBr）
3550,2970,2936,1737,1593cm-1Mass（m/z,％）
439（M+,78）,421（13）,333（20）,310（12）,205（26）,203（100）,191（15）,106（78）,78（44）
実施例10
実施例７で合成したフェノール29,59mgをピリジン0.5mlに溶解させ、無水酢酸、0.5ml（5.30mmol）を加え、アルゴン気流下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、希塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、エステル32が62mg、95.5％の収率で得られた。
融点:116.0〜117.5℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.48〜1.62（m,4H）,1.64〜1.98（m,5H）,1.95〜2.10（m,1H）,1.97（s,3H）,2.04（s,3H）,2.32（s,2H）,2.62〜2.87（m,4H）,2.91（s,2H）,3.45〜3.58（m,1H）,3.78〜3.90（m,1H）,4.22〜4.32（m,1H）,4.55〜4.77（m,2H）ppmIR（KBr）
2942,2862,1762,1741,1597cm-1実施例11
エステル32,824mg（1.79mmol）をジエチルエーテル10mlに溶解した溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で60％過塩素酸0.3mlを加え、15分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカルムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの3:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン33が305mg,45.3％の収率で得られた。
融点:126.5〜128.0℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.65〜1.98（m,4H）,1.97（s,3H）,2.05（s,3H）,2.32（s,3H）,2.60（ddd,J＝17.7,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.75（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,2.65〜2.80（m,2H）,2.91（s,2H）,4.30〜4.40（m,1H）,4.60〜4.72（m,1H）ppmIR（KBr）
3542,2980,2938,1733,1594cm-1Mass（m/z,％）
376（M+,11）,334（100）,205（23）,204（18）,43（36）
実施例12
実施例７で合成したフェノール29,203mg（0.49mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン0.20ml（1.43mmol）および塩化ベンゾイル0.10ml（0.86mmol）を加え、１時間30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、室温で１晩撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンで流し出したところ、エステル34が241mg、95.0％の収率で得られた。
融点:139.0〜140.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.40〜2.20（m,10H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,2.61〜2.86（m,4H）,2.94（s,2H）,3.44〜3.57（m,1H）,3.75〜3.89（m,1H）,4.20〜4.32（m,1H）,4.56〜4.78（m,2H）,7.53（t,J＝7.6Hz,2H）,7.65（t with fine coupling,J＝7.6Hz,1H）,8.24（d with fine coupling,J＝7.6Hz,2H）ppmIR（KBr）
2976,2950,2874,1743,1735,1601cm-1実施例13
実施例12で合成したエステル34,141mg（0.27mmol）を酢酸エチル2mlに溶解した溶液に、濃塩酸１滴を加え、室温で７時間撹拌した。（途中、反応開始時より３時間20分後に、酢酸エチル2mlを加えた。）
反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン35が77mg、65.1％の収率で得られた。
融点:188.0〜190.0℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.40〜2.20（m,4H）,2.01（s,3H）,2.08（s,3H）,2.60（dd with fine coupling,J＝17.4 and 3.6Hz,1H）,2.65〜2.87（m,3H）,2.94（s,2H）,4.29〜4.40（m,1H）,4.63〜4.76（m,1H）,7.52（t,J＝7.5Hz,2H）,7.65（t,J＝7.5Hz,1H）,8.23（d with fine coupling,J＝7.5Hz,2H）ppmIR（KBr）
3536,2976,2936,1744,1717,1599cm-1Mass（m/z,％）
438（M+,23）,203（22）,105（100）
実施例14
実施例７で合成したフェノール29,173mg（0.42mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン0.18ml（1.29mmol）および塩化ｐ−トルエンスルホニル126mg（0.66mmol）を加え、45分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を希塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、トシレート36が228mg、90.2％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,1.40〜2.20（m,10H）,1.90（s,3H）,2.06（s,3H）,2.48（s,3H）,2.54〜2.86（m,4H）,2.89（s,2H）,3.43〜3.57（m,1H）,3.76〜3.88（m,1H）,4.20〜4.30（m,1H）,4.48〜4.74（m,2H）,7.36（d,J＝8.1Hz,2H）,7.83（d,J＝8.1Hz,2H）ppmIR（KBr）
2944,2876,1743,1598,1371,1178cm-1実施例15
実施例14で合成したトシレート36,202mg（0.35mmol）を酢酸エチル2mlに溶解した溶液に、濃塩酸１滴を加え、室温で７時間撹拌した。（途中、反応開始時より３時間後に酢酸エチル2mlを加えた。）
反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン37が103mg,59.6％の収率で無色無定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.40〜2.20（m,4H）,1.91（s,3H）,2.04（s,3H）,2.48（s,3H）,2.53〜2.80（m,4H）,2.88（s,2H）,4.31〜4.42（m,1H）,4.58〜4.70（m,1H）,7.36（d,J＝8.1Hz,2H）,7.83（d,J＝8.1Hz,2H）ppmIR（KBr）
3482,2978,2932,1736,1717,1599,1370,1178cm-1Mass（m/z,％）
488（M+,3）,333（61）,315（32）,205（27）,203（100）,91（30）
参考例21
参考例１で合成したフェノール３,8.02g（49.5mmol）をエタノール250mlに溶解させ、サルコミン1.61g（4.95mmol）を加え、酸素気流下室温で５日間撹拌した。反応終了後、溶媒留去し、酢酸エチルで希釈した溶液をセライト濾過した。濾液を濃縮後、再びヘキサンで希釈してセライト濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところ、キノン38を5.478g、62.9％の収率で黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.05（s,6H）,3.24（d,J＝6.3Hz,2H）,5.04（d with fine coupling,J＝17.4Hz,1H）,5.04（d with fine coupling,J＝9.6Hz,1H）,5.76（ddt,j＝17.4,9.6 and 6.3Hz,1H）,6.57（s with fine coupling,1H）ppmIR（liquid film）
2930,1652,1618cm-1参考例22
参考例21で合成したキノン38,226mg（1.28mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、０℃，アルゴン気流下で水素化ホウ素ナトリウム53.3mg（1.41mmol）を加えた。続いてメタノールを溶液の色が赤から白色になるまで徐々に滴下した。90分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に昇温後酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液，続いて水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後濃縮した。ヒドロキノン39が217mg、95.2％の収率で得られた。
融点:113.6〜115.5℃（無色微粒状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.18（s,3H）,2.20（s,3H）,3.41（ddd,J＝5.7,1.8 and 1.5Hz,2H）,4.25（s,1H）,4.39（s,1H）,4.99（ddd,J＝17.1,1.8 and 1.5Hz,1H）,5.06（ddd,J＝10.2,1.8 and 1.5Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2 and 5.7Hz,1H）,6.50（s,1H）ppmIR（KBr）
3276,1641cm-1Mass（m/z,％）
178（M+,100）,163（29）,151（13）,135（22）,91（13）,77（13）
参考例23
参考例22で合成したヒドロキノン39,6.00g（33.7mmol）を1,2−ジクロロエタン150mlに溶解させ、０℃、アルゴン気流下にて三フッ化ホウ素エーテラート5.98ml（48.54mmol）を加えた。さらに３−メチル−２−ブテン−１−オール4.11ml（40.46mmol）を100mlの1,2−ジクロロエタンに溶解させた溶液を、０℃に保ちながら１時間かけて滴下した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌して室温にもどし、塩化メチレンで抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮したところ、フェノール40の粗精製物を9.75g黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.27（s,6H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,2.11（s,3H）,2.17（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,3.38（ddd,J＝6.3,1.5 and 1.5Hz,2H）,4.18（s,1H）,4.92（ddd,J＝10.2,1.5 and 1.5Hz,1H）,4.96（ddd,J＝17.1,1.5 and 1.5Hz,1H）,5.86（ddt,J＝17.1,10.2 and 6.3Hz,1H）ppmIR（liquid film）
3498,2982,2936,1640cm-1Mass（m/z,％）
246（M+,100）,191（51）,175（45）,147（10）,91（16）
参考例24
参考例23で合成したフェノール40の粗精製物5.24gをメチルエチルケトン20mlに溶解させ、臭化ベンジル2.52ml（21.2mmol）と、無水炭酸カリウム9.33g（67.6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流を行った。
反応液を室温まで降温後、水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン、ヘキサンと酢酸エチルの6:1の混合溶媒で流し出したところ、エーテル41,4.43gを74.5％の収率で得た。又、フェノール40を606mg回収した（13.9％）。
融点:46.8〜48.0℃（無色針状晶，エタノールと水より再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.29（s,6H）,1.81（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.61（t,J＝6.8Hz,2H）,3.38（d,J＝6.2Hz,2H）,4.70（s,2H）,4.93（d with fine coupling,J＝10.1Hz,1H）,4.96（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.89（ddt,J＝17.1,10.1 and 6.2Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
2982,2946,1637cm-1Mass（m/z,％）
336（M+,8）,245（100）,204（９）,189（９）,91（33）
参考例25
参考例24で合成したエーテル41,750mg（2.23mmol）の2ml THF溶液を、アルゴン気流下、室温にて９−BBN 409mg（3.35mmol）の10ml THF溶液に加え、20分間撹拌した。反応混合物にエタノール1.34mlを加え、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液2.23ml（4.46mmol）、続いて30％過酸化水素水0.591ml（5.69mmol）を注意深く加え、10分間撹拌した。さらに１時間加熱還流し、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、アルコール42の粗精製物、706mgが黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.34（s,6H）,1.76（t,J＝6.9Hz,2H）,1.83（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.25（s,3H）,2.63（t,J＝6.9Hz,2H）,2.60〜2.75（m,1H）,2.76（t,J＝6.9Hz,2H）,3.46〜3.56（m,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（liquid film）
3456,2934cm-1Mass（m/z,％）
354（M+,8）,263（100）,245（11）,219（６）,163（６）,108（10）,91（54）
参考例26
参考例25で合成したアルコール42,2.448g（6.9mmol）をジメチルスルホキシド25mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン5.0ml（35.9mmol）、THF 15ml続いて３酸化イオウピリジン錯体3.5g（22.0mmol）を加え、アルゴン気流下、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの9:1混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド43が1.723g,70.8％の収率で淡黄色オイルとして得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.80（t,J＝7.0Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.58（td,J＝7.2 and 1.8Hz,2H）,2.61（t,J＝7.0Hz,2H）,2.94（t,J＝7.2Hz,2H）,4.70（s,2H）,7.31〜7.55（m,5H）,9.82（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（liquid film）
2980,1728cm-1Mass（m/z,％）
352（M+,8）,261（100）,217（16）,163（５）,91（51）
参考例27
０℃，アルゴン気流下にて、60％水素化ナトリウム530mg（13.3mmol）を無水THF 40mlにけん濁させ、この溶液にアセト酢酸エチル1.69ml（13.3mmol）を加え、30分間撹拌した。続いてブチルリチウムの15％ヘキサン溶液8.48ml（13.3mmol）を加え、30分間撹拌した。
反応液を−78℃に冷却し、参考例26で合成したアルデヒド43,3.11g（8.83mmol）の10ml無水THF溶液を加え、20分間撹拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:3の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル44が2.98g,70.0％の収率で黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.27（t,J＝7.2Hz,3H）,1.30（s,3H）,1.36（s,3H）,1.55〜1.70（m,2H）,1.83（t,J＝7.1Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.55〜2.95（m,6H）,3.45（d,J＝2.4Hz,1H）,3.50（s,2H）,3.90〜4.00（m,1H）,4.18（q,J＝7.2Hz,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（liquid film）
3524,2982,2936,1744,1717cm-1Mass（m/z,％）
482（M+,3）,391（33）,345（16）,261（84）,217（30）,205（12）,130（13）,105（10）,91（74）,43（100）
実施例16
ピバリン酸、35mg（0.341mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0Mヘキサン溶液）6.82ml（6.82mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例27で合成したケトエステル44 2.9g（6.04mmol）の無水THF溶液15mlを加え、１時間20分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、メタノール 5.58mlを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム234mg（6.20mmol）を加えた。20分後、5N水酸化ナトリウム水溶液24.8ml、続いて30％過酸化水素水24.8mlを加え、０℃へ昇温した。さらに室温へ昇温後、２時間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出して、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。
この濃縮物をトルエン20mlに溶解させ、３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン45が、1.75g,66.3％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,3H）,1.31（s,3H）,1.80（t,J＝6.9Hz,2H）,1.52〜1.94（m,4H）,1.96〜2.06（m,1H）,2.18（s,3H）,2.26（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.60〜2.67（m,1H）,2.70〜2.82（m,3H）,4.37〜4.45（m,1H）,4.70（s,2H）,4.70〜4.79（m,1H）,7.31〜7.55（m,5H）ppmIR（KBr）
3466,2978,2938,1717,1707cm-1Mass（m/z,％）
438（M+,6）,347（100）,329（19）,217（18）,91（56）
実施例17
実施例16で合成したラクトン45,592mg（1.32mmol）をメタノール5mlに溶解させ、５％ Pd/C 59mgを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。続いて10％ Pd/C 30mgを加え、室温で３日間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン46が309mg,65.5％の収率で得られた。
融点:136.0〜137.0℃（無色微粒状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（s,3H）,1.28（s,3H）,1.70〜1.95（m,4H）,1.78（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.08（m,1H）,2.12（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,2.59〜2.69（m,1H）,2.70〜2.84（m,3H）,4.22（s,1H）,4.37〜4.46（m,1H）,4.67〜4.80（m,1H）ppmIR（KBr）
3380,2980,2930,1708cm-1Mass（m/z,％）
348（M+,100）,330（10）,293（25）,219（15）,203（19）,163（41）
実施例18
実施例16で合成したラクトン45,101mg（0.231mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解させ、ジヒドロピラン80μ■（0.877mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム10mg（0.040mmol）を加え、室温で、アルゴン気流下、３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、THPエーテル47が122mg,定量的に得られた。
融点:95.0〜95.5℃（無色不定形結晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.31（s,6H）,1.48〜1.59（m,4H）,1.65〜1.96（m,5H）,1.81（t,J＝6.9Hz,2H）,2.05〜2.15（m,1H）,2.18（s,3H）,2.26（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.65〜2.70（m,1H）,2.70〜2.80（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.79〜3.88（m,1H）,4.22〜4.34（m,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.70（s,2H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
2944,2856,1724,1606cm-1実施例19
実施例18で合成したTHPエーテル47,209mg（0.400mmol）をメタノール3mlに溶解させ、10％ Pd/C 40mgを加え、水素気流下、室温にて２時間30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、フェノール48が161mg,93.1％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（s,6H）,1.45〜1.66（m,4H）,1.66〜1.90（m,5H）,1.78（t,J＝6.9Hz,2H）,2.02〜2.19（m,1H）,2.11（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,2.64〜2.69（m,1H）,2.71〜2.82（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.76〜3.87（m,1H）,4.20〜4.33（m,2H）,4.57〜4.80（m,2H）ppmIR（KBr）
3477,2944,2876,1738cm-1実施例20
実施例19で合成したフェノール48,1.15g（2.67mmol）を1,2−ジクロロエタン12mlに溶解した溶液に、ピリジン1.2ml（14.8mmol）および無水酢酸0.6ml（6.36mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応混合物を、希塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒で流し出したところアセテート49が1.20g,94.7％の収率で得られた。
融点:117.5〜119.5℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.46〜1.62（m,4H）,1.64〜1.94（m,5H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.17（m,1H）,1.98（s,3H）,2.06（s,3H）,2.33（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.65〜2.70（m,1H）,2.71〜2.87（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.78〜3.88（m,1H）,4.21〜4.33（m,1H）,4.56〜4.79（m,2H）ppmIR（KBr）
2960,2852,2746,1757,1747cm-1実施例21
実施例20で合成したアセテート49 40mg（0.084mmol）を酢酸エチル1mlに溶解させ12N塩酸を触媒量加え、アルゴン雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン50が23mg,69.9％の収率で得られた。
融点:143.0〜143.5℃（無色柱状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,1.65〜1.90（m,3H）,1.98（s,3H）,2.06（s,3H）,1.90〜2.10（m,2H）,2.33（s,3H）,2.54〜2.65（m,1H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.70〜2.85（m,3H）,4.30〜4.40（m,1H）,4.65〜4.76（m,1H）ppmIR（KBr）
3492,2978,2938,1753,1710cm-1Mass（m/z,％）
390（M+,12）,348（100）,330（23）,163（17）,43（50）
実施例22
実施例19で合成したフェノール48,511mg（1.18mmol）をアルゴン気流下、室温にて1,2−ジクロロエタン5mlに溶解させ、塩酸ニコチン酸クロリド295mg（1.66mmol）と、トリエチルアミン694μ■（4.98mmol）を加え、一晩撹拌した。さらに塩酸ニコチン酸クロリド84mg,（0.472mmol）とトリエチルアミン195μ■（1.40mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサン2:1の混合溶媒で流し出したところ、ニコチン酸エステル51が、577mg,91.1％の収率で得られた。
融点:75.0〜77.0℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.31（s,3H）,1.34（s,3H）,1.46〜1.62（m,4H）,1.65〜1.95（m,5H）,1.82（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.19（m,1H）,2.02（s,3H）,2.10（s,3H）,2.60〜2.70（m,3H）,2.70〜2.88（m,3H）,3.45〜3.58（m,1H）,3.77〜3.90（m,1H）,4.23〜4.35（m,1H）,4.60〜4.80（m,2H）,7.49（dd with fine coupling,J＝8.1 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝8.1,1.8 and 1.8Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.44（d with fine coupling,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2952,2878,1735,1728,1633,1592cm-1実施例23
実施例22で合成したエステル51,26mg（0.050mmol）を酢酸エチル1mlに溶解させ、12N塩酸水を触媒量加え、アルゴン気流下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで抽出したところ、トランス−（±）−６−〔〔６−ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン52が17mg、77.5％の収率で得られた。
融点:124.0℃〜125.0℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.32（broad s,6H）,1.82（t,J＝6.9Hz,2H）,1.73〜2.10（m,5H）,2.02（s,3H）,2.10（s,3H）,2.64（t,J＝6.9Hz,2H）,2.55〜2.70（m,1H）,2.70〜2.90（m,3H）,4.34〜4.44（m,1H）,4.76〜4.89（m,1H）,7.49（dd,J＝7.8 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝7.8,1.8 and 1.8Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.44（d,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
3472,2980,2936,1736,1596cm-1Mass（m/z,％）
453（M+,69）,435（16）,347（29）,217（19）,106（100）,78（48）
参考例28
アルデヒド53,25.29g（81.6mmol）およびジエチルシアノメチルホスホネート15.0ml（92.7mmol）を酢酸エチル70mlに溶解した溶液に、水30ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、612mg（1.80mmol）および炭酸カリウム45.0g（0.326mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、続いて飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より結晶化したところ、54が21.254g,78.2％の収率で得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの1:2続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、ニトリル54がさらに、3.465g、12.8％の収率で得られた。
融点:118.0〜119.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.51（s,6H）,2.19（s,3H）,2.32（s,3H）,2.91（s,2H）,4.70（s,2H）,6.45（d,J＝16.5Hz,1H）,7.32〜7.50（m,5H）,7.49（d,J＝16.5Hz,1H）ppmIR（KBr）
2940,2884,2220,1606,1586cm-1Mass（m/z,％）
333（M+,8）,242（100）,91（34）
参考例29
ニトリル54,3.00g（9.01mmol）を乾燥トルエン30mlに加えた溶液に、アルゴン気流下、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（25g/100mlヘキサン溶液、5.5ml（9.67mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルおよびジクロロメタンで順次抽出した。それぞれの抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後合わせて濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタン1:1続いて2:3の混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド55が2.983g,98.5％の収率で得られた。
融点:108.0〜109.0℃（無色柱状晶、酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.51（s,6H）,2.20（s,3H）,2.40（s,3H）,2.92（s,2H）,4.72（s,2H）,7.19（dd,J＝15.8 and 8.0Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.60（d,J＝15.8Hz,1H）,9.66（d,J＝8.0Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2884,2860,1684,1618,1604,1584cm-1Mass（m/z,％）
336（M+,9）,245（100）,91（33）
参考例30
60％油性水素化ナトリウム450mg（11.3mmol）を乾燥THF10mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル1.45ml（11.4mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液7.2ml（11.3mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液を、乾燥THF20mlに溶解したアルデヒド55,2.867g（8.58mmol）に、アルゴン気流下、−78℃で加え、50分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル56が、3.206g,80.5％の収率で得られた。
融点:96.0〜96.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（t,J＝7.2Hz,3H）,1.48（s,6H）,2.16（s,3H）,2.29（s,3H）,2.69（d,J＝3.7Hz,1H）,2.80〜2.94（m,2H）,2.89（s,2H）,3.53（s,2H）,4.21（q,J＝7.2Hz,2H）,4.69（s,2H）,4.70〜4.84（m,1H）,6.56（dd,J＝15.9 and 6.1Hz,1H）,6.68（d,J＝15.9Hz,1H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（KBr）
3528,2988,1748,1718,1648cm-1Mass（m/z,％）
466（M+,trace）,245（100）,91（51）,43（57）,31（26）
実施例24
トリエチルボラン（1M THF溶液）,2.0ml（2.00mmol）にアルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸12mg（0.12mmol）を加え、１時間40分間撹拌した溶液に、乾燥THF6mlに溶解したケトエステル56710mg（1.52mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール2ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム60mg（1.59mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液2mlおよび30％過酸化水素水溶液3.5g（30.9mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン15mlに溶解し、５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1、続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン57が、379mg,58.9％の収率で得られた。
融点:144.0〜145.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.49（s,3H）,1.49（s,3H）,1.96〜2.20（m,2H）,2.17（s,3H）,2.30（s,3H）,2.66（ddd,17.7,4.1 and 1.6Hz,1H）,2.83（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,2.89（s,2H）,4.40〜4.50（m,1H）,4.69（s,2H）,5.28〜5.39（m,1H）,6.61（dd,J＝16.0 and 6.3Hz,1H）,6.72（dd,J＝16.0 and 0.7Hz,1H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
3504,2980,2932,2872,1704,1654cm-1Mass（m/z,％）
422（M+,6）,331（58）,269（88）,243（100）,225（27）,91（87）,65（21）,44（25）,43（36）
参考例31
60％油性水素化ナトリウム417mg（10.4mmol）を乾燥THF15mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でジエチルシアノメチルホスホネート1.78ml（11.0mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、THF10mlに溶解したアルデヒド58,2.541g（7.84mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より結晶化したところ、ニトリル59が、1.350g,49.6％の収率で得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、さらに59が、960mg,35.3％の収率で得られた。
融点:107.5〜108.0℃（無色柱状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.36（s,6H）,1.85（t,J＝6.9Hz,2H）,2.21（s,3H）,2.34（s,3H）,2.64（t,J＝6.9Hz,2H）,4.68（s,2H）,6.38（d,J＝16.7Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.53（d,J＝16.7Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2940,2880,2212,1608,1586cm-1Mass（m/z,％）
347（M+,10）,256（100）,91（48）
参考例32
ニトリル59,1.885g（5.43mmol）を乾燥トルエン20mlに加えた溶液に、アルゴン気流下、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（25g/100mlヘキサン溶液、3.3ml（5.80mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流し出したところアルデヒド60が1.727g,90.8％の収率で得られた。
融点:98.0〜99.5℃（無色柱状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.37（s,6H）,1.86（t,J＝6.9Hz,2H）,2.23（s,3H）,2.40（s,3H）,2.65（t,J＝6.9Hz,2H）,4.71（s,2H）,7.02（dd,J＝16.0 and 7.9Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.69（d,J＝16.0Hz.1H）,9.65（d,J＝7.9Hz.1H）ppmIR（KBr）
2984,2936,1678,1616,1582cm-1Mass（m/z,％）
350（M+,11）,259（100）,91（51）
参考例33
60％油性水素化ナトリウム229mg（5.72mmol）を乾燥THF12.5mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル0.73ml（5.73mmol）を加え、10分間撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液3.65ml（5.70mmol）を加え、15分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF10mlに溶解したアルデヒド60,1.506g（4.30mmol）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1続いて3:1の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル61が、1.607g,77.8％の収率で得られた。
融点:83.0〜83.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（t,J＝7.2Hz,3H）,1.32（s,6H）,1.81（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.30（s,3H）,2.55〜2.68（m,3H）,2.83〜2.93（m,2H）,3.53（s,2H）,4.21（q,J＝7.2Hz,2H）,4.69（s,2H）,4.70〜4.85（m,1H）,6.25（dd,J＝16.0 and 6.6Hz,1H）,6.66（d,J＝16.0Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
3556,2984,2936,1730,1718cm-1Mass（m/z,％）
480（M+,trace）,259（100）,91（65）,43（62）,31（39）
実施例25
トリエチルボラン（1M THF溶液）,4.9ml（4.90mmol）にアルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸20mg（0.20mmol）を加え、１時間10分間撹拌した溶液に、乾燥THF15mlに溶解したケトエステル61,1.502g（3.13mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール5ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム135mg（3.57mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液5mlおよび30％過酸化水素水溶液8.5g（75.0mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン12.5mlに溶解し、３時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン62が、544mg、39.9％の収率で得られた。
融点:122.0〜124.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.32（s,6H）,1.82（t,J＝6.8Hz,2H）,1.87（d,J＝3.3Hz,1H）,1.94〜2.20（m,2H）,2.19（s,3H）,2.30（s,3H）,2.62（t,J＝6.8Hz,2H）,2.56〜2.72（m,1H）,2.84（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,4.40〜4.50（m,1H）,4.70（s,2H）,5.27〜5.40（m,1H）,6.25（dd,J＝16.0 and 6.7Hz,1H）,6.70（d,J＝16.0Hz.1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
3476,2980,2936,1714,1594cm-1Mass（m/z,％）
436（M+,5）,374（21）,345（47）,283（82）,257（52）,91（100）,65（20）,44（46）
試験例１ HMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）234巻、2835頁（1959年）記載の方法に従いHMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用を測定し、阻害活性を求めた。結果は表１の通りである。
試験例２ コレステロール値低下作用の測定 遠藤らの方法（Endo,A.,Thujita,K.,Kuroda,M.,and Tanzawa,K.,Biochem.Biophys.Acta,575,266（1979））に従って作製したTriton誘発高脂血症モデルラットでの血清総コレステロール値低下作用を調べた。コンパクチン値（ML−236B）を基準とした効果は表２の通りである。
試験例３ 抗酸化能の測定 ラット脳ホモジネート自動TBARS産性能の抑制を指標にして、抗酸化能を検討した（新富敬一、板倉正、吉本謙一、小川洋里、福島登美子、松岡雄三；日薬理誌 87,427〜434（1986）参照）。
ビタミンＥ（α−トコフェロール）を基準とした抗酸化能は表３の通りであった。
〔発明の技術分野〕
本発明は、一般式
で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体（式中、Ａは−CH2−CH2−又は−CH＝CH−であり、ｎは１又は２であり、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり、R2は水素原子又は２−テトラヒドロピラニル基（以下THPと省略する）である。）に関する。
〔産業上の利用分野〕
本発明はコレステロール低下剤、脂質低下剤ならびに過酸化脂質生成抑制剤として有用な化合物であり、さらに詳しくは、本発明は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（以下HMG−CoAリダクターゼと省略する）の強力な阻害剤であり、かつ、脂質の過酸化防止能を有する前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
動脈硬化の発生の大きな因子として高レベルの血液コレステロールと血液脂質および過酸化脂質の関与のあることが知られている。コレステロールの生合成を阻害することにより血液コレステロール値を低下させるのが動脈硬化の治療につながる有効な方法となる。コレステロールの生合成をその律速酵素のHMG−CoAリダクターゼと競合することにより阻害し、動物の個体レベルにおいて血液コレステロールの低下作用を示すML−236Bが見出されている（特開昭50−155690参照）。ML−236Bは６−置換テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格を有する化合物である。ML−236B以降、血中脂質低下作用を有する様々な４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格をもつ化合物が報告されている（T.J.Lee,Trends in Pharmacol.Scie.,8（１）,420（1987）及びDrugs of the Future 12 （５），（1987）参照）。
一方、過酸化脂質の生成を抑制することも動脈硬化治療に役立つと考えられ、ビタミンＥやプロブコールがこのような働きをすると報告されている。
〔本発明の解決しようとする問題点〕
本発明においては、HMG−CoAリダクターゼを阻害し、事実動物において血液コレステロール値を強力に低下させ、一方、ビタミンＥ様の過酸化脂質生成防止能を有する４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体を提供するものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば上記の目的は、前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体を提供することにより達成することができる。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうち、Ａが−CH2−CH2−であり、ｎ＝１である前記誘導体は、例えば次の方法（式−１）により製造することができる。
（式中、R1及びTHPは前記と同じであり；
R3は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基であり；
R4はアシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり；
Bnは、ベンジル基であり；
A1は低級アルキル基である。）
〔第１工程〕
本工程は、前記一般式（II）で表わされるアルデヒドとアセト酢酸エステルのジアニオンとを反応させ、一般式（III）で表わされる縮合体を製造するものである。本工程に使用される前記一般式（II）で表わされるアルデヒドにおいて、R3は、低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基である。低級アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を表わし、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
低級アルケニル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基であり、具体的にはアリル基、メタリル基、プレニル基、４−メチル−３−ペンテン−１−イル基等である。
アラルキル基としては、例えばベンジル基、ピリジルメチル基、ナフチルメチル基、チオフェニルメチル基、フリルメチル基、イミダゾリルメチル基及びこれら芳香核置換体である。
本工程において用いられるアセト酢酸エステルはアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル等を使用することができる。
本工程においてアセト酢酸エステルの使用量は、前記一般式（II）で表わされるアルデヒド１モル当り少なくとも当量、好ましくは１〜1.5モル用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、アセト酢酸エステルのジアニオンを強塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム等を用いることにより誘導し、それを使用するものである。本工程は、チッ素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。
反応は、通常適当な不活性溶媒中にて行なうことができ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類を単独若しくは混合して用いることができる。反応は、通常−78℃〜室温において行なうことができる。
〔第２工程〕
本工程は、前記一般式（III）で表わされるケトアルコールを還元し、前記一般式（IV）で表わされる3,5−ジヒドロキシペンタン酸エステル誘導体を製造するものである。本工程における還元はカルボニル基の還元に用いられる還元剤を用いることができ、例えば水素化ホウ素ナトリウムを好適に用いることができる。
本工程を実施するにあたり、還元剤の使用量は、前記一般式（III）で表わされるケトアルコール１モル当り１〜６当量、好ましくは２〜４当量用いられる。
反応は、通常不活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混合して用い行なうことができる。反応温度は、−78℃〜室温で行なうことができる。
なお、本工程の還元反応をより立体選択的に行うために公知の方法（例えばTetrahedron,40,2233（1983））を応用することも可能である。
〔第３工程〕
本工程は、前記一般式〔IV〕で表わされるエステルを塩基を用いて加水分解し、生成した相当するヒドロキシヘプタン酸誘導体を、加熱し閉環させることにより所望の前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトンを製造するものである。本工程の加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物を使用することができる。
本工程において、塩基の使用量は、前記一般式（IV）で表わされるエステル１モル当り、0.5〜３当量、好ましくは0.8〜1.2当量用いられる。
反応は、通常水中又は水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で行なうことができる。
反応は、通常０〜80℃において行なうことができる。
さらに、加水分解により得られるヒドロキシヘプタン酸誘導体は単離することなく前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトンを製造することができる。反応は、中性ないし中性に近い条件下で、不活性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等中で行なうことができる。
反応は、通常40〜150℃において行なうことができる。
なお、本工程は、第２工程で生成する前記一般式（IV）のエステルを単離することなく本工程を実施することができる。
〔第４工程〕
本工程は、前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトン誘導体のうち、R3がベンジル基であるものを接触還元により、前記一般式（Ｉ）のうちR1が水素で表わされる化合物を製造するものである。本工程における接触還元は、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の他のいわゆるリンドラー触媒、白金黒等の触媒を用い行なうことができる。
反応は、通常不活性溶媒中で行なうことができ、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、テトラヒドロフラン等を単独若しくは混合して用いることができる。
〔第５工程〕
本工程は、前記一般式（Ｖ）で表わされるラクトン誘導体のうちR3がベンジル基であるものより前記一般式（VI）で表わされるラクトン誘導体を製造するものである。
本工程は、まず前記一般式（Ｖ）で表わされる誘導体のうちR3がベンジル基である誘導体のラクトン環の水酸基を常法に従ってジヒドロピランを用いて保護を行なう。反応は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の中で行なうことができる。本反応を実施するには、酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸等を加えることが好ましい。反応は、通常０℃〜100℃、好ましくは室温〜80℃で行なうことができる。
さらに、ジヒドロベンゾフラン環のベンジル基を脱保護する反応である。この反応は、前記第４工程に従い行なうことができる。
次いで、生成する水酸基は、常法に従い酸ハライド等との反応により前記一般式（VI）で表わされるラクトンを製造することができる。ここで用いられる酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、直鎖および分岐ブタン酸クロリド、ピバリン酸クロリド、ベンゾイルクロリド、ナフタレンカルボン酸クロリド、ニコチン酸クロリド、イソニコチン酸クロリド、チオフェンカルボン酸クロリド、フランカルボン酸クロリド、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を例示することができる。
酸ハライドの使用量は、前記一般式（VI）で表わされるラクトン１モル当り0.5〜２モルを使用することができる。
反応は、通常無溶媒又は不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を用いることができる。
本反応を実施するに当り、塩基を加えておくことが好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジン等を示すことができる。
反応は、通常０〜80℃で行なうことができる。
〔第６工程〕
本工程は、前記一般式（VI）で表わされる化合物を酸を用い水酸基の脱保護を行ない前記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体を製造するものである。
本工程において、用いられる酸としては、一般に、硫酸、塩酸等の鉱酸;p−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、クエン酸等の有機酸;p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩化ピリジニウム等の塩等を使用することが好ましい。
本工程での酸の使用量はいわゆる触媒量で充分である。
反応は、通常溶媒中例えば、水；アセトン；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類及びこれらの混合液中で行なうことがでる。
反応は、通常室温〜80℃の範囲で行なうことができる。
なお、第１工程で使用する前記一般式（II）で表わされるアルデヒドは、例えば次式（式−２）に従い、市販のフェノール誘導体（VII）より製造することができる（詳しくは後記参考例１〜16、18及び19を参照）。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうちＡが−CH2−CH2−であり、ｎ＝２である前記誘導体は、前述した前記一般式（Ｉ）でＡが−CH2−CH2−であり、ｎ＝１である化合物群の製造法（式−１）を前記一般式（II）で表わされるアルデヒドのかわりに一般式
（式中、R3は前記と同じである）で表わされる化合物に適用することにより製造することができる。
なお、前記一般式（XIV）で表わされるアルデヒドは例えば次式（式−３）に従い前記化合物（VIII）より化合物（XVI）を製造し、以下前記化合物（XII）に適用した反応工程により製造することができる（詳しくは後記参考例21〜26参照）。
前記一般式（Ｉ）で表わされる４−シドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体のうちＡが−CH＝CH−である誘導体は、例えば（式−１）の製造法において、前記一般式（II）で表わされるアルデヒドのかわりに一般式
（式中、R3は前記と同じであり、ｎは１又は２である。）で表される化合物に適用することにより製造できる。
さらに、本発明により提供される前記一般式（Ｉ）の化合物の代表例を示せば以下の通りである。
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ビヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−イソプロポキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−メタクリルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−ベンゾイルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−イソプロポキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−メタリルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔（６−ベンゾイルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン；
トランス−（±）−６−〔〔６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン等である。
（作 用）
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体は、以下試験例により示されるようにHMG−Co Aリダクターゼ阻害作用に基づくコレステロール生合成抑制作用を有している。また、ビタミＥ様の過酸化脂質生成抑制作用も有しており、動脈硬化症治療のための有効な薬物となりうるものである。
これらの誘導体は、経口投与以外に、静脈内、皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合物は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使用することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体におけるラクトン環の開環した3,5−ジヒドロヘプタン酸誘導体は、投与後生体内で生成する化合物であり、一般式（Ｉ）と同様なHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、本発明に包含されるものである。
〔実施例〕
以下、参考例、実施例及び試験例により更に詳細に説明する。
参考例１
3,5−ジメチルフェノール１ 46.73g（383mmol）をメチルエチルケトン100mlに溶解させ、アリルブロミド55.6g（460mmol）、無水炭酸カリウム79.3g（575mmol）を加え、アルゴン気流下で一夜加熱還流させた。反応物をヘキサンで抽出し水で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。その結果、エーテル２の粗精製物65.0gが無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.28（s,6H）,4.50（ddd,J＝5.4,1.5 and 1.5Hz,2H）,5.27（ddd,J＝10.5,1.5 and 1.5Hz,1H）,5.40（ddd,J＝17.4,1.5 and 1.5Hz,1H）,6.05（ddt,J＝17.4,10.5 and 5.4Hz,1H）,6.55（s,2H）,6.60（s,1H）ppmIR（liquid film）
3088,3026,1617,1597cm-1 粗製の前記化合物２ 65.0gをN,Nジメチルアニリン200mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下200℃で２日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出し、その水層を6N塩酸水で酸性とした後、ヘキサンで抽出した。さらに抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。フェノール３が43.0g,収率66.0％で得られた。
融点:46.0〜47.5℃ （黄色針状晶，酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.24（s,6H）,3.38（d,J＝6.0Hz,2H）,4.77（s,1H）,5.02（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.05（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2.and 4.2Hz,1H）,6.50（s,1H）,6.60（s,1H）ppmIR（KBr）
3348,2984,2932,1736,1625cm-1参考例２
参考例１で合成したフェノール３ 22.56g（139.2mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（以下DMFと略す）25mlとエチレングリコールジメチルエーテル（以下DMEと略す）75mlの混合溶媒に溶解させ、無水炭酸カリウム57.6g（417.6mmol）、塩化メタリル15.13g（167.1mmol）を加え、105℃の油浴で10時間、加熱還流した。反応終了後、反応混合物を水中に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥の後濃縮したところ、メタリルエーテル４の粗精製物25.28gが収率84.0％で淡黄色油状物として得られた。４はさらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.82（s,3H）,2.25（s,3H）,2.28（s,3H）,3.42（d,J＝6.6Hz,2H）,4.39（s,2H）,4.90〜4.98（m,3H）,5.10（s,1H）,5.84〜5.96（m,1H）,6.54（s,1H）,6.61（s,1H）ppmIR（liquid film）
2928,1652cm-1参考例３
参考例２で合成したメタリルエーテル４ 1.465gを、N,N−ジエチルアニリン5mlに溶解させ、210℃の油浴でアルゴン雰囲気下５時間加熱撹拌させた。反応終了後、反応液を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒で流し出したところ、フェノール５を1.02g,69.7％の収率で淡黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.77（s,3H）,2.22（s,3H）,2.24（s,3H）,3.35（s,2H）,3.39（d with fine coupling,J＝4.5Hz,2H）,4.66（s,1H）,4.84（s,1H）,4.98（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.12（s,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2.and 4.5Hz,1H）,6.30（s,1H）ppmIR（liquid,film）
3550,2984,2932,1639cm-1参考例４
参考例３で合成したフェノール５,432mg（2.00mmol）、サルコミン65mg（0.2mmol）をエタノール10ml中に加え、酸素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。反応終了後、反応混合液を濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を加えてセライト濾過を行った。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒で流し出したところ、キノン６を326mg、収率70.9％で黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.76（s,3H）,2.02（s,3H）,2.05（s,3H）,3.21（s,2H）,3.26（d,J＝5.4Hz,2H）,4.53（s,1H）,4.76（s with fine coupling,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝17.7Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝9.9Hz,1H）,5.76（ddt,J＝17.7,9.9 and 5.4Hz,1H）ppmIR（liquid,film）
2984,2932,1648cm-1参考例５
参考例４で合成したキノン６,310mg（1.35mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、アルゴン気流下、室温にて水素化ホウ素ナトリウム56mg（1.48mmol）を加えた。さらにメタノールを、溶液の色が赤から黄白色になるまで数滴滴下した。反応液を０℃に冷やし、130分間撹拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム22mg（0.58mmol）、メタノール数滴を加え２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところヒドロキノン７を240mg、76.6％の収率で得た。
融点:97.0〜99.0℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.79（s,3H）,2.17（s,3H）,2.18（s,3H）,3.37（s,2H）,3.43（d,J＝5.7Hz,1H）,4.28（s,1H）,4.61（s with fine coupling,1H）,4.68（s,1H）,4.83（s with fine coupling,1H）,4.95（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.03（d with fine coupling,J＝10.5Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.5 and 5.7Hz,1H）ppmIR（KBr）
3478,1641cm-1Mass（m/z,％）
232（M+,100）,176（29）,161（12）,91（16）,43（36）,41（24）
参考例６
参考例５で合成したヒドロキノン７ 165mg（0.711mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、０℃，アルゴン気流下で三フッ化ホウ素エーテラート121mg（0.853mmol）を加え、25分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところ、フェノール８を152mg、92.1％の収率で得た。
融点:93.0〜94.8℃（無色注状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,2.11（s,3H）,2.13（s,3H）,2.91（s,2H）,3.31（d,with fine coupling,J＝6.0Hz,2H）,4.13（s,1H）,4.94（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,4.95（d with fine coupling,J＝10.3Hz,1H）,5.88（ddt,J＝17.1,10.3 and 6.0Hz,1H）ppmIR（KBr）
3530,2978,1640cm-1Mass（m/z,％）
232（M+,100）,176（21）,161（７）,91（10）,43（28）,41（16）
参考例７
参考例６で合成したフェノール８,182mg（0.784mmol）をDMF0.5mlとDME1.5mlの混合溶媒に溶解させ、臭化ベンジル161mg（0.941mmol）、無水炭酸カリウム325mg（2.35mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、２時間30分間加熱還流した。
反応終了後、反応液を室温にもどし、水中に投じヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:9の混合溶媒で流し出したところ、ベンジルエーテル９,228mg、90.5％の収率で得た。
融点:35.5〜36.2℃（無色微粒状晶、エタノールと水より再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,2.16（s,3H）,2.20（s,3H）,2.91（s,2H）,3.31（d,J＝6.9Hz,1H）,4.71（s,2H）,4.95（d with fine coupling,J＝16.2Hz,1H）,4.96（d with fine coupling,J＝10.2Hz,1H）,5.90（ddt,J＝16.2,10.2 and 6.9Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
2980,1642cm-1Mass（m/z,％）
322（M+,6）,231（100）,175（５）,91（21）
参考例８
無水テトラヒドロフラン（以下THFと略す）35mlをアルゴンを満たしたフラスコに加え、続いて９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（以下９−BBNと略す）4.65g（38.1mmol）を室温で加えた。さらにこの溶液へ、5mlの無水THFに溶解させた参考例７で合成した９,9.68g（30.1mmol）を加え、アルゴン気流下、室温のまま１時間撹拌した。反応液に、エタノール3.65ml（60.1mmol）を加え、20分間撹拌の後、2N水酸化ナトリウム水溶液30.1ml（60.2mmol）を加えた。この混合液を０℃に冷却し、30％過酸化水素水13.6ml（120.2mmol）を徐々に加えた。溶液を室温にもどし、さらに１時間加熱還流を行った。
反応液を室温にもどし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:3の混合溶媒で流し出したところ、アルコール10を9.19g、収率89.9％で得た。
融点:42.5〜43.5℃（無色針状晶，ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.49（s,6H）,1.70〜1.80（m,2H）,2.16（s,3H）,2.22（s,3H）,2.70（t,J＝6.3Hz,2H）,2.94（s,2H）,3.51（t,J＝5.4Hz,1H）,4.72（s,2H）,7.30〜7.55（m,5H）ppmIR（KBr）
3468,2944cm-1Mass（m/z,％）
340（M+,7）,249（100）,205（19）,91（32）
参考例９
０℃，アルゴン気流下ジメチルスルフィド4.0ml（55.6mmol）をトルエン100mlに加え、さらにＮ−クロロスクシンイミド5.33g（39.9mmol）を加えて、30分間撹拌した。
反応液を−25℃に冷却し、参考例８で合成したアルコール10,7.0g（21.5mmol）を加え、−20〜−35℃に保ちながら２時間撹拌した。
反応混合物にトリエチルアミン4.04g（39.9mmol）を徐々に滴下した後、室温まで昇温した。
反応液を、水、1N塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの2:9の混合溶媒で流し出しヘキサンより結晶化したところ、アルデヒド11が6.19g,88.9％の収率で得られた。
融点:100.0〜101.5℃（無色微粒状晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,2.16（s,3H）,2.22（s,3H）,2.63（t with fine coupling,J＝7.8Hz,2H）,2.89（t,J＝7.8Hz,2H）,2.90（s,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.55（m,5H）,9.82（s with fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
2904,2864,2740,1718cm-1Mass（m/z,％）
338（M+,6）,247（100）,205（21）,203（29）,91（37）,41（９）
参考例10
０℃，アルゴン気流下にてナスフラスコに60％水素化ナトリウム550mg（13.8mmol）を無水THF100mlにけん濁させた。この溶液にアセト酢酸エチル1.75ml（13.8mmol）を加え、30分間撹拌した。続いてブチルリチウムの15％ヘキサン溶液8.81ml（13.8mmol）を加え、１時間撹拌した。
反応液を−78℃に冷却し、参考例９で合成したアルデヒド11,3.10g（9.17mmol）の10ml無水THF溶液を加え、30分間撹拌した。
反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温後酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:2の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル12が3.03g,70.6％の収率で黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,1.47（s,3H）,1.48（s,3H）,1.54〜1.75（m,2H）,2.16（s,3H）,2.21（s,3H）,2.52〜2.81（m,4H）,2.93（s,2H）,3.50（s,2H）,3.64（d,J＝3.3Hz,1H）,3.85〜3.98（m,1H）,4.17（q,J＝7.2Hz,2H）,4.72（s,2H）,7.31〜7.57（m,5H）ppmIR（film）
3528,2980,2940,1748,1716cm-1Mass（m/z,％）
468（M+,4）,377（61）,331（14）,247（66）,205（52）,203（100）,91（85）,43（82）,31（72）
実施例１
ピバリン酸80mg（0.78mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0M THF溶液）16.5ml（16.5mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例10で合成したケトエステル12,6.22g（13.3mmol）の無水THF50ml溶液を滴下した。１時間後、−78℃に冷却し、メタノール、18mlを加えた後水素化ホウ素ナトリウム430mg（11.4mmol）を加えた。40分後、5N水酸化ナトリウム水溶液18ml、続いて30％過酸化水素水28mlを加え、０℃へ昇温した。さらに室温へ昇温後、１時間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸水で酸性とし、硫酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をトルエン50mlに溶解させ、４時間、加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン13が4.74g,84.1％の収率で得られた。
融点:121.0〜122.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,3H）,1.46（s,3H）,1.75〜2.04（m,4H）,2.16（s,3H）,2.24（s,3H）,2.45〜2.82（m,4H）,2.90（s,2H）,4.35〜4.45（m,1H）,4.66〜4.77（m,1H）,4.71（s,2H）,7.32〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
3520,2974,2934,1734,1594cm-1Mass（m/z,％）
424（M+,6）,333（71）,315（11）,229（11）,205（27）,203（100）,61（91）
実施例２
実施例１で合成したラクトン13,50mgをメタノール1mlに溶解させ、10％ Pd/C 10mgを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン14が33mg,83.7％の収率で得られた。
融点:131.0〜133.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.42（s,3H）,1.44（s,3H）,1.70〜1.96（m,4H）,1.97〜2.06（m,1H）,2.10（s,3H）,2.18（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.4,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.4 and 4.8Hz,1H）,2.65〜2.81（m,2H）,2.90（s,2H）,4.18（s,1H）,4.35〜4.43（m,1H）,4.64〜4.75（m,1H）ppmIR（KBr）
3546,2972,2930,1684cm-1Mass（m/z,％）
334（M+,100）,205（60）,204（44）,189（26）,43（45）
参考例11
参考例９で合成したベンジルエーテル11,2.27g（6.72mmol）を酢酸エチル7.5mlに溶解させ、10％ Pd/C 227mgを加えた後、系を水素雰囲気下とした。メタノール2.5mlを溶液に加え、室温で20分間撹拌した。さらに10％ Pd/Cを100mg加え、２日間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンより結晶化させたところ、フェノール15が1.475g,88.5％の収率で得られた。
融点:100.8〜102.5℃（無色微粒状晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,2.10（s,3H）,2.16（s,3H）,2.61（td with fine coupling,J＝7.7 and 1.8Hz,2H）,2.89（t,J＝7.7Hz,2H）,2.90（s,2H）,4.15（s,2H）,9.80（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
3380,2976,1703cm-1Mass（m/z,％）
248（M+,90）,205（93）,189（55）,91（49）,77（39）,55（26）,43（100）,39（82）,29（86）
参考例12
参考例11で合成したフェノール15,1.00g（4.3mmol）を、DMF 1ml及びDME 3mlの混合溶媒に溶解させ、ヨウ化メチル2.63ml（4.23mmol）、無水炭酸カリウム1.67g,（12.1mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で４時間、加熱還流させた。
反応終了後、反応液を室温にした後に、水中に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:10の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、メチルエーテル16が、601mg、56.9％の収率で得られた。
融点:52.0〜54.0℃（無色柱状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,2.13（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（td,J＝7.8 and 1.8Hz,2H）,2.87（t,J＝7.8Hz,2H）,2.89（s,2H）,3.64（s,3H）,9.81（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2978,2950,2818,1723cm-1Mass（m/z,％）
262（M+,100）,247（33）,219（27）,203（44）,191（10）,91（17）,53（16）,43（22）,41（28）,39（20）,29（20）
参考例13
０℃，アルゴン気流下にて、60％水素化ナトリウム152mg（3.82mmol）を、無水THF 7ml中にけん濁させ、この溶液に、アセト酢酸エチル484μ
反応液を−78℃に冷却し、参考例12で合成したアルデヒド16,600mg（2.29mmol）の、3ml無水THF溶液を加え、２時間撹拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:2の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル17が469mg,52.5％の収率で淡黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,2.13（s,3H）,2.19（s,3H）,2.52〜2.80（m,4H）,2.92（s,2H）,3.49（s,2H）,3.60〜3.65（m,1H）,3.64（s,3H）,3.85〜3.95（m,1H）,4.17（q,J＝7.2Hz,2H）ppmIR（liquid,film）
3528,2980,2940,1750,1718cm-1Mass（m/z,％）
392（M+,51）,346（17）,262（25）,219（64）,203（53）,189（９）,115（13）,91（17）,53（13）,43（100）,41（25）,31（25）,29（84）
実施例３
ピバリン酸6mg（0.063mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0M THF溶液）1.26ml（1.26mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例13で合成したケトエステル17,449mg（1.145mmol）を無水THF3mlに溶解させて滴下した。１時間後、反応液を−78℃に冷却し、メタノール1.79mlを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム48mg（1.26mmol）を加えた。55分後、5N水酸化ナトリウム水溶液4.66ml、次に30％過酸化水素水4.66mlを加えた。反応混合物を０℃，さらに室温へ昇温後、一晩撹拌した。
反応混合物を1N塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
この濃縮物をトルエン3mlに溶解させ、５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン18が260mg、62.7％の収率で得られた。
融点:112.0〜113.5℃（無色柱状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.72〜2.08（m,5H）,2.13（s,3H）,2.21（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.4,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.4 and 5.1Hz,1H）,2.60〜2.80（m,2H）,2.89（s,2H）,3.64（s,3H）,4.35〜4.44（m,1H）,4.65〜4.78（m,1H）ppmIR（KBr）
3502,2978,2940,1708,1704cm-1Mass（m/z,％）
348（M+,100）,219（30）,203（58）
参考例14
メタノールおよび酢酸エチルの1:1混合溶媒30mlに、参考例８で合成したアルコール10,6.618g（19.5mmol）および10％ Pd/C 310mgを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトロ過した。ロ液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より結晶化したところ、フェノール19が2.866g、58.9％の収率で得られた。母液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で流し出したところ、19がさらに1.568g（32.2％）得られた。
融点:122.0〜123.0℃（無色粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.67〜1.79（m,2H）,2.11（s,3H）,2.16（s,3H）,2.67〜2.75（m,2H）,2.95（s,2H）,2.98（t,J＝7.0Hz,1H）,3.44〜3.53（m,2H）,4.23（s,1H）ppmIR（KBr）
3460,3336,2976,2944cm-1Mass（m/z,％）
250（M+,60）,205（61）,189（24）,91（27）,53（27）,43（78）,41（57）,31（100）
参考例15
DMF 2mlおよびDME 3mlの混合溶媒に、参考例14で合成したフェノール19,500mg（2.00mmol）、炭酸カリウム500mg（3.62mmol）および塩化メタリル0.40ml（4.05mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、メタリルエーテル20が603mg、99.2％の収率で得られた。
融点:59.0〜59.5℃（無色針状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.48（s,6H）,1.69〜1.79（m,2H）,1.88（s,3H）,2.13（s,3H）,2.19（s,3H）,2.64〜2.73（m,2H）,2.84〜2.96（m,1H）,2.92（s,2H）,3.44〜3.54（m,2H）,4.08（s,2H）,4.97（s With fine coupling,1H）,5.17（s With fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
3488,2980,2936,2868,1802,1660cm-1Mass（m/z,％）
304（M+,7）,249（70）,205（28）,55（100）,29（75）
参考例16
ジメチルスルホキシド25mlおよび乾燥THF 15mlの混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、室温で参考例15で合成したエーテル20,2.25g（7.40mmol）、トリエチルアミン4.5ml（32.3mmol）および３酸化イオウピリジン錯体3.5g（22.0mmol）を順次加え、50分間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド21が1.80g,80.5％の収率で得られた。
融点:55.5〜56.0℃（無色柱状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.88（s,3H）,2.12（s,3H）,2.19（s,3H）,2.61（td,J＝7.8 and 1.8Hz,2H）,2.87（t,J＝7.8Hz,2H）,2.88（s,2H）,4.06（s,2H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）,9.81（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2924,2864,2816,2716,1724,1662cm-1Mass（m/z,％）
302（M+,9）,247（100）,205（47）,203（61）,91（24）,55（100）,41（59）,39（57）,29（94）,27（94）
参考例17
60％油性水素化ナトリウム258mg（6.45mmol）を乾燥THF 10mlにけん濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル0.83ml（6.51mmol）を加え、25分撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液4.1ml（6.41mmol）を加え、25分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF10mlに溶解した参考例16で合成したアルデヒド21 1.423g（4.71mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル22が1.605g,78.8％の収率で得られた。
融点:53.5〜55.0℃（無色柱状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.1Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,1.50〜1.75（m,2H）,1.89（s,3H）,2.12（s,3H）,2.18（s,3H）,2.50〜2.81（m,4H）,2.92（s,2H）,3.49（s,2H）,3.64（d with fine coupling,J＝3.6Hz,1H）,3.84〜3.96（m,1H）,4.08（s,2H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）ppmIR（KBr）
3572,2984,2932,1744,1704,1660cm-1Mass（m/z,％）
432（M+,2）,377（18）,247（35）,205（28）,203（54）,55（59）,43（85）,29（100）,27（45）
実施例４
トリエチルボラン（1M THF溶液）5.0ml（5.00mmol）に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸22mg（0.22mmol）を加え、１時間撹拌した溶液に、乾燥THF15mlに溶解した参考例17で合成したケトエステル22,1.435g（3.32mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール5ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム140mg（3.70mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlおよび30％過酸化水素水溶液9.0g（79.4mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウネ乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン15mlに溶解し、６時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1、続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−メタリルオキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン23が1.043g,81.3％の収率で得られた。
融点:78.0〜79.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.73〜2.08（m,4H）,1.88（s,3H）,2.12（s,3H）,2.20（s,3H）,2.61（ddd,J＝17.5,4.0 and 1.5Hz,1H）,2.60〜2.81（m,2H）,2.76（dd,J＝17.5 and 5.0Hz,1H）,2.88（s,2H）,4.07（s,2H）,4.35〜4.44（m,1H）,4.64〜4.74（m,1H）,4.97（broad s,1H）,5.17（broad s,1H）ppmIR（KBr）
3464,2984,2932,1698,1660cm-1Mass（m/z,％）
388（M+,5）,333（36）,205（27）,203（100）,55（53）,43（45）
参考例18
DMF 3mlおよびDME 6mlの混合溶媒に参考例14で合成したフェノール19,1.104g（4.42mmol）、炭酸カリウム1.50g（10.9mmol）および臭化イソプロピル0.83ml（8.84mmol）を加え、アルゴン雰囲気下10時間30分間加熱還流した。反応混合物に臭化イソプロピル0.4ml（4.26mmol）を加え、さらに３時間加熱還流した。
反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合物溶媒で流し出したところ、イソプロピルエーテル24が1.039g,80.6％の収率で得られた。
融点:29.0〜32.0℃（無色針状晶、ヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.1Hz,6H）,1.47（s,6H）,1.67〜1.79（m,2H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.64〜2.72（m,2H）,2.92（s,2H）,2.99（t,J＝7.0Hz,1H）,3.44〜3.53（m,2H）,4.00（hept,J＝6.1Hz,1H）ppmIR（KBr）
3480,2980,2936cm-1Mass（m/z,％）
292（M+,74）,250（100）,249（53）,205（59）,43（82）,41（64）
参考例19
ジメチルスルホキシド12.5mlおよび乾燥THF 7.5mlの混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、室温で、参考例18で合成したイソプロピルエーテル24,1.00g（3.42mmol）、トリエチルアミン2.0ml（14.3mmol）および３酸化イオウピリジン錯体 1.70g（10.7mmol）を順次加え、20分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、ヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところアルデヒド25が789mg、79.4％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.2Hz,6H）,1.44（s,6H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.61（td with fine coupling,J＝7.7Hz and 1.9Hz,2H）,2.87（t,J＝7.7Hz,2H）,2.88（s,2H）,3.98（hept,J＝6.2Hz,1H）,9.80（t,J＝1.9Hz,1H）ppmIR（liquid film）
2980,2936,2728,1728cm-1Mass（m/z,％）
290（M+,100）,248（65）,247（53）,205（52）,203（27）
参考例20
60％油性水素化ナトリウム137mg（3.43mmol）を乾燥THF 6mlにけん濁した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、アセト酢酸エチル0.43ml（3.37mmol）を加え、15分間撹拌した。この溶液にブチルリチウムの15％ヘキサン溶液2.2ml（3.44mmol）を加え、15分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF 5mlに溶解した参考例19で合成したアルデヒド25,691mg（2.38mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル26が792mg、79.1％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（t,J＝7.1Hz,3H）,1.27（d,J＝6.2Hz,3H）,1.27（d,J＝6.2Hz,3H）,1.46（s,3H）,1.47（s,3H）,1.50〜1.75（m,2H）,2.10（s,3H）,2.16（s,3H）,2.50〜2.81（m,4H）,2.91（s,2H）,3.49（s,2H）,3.67（d with fine coupling,J＝3.7Hz,1H）,3.85〜3.96（m,1H）,3.99（hept,J＝6.2Hz,1H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）ppmIR（liquid film）
3528,2980,2936,1748,1720,1652cm-1Mass（m/z,％）
420（M+,8）,378（10）,248（18）,205（42）,203（26）,43（100）,41（51）,29（80）,27（56）
実施例５
トリエチルボラン（1M THF溶液）2.7ml（2.70mmol）に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸22mg（0.22mmol）を加え、１時間25分間撹拌した溶液に、乾燥THF 10mlに溶解した参考例20で合成したケトエステル26,900mg（2.14mmol）を加え、１時間10分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール3ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム87mg（2.30mmol）を加え、40分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液3mlおよび30％過酸化水素水溶液5.0g（44.1mmol）を加えた後、氷冷水とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン10mlに溶解し、３時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1、続いて3:2の混合溶媒で流し出したところトランス−（±）−６−（2,3−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン27が625mg、78.0％の収率で無色粘性物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.26（d,J＝6.1Hz,6H）,1.43（s,3H）,1.44（s,3H）,1.75〜2.15（m,4H）,2.09（s,3H）,2.18（s,3H）,2.60（dd with fine coupling,J＝17.5 and 4.0Hz,1H）,2.59〜2.79（m,2H）,2.75（dd,J＝17.5 and 5.1Hz,1H）,2.87（s,2H）,3.98（hept,J＝6.1Hz,1H）,4.32〜4.42（m,1H）,4.62〜4.75（m,1H）ppmIR（KBr）
3464,2980,2936,1716,1705cm-1Mass（m/z,％）
376（M+,13）,334（46）,205（34）,203（41）,43（100）,41（73）,27（44）
実施例６
実施例１で合成したラクトン13,166mg（0.379mmol）をジクロロエタン2mlに溶解させ、ジヒドロピラン38μ
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、THPエーテル28が189mg,94.4％の収率で無色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,1.46〜1.60（m,4H）,1.60〜1.98（m,5H）,2.05〜2.14（m,1H）,2.16（s,3H）,2.24（s,3H）,2.62〜2.80（m,4H）,2.90（s,2H）,3.44〜3.57（m,1H）,3.76〜3.88（m,1H）,4.20〜4.35（m,1H）,4.55〜4.75（m,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（liquid film）
2940,2876,1744,1598cm-1Mass（m/z,％）
508（M+,3）,417（36）,315（13）,205（22）,203（47）,91（33）,85（100）
実施例７
実施例６で合成したTHPエーテル28,123mg（0.242mmol）をメタノール3mlに溶解させ、10％ Pd/C 35mgを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過後、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、フェノール29が93mg,91.9％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.43（s,6H）,1.45〜1.61（m,4H）,1.60〜2.00（m,5H）,2.03〜2.09（m,1H）,2.10（s,3H）,2.17（s,3H）,2.60〜2.85（m,4H）,2.90（s,2H）,3.45〜3.60（m,1H）,3.77〜3.90（m,1H）,4.18（d,J＝2.4Hz,1H）,4.20〜4.30（m,1H）,4.55〜4.77（m,2H）ppmIR（KBr）
3488,2944,2874,1725cm-1Mass（m/z,％）
418（M+,71）,334（47）,205（76）,204（39）,189（15）,85（100）,41（51）
実施例８
実施例７で合成したフェノール29,1.276g（3.05mmol）を、ジクロロエタン20mlに溶解させ、氷冷下、アルゴン気流下でトリエチルアミン1.16ml（8.32mmol）を加えた。この溶液に、塩酸ニコチン酸クロリド712mg（3.99mmol）を加え、15分間撹拌した。
反応液を室温に昇温させ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、ニコチン酸エステル30が1.64g得られた（定量的）。
融点:149.0〜150.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.45〜1.60（m,2H）,1.60〜1.95（m,6H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,1.95〜2.18（m,2H）,2.64〜2.88（m,4H）,2.95（s,2H）,3.44〜3.58（m,1H）,3.75〜3.88（m,1H）,4.22〜4.31（m,1H）,4.57〜4.80（m,2H）,7.51（dd,J＝4.6 and 7.8Hz,1H）,8.50（d with fine coupling,J＝7.8Hz,1H）,8.88（d with fine coupling,J＝4.6Hz,1H）,9.43（s with fine coupling,1H）ppmIR（KBr）
2974,2948,2876,1744,1592cm-1Mass（m/z,％）
523（M+,20）,310（13）,205（13）,203（33）,106（48）,85（100）,78（27）,41（43）
実施例９
実施例８で合成したエステル30,14mg（0.0268mmol）を酢酸エチル1.3mlに溶解させ、12N塩酸を触媒量加え、アルゴン気流下、室温にて一日撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン31が11mg、93.5％の収率で得られた。
融点:182.5〜184.0℃（無色粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.70〜2.00（m,4H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,2.10〜2.21（m,1H）,2.61（ddd,J＝17.7,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.76（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H）,2.65〜2.88（m,2H）,2.95（s,2H）,4.32〜4.41（m,1H）,4.65〜4.77（m,1H）,7.49（dd,J＝8.1 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝8.1,1.8 and 1.5Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.43（d,J＝1.5Hz,1H）ppmIR（KBr）
3550,2970,2936,1737,1593cm-1Mass（m/z,％）
439（M+,78）,421（13）,333（20）,310（12）,205（26）,203（100）,191（15）,106（78）,78（44）
実施例10
実施例７で合成したフェノール29,59mgをピリジン0.5mlに溶解させ、無水酢酸、0.5ml（5.30mmol）を加え、アルゴン気流下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、希塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、エステル32が62mg、95.5％の収率で得られた。
融点:116.0〜117.5℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.48〜1.62（m,4H）,1.64〜1.98（m,5H）,1.95〜2.10（m,1H）,1.97（s,3H）,2.04（s,3H）,2.32（s,2H）,2.62〜2.87（m,4H）,2.91（s,2H）,3.45〜3.58（m,1H）,3.78〜3.90（m,1H）,4.22〜4.32（m,1H）,4.55〜4.77（m,2H）ppmIR（KBr）
2942,2862,1762,1741,1597cm-1実施例11
エステル32,824mg（1.79mmol）をジエチルエーテル10mlに溶解した溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で60％過塩素酸0.3mlを加え、15分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカルムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの3:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン33が305mg,45.3％の収率で得られた。
融点:126.5〜128.0℃（無色微粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.65〜1.98（m,4H）,1.97（s,3H）,2.05（s,3H）,2.32（s,3H）,2.60（ddd,J＝17.7,3.9 and 1.5Hz,1H）,2.75（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,2.65〜2.80（m,2H）,2.91（s,2H）,4.30〜4.40（m,1H）,4.60〜4.72（m,1H）ppmIR（KBr）
3542,2980,2938,1733,1594cm-1Mass（m/z,％）
376（M+,11）,334（100）,205（23）,204（18）,43（36）
実施例12
実施例７で合成したフェノール29,203mg（0.49mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン0.20ml（1.43mmol）および塩化ベンゾイル0.10ml（0.86mmol）を加え、１時間30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、室温で１晩撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンで流し出したところ、エステル34が241mg、95.0％の収率で得られた。
融点:139.0〜140.5℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.40〜2.20（m,10H）,2.01（s,3H）,2.09（s,3H）,2.61〜2.86（m,4H）,2.94（s,2H）,3.44〜3.57（m,1H）,3.75〜3.89（m,1H）,4.20〜4.32（m,1H）,4.56〜4.78（m,2H）,7.53（t,J＝7.6Hz,2H）,7.65（t with fine coupling,J＝7.6Hz,1H）,8.24（d with fine coupling,J＝7.6Hz,2H）ppmIR（KBr）
2976,2950,2874,1743,1735,1601cm-1実施例13
実施例12で合成したエステル34,141mg（0.27mmol）を酢酸エチル2mlに溶解した溶液に、濃塩酸１滴を加え、室温で７時間撹拌した。（途中、反応開始時より３時間20分後に、酢酸エチル2mlを加えた。）
反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−（５−ベンゾイルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン35が77mg、65.1％の収率で得られた。
融点:188.0〜190.0℃（無色柱状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.47（s,6H）,1.40〜2.20（m,4H）,2.01（s,3H）,2.08（s,3H）,2.60（dd with fine coupling,J＝17.4 and 3.6Hz,1H）,2.65〜2.87（m,3H）,2.94（s,2H）,4.29〜4.40（m,1H）,4.63〜4.76（m,1H）,7.52（t,J＝7.5Hz,2H）,7.65（t,J＝7.5Hz,1H）,8.23（d with fine coupling,J＝7.5Hz,2H）ppmIR（KBr）
3536,2976,2936,1744,1717,1599cm-1Mass（m/z,％）
438（M+,23）,203（22）,105（100）
実施例14
実施例７で合成したフェノール29,173mg（0.42mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン0.18ml（1.29mmol）および塩化ｐ−トルエンスルホニル126mg（0.66mmol）を加え、45分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を希塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、トシレート36が228mg、90.2％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.45（s,6H）,1.40〜2.20（m,10H）,1.90（s,3H）,2.06（s,3H）,2.48（s,3H）,2.54〜2.86（m,4H）,2.89（s,2H）,3.43〜3.57（m,1H）,3.76〜3.88（m,1H）,4.20〜4.30（m,1H）,4.48〜4.74（m,2H）,7.36（d,J＝8.1Hz,2H）,7.83（d,J＝8.1Hz,2H）ppmIR（KBr）
2944,2876,1743,1598,1371,1178cm-1実施例15
実施例14で合成したトシレート36,202mg（0.35mmol）を酢酸エチル2mlに溶解した溶液に、濃塩酸１滴を加え、室温で７時間撹拌した。（途中、反応開始時より３時間後に酢酸エチル2mlを加えた。）
反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン37が103mg,59.6％の収率で無色無定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.44（s,6H）,1.40〜2.20（m,4H）,1.91（s,3H）,2.04（s,3H）,2.48（s,3H）,2.53〜2.80（m,4H）,2.88（s,2H）,4.31〜4.42（m,1H）,4.58〜4.70（m,1H）,7.36（d,J＝8.1Hz,2H）,7.83（d,J＝8.1Hz,2H）ppmIR（KBr）
3482,2978,2932,1736,1717,1599,1370,1178cm-1Mass（m/z,％）
488（M+,3）,333（61）,315（32）,205（27）,203（100）,91（30）
参考例21
参考例１で合成したフェノール３,8.02g（49.5mmol）をエタノール250mlに溶解させ、サルコミン1.61g（4.95mmol）を加え、酸素気流下室温で５日間撹拌した。反応終了後、溶媒留去し、酢酸エチルで希釈した溶液をセライト濾過した。濾液を濃縮後、再びヘキサンで希釈してセライト濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒で流し出したところ、キノン38を5.478g、62.9％の収率で黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.05（s,6H）,3.24（d,J＝6.3Hz,2H）,5.04（d with fine coupling,J＝17.4Hz,1H）,5.04（d with fine coupling,J＝9.6Hz,1H）,5.76（ddt,j＝17.4,9.6 and 6.3Hz,1H）,6.57（s with fine coupling,1H）ppmIR（liquid film）
2930,1652,1618cm-1参考例22
参考例21で合成したキノン38,226mg（1.28mmol）を塩化メチレン2mlに溶解させ、０℃，アルゴン気流下で水素化ホウ素ナトリウム53.3mg（1.41mmol）を加えた。続いてメタノールを溶液の色が赤から白色になるまで徐々に滴下した。90分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に昇温後酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液，続いて水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後濃縮した。ヒドロキノン39が217mg、95.2％の収率で得られた。
融点:113.6〜115.5℃（無色微粒状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 2.18（s,3H）,2.20（s,3H）,3.41（ddd,J＝5.7,1.8 and 1.5Hz,2H）,4.25（s,1H）,4.39（s,1H）,4.99（ddd,J＝17.1,1.8 and 1.5Hz,1H）,5.06（ddd,J＝10.2,1.8 and 1.5Hz,1H）,5.95（ddt,J＝17.1,10.2 and 5.7Hz,1H）,6.50（s,1H）ppmIR（KBr）
3276,1641cm-1Mass（m/z,％）
178（M+,100）,163（29）,151（13）,135（22）,91（13）,77（13）
参考例23
参考例22で合成したヒドロキノン39,6.00g（33.7mmol）を1,2−ジクロロエタン150mlに溶解させ、０℃、アルゴン気流下にて三フッ化ホウ素エーテラート5.98ml（48.54mmol）を加えた。さらに３−メチル−２−ブテン−１−オール4.11ml（40.46mmol）を100mlの1,2−ジクロロエタンに溶解させた溶液を、０℃に保ちながら１時間かけて滴下した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌して室温にもどし、塩化メチレンで抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮したところ、フェノール40の粗精製物を9.75g黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.27（s,6H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,2.11（s,3H）,2.17（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,3.38（ddd,J＝6.3,1.5 and 1.5Hz,2H）,4.18（s,1H）,4.92（ddd,J＝10.2,1.5 and 1.5Hz,1H）,4.96（ddd,J＝17.1,1.5 and 1.5Hz,1H）,5.86（ddt,J＝17.1,10.2 and 6.3Hz,1H）ppmIR（liquid film）
3498,2982,2936,1640cm-1Mass（m/z,％）
246（M+,100）,191（51）,175（45）,147（10）,91（16）
参考例24
参考例23で合成したフェノール40の粗精製物5.24gをメチルエチルケトン20mlに溶解させ、臭化ベンジル2.52ml（21.2mmol）と、無水炭酸カリウム9.33g（67.6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流を行った。
反応液を室温まで降温後、水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン、ヘキサンと酢酸エチルの6:1の混合溶媒で流し出したところ、エーテル41,4.43gを74.5％の収率で得た。又、フェノール40を606mg回収した（13.9％）。
融点:46.8〜48.0℃（無色針状晶，エタノールと水より再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.29（s,6H）,1.81（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.61（t,J＝6.8Hz,2H）,3.38（d,J＝6.2Hz,2H）,4.70（s,2H）,4.93（d with fine coupling,J＝10.1Hz,1H）,4.96（d with fine coupling,J＝17.1Hz,1H）,5.89（ddt,J＝17.1,10.1 and 6.2Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
2982,2946,1637cm-1Mass（m/z,％）
336（M+,8）,245（100）,204（９）,189（９）,91（33）
参考例25
参考例24で合成したエーテル41,750mg（2.23mmol）の2ml THF溶液を、アルゴン気流下、室温にて９−BBN 409mg（3.35mmol）の10ml THF溶液に加え、20分間撹拌した。反応混合物にエタノール1.34mlを加え、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液2.23ml（4.46mmol）、続いて30％過酸化水素水0.591ml（5.69mmol）を注意深く加え、10分間撹拌した。さらに１時間加熱還流し、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:6の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、アルコール42の粗精製物、706mgが黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.34（s,6H）,1.76（t,J＝6.9Hz,2H）,1.83（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.25（s,3H）,2.63（t,J＝6.9Hz,2H）,2.60〜2.75（m,1H）,2.76（t,J＝6.9Hz,2H）,3.46〜3.56（m,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（liquid film）
3456,2934cm-1Mass（m/z,％）
354（M+,8）,263（100）,245（11）,219（６）,163（６）,108（10）,91（54）
参考例26
参考例25で合成したアルコール42,2.448g（6.9mmol）をジメチルスルホキシド25mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン5.0ml（35.9mmol）、THF 15ml続いて３酸化イオウピリジン錯体3.5g（22.0mmol）を加え、アルゴン気流下、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの9:1混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド43が1.723g,70.8％の収率で淡黄色オイルとして得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.80（t,J＝7.0Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.58（td,J＝7.2 and 1.8Hz,2H）,2.61（t,J＝7.0Hz,2H）,2.94（t,J＝7.2Hz,2H）,4.70（s,2H）,7.31〜7.55（m,5H）,9.82（t,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（liquid film）
2980,1728cm-1Mass（m/z,％）
352（M+,8）,261（100）,217（16）,163（５）,91（51）
参考例27
０℃，アルゴン気流下にて、60％水素化ナトリウム530mg（13.3mmol）を無水THF 40mlにけん濁させ、この溶液にアセト酢酸エチル1.69ml（13.3mmol）を加え、30分間撹拌した。続いてブチルリチウムの15％ヘキサン溶液8.48ml（13.3mmol）を加え、30分間撹拌した。
反応液を−78℃に冷却し、参考例26で合成したアルデヒド43,3.11g（8.83mmol）の10ml無水THF溶液を加え、20分間撹拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:3の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル44が2.98g,70.0％の収率で黄色油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.27（t,J＝7.2Hz,3H）,1.30（s,3H）,1.36（s,3H）,1.55〜1.70（m,2H）,1.83（t,J＝7.1Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.24（s,3H）,2.55〜2.95（m,6H）,3.45（d,J＝2.4Hz,1H）,3.50（s,2H）,3.90〜4.00（m,1H）,4.18（q,J＝7.2Hz,2H）,4.71（s,2H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（liquid film）
3524,2982,2936,1744,1717cm-1Mass（m/z,％）
482（M+,3）,391（33）,345（16）,261（84）,217（30）,205（12）,130（13）,105（10）,91（74）,43（100）
実施例16
ピバリン酸、35mg（0.341mmol）に、アルゴン気流下、室温にてトリエチルボラン（1.0Mヘキサン溶液）6.82ml（6.82mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液に参考例27で合成したケトエステル44 2.9g（6.04mmol）の無水THF溶液15mlを加え、１時間20分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、メタノール 5.58mlを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム234mg（6.20mmol）を加えた。20分後、5N水酸化ナトリウム水溶液24.8ml、続いて30％過酸化水素水24.8mlを加え、０℃へ昇温した。さらに室温へ昇温後、２時間撹拌した。
反応混合物を1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出して、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。
この濃縮物をトルエン20mlに溶解させ、３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン45が、1.75g,66.3％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,3H）,1.31（s,3H）,1.80（t,J＝6.9Hz,2H）,1.52〜1.94（m,4H）,1.96〜2.06（m,1H）,2.18（s,3H）,2.26（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.60〜2.67（m,1H）,2.70〜2.82（m,3H）,4.37〜4.45（m,1H）,4.70（s,2H）,4.70〜4.79（m,1H）,7.31〜7.55（m,5H）ppmIR（KBr）
3466,2978,2938,1717,1707cm-1Mass（m/z,％）
438（M+,6）,347（100）,329（19）,217（18）,91（56）
実施例17
実施例16で合成したラクトン45,592mg（1.32mmol）をメタノール5mlに溶解させ、５％ Pd/C 59mgを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。続いて10％ Pd/C 30mgを加え、室温で３日間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ヒドロキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン46が309mg,65.5％の収率で得られた。
融点:136.0〜137.0℃（無色微粒状晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（s,3H）,1.28（s,3H）,1.70〜1.95（m,4H）,1.78（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.08（m,1H）,2.12（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,2.59〜2.69（m,1H）,2.70〜2.84（m,3H）,4.22（s,1H）,4.37〜4.46（m,1H）,4.67〜4.80（m,1H）ppmIR（KBr）
3380,2980,2930,1708cm-1Mass（m/z,％）
348（M+,100）,330（10）,293（25）,219（15）,203（19）,163（41）
実施例18
実施例16で合成したラクトン45,101mg（0.231mmol）を1,2−ジクロロエタン2mlに溶解させ、ジヒドロピラン80μ
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、THPエーテル47が122mg,定量的に得られた。
融点:95.0〜95.5℃（無色不定形結晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.31（s,6H）,1.48〜1.59（m,4H）,1.65〜1.96（m,5H）,1.81（t,J＝6.9Hz,2H）,2.05〜2.15（m,1H）,2.18（s,3H）,2.26（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.65〜2.70（m,1H）,2.70〜2.80（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.79〜3.88（m,1H）,4.22〜4.34（m,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.70（s,2H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
2944,2856,1724,1606cm-1実施例19
実施例18で合成したTHPエーテル47,209mg（0.400mmol）をメタノール3mlに溶解させ、10％ Pd/C 40mgを加え、水素気流下、室温にて２時間30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化メチレンで希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、フェノール48が161mg,93.1％の収率で無色不定形固体として得られた。
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（s,6H）,1.45〜1.66（m,4H）,1.66〜1.90（m,5H）,1.78（t,J＝6.9Hz,2H）,2.02〜2.19（m,1H）,2.11（s,3H）,2.20（s,3H）,2.62（t,J＝6.9Hz,2H）,2.64〜2.69（m,1H）,2.71〜2.82（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.76〜3.87（m,1H）,4.20〜4.33（m,2H）,4.57〜4.80（m,2H）ppmIR（KBr）
3477,2944,2876,1738cm-1実施例20
実施例19で合成したフェノール48,1.15g（2.67mmol）を1,2−ジクロロエタン12mlに溶解した溶液に、ピリジン1.2ml（14.8mmol）および無水酢酸0.6ml（6.36mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応混合物を、希塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒で流し出したところアセテート49が1.20g,94.7％の収率で得られた。
融点:117.5〜119.5℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.46〜1.62（m,4H）,1.64〜1.94（m,5H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.17（m,1H）,1.98（s,3H）,2.06（s,3H）,2.33（s,3H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.65〜2.70（m,1H）,2.71〜2.87（m,3H）,3.45〜3.57（m,1H）,3.78〜3.88（m,1H）,4.21〜4.33（m,1H）,4.56〜4.79（m,2H）ppmIR（KBr）
2960,2852,2746,1757,1747cm-1実施例21
実施例20で合成したアセテート49 40mg（0.084mmol）を酢酸エチル1mlに溶解させ12N塩酸を触媒量加え、アルゴン雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−アセトキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン50が23mg,69.9％の収率で得られた。
融点:143.0〜143.5℃（無色柱状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.30（s,6H）,1.79（t,J＝6.9Hz,2H）,1.65〜1.90（m,3H）,1.98（s,3H）,2.06（s,3H）,1.90〜2.10（m,2H）,2.33（s,3H）,2.54〜2.65（m,1H）,2.61（t,J＝6.9Hz,2H）,2.70〜2.85（m,3H）,4.30〜4.40（m,1H）,4.65〜4.76（m,1H）ppmIR（KBr）
3492,2978,2938,1753,1710cm-1Mass（m/z,％）
390（M+,12）,348（100）,330（23）,163（17）,43（50）
実施例22
実施例19で合成したフェノール48,511mg（1.18mmol）をアルゴン気流下、室温にて1,2−ジクロロエタン5mlに溶解させ、塩酸ニコチン酸クロリド295mg（1.66mmol）と、トリエチルアミン694μ
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサン2:1の混合溶媒で流し出したところ、ニコチン酸エステル51が、577mg,91.1％の収率で得られた。
融点:75.0〜77.0℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.31（s,3H）,1.34（s,3H）,1.46〜1.62（m,4H）,1.65〜1.95（m,5H）,1.82（t,J＝6.9Hz,2H）,1.96〜2.19（m,1H）,2.02（s,3H）,2.10（s,3H）,2.60〜2.70（m,3H）,2.70〜2.88（m,3H）,3.45〜3.58（m,1H）,3.77〜3.90（m,1H）,4.23〜4.35（m,1H）,4.60〜4.80（m,2H）,7.49（dd with fine coupling,J＝8.1 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝8.1,1.8 and 1.8Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.44（d with fine coupling,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
2952,2878,1735,1728,1633,1592cm-1実施例23
実施例22で合成したエステル51,26mg（0.050mmol）を酢酸エチル1mlに溶解させ、12N塩酸水を触媒量加え、アルゴン気流下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで抽出したところ、トランス−（±）−６−〔〔６−ピリジン−３−カルボキシ）−2,2,5,7−テトラメチル〕クロマン−８−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン52が17mg、77.5％の収率で得られた。
融点:124.0℃〜125.0℃（無色微粒状晶，ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.32（broad s,6H）,1.82（t,J＝6.9Hz,2H）,1.73〜2.10（m,5H）,2.02（s,3H）,2.10（s,3H）,2.64（t,J＝6.9Hz,2H）,2.55〜2.70（m,1H）,2.70〜2.90（m,3H）,4.34〜4.44（m,1H）,4.76〜4.89（m,1H）,7.49（dd,J＝7.8 and 4.8Hz,1H）,8.48（ddd,J＝7.8,1.8 and 1.8Hz,1H）,8.87（dd,J＝4.8 and 1.8Hz,1H）,9.44（d,J＝1.8Hz,1H）ppmIR（KBr）
3472,2980,2936,1736,1596cm-1Mass（m/z,％）
453（M+,69）,435（16）,347（29）,217（19）,106（100）,78（48）
参考例28
アルデヒド53,25.29g（81.6mmol）およびジエチルシアノメチルホスホネート15.0ml（92.7mmol）を酢酸エチル70mlに溶解した溶液に、水30ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、612mg（1.80mmol）および炭酸カリウム45.0g（0.326mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、続いて飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より結晶化したところ、54が21.254g,78.2％の収率で得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの1:2続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、ニトリル54がさらに、3.465g、12.8％の収率で得られた。
融点:118.0〜119.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.51（s,6H）,2.19（s,3H）,2.32（s,3H）,2.91（s,2H）,4.70（s,2H）,6.45（d,J＝16.5Hz,1H）,7.32〜7.50（m,5H）,7.49（d,J＝16.5Hz,1H）ppmIR（KBr）
2940,2884,2220,1606,1586cm-1Mass（m/z,％）
333（M+,8）,242（100）,91（34）
参考例29
ニトリル54,3.00g（9.01mmol）を乾燥トルエン30mlに加えた溶液に、アルゴン気流下、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（25g/100mlヘキサン溶液、5.5ml（9.67mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルおよびジクロロメタンで順次抽出した。それぞれの抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後合わせて濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタン1:1続いて2:3の混合溶媒で流し出したところ、アルデヒド55が2.983g,98.5％の収率で得られた。
融点:108.0〜109.0℃（無色柱状晶、酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.51（s,6H）,2.20（s,3H）,2.40（s,3H）,2.92（s,2H）,4.72（s,2H）,7.19（dd,J＝15.8 and 8.0Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.60（d,J＝15.8Hz,1H）,9.66（d,J＝8.0Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2884,2860,1684,1618,1604,1584cm-1Mass（m/z,％）
336（M+,9）,245（100）,91（33）
参考例30
60％油性水素化ナトリウム450mg（11.3mmol）を乾燥THF10mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル1.45ml（11.4mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液7.2ml（11.3mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液を、乾燥THF20mlに溶解したアルデヒド55,2.867g（8.58mmol）に、アルゴン気流下、−78℃で加え、50分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル56が、3.206g,80.5％の収率で得られた。
融点:96.0〜96.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（t,J＝7.2Hz,3H）,1.48（s,6H）,2.16（s,3H）,2.29（s,3H）,2.69（d,J＝3.7Hz,1H）,2.80〜2.94（m,2H）,2.89（s,2H）,3.53（s,2H）,4.21（q,J＝7.2Hz,2H）,4.69（s,2H）,4.70〜4.84（m,1H）,6.56（dd,J＝15.9 and 6.1Hz,1H）,6.68（d,J＝15.9Hz,1H）,7.30〜7.52（m,5H）ppmIR（KBr）
3528,2988,1748,1718,1648cm-1Mass（m/z,％）
466（M+,trace）,245（100）,91（51）,43（57）,31（26）
実施例24
トリエチルボラン（1M THF溶液）,2.0ml（2.00mmol）にアルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸12mg（0.12mmol）を加え、１時間40分間撹拌した溶液に、乾燥THF6mlに溶解したケトエステル56710mg（1.52mmol）を加え、１時間20分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール2ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム60mg（1.59mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液2mlおよび30％過酸化水素水溶液3.5g（30.9mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン15mlに溶解し、５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1、続いて1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔５−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン57が、379mg,58.9％の収率で得られた。
融点:144.0〜145.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.49（s,3H）,1.49（s,3H）,1.96〜2.20（m,2H）,2.17（s,3H）,2.30（s,3H）,2.66（ddd,17.7,4.1 and 1.6Hz,1H）,2.83（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,2.89（s,2H）,4.40〜4.50（m,1H）,4.69（s,2H）,5.28〜5.39（m,1H）,6.61（dd,J＝16.0 and 6.3Hz,1H）,6.72（dd,J＝16.0 and 0.7Hz,1H）,7.30〜7.53（m,5H）ppmIR（KBr）
3504,2980,2932,2872,1704,1654cm-1Mass（m/z,％）
422（M+,6）,331（58）,269（88）,243（100）,225（27）,91（87）,65（21）,44（25）,43（36）
参考例31
60％油性水素化ナトリウム417mg（10.4mmol）を乾燥THF15mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でジエチルシアノメチルホスホネート1.78ml（11.0mmol）を加え、20分間撹拌した。この溶液に、THF10mlに溶解したアルデヒド58,2.541g（7.84mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より結晶化したところ、ニトリル59が、1.350g,49.6％の収率で得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流し出したところ、さらに59が、960mg,35.3％の収率で得られた。
融点:107.5〜108.0℃（無色柱状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.36（s,6H）,1.85（t,J＝6.9Hz,2H）,2.21（s,3H）,2.34（s,3H）,2.64（t,J＝6.9Hz,2H）,4.68（s,2H）,6.38（d,J＝16.7Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.53（d,J＝16.7Hz,1H）ppmIR（KBr）
2984,2940,2880,2212,1608,1586cm-1Mass（m/z,％）
347（M+,10）,256（100）,91（48）
参考例32
ニトリル59,1.885g（5.43mmol）を乾燥トルエン20mlに加えた溶液に、アルゴン気流下、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（25g/100mlヘキサン溶液、3.3ml（5.80mmol）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流し出したところアルデヒド60が1.727g,90.8％の収率で得られた。
融点:98.0〜99.5℃（無色柱状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.37（s,6H）,1.86（t,J＝6.9Hz,2H）,2.23（s,3H）,2.40（s,3H）,2.65（t,J＝6.9Hz,2H）,4.71（s,2H）,7.02（dd,J＝16.0 and 7.9Hz,1H）,7.32〜7.52（m,5H）,7.69（d,J＝16.0Hz.1H）,9.65（d,J＝7.9Hz.1H）ppmIR（KBr）
2984,2936,1678,1616,1582cm-1Mass（m/z,％）
350（M+,11）,259（100）,91（51）
参考例33
60％油性水素化ナトリウム229mg（5.72mmol）を乾燥THF12.5mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、０℃でアセト酢酸エチル0.73ml（5.73mmol）を加え、10分間撹拌した。この溶液に、ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液3.65ml（5.70mmol）を加え、15分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、乾燥THF10mlに溶解したアルデヒド60,1.506g（4.30mmol）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1続いて3:1の混合溶媒で流し出したところ、ケトエステル61が、1.607g,77.8％の収率で得られた。
融点:83.0〜83.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.28（t,J＝7.2Hz,3H）,1.32（s,6H）,1.81（t,J＝6.8Hz,2H）,2.18（s,3H）,2.30（s,3H）,2.55〜2.68（m,3H）,2.83〜2.93（m,2H）,3.53（s,2H）,4.21（q,J＝7.2Hz,2H）,4.69（s,2H）,4.70〜4.85（m,1H）,6.25（dd,J＝16.0 and 6.6Hz,1H）,6.66（d,J＝16.0Hz,1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
3556,2984,2936,1730,1718cm-1Mass（m/z,％）
480（M+,trace）,259（100）,91（65）,43（62）,31（39）
実施例25
トリエチルボラン（1M THF溶液）,4.9ml（4.90mmol）にアルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸20mg（0.20mmol）を加え、１時間10分間撹拌した溶液に、乾燥THF15mlに溶解したケトエステル61,1.502g（3.13mmol）を加え、１時間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メタノール5ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム135mg（3.57mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液5mlおよび30％過酸化水素水溶液8.5g（75.0mmol）を加えたのち、氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン12.5mlに溶解し、３時間30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）−６−〔（６−ベンジルオキシ−2,2,5,7−テトラメチル）クロマン−８−イル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン62が、544mg、39.9％の収率で得られた。
融点:122.0〜124.5℃（無色微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶）
1H NMR（CDCl3,300MHz）
δ 1.32（s,6H）,1.82（t,J＝6.8Hz,2H）,1.87（d,J＝3.3Hz,1H）,1.94〜2.20（m,2H）,2.19（s,3H）,2.30（s,3H）,2.62（t,J＝6.8Hz,2H）,2.56〜2.72（m,1H）,2.84（dd,J＝17.7 and 5.1Hz,1H）,4.40〜4.50（m,1H）,4.70（s,2H）,5.27〜5.40（m,1H）,6.25（dd,J＝16.0 and 6.7Hz,1H）,6.70（d,J＝16.0Hz.1H）,7.30〜7.54（m,5H）ppmIR（KBr）
3476,2980,2936,1714,1594cm-1Mass（m/z,％）
436（M+,5）,374（21）,345（47）,283（82）,257（52）,91（100）,65（20）,44（46）
試験例１ HMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）234巻、2835頁（1959年）記載の方法に従いHMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用を測定し、阻害活性を求めた。結果は表１の通りである。
試験例２ コレステロール値低下作用の測定 遠藤らの方法（Endo,A.,Thujita,K.,Kuroda,M.,and Tanzawa,K.,Biochem.Biophys.Acta,575,266（1979））に従って作製したTriton誘発高脂血症モデルラットでの血清総コレステロール値低下作用を調べた。コンパクチン値（ML−236B）を基準とした効果は表２の通りである。
試験例３ 抗酸化能の測定 ラット脳ホモジネート自動TBARS産性能の抑制を指標にして、抗酸化能を検討した（新富敬一、板倉正、吉本謙一、小川洋里、福島登美子、松岡雄三；日薬理誌 87,427〜434（1986）参照）。
ビタミンＥ（α−トコフェロール）を基準とした抗酸化能は表３の通りであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式
で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体（式中、Ａは−CH2−CH2−又は−CH＝CH−であり、ｎは１又は２であり、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり、R2は水素原子又は２−テトラヒドロピラニル基である。）。
【請求項１】一般式
で表わされる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体（式中、Ａは−CH2−CH2−又は−CH＝CH−であり、ｎは１又は２であり、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アシル基、アロイル基又は置換スルホニル基であり、R2は水素原子又は２−テトラヒドロピラニル基である。）。
【特許番号】第２８３８４３０号
【登録日】平成１０年（１９９８）１０月１６日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月１６日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平２−５３４８９
【出願日】平成２年（１９９０）３月７日
【公開番号】特開平３−２５８７７８
【公開日】平成３年（１９９１）１１月１９日
【審査請求日】平成９年（１９９７）３月３日
【出願人】（９９９９９９９９９）富士レビオ株式会社
【参考文献】
【文献】特表 平３−５０５７２９（ＪＰ，Ａ）
【登録日】平成１０年（１９９８）１０月１６日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月１６日
【国際特許分類】
【出願日】平成２年（１９９０）３月７日
【公開番号】特開平３−２５８７７８
【公開日】平成３年（１９９１）１１月１９日
【審査請求日】平成９年（１９９７）３月３日
【出願人】（９９９９９９９９９）富士レビオ株式会社
【参考文献】
【文献】特表 平３−５０５７２９（ＪＰ，Ａ）
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