４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法
【課題】４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の簡便かつ効率的な製造方法を開発する。
【解決手段】モルホリン類をパラジウムを含む金属触媒と接触させ、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類を得る。この製造方法において、２−（２−アミノエトキシ）エタノール類の共存下に反応を実施し、反応温度を５０℃から３５０℃の範囲から選び、反応圧を大気圧から１０ＭＰａの範囲の選ばれた圧力にしても良い。金属触媒は、担持金属触媒であることが好ましく、パラジウムを含む担持金属触媒であることが更に好ましい。更に、金属触媒を水素気流中で前処理することが好ましく、５０℃から４００℃の範囲の選ばれた温度で金属触媒を水素気流中で前処理することが更に好ましい。
【解決手段】モルホリン類をパラジウムを含む金属触媒と接触させ、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類を得る。この製造方法において、２−（２−アミノエトキシ）エタノール類の共存下に反応を実施し、反応温度を５０℃から３５０℃の範囲から選び、反応圧を大気圧から１０ＭＰａの範囲の選ばれた圧力にしても良い。金属触媒は、担持金属触媒であることが好ましく、パラジウムを含む担持金属触媒であることが更に好ましい。更に、金属触媒を水素気流中で前処理することが好ましく、５０℃から４００℃の範囲の選ばれた温度で金属触媒を水素気流中で前処理することが更に好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンは広範な工業的用途がある化合物である。例えば、非特許文献１には４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンの医薬中間体用原料としての用途が開示されている。そのため、簡便な合成法が望まれているが、合成例は２例しか開示されていない。非特許文献１には、２−（２−クロロエトキシ）エタノールを塩基の存在下にモルホリンと反応させ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］モルホリンを得、これを亜鉛アジド−ピリジン複合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルにより水酸基をアジ化し、次いで水素還元により４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンを得る方法が開示されている。しかしながら、多段階の反応であること、環境的に不適合な含塩素化合物を原料に用いること、および爆発性のアジド化合物を用いること、が工業的に問題である。また特許文献１には、触媒を用いてジエチレングリコールとアンモニアからモルホリンを製造する際に、副生成物として４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが１．６から３．４％と微量生成することが開示されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３７巻，２２８５ページ，１９９４年
【特許文献１】米国特許第４，５８２，９０４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の簡便な製造方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、金属触媒の存在下にモルホリンから４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが生成すること、およびモルホリンと２−（２−アミノエトキシ）エタノールを金属触媒の存在下に反応させることにより４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが生成すること、を見出し本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、モルホリン類を金属触媒と接触させることを特徴とする、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法に関するものである。以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【０００６】
本発明においてモルホリン類とは、環状構造を形成するエチレン基上に置換基を有していてもよいモルホリンである。また４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類とは、環状構造を形成するエチレン基上、および側鎖２−（２−アミノエトキシ）エチル基の対応するエチレン基上に同様の置換基を有していてもよい４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンである。さらに２−（２−アミノエトキシ）エタノール類とは、共存させるモルホリン類が置換基を有する場合にはそれと同様の置換基をエチレン基上に有する２−（２−アミノエトキシ）エタノールである。
【０００７】
本発明に記載の方法によって４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類は、金属触媒と接触させることによりモルホリン類のみからも製造できるが、モルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類からも製造することができる。モルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類から製造するばあいのモルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類のモル比は特に限定はないが、好ましくは１：１０から１０：１の範囲から選ぶことができる。収率が良い点で、モルホリン類のみを原料とすることが更に望ましい。
【０００８】
本発明で金属触媒として用いることのできる金属は例えば、パラジウム、ルテニウム、白金、レニウム、ロジウム、イリジウム、オスミウム、鉄、コバルト、ニッケル、クロム、銅、ランタン、セリウム、ネオジウム、プラセオジウム、バナジウム、モリブデン、タングステン等を列挙することができ、またこれらの塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、酸化物塩等の金属塩やアンミン錯体、アセチルアセトナト錯体等の錯化合物を用いてもよく、さらにこれらの金属、金属塩または錯化合物を必要に応じて組合わせて用いても良い。収率が良い点でパラジウム、ルテニウム、白金、レニウム、ロジウム、イリジウム、コバルト、ニッケル、クロム、銅、ランタン、セリウム、ネオジウムまたはこれらの金属塩もしくは錯化合物が望ましく、パラジウムまたはパラジウムの金属塩もしくは錯化合物を単独で用いることがさらに望ましい。
【０００９】
パラジウムの金属塩および錯化合物としてはテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）塩化物およびジクロロジアンミンパラジウム（ＩＩ）等を列挙することができる。
【００１０】
これらの金属触媒は、金属、金属塩または錯化合物等を適当な担体に担持して担持金属触媒として用いることが望ましい。担体としては例えば、γ−アルミナ、α−アルミナ、シリカ、マグネシア、ジルコニア、チタニア、酸化亜鉛、酸化トリウム、二酸化マンガン、Ｙ型ゼオライト、Ａ型ゼオライト、Ｘ型ゼオライト、モルデナイト、ＺＳＭ−５、スメクタイト、ヒドロキシアパタイト、ハイドロタルサイト、四フッ化ケイ雲母、モンモリロナイト、活性炭、硫酸バリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレン−ポリスチレン樹脂、ポリスチレン樹脂等を列挙することができ、これらを必要に応じて組合わせて用いても良い。収率が良い点で、γ−アルミナ、α−アルミナ、シリカ、マグネシア、ジルコニア、チタニア、酸化亜鉛、酸化トリウム、二酸化マンガン、活性炭が望ましく、γ−アルミナを単独で用いることがさらに望ましい。
【００１１】
担持金属触媒は、市販品を用いても良いが、必要に応じて、上記の金属、金属塩または錯化合物等と担体を用いて調製しても良い。担持金属触媒の調製法に特に制限はなく、汎用的な含浸法、共沈法、ゾル−ゲル法、混練法、化学気相蒸着法、イオン交換法等を用いることができる。
【００１２】
金属触媒の使用量は、モルホリン類に対して金属換算で０．００１から１０モル％が好ましく、０．０５から５モル％がさらに好ましい。
【００１３】
金属触媒は、反応前に水素気流中で前処理してから使用することが望ましい。前処理温度は５０℃から４００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが望ましい。触媒能が良い点で１００℃から３５０℃がさらに望ましい。
【００１４】
本反応は、水素、アルゴン、窒素、空気などの雰囲気下で行うことができる。初期圧は大気圧（０．１０ＭＰａ）から１０ＭＰａで行うことができる。収率が良い点で０．５ＭＰａから５ＭＰａがさらに望ましい。
【００１５】
本発明では、収率が良い点で溶媒を用いずに反応を行うことが望ましい。しかしながら本反応に溶媒を用いる場合は、反応を阻害するものでなければ限定はなく、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが例示できる。
【００１６】
反応温度に特に制限はないが、５０℃から３５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００１７】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、精密蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法は、医薬中間体など広範な工業的用途がある重要な化合物である４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類を簡便に得る製造方法として有効である。
【実施例】
【００１９】
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、本実施例で、モルホリンのみを基質とした反応（実施例１から８）における転化率、生成率および収率は以下の式（１）から（３）で計算したものである。
【００２０】
式（１）
転化率（％）＝（１−［反応後のモルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（２）
生成率（％）＝（２×［ＧＣ分析により得られた反応後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（３）
収率（％）＝（２×［単離後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
また、モルホリンと２−（２−アミノエトキシ）エタノールを基質とした反応（実施例９）における転化率および生成率は以下の式（４）および（５）で計算したものである。
【００２１】
式（４）
転化率（％）＝（１−［反応後のモルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（５）
生成率（％）＝（［ＧＣ分析により得られた反応後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
（触媒調製例１）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水２．３ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナ５．０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２２】
（触媒調製例２）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水７．１ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径６ｍｍの水澤化学製アルミナ１０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、２．５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２３】
（触媒調製例３）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水４．４ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナ１０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、２．５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２４】
（触媒調製例４）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．３７４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を水７．０ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナをめのう乳鉢で粉砕した後に３．０ｇ加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、４．３ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２５】
（実施例１）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で６時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。ろ液を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ，ＩＲ，ＧＣ−ＭＳで分析し、主生成物が４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンであることを確認した。さらに内部標準としてジオキサンを加えたＧＣ分析の結果、モルホリン転化率５２．３％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２８．２％であった。ろ液を減圧下に濃縮して未反応のモルホリンならびに低沸点成分を留去した後、精密蒸留することにより、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンを収率１９．３％で単離した（無色液体）。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
δ１．３９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（重アセトン，ｐｐｍ）
δ５１．７（ＣＨ２），５４．９（ＣＨ２×２），５８．９（ＣＨ２），６７．２（ＣＨ２×２），６９．４（ＣＨ２），７１．８（ＣＨ２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）
δ（ＮＨ）＝１５９２ｃｍ−１．ν（ＮＨ）＝３２９３ｃｍ−１，３３７２ｃｍ−１．
ＭＳ
Ｍ／ｚ＝１７４（分子量ピーク）。
【００２７】
（実施例２）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２８．９％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２０．４％であった。
【００２８】
（実施例３）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例２で得た触媒１．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、２５０℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して２５０℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２５．２％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１７．０％を得た。
【００２９】
（実施例４）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例３で得た触媒１．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２３．０％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１５．４％を得た
（実施例５）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブにエヌ・イー ケムキャット製５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率１９．８％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１６．０％を得た。
【００３０】
（実施例６）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）と水０．３ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率３３．４％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２５．７％を得た。
【００３１】
（実施例７）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、アルゴン初期圧を０．５ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率３５．０％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２５．３％を得た。
【００３２】
（実施例８）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例４で得た触媒２．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン６０ｍＬ（６８８ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、アルゴン初期圧を０．５ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で６時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率５２．９％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率３０．７％を得た。
【００３３】
（実施例９）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノエトキシ）エタノール１７．２ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率８．１％、２−（２−アミノエトキシ）エタノール転化率８．１％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１．１％を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンは広範な工業的用途がある化合物である。例えば、非特許文献１には４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンの医薬中間体用原料としての用途が開示されている。そのため、簡便な合成法が望まれているが、合成例は２例しか開示されていない。非特許文献１には、２−（２−クロロエトキシ）エタノールを塩基の存在下にモルホリンと反応させ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］モルホリンを得、これを亜鉛アジド−ピリジン複合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルにより水酸基をアジ化し、次いで水素還元により４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンを得る方法が開示されている。しかしながら、多段階の反応であること、環境的に不適合な含塩素化合物を原料に用いること、および爆発性のアジド化合物を用いること、が工業的に問題である。また特許文献１には、触媒を用いてジエチレングリコールとアンモニアからモルホリンを製造する際に、副生成物として４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが１．６から３．４％と微量生成することが開示されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３７巻，２２８５ページ，１９９４年
【特許文献１】米国特許第４，５８２，９０４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の簡便な製造方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、金属触媒の存在下にモルホリンから４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが生成すること、およびモルホリンと２−（２−アミノエトキシ）エタノールを金属触媒の存在下に反応させることにより４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンが生成すること、を見出し本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、モルホリン類を金属触媒と接触させることを特徴とする、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法に関するものである。以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【０００６】
本発明においてモルホリン類とは、環状構造を形成するエチレン基上に置換基を有していてもよいモルホリンである。また４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類とは、環状構造を形成するエチレン基上、および側鎖２−（２−アミノエトキシ）エチル基の対応するエチレン基上に同様の置換基を有していてもよい４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンである。さらに２−（２−アミノエトキシ）エタノール類とは、共存させるモルホリン類が置換基を有する場合にはそれと同様の置換基をエチレン基上に有する２−（２−アミノエトキシ）エタノールである。
【０００７】
本発明に記載の方法によって４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類は、金属触媒と接触させることによりモルホリン類のみからも製造できるが、モルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類からも製造することができる。モルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類から製造するばあいのモルホリン類と２−（２−アミノエトキシ）エタノール類のモル比は特に限定はないが、好ましくは１：１０から１０：１の範囲から選ぶことができる。収率が良い点で、モルホリン類のみを原料とすることが更に望ましい。
【０００８】
本発明で金属触媒として用いることのできる金属は例えば、パラジウム、ルテニウム、白金、レニウム、ロジウム、イリジウム、オスミウム、鉄、コバルト、ニッケル、クロム、銅、ランタン、セリウム、ネオジウム、プラセオジウム、バナジウム、モリブデン、タングステン等を列挙することができ、またこれらの塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、酸化物塩等の金属塩やアンミン錯体、アセチルアセトナト錯体等の錯化合物を用いてもよく、さらにこれらの金属、金属塩または錯化合物を必要に応じて組合わせて用いても良い。収率が良い点でパラジウム、ルテニウム、白金、レニウム、ロジウム、イリジウム、コバルト、ニッケル、クロム、銅、ランタン、セリウム、ネオジウムまたはこれらの金属塩もしくは錯化合物が望ましく、パラジウムまたはパラジウムの金属塩もしくは錯化合物を単独で用いることがさらに望ましい。
【０００９】
パラジウムの金属塩および錯化合物としてはテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）塩化物およびジクロロジアンミンパラジウム（ＩＩ）等を列挙することができる。
【００１０】
これらの金属触媒は、金属、金属塩または錯化合物等を適当な担体に担持して担持金属触媒として用いることが望ましい。担体としては例えば、γ−アルミナ、α−アルミナ、シリカ、マグネシア、ジルコニア、チタニア、酸化亜鉛、酸化トリウム、二酸化マンガン、Ｙ型ゼオライト、Ａ型ゼオライト、Ｘ型ゼオライト、モルデナイト、ＺＳＭ−５、スメクタイト、ヒドロキシアパタイト、ハイドロタルサイト、四フッ化ケイ雲母、モンモリロナイト、活性炭、硫酸バリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレン−ポリスチレン樹脂、ポリスチレン樹脂等を列挙することができ、これらを必要に応じて組合わせて用いても良い。収率が良い点で、γ−アルミナ、α−アルミナ、シリカ、マグネシア、ジルコニア、チタニア、酸化亜鉛、酸化トリウム、二酸化マンガン、活性炭が望ましく、γ−アルミナを単独で用いることがさらに望ましい。
【００１１】
担持金属触媒は、市販品を用いても良いが、必要に応じて、上記の金属、金属塩または錯化合物等と担体を用いて調製しても良い。担持金属触媒の調製法に特に制限はなく、汎用的な含浸法、共沈法、ゾル−ゲル法、混練法、化学気相蒸着法、イオン交換法等を用いることができる。
【００１２】
金属触媒の使用量は、モルホリン類に対して金属換算で０．００１から１０モル％が好ましく、０．０５から５モル％がさらに好ましい。
【００１３】
金属触媒は、反応前に水素気流中で前処理してから使用することが望ましい。前処理温度は５０℃から４００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが望ましい。触媒能が良い点で１００℃から３５０℃がさらに望ましい。
【００１４】
本反応は、水素、アルゴン、窒素、空気などの雰囲気下で行うことができる。初期圧は大気圧（０．１０ＭＰａ）から１０ＭＰａで行うことができる。収率が良い点で０．５ＭＰａから５ＭＰａがさらに望ましい。
【００１５】
本発明では、収率が良い点で溶媒を用いずに反応を行うことが望ましい。しかしながら本反応に溶媒を用いる場合は、反応を阻害するものでなければ限定はなく、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが例示できる。
【００１６】
反応温度に特に制限はないが、５０℃から３５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことが好ましい。また反応時間は、反応温度にもよるが、１０分から４８時間である。
【００１７】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、精密蒸留、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法は、医薬中間体など広範な工業的用途がある重要な化合物である４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類を簡便に得る製造方法として有効である。
【実施例】
【００１９】
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、本実施例で、モルホリンのみを基質とした反応（実施例１から８）における転化率、生成率および収率は以下の式（１）から（３）で計算したものである。
【００２０】
式（１）
転化率（％）＝（１−［反応後のモルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（２）
生成率（％）＝（２×［ＧＣ分析により得られた反応後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（３）
収率（％）＝（２×［単離後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
また、モルホリンと２−（２−アミノエトキシ）エタノールを基質とした反応（実施例９）における転化率および生成率は以下の式（４）および（５）で計算したものである。
【００２１】
式（４）
転化率（％）＝（１−［反応後のモルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
式（５）
生成率（％）＝（［ＧＣ分析により得られた反応後の４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンのモル数］÷［仕込みのモルホリンのモル数］）×１００
（触媒調製例１）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水２．３ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナ５．０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２２】
（触媒調製例２）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水７．１ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径６ｍｍの水澤化学製アルミナ１０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、２．５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２３】
（触媒調製例３）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．６９１ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を水４．４ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナ１０ｇを加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、２．５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２４】
（触媒調製例４）
テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム０．３７４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を水７．０ｍＬに８０℃で溶解し，室温まで冷却した。これに空気中、４５０℃で３時間焼成した粒径３ｍｍのＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ製アルミナをめのう乳鉢で粉砕した後に３．０ｇ加え，１時間室温で放置した。その後、エバポレータを用いて４０℃で溶媒を除去し、４．３ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒を得た。
【００２５】
（実施例１）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で６時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。ろ液を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ，ＩＲ，ＧＣ−ＭＳで分析し、主生成物が４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンであることを確認した。さらに内部標準としてジオキサンを加えたＧＣ分析の結果、モルホリン転化率５２．３％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２８．２％であった。ろ液を減圧下に濃縮して未反応のモルホリンならびに低沸点成分を留去した後、精密蒸留することにより、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリンを収率１９．３％で単離した（無色液体）。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
δ１．３９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（重アセトン，ｐｐｍ）
δ５１．７（ＣＨ２），５４．９（ＣＨ２×２），５８．９（ＣＨ２），６７．２（ＣＨ２×２），６９．４（ＣＨ２），７１．８（ＣＨ２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）
δ（ＮＨ）＝１５９２ｃｍ−１．ν（ＮＨ）＝３２９３ｃｍ−１，３３７２ｃｍ−１．
ＭＳ
Ｍ／ｚ＝１７４（分子量ピーク）。
【００２７】
（実施例２）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２８．９％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２０．４％であった。
【００２８】
（実施例３）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例２で得た触媒１．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、２５０℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して２５０℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２５．２％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１７．０％を得た。
【００２９】
（実施例４）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例３で得た触媒１．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率２３．０％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１５．４％を得た
（実施例５）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブにエヌ・イー ケムキャット製５ｗｔ％パラジウム担持アルミナ触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率１９．８％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１６．０％を得た。
【００３０】
（実施例６）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）と水０．３ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率３３．４％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２５．７％を得た。
【００３１】
（実施例７）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、アルゴン初期圧を０．５ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率３５．０％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率２５．３％を得た。
【００３２】
（実施例８）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例４で得た触媒２．０ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン６０ｍＬ（６８８ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、アルゴン初期圧を０．５ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で６時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率５２．９％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率３０．７％を得た。
【００３３】
（実施例９）
１００ｍＬのステンレス製オートクレーブに触媒調製例１で得た触媒０．５ｇを入れた後、オートクレーブ内に水素ガスを２５ｍＬ／ｍｉｎで流通し、３００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温して３００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、モルホリン１５ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノエトキシ）エタノール１７．２ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を水素気流中で加え、オートクレーブを密封し、水素初期圧を１．０ＭＰａに設定した。磁気撹拌器で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、２００℃まで５℃／ｍｉｎで加熱・昇温し、２００℃で３時間保持した。室温まで冷却後、触媒をろ別した。実施例１と同様にろ液を分析し、モルホリン転化率８．１％、２−（２−アミノエトキシ）エタノール転化率８．１％、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン生成率１．１％を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルホリン類を金属触媒と接触させることを特徴とする、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法。
【請求項２】
２−（２−アミノエトキシ）エタノール類の共存下に反応を実施することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応温度が５０℃から３５０℃であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応圧が大気圧から１０ＭＰａであることを特徴とする、請求項１から３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
金属触媒が担持金属触媒であることを特徴とする、請求項１から請求項４いずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
金属触媒がパラジウムを含むことを特徴とする、請求項１から請求項５いずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
水素気流中で前処理した金属触媒を用いることを特徴とする、請求項１から請求項６いずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
５０℃から４００℃で前処理した金属触媒を用いることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１】
モルホリン類を金属触媒と接触させることを特徴とする、４−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］モルホリン類の製造方法。
【請求項２】
２−（２−アミノエトキシ）エタノール類の共存下に反応を実施することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応温度が５０℃から３５０℃であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応圧が大気圧から１０ＭＰａであることを特徴とする、請求項１から３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
金属触媒が担持金属触媒であることを特徴とする、請求項１から請求項４いずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
金属触媒がパラジウムを含むことを特徴とする、請求項１から請求項５いずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
水素気流中で前処理した金属触媒を用いることを特徴とする、請求項１から請求項６いずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
５０℃から４００℃で前処理した金属触媒を用いることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００７−１１２７３０（Ｐ２００７−１１２７３０Ａ）
【公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３０４３０３（Ｐ２００５−３０４３０３）
【出願日】平成１７年１０月１９日（２００５．１０．１９）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１９日（２００５．１０．１９）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Ｆターム（参考）】
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