４−メトキシサリチル酸の合成方法
【課題】反応収率及び反応速度に優れた、マイクロリアクターを用いた４−メトキシサリチル酸の合成方法の提供。
【解決手段】βレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で硫酸ジメチルと反応させることによる、４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【解決手段】βレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で硫酸ジメチルと反応させることによる、４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクターを用いた４−メトキシサリチル酸の合成方法、特に４−メトキシサリチル酸の反応収率及び反応速度の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−メトキシサリチル酸の製造にあたり、βレゾルシン酸をアルカリ水溶液中で硫酸ジメチルを用いてアルキル化する方法が開示されている（非特許文献１）。しかしながら、前記方法によると、メチル基を導入したい４位のヒドロキシル基のほかに、１位のカルボキシル基、２位のヒドロキシル基までメチル化された多種の副生成物等が生成してしまい、目的部位にのみメチル化を行うことが困難であった。このため、合成ルートが多段階になり、反応収率の低下、生産コストが高くなる等の問題があった。
【０００３】
また、４−アルコキシサリチル酸塩類を効率良く製造する方法が開示されているが（特許文献１）、芳香族スルホン酸エステルを触媒的に添加する必要があり、不純物が混入する、生産コストが高くなる等の問題があった。
【０００４】
一方、近年においては小型化された化学反応装置、いわゆるマイクロリアクターが合成化学の分野で注目を集めており、種々の化学反応に適用した例が報告されている(例えば、特許文献２〜３等)。マイクロリアクターは、流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２のキャピラリーやマイクロチャネルを利用し、微小領域での反応を行うものであり、普通サイズの反応装置に比べ体積当りの表面積の比率を大きくしうる等の理由で、化学反応の効率化の手段として注目されている。
【特許文献１】特開２００６−１３１８８６号公報
【特許文献２】特開２００４−１６０２７３号公報
【特許文献３】特開２００４−１８１２９８号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９，１６８７（１９１７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みなされたものであり、その目的は、マイクロリアクターを用いることによって、４−メトキシサリチル酸の反応収率及び反応速度に優れた４−メトキシサリチル酸の合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意検討を行った結果、マイクロリアクターを用いてβレゾルシン酸と硫酸ジメチルを合成させて４−メトキシサリチル酸を得ることにより、従来のバルク反応による合成方法において４０数％程度であった４−メトキシサリチル酸の反応率をほぼ７５％にまで向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の主題は、下記一般式（１）で表されるβレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で下記一般式（２）で表される硫酸ジメチルと反応させることによる、４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法である。
【化１】
【化２】
【化３】
【０００８】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターが、βレゾルシン酸を流入する微細な流路及び硫酸ジメチルを流入する微細な流路と、これらの流路が合流する反応路とが基板上に形成され、前記反応路にて層流を接触させることを特徴とする化学反応装置であることが好適である。
【０００９】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターの流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２であることが好適である。
【００１０】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターの流速が０．５〜１０μｌ／分となるように設定することが好適である。
【００１１】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクター内の一方の流路に流入される硫酸ジメチルのモル濃度が、もう一方の流路に流入されるβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍であることが好適である。
【００１２】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、βレゾルシン酸を流入する流路にアルカリ触媒を共存させることが好適である。
【００１３】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍であることが好適である。
【００１４】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液の流速比が２：１〜１：２となるようにマイクロリアクターの流速を設定することが好適である。
【００１５】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、反応路を流れる反応時間が１〜１０分となるように設定することが好適である。
【００１６】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、室温条件下にて反応させることが好適である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のマイクロリアクターを用いた４−メトキシサリチル酸の合成方法によれば、室温条件下において、反応収率及び反応速度に優れた４−メトキシサリチル酸を得ることできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態について詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１９】
以下に図面を参照して本発明のマイクロリアクターの説明を行う。図１は本発明にかかる合成方法により用いられたマイクロリアクターの平面図である。
図１のマイクロリアクター１０は、マイクロリアクター１０外部から流入される溶液の流路となる流路１２及び流路１６とが基板に溝として形成されたものである。上記の流路１２及び流路１６は、その一部が合流し反応路１４を形成している。流路１２と開流路１６とからの層流は、反応路１４にて互いに接触し安定な界面を形成する。反応路１４の末端は、流出口１８となっており、ここから目的物の流出を行う。
【００２０】
次にこのマイクロリアクターチップの使用時の動作を、図１を参照して説明する。
外部のマイクロポンプ（図示せず）等により流路１２からβレゾルシン酸、及び流路１６から硫酸ジメチルが注入され、各流路を流れていく。これらの層流は、反応路１４において互いに接触しながら流れて行く。流路の幅はマイクロメートルのオーダーであるので、反応路１４中の層流間の界面は安定して存在することができ、反応は界面を通してのみ行われる。層流の体積に対して界面の表面積が大きいので反応効率は良く、また層流間で起こる拡散は界面を通しての分子拡散のみでマクロな混合は起こらず、相分離を行い易い。また、反応路１４における２層流の接触の仕方は、左右（基板面に対して平行な方向）に並べた流し方でも、上下（基板面に垂直な方向）に重なった流し方でもよい。上下に重なった流し方の場合、反応路の溝をやや深くし、反応液と触媒の比重等を考慮してマイクロリアクターを設計する。
【００２１】
本発明のマイクロリアクターの典型例としては、その流路の直径が１０，０００μｍ程度以下、好ましくは１０〜１０００μｍ程度、より好ましくは５０〜１００μｍ程度のものが挙げられる。流路をこのような範囲にすることでマイクロリアクターの形状は特に限定されない。例えば、キャピラリー状、チューブ状、基板状に流路を形成したものなどが挙げられる。その流路の長さは、合成対象物、反応条件等に応じて変化するが、通常、１〜１００ｃｍ程度、好ましくは５〜５０ｃｍ程度であればよい。
【００２２】
本発明のマイクロリアクターの断面積は、０．００１〜１００ｍｍ２であることが好ましく、０．１〜１０ｍｍ２であることが特に好ましい。
【００２３】
本発明のマイクロリアクターの流速は、好ましくは０．５〜１０μｌ／分の流速が得られるように設定される。
【００２４】
本発明のβレゾルシン酸のモル濃度は硫酸ジメチルのモル濃度の１．５〜３．０倍であることが好ましく、２．０〜２．５倍であることが特に好ましい。
【００２５】
本発明の合成方法において用いられるアルカリ触媒は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド等が挙げられ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。アルカリ触媒の添加量は、βレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．５倍であることが好ましく、２．０〜３．０倍であることが特に好ましい。アルカリ触媒の添加量が１．０倍量より少ないと反応が効率よく進まず、３．５倍量より多いとそれ以上の触媒効果は得られない。
【００２６】
本発明の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液をマイクロリアクターに導入させる流速比は、２：１〜１：２の範囲に設定されるのが好ましく、１：１に設定されるのが特に好ましい。
【００２７】
本発明の合成方法において、反応路を流れる反応時間は１〜１０分であることが好ましい。反応時間が１分より短いと、不純物として未反応物の原料、βレゾルシン酸が残存することになる。また、１０分より長くなると、不純物として過剰にメチル基が付加した１，４−ジメトキシサリチル酸、１，２，４−トリメトキシサリチル酸が生成していまい、高純度の４−メトキシサリチル酸が得られなくなる。
【００２８】
また、合成反応の際に用いられる溶媒としては、前記基質を溶解しやすく、基質と反応しないまたは基質よりも反応性に劣るものであればいかなる溶媒でも用いることが可能であり、基質の種類に応じて適宜選択すれば良い。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、デカン、流動パラフィンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩化物系溶媒などの他、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、水等である。なお、これらの溶媒は２種以上混合して用いてもよい。
【００２９】
本発明のアクリル酸系反応誘導体の合成における温度条件は、室温であればよく、５〜３５℃であることが好ましく、特に１５〜２５℃であることが特に好ましい。
【００３０】
以下に本発明の実施例及び製造例を挙げるが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３１】
＜βレゾルシン酸と硫酸ジメチルの濃度比の検討＞
試験例１−１〜１−４
硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の等倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ２分、５分、１０分、３０分となるように、流速をそれぞれ４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分、０．２６８μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例１−１〜１−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例１−１〜１−４のＨＰＬＣ面積比結果を図２に示す。
【００３２】
試験例２−１〜２−７
上記試験例に準じて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．０ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウムの混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ０．５分、１分、２分、５分、１０分、３０分、６０分となるように、流速をそれぞれ１６．１μｍ／分、８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分、０．２６８μｍ／分、０．１３４μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例２−１〜２−７）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例２−１〜２−７のＨＰＬＣ面積比結果を図３に示す。
【００３３】
試験例３−１〜３−４
上記試験例に準じて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．２５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例３−１〜３−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例３−１〜３−４）のＨＰＬＣ面積比結果を図４に示す。
【００３４】
図２〜４に示すように、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．０倍量、及び２．５倍量となるように反応させた場合、反応時間を１〜１０分となるようにに流速設定すると、目的物の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成することができた（試験例２−２〜２−５，試験例２−２〜２−５）。一方、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０倍量となるように反応させ、反応時間を２分に流速設定した場合（試験例１−１）には、効率良く４−メトキシサリチル酸を生成させることができなかった。
したがって、本発明の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成させるためには、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍量であることが好ましいことが明らかとなった。
【００３５】
＜βレゾルシン酸とアルカリ触媒の濃度比の検討＞
試験例４−１〜４−４
続いて上記試験例に準じて、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．５ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．０ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合水溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例４−１〜４−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはその流路が２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例４−１〜４−４）のＨＰＬＣ面積比結果を図５に示す。
【００３６】
図６に示すように、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように混合した試験例４−１〜４−４は、反応時間が１〜１０分の場合において目的物の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成しているといえる。なお、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度に対して１．０倍量、及び２．０倍量の場合においても上記試験例４−１〜４−４と同様、反応時間が１〜１０分の場合において４−メトキシサリチル酸を効率良く生成できた。
また、水酸化カリウム以外のアルカリ触媒についても同様の結果を得ることができた。
したがって、本発明の４−メトキシサリチル酸の生成において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍量が好ましいことが明らかとなった。
【００３７】
＜反応時間の検討＞
実施例１〜４
硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５倍量となるよう、さらに水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．５ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチルを１．２５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（実施例１〜４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。実施例１〜４のＨＰＬＣ面積比結果を図６に示す。
【００３８】
比較例１〜３
上記実施例１〜４と同じ処方にて、反応時間がそれぞれ３０分、６０分となるように流速をそれぞれ０．２６８μｍ／分、０．１３４μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（比較例１〜２）。また、比較例３として、従来のフラスコを用いた合成方法（バルク）にて４−メトキシサリチル酸の合成を行った。以上の得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィーで分離・分析した。そして、比較例１〜３のＨＰＬＣ面積比結果を図６に示す。
【００３９】
図６に示すように、反応時間が３０分、６０分となるように設定した比較例１及び比較例２は、目的物である４−メトキシサリチル酸の反応収率が５０％にも満たない値を示した。そして反応時間を長く設定した為に、過剰にメチル基が付加した副生成物（１，４−ジメトキシサリチル酸）も多く生成された。また、比較例３の従来のフラスコによる合成方法（バルク）により得られた反応収率も同様に、４−メトキシサリチル酸の反応収率は悪く、４５％程度となった。
一方で、反応路を流れる反応時間が５分となるように設定した実施例３は、最も反応収率に優れる結果となり、約７３％の反応収率を達成することが明らかとなった。なお、同処方にて反応時間が１分、２分、１０分と設定した実施例１，２，４においても反応収率に優れ、６０％以上の反応収率を達成することが明らかとなった。
【００４０】
以上の検討結果から、室温にて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍量になるように調製し、そしてアルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５〜３．０倍量となるように調整し、βレゾルシン酸／水酸化カリウムと硫酸ジメチルの流速比が２：１〜１：２、反応経路を流れる反応時間が１〜１０分になるように設定したマイクロリアクターを用いて合成反応させると、反応収率及び純度に極めて優れた４−メトキシサリチル酸を得ることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明にかかる合成方法により用いられたマイクロリアクターの平面図である。
【図２】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図３】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図４】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図５】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図６】本発明にかかる合成方法、及び従来の合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクターを用いた４−メトキシサリチル酸の合成方法、特に４−メトキシサリチル酸の反応収率及び反応速度の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−メトキシサリチル酸の製造にあたり、βレゾルシン酸をアルカリ水溶液中で硫酸ジメチルを用いてアルキル化する方法が開示されている（非特許文献１）。しかしながら、前記方法によると、メチル基を導入したい４位のヒドロキシル基のほかに、１位のカルボキシル基、２位のヒドロキシル基までメチル化された多種の副生成物等が生成してしまい、目的部位にのみメチル化を行うことが困難であった。このため、合成ルートが多段階になり、反応収率の低下、生産コストが高くなる等の問題があった。
【０００３】
また、４−アルコキシサリチル酸塩類を効率良く製造する方法が開示されているが（特許文献１）、芳香族スルホン酸エステルを触媒的に添加する必要があり、不純物が混入する、生産コストが高くなる等の問題があった。
【０００４】
一方、近年においては小型化された化学反応装置、いわゆるマイクロリアクターが合成化学の分野で注目を集めており、種々の化学反応に適用した例が報告されている(例えば、特許文献２〜３等)。マイクロリアクターは、流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２のキャピラリーやマイクロチャネルを利用し、微小領域での反応を行うものであり、普通サイズの反応装置に比べ体積当りの表面積の比率を大きくしうる等の理由で、化学反応の効率化の手段として注目されている。
【特許文献１】特開２００６−１３１８８６号公報
【特許文献２】特開２００４−１６０２７３号公報
【特許文献３】特開２００４−１８１２９８号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９，１６８７（１９１７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みなされたものであり、その目的は、マイクロリアクターを用いることによって、４−メトキシサリチル酸の反応収率及び反応速度に優れた４−メトキシサリチル酸の合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意検討を行った結果、マイクロリアクターを用いてβレゾルシン酸と硫酸ジメチルを合成させて４−メトキシサリチル酸を得ることにより、従来のバルク反応による合成方法において４０数％程度であった４−メトキシサリチル酸の反応率をほぼ７５％にまで向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の主題は、下記一般式（１）で表されるβレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で下記一般式（２）で表される硫酸ジメチルと反応させることによる、４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法である。
【化１】
【化２】
【化３】
【０００８】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターが、βレゾルシン酸を流入する微細な流路及び硫酸ジメチルを流入する微細な流路と、これらの流路が合流する反応路とが基板上に形成され、前記反応路にて層流を接触させることを特徴とする化学反応装置であることが好適である。
【０００９】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターの流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２であることが好適である。
【００１０】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクターの流速が０．５〜１０μｌ／分となるように設定することが好適である。
【００１１】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、マイクロリアクター内の一方の流路に流入される硫酸ジメチルのモル濃度が、もう一方の流路に流入されるβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍であることが好適である。
【００１２】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、βレゾルシン酸を流入する流路にアルカリ触媒を共存させることが好適である。
【００１３】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍であることが好適である。
【００１４】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液の流速比が２：１〜１：２となるようにマイクロリアクターの流速を設定することが好適である。
【００１５】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、反応路を流れる反応時間が１〜１０分となるように設定することが好適である。
【００１６】
前記４−メトキシサリチル酸の合成方法において、室温条件下にて反応させることが好適である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のマイクロリアクターを用いた４−メトキシサリチル酸の合成方法によれば、室温条件下において、反応収率及び反応速度に優れた４−メトキシサリチル酸を得ることできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態について詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１９】
以下に図面を参照して本発明のマイクロリアクターの説明を行う。図１は本発明にかかる合成方法により用いられたマイクロリアクターの平面図である。
図１のマイクロリアクター１０は、マイクロリアクター１０外部から流入される溶液の流路となる流路１２及び流路１６とが基板に溝として形成されたものである。上記の流路１２及び流路１６は、その一部が合流し反応路１４を形成している。流路１２と開流路１６とからの層流は、反応路１４にて互いに接触し安定な界面を形成する。反応路１４の末端は、流出口１８となっており、ここから目的物の流出を行う。
【００２０】
次にこのマイクロリアクターチップの使用時の動作を、図１を参照して説明する。
外部のマイクロポンプ（図示せず）等により流路１２からβレゾルシン酸、及び流路１６から硫酸ジメチルが注入され、各流路を流れていく。これらの層流は、反応路１４において互いに接触しながら流れて行く。流路の幅はマイクロメートルのオーダーであるので、反応路１４中の層流間の界面は安定して存在することができ、反応は界面を通してのみ行われる。層流の体積に対して界面の表面積が大きいので反応効率は良く、また層流間で起こる拡散は界面を通しての分子拡散のみでマクロな混合は起こらず、相分離を行い易い。また、反応路１４における２層流の接触の仕方は、左右（基板面に対して平行な方向）に並べた流し方でも、上下（基板面に垂直な方向）に重なった流し方でもよい。上下に重なった流し方の場合、反応路の溝をやや深くし、反応液と触媒の比重等を考慮してマイクロリアクターを設計する。
【００２１】
本発明のマイクロリアクターの典型例としては、その流路の直径が１０，０００μｍ程度以下、好ましくは１０〜１０００μｍ程度、より好ましくは５０〜１００μｍ程度のものが挙げられる。流路をこのような範囲にすることでマイクロリアクターの形状は特に限定されない。例えば、キャピラリー状、チューブ状、基板状に流路を形成したものなどが挙げられる。その流路の長さは、合成対象物、反応条件等に応じて変化するが、通常、１〜１００ｃｍ程度、好ましくは５〜５０ｃｍ程度であればよい。
【００２２】
本発明のマイクロリアクターの断面積は、０．００１〜１００ｍｍ２であることが好ましく、０．１〜１０ｍｍ２であることが特に好ましい。
【００２３】
本発明のマイクロリアクターの流速は、好ましくは０．５〜１０μｌ／分の流速が得られるように設定される。
【００２４】
本発明のβレゾルシン酸のモル濃度は硫酸ジメチルのモル濃度の１．５〜３．０倍であることが好ましく、２．０〜２．５倍であることが特に好ましい。
【００２５】
本発明の合成方法において用いられるアルカリ触媒は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド等が挙げられ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。アルカリ触媒の添加量は、βレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．５倍であることが好ましく、２．０〜３．０倍であることが特に好ましい。アルカリ触媒の添加量が１．０倍量より少ないと反応が効率よく進まず、３．５倍量より多いとそれ以上の触媒効果は得られない。
【００２６】
本発明の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液をマイクロリアクターに導入させる流速比は、２：１〜１：２の範囲に設定されるのが好ましく、１：１に設定されるのが特に好ましい。
【００２７】
本発明の合成方法において、反応路を流れる反応時間は１〜１０分であることが好ましい。反応時間が１分より短いと、不純物として未反応物の原料、βレゾルシン酸が残存することになる。また、１０分より長くなると、不純物として過剰にメチル基が付加した１，４−ジメトキシサリチル酸、１，２，４−トリメトキシサリチル酸が生成していまい、高純度の４−メトキシサリチル酸が得られなくなる。
【００２８】
また、合成反応の際に用いられる溶媒としては、前記基質を溶解しやすく、基質と反応しないまたは基質よりも反応性に劣るものであればいかなる溶媒でも用いることが可能であり、基質の種類に応じて適宜選択すれば良い。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、デカン、流動パラフィンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩化物系溶媒などの他、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、水等である。なお、これらの溶媒は２種以上混合して用いてもよい。
【００２９】
本発明のアクリル酸系反応誘導体の合成における温度条件は、室温であればよく、５〜３５℃であることが好ましく、特に１５〜２５℃であることが特に好ましい。
【００３０】
以下に本発明の実施例及び製造例を挙げるが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３１】
＜βレゾルシン酸と硫酸ジメチルの濃度比の検討＞
試験例１−１〜１−４
硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の等倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ２分、５分、１０分、３０分となるように、流速をそれぞれ４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分、０．２６８μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例１−１〜１−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例１−１〜１−４のＨＰＬＣ面積比結果を図２に示す。
【００３２】
試験例２−１〜２−７
上記試験例に準じて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．０ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウムの混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ０．５分、１分、２分、５分、１０分、３０分、６０分となるように、流速をそれぞれ１６．１μｍ／分、８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分、０．２６８μｍ／分、０．１３４μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例２−１〜２−７）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例２−１〜２−７のＨＰＬＣ面積比結果を図３に示す。
【００３３】
試験例３−１〜３−４
上記試験例に準じて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．０ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．２５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例３−１〜３−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例３−１〜３−４）のＨＰＬＣ面積比結果を図４に示す。
【００３４】
図２〜４に示すように、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．０倍量、及び２．５倍量となるように反応させた場合、反応時間を１〜１０分となるようにに流速設定すると、目的物の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成することができた（試験例２−２〜２−５，試験例２−２〜２−５）。一方、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０倍量となるように反応させ、反応時間を２分に流速設定した場合（試験例１−１）には、効率良く４−メトキシサリチル酸を生成させることができなかった。
したがって、本発明の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成させるためには、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍量であることが好ましいことが明らかとなった。
【００３５】
＜βレゾルシン酸とアルカリ触媒の濃度比の検討＞
試験例４−１〜４−４
続いて上記試験例に準じて、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．５ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチル１．０ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合水溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（試験例４−１〜４−４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはその流路が２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。試験例４−１〜４−４）のＨＰＬＣ面積比結果を図５に示す。
【００３６】
図６に示すように、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように混合した試験例４−１〜４−４は、反応時間が１〜１０分の場合において目的物の４−メトキシサリチル酸を効率良く生成しているといえる。なお、水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度に対して１．０倍量、及び２．０倍量の場合においても上記試験例４−１〜４−４と同様、反応時間が１〜１０分の場合において４−メトキシサリチル酸を効率良く生成できた。
また、水酸化カリウム以外のアルカリ触媒についても同様の結果を得ることができた。
したがって、本発明の４−メトキシサリチル酸の生成において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍量が好ましいことが明らかとなった。
【００３７】
＜反応時間の検討＞
実施例１〜４
硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５倍量となるよう、さらに水酸化カリウムのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の３．０倍量となるように、一方の導入経路にβレゾルシン酸を０．５ｍｍｏｌ／ｌ、及び水酸化カリウムを１．５ｍｍｏｌ／ｌ含む水溶液を、もう一方の導入経路に硫酸ジメチルを１．２５ｍｍｏｌ／ｌ、及びアセトンを含む溶液を、フローリアクター内に注入した。
また、βレゾルシン酸／水酸化カリウム混合水溶液と、硫酸ジメチル／アセトン混合溶液の流速比が１：１となるように設定した。そして、反応路を流れる反応時間がそれぞれ１分、２分、５分、１０分となるように、流速をそれぞれ８．０５μｍ／分、４．２０５μｍ／分、１．６１μｍ／分、０．８０５μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（実施例１〜４）。なお、室温を２５℃に設定し、マイクロリアクターはガラスチップの断面積が０．００３３１３ｍｍ２、長さが１２０ｍｍであり、シリコーンチューブの断面積が０．００７８５０ｍｍ２、長さが２０００ｍｍのものを使用した。
得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）で分離・分析した。実施例１〜４のＨＰＬＣ面積比結果を図６に示す。
【００３８】
比較例１〜３
上記実施例１〜４と同じ処方にて、反応時間がそれぞれ３０分、６０分となるように流速をそれぞれ０．２６８μｍ／分、０．１３４μｍ／分に設定し、４−メトキシサリチル酸の合成を行った（比較例１〜２）。また、比較例３として、従来のフラスコを用いた合成方法（バルク）にて４−メトキシサリチル酸の合成を行った。以上の得られた合成物を高速液体クロマトグラフフィーで分離・分析した。そして、比較例１〜３のＨＰＬＣ面積比結果を図６に示す。
【００３９】
図６に示すように、反応時間が３０分、６０分となるように設定した比較例１及び比較例２は、目的物である４−メトキシサリチル酸の反応収率が５０％にも満たない値を示した。そして反応時間を長く設定した為に、過剰にメチル基が付加した副生成物（１，４−ジメトキシサリチル酸）も多く生成された。また、比較例３の従来のフラスコによる合成方法（バルク）により得られた反応収率も同様に、４−メトキシサリチル酸の反応収率は悪く、４５％程度となった。
一方で、反応路を流れる反応時間が５分となるように設定した実施例３は、最も反応収率に優れる結果となり、約７３％の反応収率を達成することが明らかとなった。なお、同処方にて反応時間が１分、２分、１０分と設定した実施例１，２，４においても反応収率に優れ、６０％以上の反応収率を達成することが明らかとなった。
【００４０】
以上の検討結果から、室温にて、硫酸ジメチルのモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍量になるように調製し、そしてアルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の２．５〜３．０倍量となるように調整し、βレゾルシン酸／水酸化カリウムと硫酸ジメチルの流速比が２：１〜１：２、反応経路を流れる反応時間が１〜１０分になるように設定したマイクロリアクターを用いて合成反応させると、反応収率及び純度に極めて優れた４−メトキシサリチル酸を得ることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明にかかる合成方法により用いられたマイクロリアクターの平面図である。
【図２】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図３】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図４】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図５】本発明にかかる合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【図６】本発明にかかる合成方法、及び従来の合成方法により得られた４−メトキシサリチル酸及び副生成物のＨＰＬＣ面積比結果である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるβレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で下記一般式（２）で表される硫酸ジメチルと反応させることによる、下記一般式（３）で表される４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【請求項２】
請求項１に記載の合成方法において、マイクロリアクターが、βレゾルシン酸を流入する微細な流路及び硫酸ジメチルを流入する微細な流路と、これらの流路が合流する反応路とが基板上に形成され、前記反応路にて層流を接触させることを特徴とする化学反応装置であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクターの流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクターの流速が０．５〜１０μｌ／分となるように設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクター内の一方の流路に流入される硫酸ジメチルのモル濃度が、もう一方の流路に流入されるβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の合成方法において、βレゾルシン酸を流入する流路にアルカリ触媒を共存させることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項７】
請求項６に記載の合成方法において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれかに記載の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液の流速比が２：１〜１：２となるようにマイクロリアクターの流速を設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の合成方法において、反応路を流れる反応時間が１〜１０分となるようにマイクロリアクターの流速を設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の合成方法において、室温条件下にて反応させることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるβレゾルシン酸を、マイクロリアクター内で下記一般式（２）で表される硫酸ジメチルと反応させることによる、下記一般式（３）で表される４−メトキシサリチル酸を合成することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【請求項２】
請求項１に記載の合成方法において、マイクロリアクターが、βレゾルシン酸を流入する微細な流路及び硫酸ジメチルを流入する微細な流路と、これらの流路が合流する反応路とが基板上に形成され、前記反応路にて層流を接触させることを特徴とする化学反応装置であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクターの流路の断面積が０．００１〜１００ｍｍ２であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクターの流速が０．５〜１０μｌ／分となるように設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の合成方法において、マイクロリアクター内の一方の流路に流入される硫酸ジメチルのモル濃度が、もう一方の流路に流入されるβレゾルシン酸のモル濃度の１．５〜３．０倍であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の合成方法において、βレゾルシン酸を流入する流路にアルカリ触媒を共存させることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項７】
請求項６に記載の合成方法において、アルカリ触媒のモル濃度がβレゾルシン酸のモル濃度の１．０〜３．０倍であることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれかに記載の合成方法において、βレゾルシン酸／アルカリ触媒水溶液と硫酸ジメチル／有機溶媒溶液の流速比が２：１〜１：２となるようにマイクロリアクターの流速を設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の合成方法において、反応路を流れる反応時間が１〜１０分となるようにマイクロリアクターの流速を設定することを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の合成方法において、室温条件下にて反応させることを特徴とする４−メトキシサリチル酸の合成方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−３０９４０（Ｐ２０１０−３０９４０Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１９３５４０（Ｐ２００８−１９３５４０）
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
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