４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸誘導体の効率的不斉合成
【課題】 医薬として有用な２−オキソイミダゾール誘導体の中間体の不斉合成を提供することにある。
【解決手段】式(II)で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合して得られた式(III)で表される化合物を還元し式(IV)で表される化合物とし、該化合物を水素化して式（V）で表される化合物とし、式(VI)で表される化合物と縮合して式(VII)で表される化合物とし、ニトロ基を還元後、カルボジイミダゾールと反応して化合物(XI)としたのち、最後に塩基で処理することにより式(I)で表される化合物を得る。
式(I)で表される化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物の中間体として有用である。
【化１】
【解決手段】式(II)で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合して得られた式(III)で表される化合物を還元し式(IV)で表される化合物とし、該化合物を水素化して式（V）で表される化合物とし、式(VI)で表される化合物と縮合して式(VII)で表される化合物とし、ニトロ基を還元後、カルボジイミダゾールと反応して化合物(XI)としたのち、最後に塩基で処理することにより式(I)で表される化合物を得る。
式(I)で表される化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物の中間体として有用である。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野で有用な発明である。更に詳しくは、本発明は、医薬の分野で有用な化合物の中間体の不斉合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
国際公報ＷＯ９８／５４１６８号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，５０６１−５０６３頁及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、９巻、１８７１−１８７７頁は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する化合物が開示されており、なかでも式（Ａ）
【０００３】
【化１】
で表される化合物（以下、「化合物Ａ」という）は、ノシセプチン受容体へのノシセプチンの結合を選択的に阻害する作用を有するものとして特に優れている。
【０００４】
ところで、ＷＯ９８／５４１６８号においては、ラセミ混合物を得た後にラセミ分割することにより、化合物Ａを得ているが、該化合物を工業的に合成するにあたっては、ラセミ分割より簡便な製造方法が求められる。
【特許文献１】国際公報ＷＯ９８／５４１６８号
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５０６１−５０６３頁、
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、９巻、１８７１−１８７７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬として有用な化合物Aを代表とする、２−オキソイミダゾール誘導体の不斉合成方法を提供することにある。すなわち、本発明の目的は、従来、ラセミ分割の手法により調製していた化合物を効率よく合成することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は、
１） 式（II）
【０００７】
【化２】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【０００８】
【化３】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【０００９】
【化４】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【００１０】
【化５】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【００１１】
【化６】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(V)で表される化合物と式(VI)
【００１２】
【化７】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VII)
【００１３】
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VII)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIX)
【００１４】
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIX)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IX)
【００１５】
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(I)
【００１６】
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法、を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、式(II)で表される化合物を原料として、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて同様の反応を行なう、式(Ib)
【００１８】
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２０】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
【００２１】
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−アミル基等が挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
「低級アルキルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「1又は2環性脂肪族炭素環基」とは、飽和の脂肪族炭素環基であって、1、又は2環性の環式基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［2.5］オクタン−5−イル基、スピロ［2.5］オクタン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［3.5］ノナン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基、スピロ［４.5］デカン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−８−イル基等が挙げられる。
【００２５】
アミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられる。
【００２６】
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、tert-ブチル基；トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明の製造方法について、具体例を挙げて詳細に説明する。
工程１：
工程１は、式（II）
【００２８】
【化１３】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【００２９】
【化１４】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【００３０】
【化１５】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００３１】
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの使用量としては、式(II)で表される化合物1モルにつき、１〜２モルが例示され、好ましくは１〜１．３モルが推奨される。
【００３２】
縮合反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、具体的には、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、アセトニトリル等が例示される。
【００３３】
反応温度としては５０〜１００℃が例示され、好ましくは６０〜８０℃が推奨される。
【００３４】
反応時間としては、通常３〜６時間が例示される。
【００３５】
式（II）で表される化合物は、WO98/54168号に記載のものが使用可能である。ここで、Ｐにおけるアミノ保護基としては、後述する工程、特に工程３において安定である必要があり、例えばtert-ブチルオキシカルボニル基が推奨される。
【００３６】
尚、Ｐが、式（Ｚ）
【００３７】
【化１６】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）である場合のＣＹとしては、例えば、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［2.5］オクタン−5−イル基、スピロ［2.5］オクタン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［3.5］ノナン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基、スピロ［４.5］デカン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−８−イル基等が挙げられ、中でもシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基等が推奨される。
【００３８】
又、Ｒ１として好ましくは、メチル基、エチル基等が例示される。
【００３９】
工程２：
工程２は、式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【００４０】
【化１７】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００４１】
この反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル等が例示される。
【００４２】
還元方法としては、
１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、
２）カルボン酸存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、又は
３）金属触媒存在化での水素添加反応、が挙げられる。
【００４３】
１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元（Tetrahedron: Asymmetry 1455頁、1994年）
この反応は、式（III）で表される化合物を、有機溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するものである。
【００４４】
還元剤の使用量としては、式（III）で表される化合物１モルに対して１〜４モルが挙げられ、好ましくは２〜３モルが推奨される。
【００４５】
反応温度としては−１０〜５０℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜２４時間が挙げられる。
【００４６】
この反応は、窒素ガス、アルゴン等の不活ガスの存在下で反応を行なうことが好ましい。
【００４７】
２）カルボン酸存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる還元
この反応は、式（III）で表される化合物を、有機溶媒中、カルボン酸存在下で水素化ホウ素ナトリウムにより還元するものである。
【００４８】
カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリフルオロ酢酸等が例示され、好ましくはトリフルオロ酢酸が推奨される。
【００４９】
水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、式（III）で表される化合物１モルに対して１〜３モルが挙げられ、好ましくは１．５〜２．５モルが推奨される。
【００５０】
カルボン酸の使用量としては、水素化ホウ素ナトリウム1モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１．５〜３モルが推奨される。
【００５１】
反応温度としては−１００〜０℃が例示され、好ましくは−８０〜−２０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜４時間が挙げられる。
【００５２】
この反応は、窒素ガス、アルゴン等の不活ガスの存在下で反応を行なうことが好ましい。
【００５３】
３）金属触媒存在化での水素添加反応
式(III)で表される化合物を、有機溶媒中、金属触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行い、式(IV)で表される化合物を得る。
【００５４】
金属触媒としては、パラジウム炭素が例示される。
【００５５】
金属触媒の使用量としては、式（III）で表される化合物１００重量部に対して１０〜１００重量部が挙げられ、好ましくは１０〜２０重量部が推奨される。
【００５６】
反応温度としては０〜５０℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜２４時間が挙げられる。
【００５７】
工程２として好ましくは、１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、又は２）カルボン酸存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が例示され、特に、トリフルオロ酢酸存在下での水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が推奨される。
【００５８】
例えば、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いる場合は、テトラヒドロホウ酸ナトリウムのテトラヒドロフラン懸濁液にトリフルオロ酢酸を５〜１０℃にて約２０分かけて加え、これを０℃で約２５分撹拌したのち、さらにトリフルオロ酢酸を一気に加え、還元剤を調製する。そして、該懸濁液中に式(III)で表される化合物を加えて、−７８〜−２０℃まで温度で還元反応を行なった後、該反応液中に２５％アンモニア水を１時間かけて加え、さらに−２０℃で１時間撹拌を行なう等の作業により過剰の還元剤を分解することができる。
【００５９】
工程３：
工程３は、式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【００６０】
【化１８】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００６１】
すなわち、式(IV)で表される化合物を、有機溶媒中、金属触媒を用いて、水素雰囲気下で水素化することにより化合物(V)を得ることができる。
【００６２】
金属触媒としては、パラジウム−炭素が例示される。
【００６３】
金属触媒の使用量としては、式(IV)で表される化合物100重量部につき、１〜１００重量部が例示され、好ましくは５〜１５重量部が推奨される。
【００６４】
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【００６５】
水素圧としては、１〜５気圧等が例示され、好ましくは２〜４気圧等が推奨される。
【００６６】
反応温度としては０〜５℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨される。
【００６７】
反応時間としては、通常２〜６時間が例示される。
【００６８】
工程４；
工程４は、式(V)で表される化合物と式(VI)
【００６９】
【化１９】
［式中、Ｘ１及びＲ２は、前記に同じである］で表される化合物とを、好ましくは塩基の存在下で縮合し式(VII)
【００７０】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００７１】
この反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ＴＨＦ等が例示される。
【００７２】
式(VI)で表される化合物の使用量としては、式(V)で表される化合物1モルにつき１〜１．５モルが例示され、好ましくは１〜１．１モルが推奨される。
【００７３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示され、好ましくは炭酸ナトリウムが推奨される。
【００７４】
塩基の使用量としては、式(V)で表される化合物1モルにつき１〜１．５モルが例示され、好ましくは１〜１．２モルが推奨される。
【００７５】
反応温度としては、５０〜１００℃が例示され、好ましくは７０〜９０℃が推奨される。
【００７６】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【００７７】
式(VI)において、Ｒ２として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基等が推奨される。
【００７８】
Ｘ１としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲンが例示され、好ましくはフッ素原子が推奨される。
【００７９】
そして、式(VI)で表される化合物としては、WO98/54168号に記載のものが例示される。
【００８０】
工程５：
工程５は、式(VII)で表される化合物のニトロ基を水素化して式(IIX)
【００８１】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００８２】
水素化は、有機溶媒中、金属触媒の存在下で行なわれ、例えばパラジウム−炭素が例示される。
【００８３】
金属触媒の使用量としては、式(VII)で表される化合物１００重量部につき１〜１００重量部が例示され、好ましくは５〜１５重量部が推奨される。
【００８４】
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【００８５】
水素圧としては、例えば１〜５気圧が例示され、好ましくは２〜４気圧が推奨される。
【００８６】
反応温度としては、０〜５０℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨される。
【００８７】
反応時間としては、通常２〜６時間が例示される。
【００８８】
工程６：
工程６は、式(IIX)で表される化合物を、有機溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させることにより、式(IX)
【００８９】
【化２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００９０】
カルボニル化合物としては、例えばカルボニルイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、尿素等が例示され、好ましくはカルボニルイミダゾール、炭酸ジエチル等が推奨される。
【００９１】
カルボニル化合物の使用量としては、式(IIX)で表される化合物1モルにつき、１〜２モルが例示され、好ましくは１〜１．３モルが推奨される。
【００９２】
有機溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル等が例示され、好ましくはＴＨＦが推奨される。
【００９３】
反応温度としては、０〜５０℃が例示され、好ましくは０〜２０℃が推奨される。
【００９４】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【００９５】
工程７：
工程７は、式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させることにより、式(I)
【００９６】
【化２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００９７】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド等が例示され、好ましくは炭酸ナトリウムが推奨される。
【００９８】
塩基の使用量としては、式(XI)で表される化合物1モルにつき０．３〜２モルが例示され、好ましくは０．５〜１．０モルが推奨される。
【００９９】
反応は、有機溶媒中で行なわれ、例えばメタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【０１００】
反応温度としては、５０〜１００℃が例示され、好ましくは５０〜８０℃が推奨される。
【０１０１】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【０１０２】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に工程１から７の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
【０１０３】
保護基の除去方法は、保護基の種類及び式（Ｉ）で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【０１０４】
尚、上記反応において、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて同様の反応を行い、式（Ib）
【０１０５】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得ることも可能である。
【０１０６】
上記方法で得られた式(I)で表される化合物（Ｐが、アミノ保護基の場合）は、以下の方法により化合物Ａに導くことができる。
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
参考薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、化合物Ａによる［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果、化合物Ａは１．８ｎＭであった。
【０１０９】
参考薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、化合物ＡによるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果、化合物Ａは、１８ｎＭであった。
【実施例】
【０１１０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。1Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製、ＡＬ−４００−２（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【０１１１】
実施例
１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
１）メチル ４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル １−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート７６２．７ｇのメタノール２．５Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）１５７．４ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて４時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール−水（３００ｍＬ−２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧留去して表題化合物５２０ｇを淡燈色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
２）１−ｔ−ブチル ３−メチル ４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１１００ｇおよびジ−ｔ−ブチル ジカーボネート１２７４ｍＬの水−ジオキサン（１：１）６．６Ｌの溶液に無水炭酸水素ナトリウム９８３ｇを１０分かけて注意深く加えた。室温にて３時間撹拌したのち、水６．０Ｌで希釈してから酢酸エチル４．５Ｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１４８０ｇを淡赤褐色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２０２．３［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１３】
３）１−ｔ−ブチル ３−メチル ４−｛[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アミノ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１４８０ｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６．０Ｌ溶液に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン８２６ｍＬおよび酢酸３９６ｍＬを加え６５℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル１２．０Ｌで希釈したのち有機層を水９．０Ｌ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．０Ｌおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１９４０ｇを黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
４）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２９５ｇのテトラヒドロフラン５．７Ｌ懸濁液にトリフルオロ酢酸１２２４ｍＬを５−１０℃にて２０分かけて加えた。これを０℃で２５分撹拌したのち、さらにトリフルオロ酢酸５４６ｍＬを一気に加え、−７８℃に冷却した。この反応液に上記３で得た化合物１４２０ｇのアセトニトリル１．８Ｌの溶液を１時間かけて滴下して加えたのち、−７８℃で１．５時間撹拌し、−２０℃まで昇温後に２５％アンモニア水溶液を１時間かけて加えた。さらに−２０℃で１時間撹拌後、徐々に室温まで戻し、３０分室温にて撹拌したのち水１１．０Ｌ中にこの反応液を注いだ。この溶液を酢酸エチル１１．０Ｌおよび４．３Ｌで抽出し、酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１６６０ｇを微褐色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，３．７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
５）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
上記４で得た化合物１１６０ｇおよび酢酸２３８ｍＬのメタノール２．５Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）２９３ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて４時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣を水４．６Ｌに溶解したのち、この溶液をメチル−ｔ−ブチルエーテル３．５Ｌで洗浄した。メチル−ｔ−ブチルエーテル層を水２．３Ｌで再度抽出後、水層を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、この水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル−テトラヒドロフラン（２：１）７．０Ｌおよび酢酸エチル（３．５Ｌ＋１．７Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物５８０ｇを無色透明の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２０３．３［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１６】
６）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−[（２−ニトロフェニル）アミノ]ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記５で得た化合物５８０ｇのジメチルホルムアミド２．９Ｌ溶液にオルト−フルオロニトロアニリン２６０ｍＬおよび炭酸ナトリウム２８６ｇを順次加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応液を１０℃まで冷却後、水５．０Ｌを加えたのち酢酸エチル（４．５Ｌ＋３．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水３．５Ｌおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物８６０ｇを黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ）２．９４（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１７】
７）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−[（２−アミノフェニル）アミノ]ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
上記６で得た化合物７８０ｇのテトラヒドロフラン３．０Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）１５６ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて１．５時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール３００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル８．０Ｌに溶解したのち、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。この溶液にシリカゲル４００ｇを加えて撹拌後、濾過により固体を除いたのち溶媒を減圧留去して表題化合物６４０ｇを黒色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ）３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，４．１Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ）３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ），６．６６−６．７９（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２９４．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１８】
８）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記７で得た化合物６４０ｇのテトラヒドロフラン４．０Ｌ溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール３５６ｇのテトラヒドロフラン５００ｍＬ懸濁液を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル６．０Ｌで希釈したのち有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液４．４Ｌおよび飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して表題化合物７２０ｇを茶色の泡状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．３０（３Ｈ，ｍ）３．４４（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．６８（３Ｈ，ｍ）７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１９】
９）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記８で得た化合物１６８０ｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６．８Ｌ溶液に炭酸ナトリウム２５６ｇを加えて７０℃にて１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をエチルメチルケトン７．５Ｌおよびテトラヒドロフラン３．４Ｌに溶かした。この溶液を１Ｎ塩酸水溶液５．０Ｌおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール５．０Ｌに懸濁し、５０℃にて１時間撹拌後、室温にてさらに２０時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、得られた白色個体をメチル−ｔ−ブチルエーテル７００ｍＬで３回洗浄したのちオーブンで真空下乾燥することで標題化合物５０９ｇ（純度９９．９％，光学純度９９．９％）を白色固体として得た。濾液を集めて減圧濃縮後、同様の操作を行うことで第２晶４５．０ｇ（純度９９．６％，光学純度９９．８％）および第３晶（純度９９．３％，光学純度９８．６％）を得た。
【０１２０】
純度、光学純度は下記カラム条件により決定した。
純度
カラム：ＹＭＣ社製 ＯＤＳ ＡＱ−３０３、２５０Ｘ４．６ ｍｍ
カラム温度：４０℃
溶出速度：１．０ｍｌ/ｍiｎ
溶出液：０．１％リン酸水溶液：アセトニトリル＝８０：２０−（グラジエント、１０ｍiｎ）−４０:６０−（グラジエント、１０ｍiｎ）
検出：ＵＶ ２１０ ｎｍ
【０１２１】
光学純度
カラム：ダイセル社製 ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＡＤ，２５０Ｘ４．６ ｍｍ
カラム温度：２５℃
溶出速度：１．０ｍｌ/ｍiｎ
溶出液：ヘキサン/２−プロパノール/ジエチルアミン＝９００/１００/１
検出：ＵＶ ２８０ ｎｍ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．０５（２Ｈ，ｍ）３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｍ）４．２２−４．６２（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１２（４Ｈ，ｍ）９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
化合物（Ａ）は医薬として有用であり、本発明は、化合物（Ａ）の中間体である式（I）で表される化合物の工業的に有利な不斉合成方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野で有用な発明である。更に詳しくは、本発明は、医薬の分野で有用な化合物の中間体の不斉合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
国際公報ＷＯ９８／５４１６８号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，５０６１−５０６３頁及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、９巻、１８７１−１８７７頁は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する化合物が開示されており、なかでも式（Ａ）
【０００３】
【化１】
で表される化合物（以下、「化合物Ａ」という）は、ノシセプチン受容体へのノシセプチンの結合を選択的に阻害する作用を有するものとして特に優れている。
【０００４】
ところで、ＷＯ９８／５４１６８号においては、ラセミ混合物を得た後にラセミ分割することにより、化合物Ａを得ているが、該化合物を工業的に合成するにあたっては、ラセミ分割より簡便な製造方法が求められる。
【特許文献１】国際公報ＷＯ９８／５４１６８号
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５０６１−５０６３頁、
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、９巻、１８７１−１８７７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬として有用な化合物Aを代表とする、２−オキソイミダゾール誘導体の不斉合成方法を提供することにある。すなわち、本発明の目的は、従来、ラセミ分割の手法により調製していた化合物を効率よく合成することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は、
１） 式（II）
【０００７】
【化２】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【０００８】
【化３】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【０００９】
【化４】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【００１０】
【化５】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【００１１】
【化６】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(V)で表される化合物と式(VI)
【００１２】
【化７】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VII)
【００１３】
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VII)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIX)
【００１４】
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIX)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IX)
【００１５】
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(I)
【００１６】
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法、を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、式(II)で表される化合物を原料として、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて同様の反応を行なう、式(Ib)
【００１８】
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２０】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
【００２１】
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−アミル基等が挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
「低級アルキルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「1又は2環性脂肪族炭素環基」とは、飽和の脂肪族炭素環基であって、1、又は2環性の環式基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［2.5］オクタン−5−イル基、スピロ［2.5］オクタン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［3.5］ノナン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基、スピロ［４.5］デカン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−８−イル基等が挙げられる。
【００２５】
アミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられる。
【００２６】
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、tert-ブチル基；トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明の製造方法について、具体例を挙げて詳細に説明する。
工程１：
工程１は、式（II）
【００２８】
【化１３】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【００２９】
【化１４】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【００３０】
【化１５】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００３１】
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの使用量としては、式(II)で表される化合物1モルにつき、１〜２モルが例示され、好ましくは１〜１．３モルが推奨される。
【００３２】
縮合反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、具体的には、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、アセトニトリル等が例示される。
【００３３】
反応温度としては５０〜１００℃が例示され、好ましくは６０〜８０℃が推奨される。
【００３４】
反応時間としては、通常３〜６時間が例示される。
【００３５】
式（II）で表される化合物は、WO98/54168号に記載のものが使用可能である。ここで、Ｐにおけるアミノ保護基としては、後述する工程、特に工程３において安定である必要があり、例えばtert-ブチルオキシカルボニル基が推奨される。
【００３６】
尚、Ｐが、式（Ｚ）
【００３７】
【化１６】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）である場合のＣＹとしては、例えば、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［2.5］オクタン−5−イル基、スピロ［2.5］オクタン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［3.5］ノナン−６−イル基、スピロ［3.5］ノナン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基、スピロ［４.5］デカン−７−イル基、スピロ［４.5］デカン−８−イル基等が挙げられ、中でもシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［2.5］オクタン−４−イル基、スピロ［3.5］ノナン−5−イル基、スピロ［４.5］デカン−６−イル基等が推奨される。
【００３８】
又、Ｒ１として好ましくは、メチル基、エチル基等が例示される。
【００３９】
工程２：
工程２は、式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【００４０】
【化１７】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００４１】
この反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル等が例示される。
【００４２】
還元方法としては、
１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、
２）カルボン酸存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、又は
３）金属触媒存在化での水素添加反応、が挙げられる。
【００４３】
１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元（Tetrahedron: Asymmetry 1455頁、1994年）
この反応は、式（III）で表される化合物を、有機溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するものである。
【００４４】
還元剤の使用量としては、式（III）で表される化合物１モルに対して１〜４モルが挙げられ、好ましくは２〜３モルが推奨される。
【００４５】
反応温度としては−１０〜５０℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜２４時間が挙げられる。
【００４６】
この反応は、窒素ガス、アルゴン等の不活ガスの存在下で反応を行なうことが好ましい。
【００４７】
２）カルボン酸存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる還元
この反応は、式（III）で表される化合物を、有機溶媒中、カルボン酸存在下で水素化ホウ素ナトリウムにより還元するものである。
【００４８】
カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリフルオロ酢酸等が例示され、好ましくはトリフルオロ酢酸が推奨される。
【００４９】
水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、式（III）で表される化合物１モルに対して１〜３モルが挙げられ、好ましくは１．５〜２．５モルが推奨される。
【００５０】
カルボン酸の使用量としては、水素化ホウ素ナトリウム1モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１．５〜３モルが推奨される。
【００５１】
反応温度としては−１００〜０℃が例示され、好ましくは−８０〜−２０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜４時間が挙げられる。
【００５２】
この反応は、窒素ガス、アルゴン等の不活ガスの存在下で反応を行なうことが好ましい。
【００５３】
３）金属触媒存在化での水素添加反応
式(III)で表される化合物を、有機溶媒中、金属触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行い、式(IV)で表される化合物を得る。
【００５４】
金属触媒としては、パラジウム炭素が例示される。
【００５５】
金属触媒の使用量としては、式（III）で表される化合物１００重量部に対して１０〜１００重量部が挙げられ、好ましくは１０〜２０重量部が推奨される。
【００５６】
反応温度としては０〜５０℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨され、反応時間としては、通常、２〜２４時間が挙げられる。
【００５７】
工程２として好ましくは、１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元、又は２）カルボン酸存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が例示され、特に、トリフルオロ酢酸存在下での水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が推奨される。
【００５８】
例えば、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いる場合は、テトラヒドロホウ酸ナトリウムのテトラヒドロフラン懸濁液にトリフルオロ酢酸を５〜１０℃にて約２０分かけて加え、これを０℃で約２５分撹拌したのち、さらにトリフルオロ酢酸を一気に加え、還元剤を調製する。そして、該懸濁液中に式(III)で表される化合物を加えて、−７８〜−２０℃まで温度で還元反応を行なった後、該反応液中に２５％アンモニア水を１時間かけて加え、さらに−２０℃で１時間撹拌を行なう等の作業により過剰の還元剤を分解することができる。
【００５９】
工程３：
工程３は、式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【００６０】
【化１８】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００６１】
すなわち、式(IV)で表される化合物を、有機溶媒中、金属触媒を用いて、水素雰囲気下で水素化することにより化合物(V)を得ることができる。
【００６２】
金属触媒としては、パラジウム−炭素が例示される。
【００６３】
金属触媒の使用量としては、式(IV)で表される化合物100重量部につき、１〜１００重量部が例示され、好ましくは５〜１５重量部が推奨される。
【００６４】
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【００６５】
水素圧としては、１〜５気圧等が例示され、好ましくは２〜４気圧等が推奨される。
【００６６】
反応温度としては０〜５℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨される。
【００６７】
反応時間としては、通常２〜６時間が例示される。
【００６８】
工程４；
工程４は、式(V)で表される化合物と式(VI)
【００６９】
【化１９】
［式中、Ｘ１及びＲ２は、前記に同じである］で表される化合物とを、好ましくは塩基の存在下で縮合し式(VII)
【００７０】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００７１】
この反応は、有機溶媒中で行なうことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ＴＨＦ等が例示される。
【００７２】
式(VI)で表される化合物の使用量としては、式(V)で表される化合物1モルにつき１〜１．５モルが例示され、好ましくは１〜１．１モルが推奨される。
【００７３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示され、好ましくは炭酸ナトリウムが推奨される。
【００７４】
塩基の使用量としては、式(V)で表される化合物1モルにつき１〜１．５モルが例示され、好ましくは１〜１．２モルが推奨される。
【００７５】
反応温度としては、５０〜１００℃が例示され、好ましくは７０〜９０℃が推奨される。
【００７６】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【００７７】
式(VI)において、Ｒ２として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基等が推奨される。
【００７８】
Ｘ１としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲンが例示され、好ましくはフッ素原子が推奨される。
【００７９】
そして、式(VI)で表される化合物としては、WO98/54168号に記載のものが例示される。
【００８０】
工程５：
工程５は、式(VII)で表される化合物のニトロ基を水素化して式(IIX)
【００８１】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００８２】
水素化は、有機溶媒中、金属触媒の存在下で行なわれ、例えばパラジウム−炭素が例示される。
【００８３】
金属触媒の使用量としては、式(VII)で表される化合物１００重量部につき１〜１００重量部が例示され、好ましくは５〜１５重量部が推奨される。
【００８４】
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【００８５】
水素圧としては、例えば１〜５気圧が例示され、好ましくは２〜４気圧が推奨される。
【００８６】
反応温度としては、０〜５０℃が例示され、好ましくは２０〜３０℃が推奨される。
【００８７】
反応時間としては、通常２〜６時間が例示される。
【００８８】
工程６：
工程６は、式(IIX)で表される化合物を、有機溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させることにより、式(IX)
【００８９】
【化２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００９０】
カルボニル化合物としては、例えばカルボニルイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、尿素等が例示され、好ましくはカルボニルイミダゾール、炭酸ジエチル等が推奨される。
【００９１】
カルボニル化合物の使用量としては、式(IIX)で表される化合物1モルにつき、１〜２モルが例示され、好ましくは１〜１．３モルが推奨される。
【００９２】
有機溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル等が例示され、好ましくはＴＨＦが推奨される。
【００９３】
反応温度としては、０〜５０℃が例示され、好ましくは０〜２０℃が推奨される。
【００９４】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【００９５】
工程７：
工程７は、式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させることにより、式(I)
【００９６】
【化２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得るものである。
【００９７】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド等が例示され、好ましくは炭酸ナトリウムが推奨される。
【００９８】
塩基の使用量としては、式(XI)で表される化合物1モルにつき０．３〜２モルが例示され、好ましくは０．５〜１．０モルが推奨される。
【００９９】
反応は、有機溶媒中で行なわれ、例えばメタノール、ＴＨＦ等が例示される。
【０１００】
反応温度としては、５０〜１００℃が例示され、好ましくは５０〜８０℃が推奨される。
【０１０１】
反応時間としては、通常１０〜２４時間が例示される。
【０１０２】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に工程１から７の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
【０１０３】
保護基の除去方法は、保護基の種類及び式（Ｉ）で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【０１０４】
尚、上記反応において、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて同様の反応を行い、式（Ib）
【０１０５】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得ることも可能である。
【０１０６】
上記方法で得られた式(I)で表される化合物（Ｐが、アミノ保護基の場合）は、以下の方法により化合物Ａに導くことができる。
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
参考薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、化合物Ａによる［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果、化合物Ａは１．８ｎＭであった。
【０１０９】
参考薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、化合物ＡによるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果、化合物Ａは、１８ｎＭであった。
【実施例】
【０１１０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。1Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製、ＡＬ−４００−２（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【０１１１】
実施例
１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
１）メチル ４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル １−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート７６２．７ｇのメタノール２．５Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）１５７．４ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて４時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール−水（３００ｍＬ−２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧留去して表題化合物５２０ｇを淡燈色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
２）１−ｔ−ブチル ３−メチル ４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１１００ｇおよびジ−ｔ−ブチル ジカーボネート１２７４ｍＬの水−ジオキサン（１：１）６．６Ｌの溶液に無水炭酸水素ナトリウム９８３ｇを１０分かけて注意深く加えた。室温にて３時間撹拌したのち、水６．０Ｌで希釈してから酢酸エチル４．５Ｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１４８０ｇを淡赤褐色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２０２．３［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１３】
３）１−ｔ−ブチル ３−メチル ４−｛[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アミノ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１４８０ｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６．０Ｌ溶液に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン８２６ｍＬおよび酢酸３９６ｍＬを加え６５℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル１２．０Ｌで希釈したのち有機層を水９．０Ｌ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．０Ｌおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１９４０ｇを黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
４）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２９５ｇのテトラヒドロフラン５．７Ｌ懸濁液にトリフルオロ酢酸１２２４ｍＬを５−１０℃にて２０分かけて加えた。これを０℃で２５分撹拌したのち、さらにトリフルオロ酢酸５４６ｍＬを一気に加え、−７８℃に冷却した。この反応液に上記３で得た化合物１４２０ｇのアセトニトリル１．８Ｌの溶液を１時間かけて滴下して加えたのち、−７８℃で１．５時間撹拌し、−２０℃まで昇温後に２５％アンモニア水溶液を１時間かけて加えた。さらに−２０℃で１時間撹拌後、徐々に室温まで戻し、３０分室温にて撹拌したのち水１１．０Ｌ中にこの反応液を注いだ。この溶液を酢酸エチル１１．０Ｌおよび４．３Ｌで抽出し、酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物１６６０ｇを微褐色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，３．７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
５）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
上記４で得た化合物１１６０ｇおよび酢酸２３８ｍＬのメタノール２．５Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）２９３ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて４時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣を水４．６Ｌに溶解したのち、この溶液をメチル−ｔ−ブチルエーテル３．５Ｌで洗浄した。メチル−ｔ−ブチルエーテル層を水２．３Ｌで再度抽出後、水層を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、この水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル−テトラヒドロフラン（２：１）７．０Ｌおよび酢酸エチル（３．５Ｌ＋１．７Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物５８０ｇを無色透明の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２０３．３［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１６】
６）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−[（２−ニトロフェニル）アミノ]ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記５で得た化合物５８０ｇのジメチルホルムアミド２．９Ｌ溶液にオルト−フルオロニトロアニリン２６０ｍＬおよび炭酸ナトリウム２８６ｇを順次加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応液を１０℃まで冷却後、水５．０Ｌを加えたのち酢酸エチル（４．５Ｌ＋３．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水３．５Ｌおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物８６０ｇを黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ）２．９４（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１７】
７）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−[（２−アミノフェニル）アミノ]ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
上記６で得た化合物７８０ｇのテトラヒドロフラン３．０Ｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（含水）１５６ｇを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて１．５時間攪拌した。反応系を窒素に置換し、触媒をガラス繊維濾紙により濾去したのち、残渣をメタノール３００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル８．０Ｌに溶解したのち、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。この溶液にシリカゲル４００ｇを加えて撹拌後、濾過により固体を除いたのち溶媒を減圧留去して表題化合物６４０ｇを黒色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ）３．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，４．１Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ）３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ），６．６６−６．７９（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２９４．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１８】
８）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記７で得た化合物６４０ｇのテトラヒドロフラン４．０Ｌ溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール３５６ｇのテトラヒドロフラン５００ｍＬ懸濁液を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル６．０Ｌで希釈したのち有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液４．４Ｌおよび飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して表題化合物７２０ｇを茶色の泡状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．３０（３Ｈ，ｍ）３．４４（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．６８（３Ｈ，ｍ）７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０１１９】
９）１−ｔ−ブチル ３−メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、上記８で得た化合物１６８０ｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６．８Ｌ溶液に炭酸ナトリウム２５６ｇを加えて７０℃にて１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をエチルメチルケトン７．５Ｌおよびテトラヒドロフラン３．４Ｌに溶かした。この溶液を１Ｎ塩酸水溶液５．０Ｌおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール５．０Ｌに懸濁し、５０℃にて１時間撹拌後、室温にてさらに２０時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、得られた白色個体をメチル−ｔ−ブチルエーテル７００ｍＬで３回洗浄したのちオーブンで真空下乾燥することで標題化合物５０９ｇ（純度９９．９％，光学純度９９．９％）を白色固体として得た。濾液を集めて減圧濃縮後、同様の操作を行うことで第２晶４５．０ｇ（純度９９．６％，光学純度９９．８％）および第３晶（純度９９．３％，光学純度９８．６％）を得た。
【０１２０】
純度、光学純度は下記カラム条件により決定した。
純度
カラム：ＹＭＣ社製 ＯＤＳ ＡＱ−３０３、２５０Ｘ４．６ ｍｍ
カラム温度：４０℃
溶出速度：１．０ｍｌ/ｍiｎ
溶出液：０．１％リン酸水溶液：アセトニトリル＝８０：２０−（グラジエント、１０ｍiｎ）−４０:６０−（グラジエント、１０ｍiｎ）
検出：ＵＶ ２１０ ｎｍ
【０１２１】
光学純度
カラム：ダイセル社製 ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＡＤ，２５０Ｘ４．６ ｍｍ
カラム温度：２５℃
溶出速度：１．０ｍｌ/ｍiｎ
溶出液：ヘキサン/２−プロパノール/ジエチルアミン＝９００/１００/１
検出：ＵＶ ２８０ ｎｍ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．０５（２Ｈ，ｍ）３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｍ）４．２２−４．６２（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１２（４Ｈ，ｍ）９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．２［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
化合物（Ａ）は医薬として有用であり、本発明は、化合物（Ａ）の中間体である式（I）で表される化合物の工業的に有利な不斉合成方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１） 式（II）
【化１】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【化２】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【化３】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【化４】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【化５】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(V)で表される化合物と式(VI)
【化６】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VII)
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VII)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIX)
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIX)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IX)
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(I)
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
１） 式（II）
【化１１】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【化１２】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（IIIb）
【化１３】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（IIIb）で表される化合物を還元し、式(IVb)
【化１４】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IVb)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(Vb)
【化１５】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(Vb)で表される化合物と式(VI)
【化１６】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VIIb)
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VIIb)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIXb)
【化１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIXb)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IXb)
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IXb)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(Ib)
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法。
【請求項１】
１） 式（II）
【化１】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【化２】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（III）
【化３】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（III）で表される化合物を還元し、式(IV)
【化４】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IV)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(V)
【化５】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(V)で表される化合物と式(VI)
【化６】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VII)
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VII)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIX)
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIX)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IX)
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IX)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(I)
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
１） 式（II）
【化１１】
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を表し、Ｐは、アミノ保護基又は式（Ｚ）
【化１２】
（式中、ＣＹは、炭素数６〜１２の１又は２環性脂肪族炭素環基を表す）で表される基を表す］で表される化合物と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとを縮合し、式（IIIb）
【化１３】
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
２） 式（IIIb）で表される化合物を還元し、式(IVb)
【化１４】
［式中、Ｐｈ、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
３） 式(IVb)で表される化合物のベンジル基を水素化分解して式(Vb)
【化１５】
［式中、Ｒ１及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
４） 式(Vb)で表される化合物と式(VI)
【化１６】
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、Ｘ１は、脱離基を表す］で表される化合物とを縮合し式(VIIb)
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
５） 式(VIIb)で表される化合物のニトロ基を還元して式(IIXb)
【化１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物とする工程、
６） 式(IIXb)で表される化合物を、溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル及び尿素からなる群より選択されるカルボニル化合物と反応させ、式(IXb)
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物を得る工程、及び
７） 式(IXb)で表される化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムメトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択される塩基と反応させる工程、
を包含する、式(Ib)
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰは、前記に同じである］で表される化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−３２７９４７（Ｐ２００６−３２７９４７Ａ）
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１５００３６（Ｐ２００５−１５００３６）
【出願日】平成１７年５月２３日（２００５．５．２３）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２３日（２００５．５．２３）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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