４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法
【課題】爆発性のある硝酸エチルを生成させることなく、４−クロロ−２−メチルピリジン中に不純物として含まれる２−クロロ−６−メチルピリジン、さらには２−クロロメチルピリジンを除去する方法を提供することを課題とする。
【解決手段】不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンの除去方法。
【解決手段】不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び／又は２−クロロメチルピリジンの除去方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法に関する。４−クロロ−２−メチルピリジンは、医薬中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−クロロ−２−メチルピリジンの製造方法としては、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させる方法が知られている。反応終了後、濃縮、抽出及び蒸留を経た粗生成物中には４−クロロ−２−メチルピリジン以外に不純物として２−クロロ−６−メチルピリジンが含有されていることが知られており、２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法として、粗生成物をエタノール中で硝酸と反応させた後、４−クロロ−２−メチルピリジンを硝酸塩として晶析させて粗生成物から２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法が記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、上述の除去方法で使用される硝酸とエタノールは互いに反応し、爆発性の硝酸エチルを生成する恐れがあり、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法として、工業的に好ましい方法とはいえない。
【特許文献１】特表平５−５０３７０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、爆発性のある硝酸エチルを生成させることなく、安全に４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らが、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンを、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で酸（但し、硝酸を除く。以下同じ。）と反応させて生成した４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩の結晶を析出させると、その後結晶を濾別して得られる濾液中に、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジンの多くが残存して４−クロロ−２−メチルピリジンから除去できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明者らが、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させた後、反応液を濃縮し、濃縮残渣にアンモニア水とトルエンを加えて抽出したところ、トルエン抽出液中には４−クロロ−２−メチルピリジン及び２−クロロ−６−メチルピリジン以外に２−クロロメチルピリジンも不純物として含まれていることが判明した。不純物として２−クロロメチルピリジンをさらに含有する４−クロロ−２−メチルピリジンを上記と同様にして酸と反応させて生成した４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩の結晶を析出させると、その後結晶を濾別して得られる濾液中に、２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの多くが残存して４−クロロ−２−メチルピリジンから除去できることをも見出した。
【０００７】
即ち、本発明は、不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジンの除去方法、並びに不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法によれば、爆発性のある硝酸エチルを生成することなく、４−クロロ−２−メチルピリジン中に不純物として含まれる２−クロロ−６−メチルピリジン、さらには２−クロロメチルピリジンも選択的に除去でき、高純度の４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることができるため、工業的利用性大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられる４−クロロ−２−メチルピリジンは、通常、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させることにより得られるものであり、４−クロロ−２−メチルピリジン及び不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有するものである。４−クロロ−２−メチルピリジンには、クロロ化反応後の反応混合物、該反応混合物を濃縮後、適当な溶媒で抽出した抽出液又はその濃縮液、並びに抽出液又は濃縮液を蒸留して４−クロロ−２−メチルピリジンとの分離が容易な不純物を除去した蒸留留分が含まれ、不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び場合によりさらに２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンであれば特に限定されない。４−クロロ−２−メチルピリジンには、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１重量部に対して２−クロロ−６−メチルピリジンが通常０．４〜１．２重量部、及び２−クロロメチルピリジンが含有されている場合はそれが通常０．４〜１．６重量部含まれている。
【００１０】
本発明においては、溶媒としてイソプロパノールとトルエンの混合溶媒が用いられる。イソプロパノールとトルエンの重量比は、通常６：１〜１：６、好ましくは３：１〜１：３、より好ましくは２．５：１〜１：２．５である。かかる混合溶媒の使用量は、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは２〜８重量部、より好ましくは３〜６重量部である。
【００１１】
酸としては、硝酸を除き、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩化水素が用いられる。酸の使用量は、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１モルに対して、通常０．８〜２．０モル、好ましくは０．９〜１．６モル、より好ましくは１．０〜１．４モルである。
【００１２】
酸の添加方法としては、イソプロパノール、トルエン又はそれらの混合溶媒に溶解させた溶液状態で加えてもよいし、ガス状で吹き込んでもよい。
【００１３】
酸の添加時の温度は、通常０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃である。かかる温度で混合すれば、４−クロロ−２−メチルピリジンの酸塩が析出してくる。本発明では、該酸塩を濾過等の所望の分離操作で分離すれば、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンはそれぞれ酸塩として濾液に除去される。
【００１４】
このようにして得られた４−クロロ−２−メチルピリジンの酸塩を塩基で処理することにより、４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることもできる。
【００１５】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、二種以上を混合してもよい。また、そのまま用いても、水溶液で用いてもよい。
【００１６】
塩基処理の温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃である。かかる処理は発熱するため、必要に応じて冷却しながら行うことが望ましい。
【００１７】
塩基処理終了後、抽出、濃縮等の所望の分離操作をすれば、高純度の４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることができる。
【実施例】
【００１８】
つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はなんらこれらに限定されるものではない。
【００１９】
参考例
オキシ塩化リン１０７９ｇに２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド２５５ｇ（純分２５０ｇ）を８５℃に保ちながらゆっくりと滴下した。オキシ塩化リン滴下終了後、さらに１００℃で５時間反応し、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエン１４０ｇを加え、５０℃にて水３４０ｇをゆっくりと添加した後、１０℃以下でアンモニア水３１０ｇを滴下した。析出した不溶物を濾過によって濾別し、得られた濾液を分液して有機層を得、さらに有機層を水１３ｇで洗浄し、有機層２８９ｇを得た。この有機層をＨＰＬＣで分析したところ、４−クロロ−２−メチルピリジン４６．７ｇ、２−クロロ−６−メチルピリジン４５．５ｇ及び２−クロロメチルピリジン２１．４ｇを含有していた。
【００２０】
実施例１
参考例で得られた有機層２８９ｇに０〜５℃で１９．３重量％の塩化水素／イソプロパノール溶液８４ｇ（塩化水素として０．４４モル）を徐々に添加し、添加終了後０〜５℃で１時間反応した（イソプロパノールとトルエンの重量比は１．００：２．０６）。反応終了後、析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩５１．８ｇを得た。得られた４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．１％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法に関する。４−クロロ−２−メチルピリジンは、医薬中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−クロロ−２−メチルピリジンの製造方法としては、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させる方法が知られている。反応終了後、濃縮、抽出及び蒸留を経た粗生成物中には４−クロロ−２−メチルピリジン以外に不純物として２−クロロ−６−メチルピリジンが含有されていることが知られており、２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法として、粗生成物をエタノール中で硝酸と反応させた後、４−クロロ−２−メチルピリジンを硝酸塩として晶析させて粗生成物から２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法が記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、上述の除去方法で使用される硝酸とエタノールは互いに反応し、爆発性の硝酸エチルを生成する恐れがあり、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法として、工業的に好ましい方法とはいえない。
【特許文献１】特表平５−５０３７０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、爆発性のある硝酸エチルを生成させることなく、安全に４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジンを除去する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らが、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンを、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で酸（但し、硝酸を除く。以下同じ。）と反応させて生成した４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩の結晶を析出させると、その後結晶を濾別して得られる濾液中に、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジンの多くが残存して４−クロロ−２−メチルピリジンから除去できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明者らが、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させた後、反応液を濃縮し、濃縮残渣にアンモニア水とトルエンを加えて抽出したところ、トルエン抽出液中には４−クロロ−２−メチルピリジン及び２−クロロ−６−メチルピリジン以外に２−クロロメチルピリジンも不純物として含まれていることが判明した。不純物として２−クロロメチルピリジンをさらに含有する４−クロロ−２−メチルピリジンを上記と同様にして酸と反応させて生成した４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩の結晶を析出させると、その後結晶を濾別して得られる濾液中に、２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの多くが残存して４−クロロ−２−メチルピリジンから除去できることをも見出した。
【０００７】
即ち、本発明は、不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジンの除去方法、並びに不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法によれば、爆発性のある硝酸エチルを生成することなく、４−クロロ−２−メチルピリジン中に不純物として含まれる２−クロロ−６−メチルピリジン、さらには２−クロロメチルピリジンも選択的に除去でき、高純度の４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることができるため、工業的利用性大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられる４−クロロ−２−メチルピリジンは、通常、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させることにより得られるものであり、４−クロロ−２−メチルピリジン及び不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有するものである。４−クロロ−２−メチルピリジンには、クロロ化反応後の反応混合物、該反応混合物を濃縮後、適当な溶媒で抽出した抽出液又はその濃縮液、並びに抽出液又は濃縮液を蒸留して４−クロロ−２−メチルピリジンとの分離が容易な不純物を除去した蒸留留分が含まれ、不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び場合によりさらに２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンであれば特に限定されない。４−クロロ−２−メチルピリジンには、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１重量部に対して２−クロロ−６−メチルピリジンが通常０．４〜１．２重量部、及び２−クロロメチルピリジンが含有されている場合はそれが通常０．４〜１．６重量部含まれている。
【００１０】
本発明においては、溶媒としてイソプロパノールとトルエンの混合溶媒が用いられる。イソプロパノールとトルエンの重量比は、通常６：１〜１：６、好ましくは３：１〜１：３、より好ましくは２．５：１〜１：２．５である。かかる混合溶媒の使用量は、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは２〜８重量部、より好ましくは３〜６重量部である。
【００１１】
酸としては、硝酸を除き、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン酸等の有機酸が用いられ、好ましくは塩化水素が用いられる。酸の使用量は、４−クロロ−２−メチルピリジン純分１モルに対して、通常０．８〜２．０モル、好ましくは０．９〜１．６モル、より好ましくは１．０〜１．４モルである。
【００１２】
酸の添加方法としては、イソプロパノール、トルエン又はそれらの混合溶媒に溶解させた溶液状態で加えてもよいし、ガス状で吹き込んでもよい。
【００１３】
酸の添加時の温度は、通常０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃である。かかる温度で混合すれば、４−クロロ−２−メチルピリジンの酸塩が析出してくる。本発明では、該酸塩を濾過等の所望の分離操作で分離すれば、不純物である２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンはそれぞれ酸塩として濾液に除去される。
【００１４】
このようにして得られた４−クロロ−２−メチルピリジンの酸塩を塩基で処理することにより、４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることもできる。
【００１５】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、二種以上を混合してもよい。また、そのまま用いても、水溶液で用いてもよい。
【００１６】
塩基処理の温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃である。かかる処理は発熱するため、必要に応じて冷却しながら行うことが望ましい。
【００１７】
塩基処理終了後、抽出、濃縮等の所望の分離操作をすれば、高純度の４−クロロ−２−メチルピリジンを得ることができる。
【実施例】
【００１８】
つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はなんらこれらに限定されるものではない。
【００１９】
参考例
オキシ塩化リン１０７９ｇに２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド２５５ｇ（純分２５０ｇ）を８５℃に保ちながらゆっくりと滴下した。オキシ塩化リン滴下終了後、さらに１００℃で５時間反応し、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエン１４０ｇを加え、５０℃にて水３４０ｇをゆっくりと添加した後、１０℃以下でアンモニア水３１０ｇを滴下した。析出した不溶物を濾過によって濾別し、得られた濾液を分液して有機層を得、さらに有機層を水１３ｇで洗浄し、有機層２８９ｇを得た。この有機層をＨＰＬＣで分析したところ、４−クロロ−２−メチルピリジン４６．７ｇ、２−クロロ−６−メチルピリジン４５．５ｇ及び２−クロロメチルピリジン２１．４ｇを含有していた。
【００２０】
実施例１
参考例で得られた有機層２８９ｇに０〜５℃で１９．３重量％の塩化水素／イソプロパノール溶液８４ｇ（塩化水素として０．４４モル）を徐々に添加し、添加終了後０〜５℃で１時間反応した（イソプロパノールとトルエンの重量比は１．００：２．０６）。反応終了後、析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩５１．８ｇを得た。得られた４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．１％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジンの除去方法。
【請求項２】
不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法。
【請求項３】
イソプロパノールとトルエンの混合溶媒における重量比が６：１〜１：６である請求項１又は２に記載の除去方法。
【請求項４】
酸が塩化水素である請求項１〜３のいずれかに記載の除去方法。
【請求項１】
不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジンの除去方法。
【請求項２】
不純物として少なくとも２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを含有する４−クロロ−２−メチルピリジンから２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンを除去するにあたり、イソプロパノールとトルエンの混合溶媒中で当該４−クロロ−２−メチルピリジンを酸（但し、硝酸を除く。）と反応させて、生成する４−クロロ−２−メチルピリジン酸塩を析出させることを特徴とする２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法。
【請求項３】
イソプロパノールとトルエンの混合溶媒における重量比が６：１〜１：６である請求項１又は２に記載の除去方法。
【請求項４】
酸が塩化水素である請求項１〜３のいずれかに記載の除去方法。
【公開番号】特開２００９−１７３５５９（Ｐ２００９−１７３５５９Ａ）
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１７８９（Ｐ２００８−１１７８９）
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【出願人】（０００１６７６４６）広栄化学工業株式会社 (114)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【出願人】（０００１６７６４６）広栄化学工業株式会社 (114)
【Ｆターム（参考）】
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