Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびその製造法に関する。本発明はまた、前記化合物を含んでなる製剤組成物、その製造法、および哺乳類の神経的諸疾患を治療するために前記組成物を用いる方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系(CNS)に対する有益な活性、特に筋肉弛緩または抗痙攣活性を有する化合物としては、2,3-ベンゾジアゼピン系化合物の中では、1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンが唯一公知である(米国特許第4,614,740号明細書)が、発明者らがこれを製造して、詳細な薬理学的スクリーニングを実施したところ、エイムス試験において陽性である、すなわち突然変異誘発性であることが判明した。したがって、その貴重な筋肉弛緩および抗痙攣活性を保有しながらも、エイムス試験に陰性である新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を発見することが要請されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上述の作用を示し、かつ安全性の高い新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様においては、一般式(Ｉ)
【化８】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の(存在し得る場合の)酸付加塩が提供される。
【０００５】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、不斉分子構造を有する。したがって、一般式(Ｉ)は、個々の可能な立体異性体のすべて、およびそれらの混合物を包含する。
【０００６】一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は前記に定義のとおり]の新規化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、上記の必要条件を完全に満足する。
【０００７】本発明の第二の態様によれば、一般式(Ｉ)の新規化合物、およびその酸付加塩の製造法が提供される。
【０００８】本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、(ａ) 式(II)
【化９】
で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパンカルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の新規化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、もしくはパルミトイルの各基を表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III)
【化10】
[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の新規化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカルボニル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI)
【化11】
[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV)
【化12】
で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ)
【化13】
[式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式(Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めにニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するかのいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、およびＲ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、および、所望の場合は、上記の(ａ)ないし(ｊ)の方法のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を酸付加塩に転換する段階を用いて製造される。
【０００９】本発明の方法の好適な一実施態様によれば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物のアシル化は、好適にも、適当な溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、10〜30℃の温度で１〜25時間にわたり、適当なカルボン酸を用いてこれを実行することができる。
【００１０】本発明の方法の好適な別の一実施態様によれば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物は、この種の形態のアシル化に慣用される溶媒、例えばクロロホルムもしくはジクロロメタンの存在または不在下で、酸結合剤、例えばトリエチルアミンの存在または不在下で、０〜150℃の温度範囲において、反応性に富む適当なアシル誘導体、例えばカルボン酸の無水物、混成無水物、または酸塩化物を用いて、これをアシル化することができる。イソシアナートを用いて付加的アシル化を実行する場合は、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、もしくはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度範囲において、0.5〜100時間の間に反応させるのが好都合である。
【００１１】一般式(IV)の化合物から一般式(Ｖ)[式中、Ｒは水素原子を表す]の化合物への選択的な還元は、無機もしくは無機-有機の金属錯体水素化物、好ましくはホウ水素化ナトリウムを用い、用いた金属錯体水素化物に対する反応性を全く、もしくは僅かにしか示さない溶媒または溶媒混液中でこれを実行することができる。上記の反応においては、炭素原子数１〜４のアルコールもしくはピリジンが、好ましい溶媒である(同様の選択的還元は、米国特許第4,423,044号明細書、および同第4,835,152号明細書に記載されている)。
【００１２】一般式(Ｖ)の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するには、触媒、例えばパラジウム、白金、もしくはラネーニッケルの存在下で、炭素原子数１〜４のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物中で、ヒドラジン、もしくはヒドラジン一水和物が用いられる。
【００１３】本発明の方法の一好適実施態様によれば、メタノール中で、ラネーニッケル触媒の存在下で、10〜65℃の温度範囲において、ヒドラジン、もしくはヒドラジン一水和物を用いて上記の還元を実行することが可能である(米国特許第4,614,740号明細書)が、所望の場合は、方法(ｄ)に記載の還元、およびフタロイル保護基の除去を同一容器内で実行することもできる。
【００１４】キラルな炭素原子が含まれる一般式(IV)[式中、Ｒ5は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、ｎは１である]のN-フタロイルアミノ酸は、DL-、L-、またはD-α-アミノ酸からこれを製造することが可能である。
【００１５】本発明の一般式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ3およびＲ4は水素原子を、あるいはＲおよびＲ4はともに、もしくはいずれかがアミノアシル基をそれぞれ表す]は、塩基性のアミノ基を含有するので、公知の方法を用いてその酸付加塩に変換することができる。
【００１６】本発明の方法において開始物質として用いられる一般式(II)の化合物の製造は、米国特許第4,614,740号明細書に、一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物の製造は、米国特許第4,835,152号明細書に記載されており、一方、一般式(IV)の化合物の製造は、フランス国特許第85,09793号明細書に公表されている。一般式(III)[式中、Ｒ4は各種アシル基を表す]の化合物は新規である。それらの製造法については、表10の記載以前の段階で後述されるか、あるいは、本明細書に既述の方法を用いて合成が可能である。一般式(Ｖ)の新規開始化合物の製造は、実施例中に記載されている。一般式(VI)の(α〜ε)-アミノ酸誘導体は、文献[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J. Am. Chem.Soc.)、第35巻(1913年)1,133ページ；同第41巻(1919年)845ページ；ベリヒテ・デア・ドイッチェン・ヘミッシェン・ゲゼルシャフト(Ber. Deut. Chem. Ges.)、第40巻(1907年)498および2,649ページ；同第46巻(1913年)1,103および3,159ページ；同第47巻(1914年)3,166ページ]中に公知の方法を用いて、あるいは所要のハロゲン化カルボン酸とのフタルイミドカリウムの反応を用いた公知の方法を用いて製造される。
【００１７】本発明の方法によって製造される一般式(Ｉ)の化合物は、中枢神経系(CNS)に対する活性、例えば抗痙攣作用、筋肉弛緩作用、および神経保護作用を有し、薬理学的試験によって、これを示すことができる。
【００１８】比較研究においては、本発明の化合物に類似の構造および薬効を有する1-(4-アミノフェニル)-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(米国特許第4,614,740号明細書、以下「参照化合物」と称する)を参照化合物として用いた。既述のとおり、この化合物は、有益な薬理学的特性を有することに加え、エイムス試験に陽性であることが判明している。それに対して本発明の化合物は、エイムス試験に陰性であることが判明した。
【００１９】一般式(Ｉ)の化合物の薬理作用は、表１ないし表８に示される。
【００２０】マウスにおける麻酔に対する相乗作用１投与量に対して10匹のマウスを用い、３通りの投与量を与えて、麻酔に対する相乗作用を試験した。ED50値とは、体重１kgあたり50mgのヘキソバルビタールナトリウム塩の静注によって生起される麻酔の期間を、半数の動物において、賦形剤のみ投与した対照群のそれの２倍に遷延させる投与量である。ED50値の計算には、リッチフィールド(Litchfield)およびウィルコクソン(Wilcoxon)による方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(J. Pharmcol. Exp. Ther.)、第96巻(1949年)99ページ]を用いた。結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】表１のデータは、数種類の化合物の薬効は、参照化合物のそれと同程度ないしはそれを顕著に上回ることを示している。実施例15(16)、45、60、73、および98の化合物は、特に強力なことが判明する。
【００２３】マウスにおける抗痙攣作用電気ショック試験[スワインヤード(Swinyard)：ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス、第106巻(1952年)319ページ]を用い、更に、各種の化学薬剤、例えばペンテトラゾール(pentetrazole)[グッドマン(Goodman)：同第108巻(1953年)168ページ]、ストリキニーネ[ロスコウスキー(Roskovski)：同第129巻(1960年)75ページ]、ベメグリド、ニコチン、および4-アミノピリジンを用いて、化合物の抗痙攣作用を測定した。試験化合物は、１投与量につき10匹のCFLP系マウスに、３通りの投与量として経口投与した。結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
ＥＳ：電気ショック、Ｐ：ペンテトラゾール、Ｓ：ストリキニーネ、Ｂ：ベメグリド、Ｎ：ニコチン、Ａ：4-アミノピリジン
【００２５】上記のデータから、数種類の(実施例15、42、45、46、73、98、107、108、109、および115)の試験化合物の抗痙攣作用は、参照化合物のそれよりも優れていることが証明される。
【００２５】マウスにおける筋弛緩活性筋弛緩活性については、２試験でこれを測定した。ランドール(Randall)の傾斜スクリーン試験[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス、第129巻(1960年)163ページ]では、１投与量につき10匹のCFLP系マウスに、腹腔内に３投与量を与えた。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】
【００２７】筋緊張、および運動性協調の測定には回転ロッド試験[ダンナム(Dunham)およびミヤ(Miya)：ジャーナル・オブ・アメリカン・ファーマシューチカル・アソシエーション(J. Am. Pharm. Assoc.)、第46巻(1957年)208ページ]を用いた。最も高活性の３種類に選定された化合物、および参照化合物を用いて得られた結果を表４に示す。
【００２８】
【表４】
【００２９】表３および表４から、数種類の化合物(実施例15、18、42、45、48、49、62、73、98、および115)には強力な筋弛緩活性があることが証明される。
【００３０】脊髄機能に対する作用最も活性に富む化合物(実施例15もしくは16)、および参照化合物について、脊椎機能に対する作用を調べた。表５は、ネコにおける多シナプス屈筋反射に対する作用[フォルコシュ(Farkas)およびカルパティ(K rp ti)：ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Pharmacol. Res. Com.)、第20巻(1988年)セクション１、141ページ]を示す。
【００３１】
【表５】
【００３２】ネコにおける脊髄根電位に対する上記化合物の作用を、その脊髄を固定して試験した[フォルコシュら：ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology)、第21巻(1989年)161ページ]。結果を表６に示す。
【００３３】
【表６】
* 累積静注投与量(mg/kg)Ｍ：単シナプス反射、Ｐ：多シナプス反射、Ｄ：脊髄根反射、Ｅ：脊髄根電位。
単シナプス反射を阻害するED50値：参照化合物： 2.20(1.02〜4.75)mg/kg静注、実施例15(16)：2.30(1.06〜5.01)mg/kg静注。
多シナプス反射を阻害するED50値：参照化合物： 0.60(0.32〜1.13)mg/kg静注、実施例15(16)：0.73(0.39〜1.37)mg/kg静注。
【００３４】電気生理学的試験生存ラットの新皮質切片において、生体外での電気的刺激によって誘発される外界電位に対する阻害作用[フレッチャー(Fletcher)ら：ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit. J.Pharmacol.)、第95巻(1988年)95ページ]を表７に要約する。
【００３５】
【表７】
【００３６】ラット新皮質切片における非NMDA(キスカル酸塩)拮抗作用を、ハリソン(Harrison)およびシモンズ(Simmonds)の方法[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第84巻(1981年)381ページ]を用いて試験した。ラット新皮質切片においては、キスカル酸塩の潅流によって誘発される直流電位変化は、10〜50μMの濃度範囲の参照化合物により投与量依存的に阻害される。規定された濃度で、実施例15(16)の化合物は、10μMのキスカル酸塩の２分間の潅流に対する応答を阻害するのに、参照化合物の２倍の活性を有することが判明した。しかし、両者とも、NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)によって誘発される応答に影響を与えることはできなかった。したがって、実施例15(16)の化合物は、非NMDA型であってキスカル酸型興奮性アミノ酸の選択的拮抗物質であると考えることができる。
【００３７】ラットにおける急性毒性ラットにおいて得られた急性毒性データを表８に要約する。
【００３８】
【表８】
【００３９】有毒レベルの投与量でこれらの化合物は、投与量依存性の筋緊張の低下、運動失調、および正向反射の喪失を生起させた。死因となったのは、腹腔内投与後１〜２時間以内、または経口投与後10〜20時間以内に生じる呼吸不全であった。
【００４０】上記の薬理学的結果に基づき、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、顕著な抗痙攣、筋弛緩、および興奮性アミノ酸系拮抗(神経保護)作用を有する。したがって、これらは癲癇の治療はもとより、骨格筋組織の痙攣、および脳虚血(卒中)に関連する各種疾患の治療に対して治療学的に有用である。
【００４１】本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物、もしくは製薬上許容され得るその酸付加塩を活性成分として含有する製剤組成物、並びにこれら組成物の製造にも関する。
【００４２】治療的用途に用いるには、慣用の無害かつ不活性の固体もしくは液体の製剤用担体、または経口もしくは非経口投与に有用な佐剤と混合することによって、本発明の活性化合物を製剤組成物に処方するのが適当である。担体としては、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油を用いることができる。佐剤としては、例えば防腐剤、および湿潤剤はもとより、乳化剤、分散剤、および芳香剤などの薬剤および緩衝剤を用いることができる。
【００４３】上記の担体および佐剤材料の使用によって、本発明の活性薬剤を慣用の製剤組成物、例えば固形組成物(例えば錠剤、カプセル、丸薬、もしくは坐薬)、または液体組成物(例えば水溶液もしくは油状液、懸濁液、乳濁液、もしくはシロップ)、並びに注射可能な溶液、懸濁液、もしくは乳濁液に変換することができる。
【００４４】治療目的に用いるには、本発明の化合物の日次投与量は、体重１kgあたり0.2〜1.5mgとし、これを、選択的には数回の投与量に分割して、毎日投与するのが一般的である。
【００４５】上記の事実に基づき、本発明は更に下記のものを提供する。すなわち、・哺乳類における１以上の興奮性アミノ酸受容体を遮断する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、製薬的有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における癲癇を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、癲癇治療有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における骨格筋組織の痙攣を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、筋弛緩量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における脳虚血(卒中)を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、製薬的有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
【００４６】本発明の方法を用いて製造された化合物は、基本的な分析法によって同定され、その純度および構造は、薄層クロマトグラフィー、IR(赤外線分光分析)、1H-NMR(プロトン核磁気共鳴)、13C-NMR(炭素原子核磁気共鳴)、および質量分析法を用いて、制御かつ確認される。
【００４７】
【実施例】以下、非限定的な実施例を用いて、本発明を更に詳細に説明する。
【００４８】実施例１：1-(4-ジアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチレン-7,8-メチレンジオキシ-4,5-ジヒドロ--3H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.93ｇ(0.01モル)を無水酢酸20mlとともに６時間還流する。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール20mlに２回溶解させて回収する。溶液を繰り返し蒸発させ、得られた残渣4.55ｇをカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：酢酸エチル／ベンゼン４：１)にかける。粗製生成物を、熱した2-プロパノール20mlとともに磨砕すると、目的の生成物1.44ｇ(34.4％)が得られる。融点：240〜245℃(僅かに分解)、実験式：C23H21N3O5(分子量＝419.445)。
【００４９】実施例２：1-(4-ホルミルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.0ｇ(10.2ミリモル)をジクロロメタン160mlに溶解させ、初めジシクロヘキシルカルボジイミド2.75ｇ(13.3ミリモル)、次いで100％ギ酸0.51ml(13.3ミリモル)を加えて、反応混液を室温にて２時間攪拌する。沈澱したN,N'-ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾液にそれぞれ10％炭酸ナトリウム水溶液30mlを用いて２回、次いで蒸留水30mlを用いて２回の抽出を施し、有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物を50％エタノール20mlから再結晶させると、目的の生成物2.93ｇ(89.3％)が得られる。
融点：152〜154℃(僅かに分解)、実験式：C18H15N3O3(分子量＝321.342)。
【００５０】実施例３〜７実施例３〜７の化合物は、実施例２に記載の方法でこれらを製造した。
実施例３：1-(4-シアノアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C20H16N4O3(分子量＝360.380)、融点：241〜243℃(分解)。
実施例４：1-(4-メトキシアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C20H19N3O4(分子量＝365.396)、融点：203〜205℃。
実施例５：1-(4-バレリルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C22H23N3O3(分子量＝377.450)、融点：217〜219℃(分解)。
実施例６：1-(4-フェニルアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C25H21N3O3(分子量＝411.467)、融点：245〜247℃(分解)。
実施例７：1-(4-シクロプロパンカルボニルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C21H19N3O3(分子量＝361.407)、融点：260〜262℃(分解)。
【００５１】実施例８：1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン10ｇ(34ミリモル)を無水酢酸100mlとともに３時間攪拌する。形成された結晶を濾取し、それぞれ10mlの無水エタノールで５回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物9.2ｇが得られる。融点は252〜254℃(分解する)である。この生成物を99.5％の熱エタノール45mlで処理する。冷却後、結晶を濾取し、それぞれ10mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物8.68ｇ(76.1％)が得られる。融点：256〜258℃(分解)、実験式：C19H17N3O3(分子量＝335.369)。
【００５２】実施例９：1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン。
実験式：C20H19N3O3(分子量＝349.396)、融点：228〜230℃(分解)。
この化合物は、実施例８に記載の方法で製造した。
【００５３】実施例10：1-(4-ピバロイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジクロロメタン160mlに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン３ｇ(10.2ミリモル)を溶かした溶液に、トリエチルアミン1.56ml(11.2ミリモル)、および塩化ピバロイル1.38ml(11.2ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて１時間攪拌する。形成された沈澱を濾取し、それぞれ５mlのジクロロメタンで３回、次いでそれぞれ20mlの水で３回洗浄し、乾燥させると、精製生成物1.59ｇが得られる。融点は225〜227℃(分解)である。生成物の残部を有機相から単離する。それぞれ20mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ15mlの４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後に30mlの水を用いて２回の抽出を濾液に施す。その後、有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。結晶残渣を前者の生成物1.59ｇと混合し、熱エタノール20mlに懸濁させる。冷却後、生成物を濾取し、それぞれ３mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、精製生成物3.38ｇ(87.8％)が得られる。
融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H23N3O3(分子量＝377.450)。
【００５４】実施例11：1-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジクロロメタンに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン４ｇ(13.6ミリモル)を溶かした溶液に、塩化ベンゾイル1.0ml(15ミリモル)、およびトリエチルアミン2.1ml(15ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて24時間攪拌する。それぞれ30mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ20mlの４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後に30mlの蒸留水を用いて２回の抽出をこの溶液に施す。有機層を減圧下で乾燥、蒸発させ、次いで、結晶残渣を熱エタノール20mlで処理すると、粗製生成物3.97ｇが得られる。融点は242〜243℃である。この粗製生成物を熱エタノール20mlで繰り返し処理し、翌日、０〜５℃にて濾過、それぞれ３mlのエタノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、目的の精製生成物3.85ｇ(71.3％)が得られる。
融点：246〜247℃(分解)、実験式：C24H19N3O3(分子量＝397.40)。
【００５５】実施例12：1-(4-パルミトイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例11に記載の方法に従い、粗製生成物を50％エタノールから再結晶させることによって、目的の精製生成物が得られる。
融点：138〜140℃、実験式：C33H45N3O3(分子量＝531.747)。
【００５６】実施例13：1-(4-フェニルカルバモイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジメチルホルムアミド４mlに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.50ｇ(1.7ミリモル)を溶かした溶液に、イソシアン酸フェニル0.22ml(2.04ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて１時間攪拌する。次いで、ジエチルエーテル20mlでこれを希釈し、５℃にて濾過する。それぞれ５mlのジエチルエーテルを用いて２回、結晶を洗浄し、60〜100℃で乾燥させる。得られた粗製生成物0.70ｇは融点が239〜240℃(180℃で焼結される)である。これをエタノール15ml中で還流し、冷却後、濾取し、それぞれ１mlのエタノールを用いて３回洗浄し、100℃で乾燥させると、目的の生成物0.55ｇ(78.6％)が得られる。
融点：240〜241℃(分解)、実験式：C24H20N4O3(分子量＝412.456)。
【００５７】実施例14：1-[4-(4-カルボキシブチリルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.50ｇ(1.7ミリモル)を無水ジクロロメタン30mlに溶かした溶液を、グルタル酸無水物0.18ｇ(1.87ミリモル)とともに20〜25℃にて６時間攪拌する。翌日、形成された結晶を０〜５℃にて濾過し、それぞれ２mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、目的の精製生成物0.60ｇ(87.0％)が得られる。融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H21N3O5(分子量＝407.434)。
【００５８】実施例15：1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.58ｇ(12.1ミリモル)をクロロホルム100mlに溶かした溶液に、初めトリエチルアミン1.68ml(12.1ミリモル)を、次いで、絶えず氷冷し、かつ攪拌しつつ、無水酢酸1.15ml(12.1ミリモル)を加える。更に２時間攪拌を続け、次いで、それぞれ100mlの水を用いて３回の抽出をこの溶液に施し、減圧下で有機層を乾燥かつ蒸発させる。結晶残渣を2-プロパノール40mlから再結晶させると、目的の生成物3.50ｇ(85.7％)が得られる。融点は220〜222℃である。再結晶を反復すると、融点は223〜225℃に上昇する。
実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.385)。
塩酸塩の実験式：(C19H20N3O3)Cl(分子量＝373.850)、融点：248〜252℃(分解)実施例16：1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例27の生成物)1.91ｇ(5.37ミリモル)をメタノール40mlに溶かした懸濁液に、約0.2ｇのラネーニッケル触媒、および100％ヒドラジン一水和物1.4ml(28ミリモル)を加え、次いで、この反応混液を20〜25℃にて１時間攪拌する。開始物質のニトロ誘導体は、10〜20分以内に溶解する。濾過後、減圧下で濾液を蒸発させ、蒸留水30mlをフィルタ上に注いで白色結晶残渣を洗浄し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、粗製生成物1.50ｇが得られる。融点は218〜220℃である。この粗製生成物を熱2-プロパノール12mlで処理して精製する。冷却後、５℃にて濾過し、それぞれ１mlの2-プロパノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、白色結晶性粉末1.40ｇ(77.35％)が得られる。融点は221〜223℃である。分析およびスペクトルに基づき、別の方法で得られた実施例15の生成物と同一であると判明した。
【００５９】実施例17〜25実施例16に記載の方法に従い、一般式(Ｉ)の1-(4-アミノフェニル)-3-R-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンで示されるその他の化合物を製造した。製造された生成物のデータを表９に示す。
【００６０】
【表９】
（ｄ)：分解
【００６１】実施例16〜25の生成物を製造するのに用いられた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは水素原子もしくはアシル基を表す]の新規ニトロ化合物は、実施例26〜36に記載の方法を用いて製造が可能である。
【００６２】実施例26：1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン公知の1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン[フランス国特許第85,09793号明細書]5.0ｇ(15.5ミリモル)をエタノール380mlに溶かした懸濁液に、初め、濃塩酸22.5ml(0.278モル)を絶えず攪拌しつつ加えると、数分以内に溶液が形成される。次に、ホウ水素化ナトリウム11.5ｇ(0.3モル)を、30分間にわたって少量ずつ溶液に仕込む。15分間攪拌を継続し、次いで、形成されたオレンジ色の沈澱を濾取し、フィルタ上でそれぞれ30mlのクロロホルムを用いて４回の抽出を施す。クロロホルムと混合された濾液を減圧下で蒸発させ、結晶残渣を蒸留水200mlとともにフィルタに移し、次いで、それぞれ20mlの蒸留水で３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、目的の生成物4.90ｇ(97.2％)が得られる。
融点：162〜164℃、実験式：C17H15N3O4(分子量＝325.331)
【００６３】実施例27：1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部2.0ｇ(6.15ミリモル)を無水酢酸10mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次いで、蒸留水50mlを加えて、攪拌を１時間継続する。形成された黄色沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、粗製生成物2.6ｇが得られる。エタノール10mlから再結晶させた後、目的の生成物1.94ｇ(85.8％)が得られる。
融点：140〜142℃、実験式：C19H17N3O5(分子量＝367.369)。
【００６４】実施例28：1-(4-ニトロフェニル)-3-トリフルオロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部1.5ｇ(4.61ミリモル)を無水ジクロロメタン30mlに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物0.75ml(5.3ミリモル)およびトリエチルアミン0.75ml(5.3ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて３時間攪拌する。その後、それぞれ20mlの水を用いて３回の抽出を混液に施し、有機層を減圧下で乾燥かつ蒸発させる。結晶残渣を熱エタノール15mlで処理し、冷却、濾過、それぞれ１mlのエタノールで３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、目的の生成物1.84ｇ(94.85％)が光沢のある黄色結晶性生成物として得られる。
融点：165〜167℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O5(分子量＝421.339)。
【００６５】実施例29：1-(4-ニトロフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部1.54ｇ(4.7ミリモル)をプロピオン酸無水物８mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル30mlを加え、溶液を０〜５℃に１晩保つ。形成された沈澱を濾取し、それぞれ８mlのジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物1.32ｇ(73.7％)が、淡黄色の生成物として得られる。
融点：189〜190℃、実験式：C20H19N3O5(分子量＝381.396)。
【００６６】実施例30：1-(4-ニトロフェニル)-3-バレリル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部2.5ｇ(7.68ミリモル)を無水ジクロロメタン40mlに溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.75ｇ(23ミリモル)、およびn-吉草酸2.88ｇ(23ミリモル)を加え、反応混液を間欠的に攪拌しつつ25℃に24時間保つ。次いで、副成物として形成されるN,N'-ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をそれぞれ40mlの蒸留水と２回混合させ、上清を棄却し、湿潤生成物に50％エタノール50mlを加えて固化させる。固化した化合物を濾取し、それぞれ10mlの50％エタノールで２回洗浄し、80℃にて乾燥させる。得られた粗製生成物をエタノール24mlから再結晶させ、100℃にて結晶を乾燥させると、目的の生成物2.20ｇ(70％)が光沢のある黄色粉末として得られる。
融点：145〜147℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.450)。
【００６７】実施例31：1-(4-ニトロフェニル)-3-ピバロイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例28に記載の方法に従うが、トリフルオロ酢酸無水物に代えて、塩化ピバロイルを用い、目的の生成物1.68ｇ(89.4％)を得る。
融点：164〜166℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.450)。
【００６８】実施例32：1-(4-ニトロフェニル)-3-ベンゾイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例31に記載の方法に従うが、酸塩化物として塩化ベンゾイルを用い、黄土色の生成物1.72ｇ(86.9％)を得る。
融点：222〜224℃(分解)、実験式：C24H19N3O5(分子量＝429.440)。
【００６９】実施例33：1-(4-ニトロフェニル)-3-フェニルアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例30に記載の方法に従うが、計算されたモル量の50％のジシクロヘキシルカルボジイミド、およびフェニル酢酸を用い、光沢のある黄色生成物を得る。融点：193〜195℃、実験式：C25H21N3O5(分子量＝443.467)。
【００７０】実施例34〜36実施例34〜36の生成物は、実施例33に記載の方法に従い、用いる酸成分を個別に変えることによって得られる。
【００７１】実施例34：1-(4-ニトロフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：225〜228℃(分解)、実験式：C21H19N3O5(分子量＝393.407)。
【００７２】実施例35：1-(4-ニトロフェニル)-3-シアノアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：185〜188℃、実験式：C20H16N4O5(分子量＝392.380)。
【００７３】実施例36：1-(4-ニトロフェニル)-3-メトキシアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：187〜189℃、実験式：C20H19N3O6(分子量＝397.396)。
【００７４】実施例37：1-(4-ニトロフェニル)-3-(4-カルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン開始物質として実施例26の生成物を用い、かつ実施例14に従って、グルタル酸無水物を用い、最後に、粗製生成物をエタノールから再結晶させて、目的の精製生成物を得る。
融点：148〜150℃、実験式：C22H21N3O7(分子量＝439.434)。
【００７５】実施例38：1-(4-アミノフェニル)-3-フェニルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.70ｇ(2.3ミリモル)を無水ベンゼン10mlに溶かした溶液に、イソシアン酸フェニル0.24ml(2.3ミリモル)を加え、反応混液を１時間還流する。その後、減圧下で溶液を蒸発させ、無定形残渣を50％の熱エタノール20mlと混合する。懸濁液を０℃に冷却し、濾過すると、粗製生成物0.76ｇが得られる。融点は190〜200℃である。99.5％エタノールから再結晶させ、酢酸エチルとともに磨砕した後、目的の生成物を得る。
融点：207〜209℃、実験式：C24H22N4O3(分子量＝414.472)。
【００７６】本実施例の開始物質の製造は、ハンガリー国特許第198,494号明細書に記載されているが、実施例16の方法による新規の方法を用い、開始物質として実施例26の化合物を用いても、この化合物を製造して、優れた収率(84％)を達成することができる。粗製生成物は、50％エタノールから再結晶させることができる。融点は118〜120℃である。
【００７７】実施例39：1-(4-ジアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.7ミリモル)を無水酢酸40mlとともに３時間還流し、次いで、これを減圧下で乾燥するまで蒸発させる。結晶残渣を水25mlとともにフィルタに移し、それぞれ３mlの水で５回洗浄する。乾燥後、粗製のトリアセチル誘導体2.79ｇが得られる。2-プロパノール20mlで洗浄し、100℃にて乾燥させた後、目的の精製生成物2.39ｇ(84.6％)が得られる。
融点：224〜227℃、実験式：C23H23N3O5(分子量＝421.461)。
【００７８】実施例40：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素実施例15の生成物0.70ｇ(２ミリモル)を、水素化カルシウムにかざして脱水したベンゼンに溶解させ、イソシアン酸メチル0.3ml(５ミリモル)を加え、反応混液を50℃にて４時間攪拌する。冷却後、形成された結晶を濾取し、それぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、次いで、熱ベンゼン20mlとともに磨砕する。冷却前の混合物を濾過し、沈澱をそれぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物0.65ｇ(79.6％)が得られる。
融点：168〜170℃(分解)、実験式：C21H22N4O4(分子量＝394.439)。
【００７９】実施例41：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-フェニル尿素実施例40に記載の方法に従うが、イソシアン酸メチルに代えて、イソシアン酸フェニルを用い、反応混液を10時間還流し、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を初めジエチルエーテル50mlに、次いで酢酸エチル15mlに懸濁させると、目的の生成物0.69ｇ(75.7％)が得られる。
融点：184〜186℃(分解)、実験式：C26H24N4O4(分子量＝456.510)。
【００８０】実施例42：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.3ｇ(4.4ミリモル)を無水酢酸５mlとともに20〜25℃にて１時間攪拌し、次いで、黄色溶液を100ｇの氷冷水中に注いで、過剰な無水物が完全に分解されるまで攪拌する。形成される沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物1.6ｇが得られる。ベンゼン20mlから再結晶の後、目的の生成物1.50ｇ(89.85％)が得られる。
融点：158〜160℃(分解)、実験式：C21H21N3O4(分子量＝379.423)。
【００８１】実施例43：1-(4-ホルミルアミノフェニル)-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン無水酢酸6.0ml(0.104モル)に100％ギ酸3.0ml(0.08モル)を、０℃にて５分間で絶えず攪拌しつつ滴加する。50℃にて15分間攪拌を継続する。その後、上記により調製の混成無水物に、1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン１ｇ(3.3ミリモル)を加える。反応混液を25℃にて1.5時間攪拌し、次いで氷冷水に注ぎ、形成される沈澱を濾取し、それぞれ５mlの蒸留水で４回洗浄し、80℃にて乾燥させると、粗製生成物0.80ｇが得られる。酢酸エチル３mlから再結晶の後、目的の生成物0.65ｇ(56.2％)が得られる。
融点：193〜195℃、実験式：C19H17N3O4(分子量＝351.369)。
【００８２】実施例44：1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-3-トリフルオロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.48ｇ(５ミリモル)を無水クロロホルム30mlに溶解させ、次いでトリエチルアミン2.1ml(15ミリモル)を、更に20〜25℃にてトリフルオロ酢酸無水物2.12ml(15ミリモル)を加え、反応混液を2.5時間攪拌し、次いで、初めそれぞれ30mlの水を用いて２回、その後20mlの５％塩酸を用いて抽出を施す。有機層を無水硫酸ナトリウムにかざして乾燥させ、減圧下で蒸発させ、無定形残渣を70％エタノールから再結晶させると、目的のジアシル誘導体1.41ｇ(57.9％)を得る。
融点：177〜178℃、実験式：C21H15F6N3O4(分子量＝487.363)。
【００８３】実施例45：1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例44に記載の方法に従うが、それぞれ11.2ミリモルのトリエチルアミンおよびプロピオン酸無水物を用い、結晶残渣を、初め50％エタノール15mlから、次いで99％エタノールから再結晶させると、目的の生成物2.48ｇ(60.9％)を得る。
融点：152〜154℃、実験式：C23H25N3O4(分子量＝407.477)。
【００８４】実施例46〜65一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表し、ＲとＲ4とは同一もしくは異なる]のその他のジアシル誘導体については、表10に示す。これらの化合物は、上記の実施例に示した方法に従って、一部は一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物から、および、一部は一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基をそれぞれ表す]の新規化合物から製造された。
【００８５】以下、一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の開始物質の製造を、Ｒ4としてアシル基を有する誘導体について詳細に説明する。
【００８６】1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン方法(Ａ)1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン6.0ｇ(20ミリモル)を酢酸エチル30ml中に含有する溶液に、メタンスルホン酸1.38ml(21ミリモル)を加える。結晶沈澱を濾取し、それぞれ５mlの酢酸エチルで５回洗浄する。生成物の乾燥重量は7.37ｇである。融点については、190℃以上で焼結し、210〜212℃で僅かに分解する。上記により得られた開始物質たるメタンスルホン酸塩を下記の要領でアセチル化する。
【００８７】粉末化したこの塩7.37ｇを無水酢酸110mlに懸濁させ、懸濁液を室温にて２時間攪拌し、次いで、結晶沈澱を濾取し、それぞれ10mlの酢酸エチルで５回洗浄し、乾燥させると、標的化合物のメタンスルホン酸塩6.54ｇが得られる。融点は240〜241℃(分解を伴う)である。
【００８８】標的化合物のメタンスルホン酸塩からは、下記の方法で塩基を解放する。すなわち、塩6.54ｇを水90mlに溶解させ、木炭を用いて溶液を清澄化し、次いで、炭酸水素ナトリウム3.6ｇをこの清澄溶液に少量ずつ加える。沈澱を濾取し、それぞれ10mlの水で５回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物5.54ｇが得られる。2-プロパノール130mlから再結晶させた後、生成物3.11ｇ(収率46％)が得られる。融点は221〜223℃(僅かに分解)であるが、熱ベンゼン15mlを用いて温浸した後は、223〜225℃に上昇する。実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.385)。塩酸塩は、262〜264℃で分解した。
【００８９】方法(Ｂ)1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン15.0ｇ(44.7ミリモル)をピリジン150mlに、穏やかに加熱しつつ溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム10.2ｇ(0.269モル)を加え、混液を油浴上で100℃の温度で５時間攪拌する。次いで、反応混液を約25℃まで冷却し、攪拌を継続しつつ、20分間で水150mlを滴加し、その後、氷冷水で冷却しつつ、濃塩酸180mlおよび水265mlを含有する混合液を加える。帯黄色の懸濁液が形成される。沈澱を濾取し、それぞれ20mlの水で５回洗浄し、乾燥させると、融点が250℃以上の塩15.2ｇが得られる。塩基を解放するには、50％エタノール150mlにこの塩を懸濁させ、次いで、攪拌しつつ、炭酸水素ナトリウム5.7ｇを少量ずつ加える。上記により得られた懸濁液を30分後に濾過し、それぞれ10mlの50％エタノールで３回、20mlの水で５回、最後に20mlの50％エタノールで連続的に洗浄し、乾燥させると、粗製生成物10.95ｇが得られる。融点は218〜220℃(僅かに分解する)である。熱した2-プロパノール50ml、次いで99.5％の熱エタノール100mlを用いてこの粗製生成物を温浸した後、目的の化合物8.63ｇ(57.2％)が得られる。
融点：220〜222℃(僅かに分解)。
【００９０】その他の1-(4-アシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンの物理的性質は下記のとおりである。
Ｒ4-類似体 融点(℃)プロピオニル 237〜239ベンゾイル 247〜248(僅かに分解)フェニルアセチル 213〜215(僅かに分解)ピバロイル 132〜135(僅かに分解)
【００９１】
【表10】
一般式(Ｉ)[Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物
【００９２】実施例66：1-(4-グリシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-フタロイルグリシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例79)2.89ｇ(5.97ミリモル)をメタノール50mlに溶かした懸濁液に、100％ヒドラジン一水和物0.6ml(11.9ミリモル)を加え、混液を２時間還流する。その後、反応混液を冷却し、減圧下で蒸発させ、部分的に結晶した残渣をジクロロメタン40mlと混合し、濾過して、副成物をそれぞれ10mlのジクロロメタンで２回洗浄する。それぞれ15mlの５％塩酸を用いて３回の抽出を溶液に施し、10％水酸化ナトリウム24mlを用いて水層をアルカリ化し、形成された沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、粗製生成物1.67ｇが得られる。エタノール73mlから再結晶させた後、目的の生成物1.50ｇ(71.8％)が得られる。
融点：223〜225℃、実験式：C19H18N4O3(分子量＝350.385)。
【００９３】実施例67〜78実施例66の方法を用いて製造される、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2はメチル基、Ｒ3は水素原子をそれぞれ表す]のその他の化合物、およびそれらの酸付加塩のいくつかを表11に示す。塩の製造は、公知の方法による。
【００９４】
【表11】
注：(ｄ)＝分解、H-Fu＝フマル酸水素塩(H-フマル酸)、Fu＝フマル酸塩。
実施例70および72の生成物は、対応する開始物質から、初め実施例66に、次いで実施例16に従って、２段階で製造された。
【００９５】実施例79：1-[4-(N-フタロイルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.88ミリモル)をジクロロメタンに溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.84ｇ(8.94ミリモル)、および粉末状フタルイミド酢酸1.84ｇ(8.94ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて８時間攪拌し、次いで、０〜５℃にて１晩放置する。形成される沈澱を濾取し、それぞれ３mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、標的化合物と、副成物であるN,N'-ジシクロヘキシル尿素との混合物よりなる生成物５ｇが得られる。エタノール210mlとともに30分間還流することによって、この混合物を精製し、熱混合物を濾過して、それぞれ熱エタノール10mlで２回洗浄し、その後、100℃にて乾燥させると、目的の生成物2.42ｇ(73.3％)が得られる。
融点：266〜268℃(分解)、実験式：C27H20N4O5(分子量＝480.489)。
【００９６】実施例80：1-[4-(N-フタロイル-γ-アミノブチリルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例79に記載の方法に従うが、γ-フタルイミド酪酸を用いると、混合物3.8ｇが得られる。それぞれ40mlの10％炭酸ナトリウム水溶液を用いて２回の抽出をこれに施し、ジクロロメタンを混合して母液とする。減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー[吸着剤：キーゼルゲル60番(0.063〜２mm)、溶離液：酢酸エチル／メタノール４：１]にかける。蒸発させた残渣を熱エタノール10mlとともに磨砕し、冷却、濾過、それぞれ１mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物3.12ｇ(90％)が得られる。
融点：233〜235℃(分解)、実験式：C29H24N4O5(分子量＝508.543)。
【００９７】実施例81：1-[4-(N-フタロイル-DL-アラニルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例79に記載の方法に従うが、N-フタロイル-DL-アラニン(DL-2-フタルイミドプロピオン酸)を用いる。形成された少量の沈澱を濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン15mlと混合して、注意深く濾過し、得られた清澄溶液を繰り返し蒸発させる。残渣を精製するには、これを酢酸エチル60mlとともに還流させる。結晶の形成は、熱溶液中で既に開始されている。この結晶を０〜５℃にて濾取し、ほぼ白色の結晶性粉末を、それぞれ３mlの酢酸エチルで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、目的の生成物2.75ｇ(80.95％)が得られる。
融点：243〜245℃(分解)、実験式：C28H22N4O5(分子量＝494.516)。
【００９８】実施例82：1-(4-ニトロフェニル)-3-グリシル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例85により製造の化合物を開始物質として用い、実施例66に記載の方法に従うが、ジクロロメタン溶液にそれぞれ20mlの蒸留水を用いて３回抽出を施すのみとし、有機層を減圧下で蒸発させる。結晶残渣をエタノール７mlに懸濁させてこれを精製すると、目的の精製生成物が86.1％の収率で得られる。
融点：201〜203℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量＝382.385)。
【００９９】実施例83：1-(4-ニトロフェニル)-3-(γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例86により製造の化合物を開始物質として用い、実施例82に記載の方法に従うと、結晶溶媒を含有する生成物が、収率89.4％で得られる。融点は110〜112℃である(50％エタノールから再結晶)。
実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.439)。
【０１００】実施例84：1-(4-ニトロフェニル)-3-(DL-アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例87により製造の化合物を用い、実施例82に記載の方法に従うと、目的の化合物が得られる。
融点：220〜221℃(分解)、実験式：C20H20N4O5(分子量＝396.412)。
【０１０１】実施例85〜87実施例82および84で開始物質として用いた新規中間体を、実施例81の方法を用い、実施例26により製造の化合物から製造した。
【０１０２】実施例85：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン収率：93.3％、融点：173〜174℃(分解)、実験式：C27H20N4O7(分子量＝512.489)。
【０１０３】実施例86：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイル-γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：218〜220℃、実験式：C29H24N4O7(分子量＝540.543)。
【０１０４】実施例87：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイル-DL-アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：210〜212℃、実験式：C28H22N4O7(分子量＝526.516)。
【０１０５】実施例88〜94一般式(Ｉ)[式中、ＲまたはＲ4は、フタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６のアシル基を表す]の中間体は、実施例73〜78の方法を用いて得られる化合物の製造に必要であり、表12にこれらを要約する。これらは、実施例15(16)の化合物から、あるいは一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物から(米国特許第4,835,152号明細書参照)、または前記に(表10の以前に)記載の1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例81の方法に従って製造される。
【０１０６】当然のことながら、実施例93においては、２倍量のフタロイルグリシンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる必要がある。したがって、表12には、一般式(Ｉ)[式中、ＲおよびＲ4はアシル基を、Ｒ1およびＲ3はともに水素原子を、かつＲ2はメチル基をそれぞれ表す]の新規化合物が列挙されている。
【０１０７】実施例95：1-(4-アミノフェニル)-3-(γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩実施例83の化合物から、実施例16に従って製造される。
融点：150〜152℃(分解)、実験式：[C29H25N4O3]・C4H3O4(分子量＝496.531)。
【０１０８】実施例96：1-(4-アミノフェニル)-3-(4-カルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン塩酸塩実施例37の化合物から、実施例16に従って製造される。
融点：224〜226℃(分解)、実験式：[C22H24N3O5]Cl(分子量＝445.915)。
【０１０９】実施例97：1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例２に従って製造される。
融点：258〜260℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O3(分子量＝389.339)。
【０１１０】実施例98：1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。融点：199〜201℃、実験式：C19H20N4O3(分子量＝352.401)。
塩酸塩の融点：219〜221℃(分解)、実験式：[C19H21N4O3]Cl(分子量＝388.866)。
【０１１１】開始ニトロ化合物の製造は下記のとおり。ジクロロメタン60mlに溶解させた1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例26参照)3.0ｇ(9.22ミリモル)にイソシアン酸メチル1.1ml(18.4ミリモル)を加え、24時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させる。結晶残渣を熱エタノール30mlとともに80〜100℃にて磨砕し、レモン黄色の目的の生成物3.35ｇ(95％)を得る。
融点：238〜240℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量＝382.385)。
【０１１２】実施例99：1-(4-アミノフェニル)-3-(1-ピロリジノアセチル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-(1-ピロリジノアセチル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。
融点：212〜214℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.493)。
【０１１３】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例116参照)から、実施例102に従って得られる。
融点：189〜190℃(分解)、実験式：C23H24N4O5(分子量＝436.477)。
【０１１４】実施例100：1-(4-アミノフェニル)-3-(N,N-ジメチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩1-(4-ニトロフェニル)-3-(N,N-ジメチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。
融点：202〜204℃(分解)、実験式：[C21H25N4O3]・C4H3O4(分子量＝496.531)。
【０１１５】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例103に記載の方法に従って得られる。
融点：158〜160℃、実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.439)。
【０１１６】実施例101：1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例２に従って製造されるが、クロロ酢酸を用いる。
融点：209〜214℃(炭化)、実験式：C19H16ClN3O3(分子量＝369.818)。
【０１１７】実施例102：1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミリモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、ピロリジン0.71ml(8.53ミリモル)を加え、反応混液を４時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣を水で処理すると、融点が186〜188℃の粗製生成物1.49ｇが得られる。エタノール12mlから再結晶後、目的の生成物1.22ｇ(74.4％)が得られる。
融点：210〜212℃、実験式：C23H24N4O3(分子量＝404.477)。
【０１１８】実施例103：1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミリモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、塩酸ジメチルアミン0.66ｇ(8.12ミリモル)、およびトリエチルアミン1.86ml(13.4ミリモル)を加え、反応混液を８時間還流し、次いで、蒸発させる。残渣をジクロロメタン30mlに溶解させ、４％水酸化ナトリウム溶液20mlで、次いでそれぞれ20mlの蒸留水で２回洗浄し、減圧下で乾燥、蒸発させる。水で処理の後、結晶残渣を濾取すると、融点が211〜213℃の粗製生成物1.27ｇが得られる。エタノール10mlから再結晶の後、目的の生成物1.1ｇ(71.4％)が得られる。
融点：213〜215℃、実験式：C21H22N4O6(分子量＝378.439)。
【０１１９】実施例104：1-(4-メチルカルバモイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.0ｇ(3.41ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)８ml中に含有する溶液に、イソシアン酸メチル0.8ml(13.4ミリモル)を加え、次いで、反応混液を25℃にて24時間攪拌する。水80mlで希釈し、５℃にて濾過し、60〜100℃にて乾燥させると、融点が204〜207℃(160℃から焼結)の粗製生成物1.06ｇが得られ、これをエタノール５mlから再結晶させると、目的の生成物0.85ｇ(71.4％)が得られる。
融点：223〜224℃(分解)、実験式：C19H18N4O3(分子量＝350.385)。
【０１２０】実施例105：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例42の方法を用いて製造される。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶させると、目的の生成物が71.4％の収率で得られる。
融点：150〜152℃、実験式：C21H22N4O4(分子量＝394.439)。
【０１２１】実施例106：1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例２の方法を用いて製造される。
融点：139〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝413.972)。
【０１２２】実施例107：1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン既述の実施例の生成物から、実施例103に記載の方法を用いて製造される。
融点：206〜208℃、実験式：C23H26N4O4(分子量＝422.493)。
【０１２３】実施例108：1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、およびジエチルアミンから、実施例102に記載の方法を用いて製造される。
融点：175〜176℃、実験式：C25H30N4O4(分子量＝450.547)。
【０１２４】実施例109：1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例２の方法を用いて製造され、フマル酸水素塩の形態で単離される。
融点：181〜183℃(分解)、実験式：[C25H29N4O4]・C4H3O4(分子量＝564.607)。
【０１２５】実施例110：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン一般式(III)[式中、Ｒ4はアセチル基を表す]の化合物から、実施例２の方法を用い、かつギ酸に代えてクロロ酢酸を用いて製造される。
融点：138〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝413.972)。
【０１２６】実施例103：1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例102の方法を用いるが、ピロリジンに代えてジエチルアミンを用いて製造される。
融点：157〜158℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.493)。
【０１２７】実施例112：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例42の方法を用いて製造される。
融点：242〜243℃、実験式：C23H23N3O4(分子量＝405.461)。
【０１２８】実施例113：N1-[4-(3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素無水ジクロロメタン45mlに溶かした1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98参照)0.6ｇ(1.7ミリモル)に、イソシアン酸メチル0.5ml(8.5ミリモル)を加えた後、反応混液を25℃にて６時間攪拌する。次いで、結晶沈澱を濾取し、それぞれ２mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、目的の精製生成物0.55ｇ(79.7％)が得られる。
融点：181〜183℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.455)。
【０１２９】実施例114：1-(4-アミノフェニル)-3-n-ブチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-n-ブチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから製造される。
融点：173〜175℃、実験式：C22H26N4O3(分子量＝394.482)。
【０１３０】開始物質は、実施例98の開始物質に関して記載の要領で製造されるが、イソシアン酸メチルに代えて、イソシアン酸n-ブチルを用い、反応混液を25℃にて５日間攪拌する。
融点：176〜178℃、実験式：C22H24N4O5(分子量＝424.466)。
【０１３１】実施例115：1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-[4-(N-フタロイルグリシルアミノ)フェニル]-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例82において変更した実施例66の方法を用いて製造される。
融点：163〜165℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.455)。
【０１３２】開始物質は、1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98参照)から、実施例79に従って製造される。
融点：270〜271℃(分解)、実験式：C29H25N5O6(分子量＝539.559)。
【０１３３】実施例116：1-(4-アミノフェニル)-3-(N-メチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンエタノール140ml中に1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.23ｇ(3.06ミリモル)を含有する懸濁液に、塩酸メチルアミン1.03ｇ(15.3ミリモル)、およびトリエチルアミン2.64ml(18.03ミリモル)を加え、反応混液を10時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム30mlに溶解させ、４％水酸化ナトリウム溶液20mlで、次いでそれぞれ20mlの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を実施例16の方法に従って還元し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：メタノール／ベンゼン４：１)を用いて純化する。得られた粗製生成物を酢酸エチル５mlとともに25℃で磨砕すると、目的の生成物0.60ｇ(53.6％)が得られる。
融点：198〜200℃(僅かに分解)、実験式：C20H22N4O3(分子量＝366.428)。
【０１３４】開始化合物は、1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例26参照)、およびクロロ酢酸から、実施例33の方法を用いて得られる。
融点：189〜191℃(分解)、実験式：C19H16ClN3O5(分子量＝401.818)。
【０１３５】実施例117：1-[4-(N-メチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンエタノール100ml中に1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例106参照)1.61ｇ(3.89ミリモル)を含有する懸濁液に、塩酸メチルアミン1.31ｇ(19.5ミリモル)、およびトリエチルアミン3.24ml(23.3ミリモル)を加え、反応混液を10時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：クロロホルム／メタノール９：１)を用いて純化する。粗製生成物を50％エタノール３mlとともに25℃で磨砕すると、目的の生成物0.61ｇ(38.6％)が得られる。
融点：220〜222℃(僅かに分解)、実験式：C22H24N4O4(分子量＝408.466)。
【０１３６】実施例118：製剤組成物の調製活性成分としてそれぞれ、1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例15もしくは16の化合物)25mg、または1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例42の化合物)25mg、または1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98の化合物)25mgを含有する錠剤もしくは分割錠剤を慣用の方法を用いて調製する。
(ａ) １錠中の組成：活性成分 25mg馬鈴薯澱粉 43mg乳糖 160mgポリビニルピロリドン 6mgステアリン酸マグネシウム 1mgタルク 30mg(ｂ) １錠中の別の好適な組成：活性成分 25mg乳糖 130mgとうもろこし澱粉 25mg微結晶セルロース 10mgゼラチン 4mgタルク 2mgステアリン 1mgステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびその製造法に関する。本発明はまた、前記化合物を含んでなる製剤組成物、その製造法、および哺乳類の神経的諸疾患を治療するために前記組成物を用いる方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系(CNS)に対する有益な活性、特に筋肉弛緩または抗痙攣活性を有する化合物としては、2,3-ベンゾジアゼピン系化合物の中では、1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンが唯一公知である(米国特許第4,614,740号明細書)が、発明者らがこれを製造して、詳細な薬理学的スクリーニングを実施したところ、エイムス試験において陽性である、すなわち突然変異誘発性であることが判明した。したがって、その貴重な筋肉弛緩および抗痙攣活性を保有しながらも、エイムス試験に陰性である新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を発見することが要請されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上述の作用を示し、かつ安全性の高い新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様においては、一般式(Ｉ)
【化８】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の(存在し得る場合の)酸付加塩が提供される。
【０００５】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、不斉分子構造を有する。したがって、一般式(Ｉ)は、個々の可能な立体異性体のすべて、およびそれらの混合物を包含する。
【０００６】一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は前記に定義のとおり]の新規化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、上記の必要条件を完全に満足する。
【０００７】本発明の第二の態様によれば、一般式(Ｉ)の新規化合物、およびその酸付加塩の製造法が提供される。
【０００８】本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、(ａ) 式(II)
【化９】
で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパンカルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の新規化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、もしくはパルミトイルの各基を表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III)
【化10】
[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の新規化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカルボニル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI)
【化11】
[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV)
【化12】
で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ)
【化13】
[式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式(Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めにニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するかのいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、およびＲ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、および、所望の場合は、上記の(ａ)ないし(ｊ)の方法のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を酸付加塩に転換する段階を用いて製造される。
【０００９】本発明の方法の好適な一実施態様によれば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物のアシル化は、好適にも、適当な溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、10〜30℃の温度で１〜25時間にわたり、適当なカルボン酸を用いてこれを実行することができる。
【００１０】本発明の方法の好適な別の一実施態様によれば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物は、この種の形態のアシル化に慣用される溶媒、例えばクロロホルムもしくはジクロロメタンの存在または不在下で、酸結合剤、例えばトリエチルアミンの存在または不在下で、０〜150℃の温度範囲において、反応性に富む適当なアシル誘導体、例えばカルボン酸の無水物、混成無水物、または酸塩化物を用いて、これをアシル化することができる。イソシアナートを用いて付加的アシル化を実行する場合は、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、もしくはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度範囲において、0.5〜100時間の間に反応させるのが好都合である。
【００１１】一般式(IV)の化合物から一般式(Ｖ)[式中、Ｒは水素原子を表す]の化合物への選択的な還元は、無機もしくは無機-有機の金属錯体水素化物、好ましくはホウ水素化ナトリウムを用い、用いた金属錯体水素化物に対する反応性を全く、もしくは僅かにしか示さない溶媒または溶媒混液中でこれを実行することができる。上記の反応においては、炭素原子数１〜４のアルコールもしくはピリジンが、好ましい溶媒である(同様の選択的還元は、米国特許第4,423,044号明細書、および同第4,835,152号明細書に記載されている)。
【００１２】一般式(Ｖ)の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するには、触媒、例えばパラジウム、白金、もしくはラネーニッケルの存在下で、炭素原子数１〜４のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物中で、ヒドラジン、もしくはヒドラジン一水和物が用いられる。
【００１３】本発明の方法の一好適実施態様によれば、メタノール中で、ラネーニッケル触媒の存在下で、10〜65℃の温度範囲において、ヒドラジン、もしくはヒドラジン一水和物を用いて上記の還元を実行することが可能である(米国特許第4,614,740号明細書)が、所望の場合は、方法(ｄ)に記載の還元、およびフタロイル保護基の除去を同一容器内で実行することもできる。
【００１４】キラルな炭素原子が含まれる一般式(IV)[式中、Ｒ5は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、ｎは１である]のN-フタロイルアミノ酸は、DL-、L-、またはD-α-アミノ酸からこれを製造することが可能である。
【００１５】本発明の一般式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ3およびＲ4は水素原子を、あるいはＲおよびＲ4はともに、もしくはいずれかがアミノアシル基をそれぞれ表す]は、塩基性のアミノ基を含有するので、公知の方法を用いてその酸付加塩に変換することができる。
【００１６】本発明の方法において開始物質として用いられる一般式(II)の化合物の製造は、米国特許第4,614,740号明細書に、一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物の製造は、米国特許第4,835,152号明細書に記載されており、一方、一般式(IV)の化合物の製造は、フランス国特許第85,09793号明細書に公表されている。一般式(III)[式中、Ｒ4は各種アシル基を表す]の化合物は新規である。それらの製造法については、表10の記載以前の段階で後述されるか、あるいは、本明細書に既述の方法を用いて合成が可能である。一般式(Ｖ)の新規開始化合物の製造は、実施例中に記載されている。一般式(VI)の(α〜ε)-アミノ酸誘導体は、文献[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J. Am. Chem.Soc.)、第35巻(1913年)1,133ページ；同第41巻(1919年)845ページ；ベリヒテ・デア・ドイッチェン・ヘミッシェン・ゲゼルシャフト(Ber. Deut. Chem. Ges.)、第40巻(1907年)498および2,649ページ；同第46巻(1913年)1,103および3,159ページ；同第47巻(1914年)3,166ページ]中に公知の方法を用いて、あるいは所要のハロゲン化カルボン酸とのフタルイミドカリウムの反応を用いた公知の方法を用いて製造される。
【００１７】本発明の方法によって製造される一般式(Ｉ)の化合物は、中枢神経系(CNS)に対する活性、例えば抗痙攣作用、筋肉弛緩作用、および神経保護作用を有し、薬理学的試験によって、これを示すことができる。
【００１８】比較研究においては、本発明の化合物に類似の構造および薬効を有する1-(4-アミノフェニル)-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(米国特許第4,614,740号明細書、以下「参照化合物」と称する)を参照化合物として用いた。既述のとおり、この化合物は、有益な薬理学的特性を有することに加え、エイムス試験に陽性であることが判明している。それに対して本発明の化合物は、エイムス試験に陰性であることが判明した。
【００１９】一般式(Ｉ)の化合物の薬理作用は、表１ないし表８に示される。
【００２０】マウスにおける麻酔に対する相乗作用１投与量に対して10匹のマウスを用い、３通りの投与量を与えて、麻酔に対する相乗作用を試験した。ED50値とは、体重１kgあたり50mgのヘキソバルビタールナトリウム塩の静注によって生起される麻酔の期間を、半数の動物において、賦形剤のみ投与した対照群のそれの２倍に遷延させる投与量である。ED50値の計算には、リッチフィールド(Litchfield)およびウィルコクソン(Wilcoxon)による方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(J. Pharmcol. Exp. Ther.)、第96巻(1949年)99ページ]を用いた。結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】表１のデータは、数種類の化合物の薬効は、参照化合物のそれと同程度ないしはそれを顕著に上回ることを示している。実施例15(16)、45、60、73、および98の化合物は、特に強力なことが判明する。
【００２３】マウスにおける抗痙攣作用電気ショック試験[スワインヤード(Swinyard)：ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス、第106巻(1952年)319ページ]を用い、更に、各種の化学薬剤、例えばペンテトラゾール(pentetrazole)[グッドマン(Goodman)：同第108巻(1953年)168ページ]、ストリキニーネ[ロスコウスキー(Roskovski)：同第129巻(1960年)75ページ]、ベメグリド、ニコチン、および4-アミノピリジンを用いて、化合物の抗痙攣作用を測定した。試験化合物は、１投与量につき10匹のCFLP系マウスに、３通りの投与量として経口投与した。結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
ＥＳ：電気ショック、Ｐ：ペンテトラゾール、Ｓ：ストリキニーネ、Ｂ：ベメグリド、Ｎ：ニコチン、Ａ：4-アミノピリジン
【００２５】上記のデータから、数種類の(実施例15、42、45、46、73、98、107、108、109、および115)の試験化合物の抗痙攣作用は、参照化合物のそれよりも優れていることが証明される。
【００２５】マウスにおける筋弛緩活性筋弛緩活性については、２試験でこれを測定した。ランドール(Randall)の傾斜スクリーン試験[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス、第129巻(1960年)163ページ]では、１投与量につき10匹のCFLP系マウスに、腹腔内に３投与量を与えた。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】
【００２７】筋緊張、および運動性協調の測定には回転ロッド試験[ダンナム(Dunham)およびミヤ(Miya)：ジャーナル・オブ・アメリカン・ファーマシューチカル・アソシエーション(J. Am. Pharm. Assoc.)、第46巻(1957年)208ページ]を用いた。最も高活性の３種類に選定された化合物、および参照化合物を用いて得られた結果を表４に示す。
【００２８】
【表４】
【００２９】表３および表４から、数種類の化合物(実施例15、18、42、45、48、49、62、73、98、および115)には強力な筋弛緩活性があることが証明される。
【００３０】脊髄機能に対する作用最も活性に富む化合物(実施例15もしくは16)、および参照化合物について、脊椎機能に対する作用を調べた。表５は、ネコにおける多シナプス屈筋反射に対する作用[フォルコシュ(Farkas)およびカルパティ(K rp ti)：ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Pharmacol. Res. Com.)、第20巻(1988年)セクション１、141ページ]を示す。
【００３１】
【表５】
【００３２】ネコにおける脊髄根電位に対する上記化合物の作用を、その脊髄を固定して試験した[フォルコシュら：ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology)、第21巻(1989年)161ページ]。結果を表６に示す。
【００３３】
【表６】
* 累積静注投与量(mg/kg)Ｍ：単シナプス反射、Ｐ：多シナプス反射、Ｄ：脊髄根反射、Ｅ：脊髄根電位。
単シナプス反射を阻害するED50値：参照化合物： 2.20(1.02〜4.75)mg/kg静注、実施例15(16)：2.30(1.06〜5.01)mg/kg静注。
多シナプス反射を阻害するED50値：参照化合物： 0.60(0.32〜1.13)mg/kg静注、実施例15(16)：0.73(0.39〜1.37)mg/kg静注。
【００３４】電気生理学的試験生存ラットの新皮質切片において、生体外での電気的刺激によって誘発される外界電位に対する阻害作用[フレッチャー(Fletcher)ら：ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit. J.Pharmacol.)、第95巻(1988年)95ページ]を表７に要約する。
【００３５】
【表７】
【００３６】ラット新皮質切片における非NMDA(キスカル酸塩)拮抗作用を、ハリソン(Harrison)およびシモンズ(Simmonds)の方法[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第84巻(1981年)381ページ]を用いて試験した。ラット新皮質切片においては、キスカル酸塩の潅流によって誘発される直流電位変化は、10〜50μMの濃度範囲の参照化合物により投与量依存的に阻害される。規定された濃度で、実施例15(16)の化合物は、10μMのキスカル酸塩の２分間の潅流に対する応答を阻害するのに、参照化合物の２倍の活性を有することが判明した。しかし、両者とも、NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)によって誘発される応答に影響を与えることはできなかった。したがって、実施例15(16)の化合物は、非NMDA型であってキスカル酸型興奮性アミノ酸の選択的拮抗物質であると考えることができる。
【００３７】ラットにおける急性毒性ラットにおいて得られた急性毒性データを表８に要約する。
【００３８】
【表８】
【００３９】有毒レベルの投与量でこれらの化合物は、投与量依存性の筋緊張の低下、運動失調、および正向反射の喪失を生起させた。死因となったのは、腹腔内投与後１〜２時間以内、または経口投与後10〜20時間以内に生じる呼吸不全であった。
【００４０】上記の薬理学的結果に基づき、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、顕著な抗痙攣、筋弛緩、および興奮性アミノ酸系拮抗(神経保護)作用を有する。したがって、これらは癲癇の治療はもとより、骨格筋組織の痙攣、および脳虚血(卒中)に関連する各種疾患の治療に対して治療学的に有用である。
【００４１】本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物、もしくは製薬上許容され得るその酸付加塩を活性成分として含有する製剤組成物、並びにこれら組成物の製造にも関する。
【００４２】治療的用途に用いるには、慣用の無害かつ不活性の固体もしくは液体の製剤用担体、または経口もしくは非経口投与に有用な佐剤と混合することによって、本発明の活性化合物を製剤組成物に処方するのが適当である。担体としては、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油を用いることができる。佐剤としては、例えば防腐剤、および湿潤剤はもとより、乳化剤、分散剤、および芳香剤などの薬剤および緩衝剤を用いることができる。
【００４３】上記の担体および佐剤材料の使用によって、本発明の活性薬剤を慣用の製剤組成物、例えば固形組成物(例えば錠剤、カプセル、丸薬、もしくは坐薬)、または液体組成物(例えば水溶液もしくは油状液、懸濁液、乳濁液、もしくはシロップ)、並びに注射可能な溶液、懸濁液、もしくは乳濁液に変換することができる。
【００４４】治療目的に用いるには、本発明の化合物の日次投与量は、体重１kgあたり0.2〜1.5mgとし、これを、選択的には数回の投与量に分割して、毎日投与するのが一般的である。
【００４５】上記の事実に基づき、本発明は更に下記のものを提供する。すなわち、・哺乳類における１以上の興奮性アミノ酸受容体を遮断する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、製薬的有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における癲癇を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、癲癇治療有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における骨格筋組織の痙攣を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、筋弛緩量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
・哺乳類における脳虚血(卒中)を治療する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、製薬的有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
【００４６】本発明の方法を用いて製造された化合物は、基本的な分析法によって同定され、その純度および構造は、薄層クロマトグラフィー、IR(赤外線分光分析)、1H-NMR(プロトン核磁気共鳴)、13C-NMR(炭素原子核磁気共鳴)、および質量分析法を用いて、制御かつ確認される。
【００４７】
【実施例】以下、非限定的な実施例を用いて、本発明を更に詳細に説明する。
【００４８】実施例１：1-(4-ジアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチレン-7,8-メチレンジオキシ-4,5-ジヒドロ--3H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.93ｇ(0.01モル)を無水酢酸20mlとともに６時間還流する。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール20mlに２回溶解させて回収する。溶液を繰り返し蒸発させ、得られた残渣4.55ｇをカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：酢酸エチル／ベンゼン４：１)にかける。粗製生成物を、熱した2-プロパノール20mlとともに磨砕すると、目的の生成物1.44ｇ(34.4％)が得られる。融点：240〜245℃(僅かに分解)、実験式：C23H21N3O5(分子量＝419.445)。
【００４９】実施例２：1-(4-ホルミルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.0ｇ(10.2ミリモル)をジクロロメタン160mlに溶解させ、初めジシクロヘキシルカルボジイミド2.75ｇ(13.3ミリモル)、次いで100％ギ酸0.51ml(13.3ミリモル)を加えて、反応混液を室温にて２時間攪拌する。沈澱したN,N'-ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾液にそれぞれ10％炭酸ナトリウム水溶液30mlを用いて２回、次いで蒸留水30mlを用いて２回の抽出を施し、有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物を50％エタノール20mlから再結晶させると、目的の生成物2.93ｇ(89.3％)が得られる。
融点：152〜154℃(僅かに分解)、実験式：C18H15N3O3(分子量＝321.342)。
【００５０】実施例３〜７実施例３〜７の化合物は、実施例２に記載の方法でこれらを製造した。
実施例３：1-(4-シアノアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C20H16N4O3(分子量＝360.380)、融点：241〜243℃(分解)。
実施例４：1-(4-メトキシアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C20H19N3O4(分子量＝365.396)、融点：203〜205℃。
実施例５：1-(4-バレリルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C22H23N3O3(分子量＝377.450)、融点：217〜219℃(分解)。
実施例６：1-(4-フェニルアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C25H21N3O3(分子量＝411.467)、融点：245〜247℃(分解)。
実施例７：1-(4-シクロプロパンカルボニルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実験式：C21H19N3O3(分子量＝361.407)、融点：260〜262℃(分解)。
【００５１】実施例８：1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン10ｇ(34ミリモル)を無水酢酸100mlとともに３時間攪拌する。形成された結晶を濾取し、それぞれ10mlの無水エタノールで５回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物9.2ｇが得られる。融点は252〜254℃(分解する)である。この生成物を99.5％の熱エタノール45mlで処理する。冷却後、結晶を濾取し、それぞれ10mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物8.68ｇ(76.1％)が得られる。融点：256〜258℃(分解)、実験式：C19H17N3O3(分子量＝335.369)。
【００５２】実施例９：1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン。
実験式：C20H19N3O3(分子量＝349.396)、融点：228〜230℃(分解)。
この化合物は、実施例８に記載の方法で製造した。
【００５３】実施例10：1-(4-ピバロイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジクロロメタン160mlに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン３ｇ(10.2ミリモル)を溶かした溶液に、トリエチルアミン1.56ml(11.2ミリモル)、および塩化ピバロイル1.38ml(11.2ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて１時間攪拌する。形成された沈澱を濾取し、それぞれ５mlのジクロロメタンで３回、次いでそれぞれ20mlの水で３回洗浄し、乾燥させると、精製生成物1.59ｇが得られる。融点は225〜227℃(分解)である。生成物の残部を有機相から単離する。それぞれ20mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ15mlの４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後に30mlの水を用いて２回の抽出を濾液に施す。その後、有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。結晶残渣を前者の生成物1.59ｇと混合し、熱エタノール20mlに懸濁させる。冷却後、生成物を濾取し、それぞれ３mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、精製生成物3.38ｇ(87.8％)が得られる。
融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H23N3O3(分子量＝377.450)。
【００５４】実施例11：1-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジクロロメタンに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン４ｇ(13.6ミリモル)を溶かした溶液に、塩化ベンゾイル1.0ml(15ミリモル)、およびトリエチルアミン2.1ml(15ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて24時間攪拌する。それぞれ30mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ20mlの４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後に30mlの蒸留水を用いて２回の抽出をこの溶液に施す。有機層を減圧下で乾燥、蒸発させ、次いで、結晶残渣を熱エタノール20mlで処理すると、粗製生成物3.97ｇが得られる。融点は242〜243℃である。この粗製生成物を熱エタノール20mlで繰り返し処理し、翌日、０〜５℃にて濾過、それぞれ３mlのエタノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、目的の精製生成物3.85ｇ(71.3％)が得られる。
融点：246〜247℃(分解)、実験式：C24H19N3O3(分子量＝397.40)。
【００５５】実施例12：1-(4-パルミトイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例11に記載の方法に従い、粗製生成物を50％エタノールから再結晶させることによって、目的の精製生成物が得られる。
融点：138〜140℃、実験式：C33H45N3O3(分子量＝531.747)。
【００５６】実施例13：1-(4-フェニルカルバモイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンジメチルホルムアミド４mlに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.50ｇ(1.7ミリモル)を溶かした溶液に、イソシアン酸フェニル0.22ml(2.04ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて１時間攪拌する。次いで、ジエチルエーテル20mlでこれを希釈し、５℃にて濾過する。それぞれ５mlのジエチルエーテルを用いて２回、結晶を洗浄し、60〜100℃で乾燥させる。得られた粗製生成物0.70ｇは融点が239〜240℃(180℃で焼結される)である。これをエタノール15ml中で還流し、冷却後、濾取し、それぞれ１mlのエタノールを用いて３回洗浄し、100℃で乾燥させると、目的の生成物0.55ｇ(78.6％)が得られる。
融点：240〜241℃(分解)、実験式：C24H20N4O3(分子量＝412.456)。
【００５７】実施例14：1-[4-(4-カルボキシブチリルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.50ｇ(1.7ミリモル)を無水ジクロロメタン30mlに溶かした溶液を、グルタル酸無水物0.18ｇ(1.87ミリモル)とともに20〜25℃にて６時間攪拌する。翌日、形成された結晶を０〜５℃にて濾過し、それぞれ２mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、目的の精製生成物0.60ｇ(87.0％)が得られる。融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H21N3O5(分子量＝407.434)。
【００５８】実施例15：1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.58ｇ(12.1ミリモル)をクロロホルム100mlに溶かした溶液に、初めトリエチルアミン1.68ml(12.1ミリモル)を、次いで、絶えず氷冷し、かつ攪拌しつつ、無水酢酸1.15ml(12.1ミリモル)を加える。更に２時間攪拌を続け、次いで、それぞれ100mlの水を用いて３回の抽出をこの溶液に施し、減圧下で有機層を乾燥かつ蒸発させる。結晶残渣を2-プロパノール40mlから再結晶させると、目的の生成物3.50ｇ(85.7％)が得られる。融点は220〜222℃である。再結晶を反復すると、融点は223〜225℃に上昇する。
実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.385)。
塩酸塩の実験式：(C19H20N3O3)Cl(分子量＝373.850)、融点：248〜252℃(分解)実施例16：1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例27の生成物)1.91ｇ(5.37ミリモル)をメタノール40mlに溶かした懸濁液に、約0.2ｇのラネーニッケル触媒、および100％ヒドラジン一水和物1.4ml(28ミリモル)を加え、次いで、この反応混液を20〜25℃にて１時間攪拌する。開始物質のニトロ誘導体は、10〜20分以内に溶解する。濾過後、減圧下で濾液を蒸発させ、蒸留水30mlをフィルタ上に注いで白色結晶残渣を洗浄し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、粗製生成物1.50ｇが得られる。融点は218〜220℃である。この粗製生成物を熱2-プロパノール12mlで処理して精製する。冷却後、５℃にて濾過し、それぞれ１mlの2-プロパノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、白色結晶性粉末1.40ｇ(77.35％)が得られる。融点は221〜223℃である。分析およびスペクトルに基づき、別の方法で得られた実施例15の生成物と同一であると判明した。
【００５９】実施例17〜25実施例16に記載の方法に従い、一般式(Ｉ)の1-(4-アミノフェニル)-3-R-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンで示されるその他の化合物を製造した。製造された生成物のデータを表９に示す。
【００６０】
【表９】
（ｄ)：分解
【００６１】実施例16〜25の生成物を製造するのに用いられた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは水素原子もしくはアシル基を表す]の新規ニトロ化合物は、実施例26〜36に記載の方法を用いて製造が可能である。
【００６２】実施例26：1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン公知の1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン[フランス国特許第85,09793号明細書]5.0ｇ(15.5ミリモル)をエタノール380mlに溶かした懸濁液に、初め、濃塩酸22.5ml(0.278モル)を絶えず攪拌しつつ加えると、数分以内に溶液が形成される。次に、ホウ水素化ナトリウム11.5ｇ(0.3モル)を、30分間にわたって少量ずつ溶液に仕込む。15分間攪拌を継続し、次いで、形成されたオレンジ色の沈澱を濾取し、フィルタ上でそれぞれ30mlのクロロホルムを用いて４回の抽出を施す。クロロホルムと混合された濾液を減圧下で蒸発させ、結晶残渣を蒸留水200mlとともにフィルタに移し、次いで、それぞれ20mlの蒸留水で３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、目的の生成物4.90ｇ(97.2％)が得られる。
融点：162〜164℃、実験式：C17H15N3O4(分子量＝325.331)
【００６３】実施例27：1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部2.0ｇ(6.15ミリモル)を無水酢酸10mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次いで、蒸留水50mlを加えて、攪拌を１時間継続する。形成された黄色沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、粗製生成物2.6ｇが得られる。エタノール10mlから再結晶させた後、目的の生成物1.94ｇ(85.8％)が得られる。
融点：140〜142℃、実験式：C19H17N3O5(分子量＝367.369)。
【００６４】実施例28：1-(4-ニトロフェニル)-3-トリフルオロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部1.5ｇ(4.61ミリモル)を無水ジクロロメタン30mlに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物0.75ml(5.3ミリモル)およびトリエチルアミン0.75ml(5.3ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて３時間攪拌する。その後、それぞれ20mlの水を用いて３回の抽出を混液に施し、有機層を減圧下で乾燥かつ蒸発させる。結晶残渣を熱エタノール15mlで処理し、冷却、濾過、それぞれ１mlのエタノールで３回洗浄し、80〜100℃にて乾燥させると、目的の生成物1.84ｇ(94.85％)が光沢のある黄色結晶性生成物として得られる。
融点：165〜167℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O5(分子量＝421.339)。
【００６５】実施例29：1-(4-ニトロフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部1.54ｇ(4.7ミリモル)をプロピオン酸無水物８mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル30mlを加え、溶液を０〜５℃に１晩保つ。形成された沈澱を濾取し、それぞれ８mlのジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物1.32ｇ(73.7％)が、淡黄色の生成物として得られる。
融点：189〜190℃、実験式：C20H19N3O5(分子量＝381.396)。
【００６６】実施例30：1-(4-ニトロフェニル)-3-バレリル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例26の生成物の一部2.5ｇ(7.68ミリモル)を無水ジクロロメタン40mlに溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.75ｇ(23ミリモル)、およびn-吉草酸2.88ｇ(23ミリモル)を加え、反応混液を間欠的に攪拌しつつ25℃に24時間保つ。次いで、副成物として形成されるN,N'-ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をそれぞれ40mlの蒸留水と２回混合させ、上清を棄却し、湿潤生成物に50％エタノール50mlを加えて固化させる。固化した化合物を濾取し、それぞれ10mlの50％エタノールで２回洗浄し、80℃にて乾燥させる。得られた粗製生成物をエタノール24mlから再結晶させ、100℃にて結晶を乾燥させると、目的の生成物2.20ｇ(70％)が光沢のある黄色粉末として得られる。
融点：145〜147℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.450)。
【００６７】実施例31：1-(4-ニトロフェニル)-3-ピバロイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例28に記載の方法に従うが、トリフルオロ酢酸無水物に代えて、塩化ピバロイルを用い、目的の生成物1.68ｇ(89.4％)を得る。
融点：164〜166℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.450)。
【００６８】実施例32：1-(4-ニトロフェニル)-3-ベンゾイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例31に記載の方法に従うが、酸塩化物として塩化ベンゾイルを用い、黄土色の生成物1.72ｇ(86.9％)を得る。
融点：222〜224℃(分解)、実験式：C24H19N3O5(分子量＝429.440)。
【００６９】実施例33：1-(4-ニトロフェニル)-3-フェニルアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例30に記載の方法に従うが、計算されたモル量の50％のジシクロヘキシルカルボジイミド、およびフェニル酢酸を用い、光沢のある黄色生成物を得る。融点：193〜195℃、実験式：C25H21N3O5(分子量＝443.467)。
【００７０】実施例34〜36実施例34〜36の生成物は、実施例33に記載の方法に従い、用いる酸成分を個別に変えることによって得られる。
【００７１】実施例34：1-(4-ニトロフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：225〜228℃(分解)、実験式：C21H19N3O5(分子量＝393.407)。
【００７２】実施例35：1-(4-ニトロフェニル)-3-シアノアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：185〜188℃、実験式：C20H16N4O5(分子量＝392.380)。
【００７３】実施例36：1-(4-ニトロフェニル)-3-メトキシアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：187〜189℃、実験式：C20H19N3O6(分子量＝397.396)。
【００７４】実施例37：1-(4-ニトロフェニル)-3-(4-カルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン開始物質として実施例26の生成物を用い、かつ実施例14に従って、グルタル酸無水物を用い、最後に、粗製生成物をエタノールから再結晶させて、目的の精製生成物を得る。
融点：148〜150℃、実験式：C22H21N3O7(分子量＝439.434)。
【００７５】実施例38：1-(4-アミノフェニル)-3-フェニルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.70ｇ(2.3ミリモル)を無水ベンゼン10mlに溶かした溶液に、イソシアン酸フェニル0.24ml(2.3ミリモル)を加え、反応混液を１時間還流する。その後、減圧下で溶液を蒸発させ、無定形残渣を50％の熱エタノール20mlと混合する。懸濁液を０℃に冷却し、濾過すると、粗製生成物0.76ｇが得られる。融点は190〜200℃である。99.5％エタノールから再結晶させ、酢酸エチルとともに磨砕した後、目的の生成物を得る。
融点：207〜209℃、実験式：C24H22N4O3(分子量＝414.472)。
【００７６】本実施例の開始物質の製造は、ハンガリー国特許第198,494号明細書に記載されているが、実施例16の方法による新規の方法を用い、開始物質として実施例26の化合物を用いても、この化合物を製造して、優れた収率(84％)を達成することができる。粗製生成物は、50％エタノールから再結晶させることができる。融点は118〜120℃である。
【００７７】実施例39：1-(4-ジアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.7ミリモル)を無水酢酸40mlとともに３時間還流し、次いで、これを減圧下で乾燥するまで蒸発させる。結晶残渣を水25mlとともにフィルタに移し、それぞれ３mlの水で５回洗浄する。乾燥後、粗製のトリアセチル誘導体2.79ｇが得られる。2-プロパノール20mlで洗浄し、100℃にて乾燥させた後、目的の精製生成物2.39ｇ(84.6％)が得られる。
融点：224〜227℃、実験式：C23H23N3O5(分子量＝421.461)。
【００７８】実施例40：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素実施例15の生成物0.70ｇ(２ミリモル)を、水素化カルシウムにかざして脱水したベンゼンに溶解させ、イソシアン酸メチル0.3ml(５ミリモル)を加え、反応混液を50℃にて４時間攪拌する。冷却後、形成された結晶を濾取し、それぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、次いで、熱ベンゼン20mlとともに磨砕する。冷却前の混合物を濾過し、沈澱をそれぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物0.65ｇ(79.6％)が得られる。
融点：168〜170℃(分解)、実験式：C21H22N4O4(分子量＝394.439)。
【００７９】実施例41：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-フェニル尿素実施例40に記載の方法に従うが、イソシアン酸メチルに代えて、イソシアン酸フェニルを用い、反応混液を10時間還流し、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を初めジエチルエーテル50mlに、次いで酢酸エチル15mlに懸濁させると、目的の生成物0.69ｇ(75.7％)が得られる。
融点：184〜186℃(分解)、実験式：C26H24N4O4(分子量＝456.510)。
【００８０】実施例42：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.3ｇ(4.4ミリモル)を無水酢酸５mlとともに20〜25℃にて１時間攪拌し、次いで、黄色溶液を100ｇの氷冷水中に注いで、過剰な無水物が完全に分解されるまで攪拌する。形成される沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物1.6ｇが得られる。ベンゼン20mlから再結晶の後、目的の生成物1.50ｇ(89.85％)が得られる。
融点：158〜160℃(分解)、実験式：C21H21N3O4(分子量＝379.423)。
【００８１】実施例43：1-(4-ホルミルアミノフェニル)-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン無水酢酸6.0ml(0.104モル)に100％ギ酸3.0ml(0.08モル)を、０℃にて５分間で絶えず攪拌しつつ滴加する。50℃にて15分間攪拌を継続する。その後、上記により調製の混成無水物に、1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン１ｇ(3.3ミリモル)を加える。反応混液を25℃にて1.5時間攪拌し、次いで氷冷水に注ぎ、形成される沈澱を濾取し、それぞれ５mlの蒸留水で４回洗浄し、80℃にて乾燥させると、粗製生成物0.80ｇが得られる。酢酸エチル３mlから再結晶の後、目的の生成物0.65ｇ(56.2％)が得られる。
融点：193〜195℃、実験式：C19H17N3O4(分子量＝351.369)。
【００８２】実施例44：1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-3-トリフルオロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.48ｇ(５ミリモル)を無水クロロホルム30mlに溶解させ、次いでトリエチルアミン2.1ml(15ミリモル)を、更に20〜25℃にてトリフルオロ酢酸無水物2.12ml(15ミリモル)を加え、反応混液を2.5時間攪拌し、次いで、初めそれぞれ30mlの水を用いて２回、その後20mlの５％塩酸を用いて抽出を施す。有機層を無水硫酸ナトリウムにかざして乾燥させ、減圧下で蒸発させ、無定形残渣を70％エタノールから再結晶させると、目的のジアシル誘導体1.41ｇ(57.9％)を得る。
融点：177〜178℃、実験式：C21H15F6N3O4(分子量＝487.363)。
【００８３】実施例45：1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例44に記載の方法に従うが、それぞれ11.2ミリモルのトリエチルアミンおよびプロピオン酸無水物を用い、結晶残渣を、初め50％エタノール15mlから、次いで99％エタノールから再結晶させると、目的の生成物2.48ｇ(60.9％)を得る。
融点：152〜154℃、実験式：C23H25N3O4(分子量＝407.477)。
【００８４】実施例46〜65一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表し、ＲとＲ4とは同一もしくは異なる]のその他のジアシル誘導体については、表10に示す。これらの化合物は、上記の実施例に示した方法に従って、一部は一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物から、および、一部は一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基をそれぞれ表す]の新規化合物から製造された。
【００８５】以下、一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の開始物質の製造を、Ｒ4としてアシル基を有する誘導体について詳細に説明する。
【００８６】1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン方法(Ａ)1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン6.0ｇ(20ミリモル)を酢酸エチル30ml中に含有する溶液に、メタンスルホン酸1.38ml(21ミリモル)を加える。結晶沈澱を濾取し、それぞれ５mlの酢酸エチルで５回洗浄する。生成物の乾燥重量は7.37ｇである。融点については、190℃以上で焼結し、210〜212℃で僅かに分解する。上記により得られた開始物質たるメタンスルホン酸塩を下記の要領でアセチル化する。
【００８７】粉末化したこの塩7.37ｇを無水酢酸110mlに懸濁させ、懸濁液を室温にて２時間攪拌し、次いで、結晶沈澱を濾取し、それぞれ10mlの酢酸エチルで５回洗浄し、乾燥させると、標的化合物のメタンスルホン酸塩6.54ｇが得られる。融点は240〜241℃(分解を伴う)である。
【００８８】標的化合物のメタンスルホン酸塩からは、下記の方法で塩基を解放する。すなわち、塩6.54ｇを水90mlに溶解させ、木炭を用いて溶液を清澄化し、次いで、炭酸水素ナトリウム3.6ｇをこの清澄溶液に少量ずつ加える。沈澱を濾取し、それぞれ10mlの水で５回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物5.54ｇが得られる。2-プロパノール130mlから再結晶させた後、生成物3.11ｇ(収率46％)が得られる。融点は221〜223℃(僅かに分解)であるが、熱ベンゼン15mlを用いて温浸した後は、223〜225℃に上昇する。実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.385)。塩酸塩は、262〜264℃で分解した。
【００８９】方法(Ｂ)1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン15.0ｇ(44.7ミリモル)をピリジン150mlに、穏やかに加熱しつつ溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム10.2ｇ(0.269モル)を加え、混液を油浴上で100℃の温度で５時間攪拌する。次いで、反応混液を約25℃まで冷却し、攪拌を継続しつつ、20分間で水150mlを滴加し、その後、氷冷水で冷却しつつ、濃塩酸180mlおよび水265mlを含有する混合液を加える。帯黄色の懸濁液が形成される。沈澱を濾取し、それぞれ20mlの水で５回洗浄し、乾燥させると、融点が250℃以上の塩15.2ｇが得られる。塩基を解放するには、50％エタノール150mlにこの塩を懸濁させ、次いで、攪拌しつつ、炭酸水素ナトリウム5.7ｇを少量ずつ加える。上記により得られた懸濁液を30分後に濾過し、それぞれ10mlの50％エタノールで３回、20mlの水で５回、最後に20mlの50％エタノールで連続的に洗浄し、乾燥させると、粗製生成物10.95ｇが得られる。融点は218〜220℃(僅かに分解する)である。熱した2-プロパノール50ml、次いで99.5％の熱エタノール100mlを用いてこの粗製生成物を温浸した後、目的の化合物8.63ｇ(57.2％)が得られる。
融点：220〜222℃(僅かに分解)。
【００９０】その他の1-(4-アシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンの物理的性質は下記のとおりである。
Ｒ4-類似体 融点(℃)プロピオニル 237〜239ベンゾイル 247〜248(僅かに分解)フェニルアセチル 213〜215(僅かに分解)ピバロイル 132〜135(僅かに分解)
【００９１】
【表10】
一般式(Ｉ)[Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物
【００９２】実施例66：1-(4-グリシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-フタロイルグリシルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例79)2.89ｇ(5.97ミリモル)をメタノール50mlに溶かした懸濁液に、100％ヒドラジン一水和物0.6ml(11.9ミリモル)を加え、混液を２時間還流する。その後、反応混液を冷却し、減圧下で蒸発させ、部分的に結晶した残渣をジクロロメタン40mlと混合し、濾過して、副成物をそれぞれ10mlのジクロロメタンで２回洗浄する。それぞれ15mlの５％塩酸を用いて３回の抽出を溶液に施し、10％水酸化ナトリウム24mlを用いて水層をアルカリ化し、形成された沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、粗製生成物1.67ｇが得られる。エタノール73mlから再結晶させた後、目的の生成物1.50ｇ(71.8％)が得られる。
融点：223〜225℃、実験式：C19H18N4O3(分子量＝350.385)。
【００９３】実施例67〜78実施例66の方法を用いて製造される、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2はメチル基、Ｒ3は水素原子をそれぞれ表す]のその他の化合物、およびそれらの酸付加塩のいくつかを表11に示す。塩の製造は、公知の方法による。
【００９４】
【表11】
注：(ｄ)＝分解、H-Fu＝フマル酸水素塩(H-フマル酸)、Fu＝フマル酸塩。
実施例70および72の生成物は、対応する開始物質から、初め実施例66に、次いで実施例16に従って、２段階で製造された。
【００９５】実施例79：1-[4-(N-フタロイルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.88ミリモル)をジクロロメタンに溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.84ｇ(8.94ミリモル)、および粉末状フタルイミド酢酸1.84ｇ(8.94ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて８時間攪拌し、次いで、０〜５℃にて１晩放置する。形成される沈澱を濾取し、それぞれ３mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、標的化合物と、副成物であるN,N'-ジシクロヘキシル尿素との混合物よりなる生成物５ｇが得られる。エタノール210mlとともに30分間還流することによって、この混合物を精製し、熱混合物を濾過して、それぞれ熱エタノール10mlで２回洗浄し、その後、100℃にて乾燥させると、目的の生成物2.42ｇ(73.3％)が得られる。
融点：266〜268℃(分解)、実験式：C27H20N4O5(分子量＝480.489)。
【００９６】実施例80：1-[4-(N-フタロイル-γ-アミノブチリルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例79に記載の方法に従うが、γ-フタルイミド酪酸を用いると、混合物3.8ｇが得られる。それぞれ40mlの10％炭酸ナトリウム水溶液を用いて２回の抽出をこれに施し、ジクロロメタンを混合して母液とする。減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー[吸着剤：キーゼルゲル60番(0.063〜２mm)、溶離液：酢酸エチル／メタノール４：１]にかける。蒸発させた残渣を熱エタノール10mlとともに磨砕し、冷却、濾過、それぞれ１mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成物3.12ｇ(90％)が得られる。
融点：233〜235℃(分解)、実験式：C29H24N4O5(分子量＝508.543)。
【００９７】実施例81：1-[4-(N-フタロイル-DL-アラニルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例79に記載の方法に従うが、N-フタロイル-DL-アラニン(DL-2-フタルイミドプロピオン酸)を用いる。形成された少量の沈澱を濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン15mlと混合して、注意深く濾過し、得られた清澄溶液を繰り返し蒸発させる。残渣を精製するには、これを酢酸エチル60mlとともに還流させる。結晶の形成は、熱溶液中で既に開始されている。この結晶を０〜５℃にて濾取し、ほぼ白色の結晶性粉末を、それぞれ３mlの酢酸エチルで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、目的の生成物2.75ｇ(80.95％)が得られる。
融点：243〜245℃(分解)、実験式：C28H22N4O5(分子量＝494.516)。
【００９８】実施例82：1-(4-ニトロフェニル)-3-グリシル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例85により製造の化合物を開始物質として用い、実施例66に記載の方法に従うが、ジクロロメタン溶液にそれぞれ20mlの蒸留水を用いて３回抽出を施すのみとし、有機層を減圧下で蒸発させる。結晶残渣をエタノール７mlに懸濁させてこれを精製すると、目的の精製生成物が86.1％の収率で得られる。
融点：201〜203℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量＝382.385)。
【００９９】実施例83：1-(4-ニトロフェニル)-3-(γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例86により製造の化合物を開始物質として用い、実施例82に記載の方法に従うと、結晶溶媒を含有する生成物が、収率89.4％で得られる。融点は110〜112℃である(50％エタノールから再結晶)。
実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.439)。
【０１００】実施例84：1-(4-ニトロフェニル)-3-(DL-アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例87により製造の化合物を用い、実施例82に記載の方法に従うと、目的の化合物が得られる。
融点：220〜221℃(分解)、実験式：C20H20N4O5(分子量＝396.412)。
【０１０１】実施例85〜87実施例82および84で開始物質として用いた新規中間体を、実施例81の方法を用い、実施例26により製造の化合物から製造した。
【０１０２】実施例85：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン収率：93.3％、融点：173〜174℃(分解)、実験式：C27H20N4O7(分子量＝512.489)。
【０１０３】実施例86：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイル-γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：218〜220℃、実験式：C29H24N4O7(分子量＝540.543)。
【０１０４】実施例87：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フタロイル-DL-アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン融点：210〜212℃、実験式：C28H22N4O7(分子量＝526.516)。
【０１０５】実施例88〜94一般式(Ｉ)[式中、ＲまたはＲ4は、フタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６のアシル基を表す]の中間体は、実施例73〜78の方法を用いて得られる化合物の製造に必要であり、表12にこれらを要約する。これらは、実施例15(16)の化合物から、あるいは一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物から(米国特許第4,835,152号明細書参照)、または前記に(表10の以前に)記載の1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例81の方法に従って製造される。
【０１０６】当然のことながら、実施例93においては、２倍量のフタロイルグリシンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる必要がある。したがって、表12には、一般式(Ｉ)[式中、ＲおよびＲ4はアシル基を、Ｒ1およびＲ3はともに水素原子を、かつＲ2はメチル基をそれぞれ表す]の新規化合物が列挙されている。
【０１０７】実施例95：1-(4-アミノフェニル)-3-(γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩実施例83の化合物から、実施例16に従って製造される。
融点：150〜152℃(分解)、実験式：[C29H25N4O3]・C4H3O4(分子量＝496.531)。
【０１０８】実施例96：1-(4-アミノフェニル)-3-(4-カルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン塩酸塩実施例37の化合物から、実施例16に従って製造される。
融点：224〜226℃(分解)、実験式：[C22H24N3O5]Cl(分子量＝445.915)。
【０１０９】実施例97：1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例２に従って製造される。
融点：258〜260℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O3(分子量＝389.339)。
【０１１０】実施例98：1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。融点：199〜201℃、実験式：C19H20N4O3(分子量＝352.401)。
塩酸塩の融点：219〜221℃(分解)、実験式：[C19H21N4O3]Cl(分子量＝388.866)。
【０１１１】開始ニトロ化合物の製造は下記のとおり。ジクロロメタン60mlに溶解させた1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例26参照)3.0ｇ(9.22ミリモル)にイソシアン酸メチル1.1ml(18.4ミリモル)を加え、24時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させる。結晶残渣を熱エタノール30mlとともに80〜100℃にて磨砕し、レモン黄色の目的の生成物3.35ｇ(95％)を得る。
融点：238〜240℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量＝382.385)。
【０１１２】実施例99：1-(4-アミノフェニル)-3-(1-ピロリジノアセチル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-(1-ピロリジノアセチル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。
融点：212〜214℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.493)。
【０１１３】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例116参照)から、実施例102に従って得られる。
融点：189〜190℃(分解)、実験式：C23H24N4O5(分子量＝436.477)。
【０１１４】実施例100：1-(4-アミノフェニル)-3-(N,N-ジメチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩1-(4-ニトロフェニル)-3-(N,N-ジメチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。
融点：202〜204℃(分解)、実験式：[C21H25N4O3]・C4H3O4(分子量＝496.531)。
【０１１５】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例103に記載の方法に従って得られる。
融点：158〜160℃、実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.439)。
【０１１６】実施例101：1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン実施例２に従って製造されるが、クロロ酢酸を用いる。
融点：209〜214℃(炭化)、実験式：C19H16ClN3O3(分子量＝369.818)。
【０１１７】実施例102：1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミリモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、ピロリジン0.71ml(8.53ミリモル)を加え、反応混液を４時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣を水で処理すると、融点が186〜188℃の粗製生成物1.49ｇが得られる。エタノール12mlから再結晶後、目的の生成物1.22ｇ(74.4％)が得られる。
融点：210〜212℃、実験式：C23H24N4O3(分子量＝404.477)。
【０１１８】実施例103：1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミリモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、塩酸ジメチルアミン0.66ｇ(8.12ミリモル)、およびトリエチルアミン1.86ml(13.4ミリモル)を加え、反応混液を８時間還流し、次いで、蒸発させる。残渣をジクロロメタン30mlに溶解させ、４％水酸化ナトリウム溶液20mlで、次いでそれぞれ20mlの蒸留水で２回洗浄し、減圧下で乾燥、蒸発させる。水で処理の後、結晶残渣を濾取すると、融点が211〜213℃の粗製生成物1.27ｇが得られる。エタノール10mlから再結晶の後、目的の生成物1.1ｇ(71.4％)が得られる。
融点：213〜215℃、実験式：C21H22N4O6(分子量＝378.439)。
【０１１９】実施例104：1-(4-メチルカルバモイルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.0ｇ(3.41ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)８ml中に含有する溶液に、イソシアン酸メチル0.8ml(13.4ミリモル)を加え、次いで、反応混液を25℃にて24時間攪拌する。水80mlで希釈し、５℃にて濾過し、60〜100℃にて乾燥させると、融点が204〜207℃(160℃から焼結)の粗製生成物1.06ｇが得られ、これをエタノール５mlから再結晶させると、目的の生成物0.85ｇ(71.4％)が得られる。
融点：223〜224℃(分解)、実験式：C19H18N4O3(分子量＝350.385)。
【０１２０】実施例105：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例42の方法を用いて製造される。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶させると、目的の生成物が71.4％の収率で得られる。
融点：150〜152℃、実験式：C21H22N4O4(分子量＝394.439)。
【０１２１】実施例106：1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例２の方法を用いて製造される。
融点：139〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝413.972)。
【０１２２】実施例107：1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン既述の実施例の生成物から、実施例103に記載の方法を用いて製造される。
融点：206〜208℃、実験式：C23H26N4O4(分子量＝422.493)。
【０１２３】実施例108：1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、およびジエチルアミンから、実施例102に記載の方法を用いて製造される。
融点：175〜176℃、実験式：C25H30N4O4(分子量＝450.547)。
【０１２４】実施例109：1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例２の方法を用いて製造され、フマル酸水素塩の形態で単離される。
融点：181〜183℃(分解)、実験式：[C25H29N4O4]・C4H3O4(分子量＝564.607)。
【０１２５】実施例110：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン一般式(III)[式中、Ｒ4はアセチル基を表す]の化合物から、実施例２の方法を用い、かつギ酸に代えてクロロ酢酸を用いて製造される。
融点：138〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝413.972)。
【０１２６】実施例103：1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例102の方法を用いるが、ピロリジンに代えてジエチルアミンを用いて製造される。
融点：157〜158℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.493)。
【０１２７】実施例112：1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-アミノフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例42の方法を用いて製造される。
融点：242〜243℃、実験式：C23H23N3O4(分子量＝405.461)。
【０１２８】実施例113：N1-[4-(3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素無水ジクロロメタン45mlに溶かした1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98参照)0.6ｇ(1.7ミリモル)に、イソシアン酸メチル0.5ml(8.5ミリモル)を加えた後、反応混液を25℃にて６時間攪拌する。次いで、結晶沈澱を濾取し、それぞれ２mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、目的の精製生成物0.55ｇ(79.7％)が得られる。
融点：181〜183℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.455)。
【０１２９】実施例114：1-(4-アミノフェニル)-3-n-ブチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-(4-ニトロフェニル)-3-n-ブチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから製造される。
融点：173〜175℃、実験式：C22H26N4O3(分子量＝394.482)。
【０１３０】開始物質は、実施例98の開始物質に関して記載の要領で製造されるが、イソシアン酸メチルに代えて、イソシアン酸n-ブチルを用い、反応混液を25℃にて５日間攪拌する。
融点：176〜178℃、実験式：C22H24N4O5(分子量＝424.466)。
【０１３１】実施例115：1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1-[4-(N-フタロイルグリシルアミノ)フェニル]-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例82において変更した実施例66の方法を用いて製造される。
融点：163〜165℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.455)。
【０１３２】開始物質は、1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98参照)から、実施例79に従って製造される。
融点：270〜271℃(分解)、実験式：C29H25N5O6(分子量＝539.559)。
【０１３３】実施例116：1-(4-アミノフェニル)-3-(N-メチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンエタノール140ml中に1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.23ｇ(3.06ミリモル)を含有する懸濁液に、塩酸メチルアミン1.03ｇ(15.3ミリモル)、およびトリエチルアミン2.64ml(18.03ミリモル)を加え、反応混液を10時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣をクロロホルム30mlに溶解させ、４％水酸化ナトリウム溶液20mlで、次いでそれぞれ20mlの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を実施例16の方法に従って還元し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：メタノール／ベンゼン４：１)を用いて純化する。得られた粗製生成物を酢酸エチル５mlとともに25℃で磨砕すると、目的の生成物0.60ｇ(53.6％)が得られる。
融点：198〜200℃(僅かに分解)、実験式：C20H22N4O3(分子量＝366.428)。
【０１３４】開始化合物は、1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例26参照)、およびクロロ酢酸から、実施例33の方法を用いて得られる。
融点：189〜191℃(分解)、実験式：C19H16ClN3O5(分子量＝401.818)。
【０１３５】実施例117：1-[4-(N-メチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンエタノール100ml中に1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例106参照)1.61ｇ(3.89ミリモル)を含有する懸濁液に、塩酸メチルアミン1.31ｇ(19.5ミリモル)、およびトリエチルアミン3.24ml(23.3ミリモル)を加え、反応混液を10時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：クロロホルム／メタノール９：１)を用いて純化する。粗製生成物を50％エタノール３mlとともに25℃で磨砕すると、目的の生成物0.61ｇ(38.6％)が得られる。
融点：220〜222℃(僅かに分解)、実験式：C22H24N4O4(分子量＝408.466)。
【０１３６】実施例118：製剤組成物の調製活性成分としてそれぞれ、1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例15もしくは16の化合物)25mg、または1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例42の化合物)25mg、または1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98の化合物)25mgを含有する錠剤もしくは分割錠剤を慣用の方法を用いて調製する。
(ａ) １錠中の組成：活性成分 25mg馬鈴薯澱粉 43mg乳糖 160mgポリビニルピロリドン 6mgステアリン酸マグネシウム 1mgタルク 30mg(ｂ) １錠中の別の好適な組成：活性成分 25mg乳糖 130mgとうもろこし澱粉 25mg微結晶セルロース 10mgゼラチン 4mgタルク 2mgステアリン 1mgステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式(Ｉ)
【化１】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の(存在し得る場合の)酸付加塩。
【請求項２】 1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン塩酸塩、N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素、1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、およびそのフマル酸水素塩、および1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンよりなる群から選択される化合物。
【請求項３】 活性成分としての一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は請求項１に定義のとおり]で示される新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、或いは製薬上許容され得るその酸付加塩と、製薬業界に慣用の担体または添加物との混合物の形態で含まれることを特徴とする鎮痙用、筋肉弛緩用、及び興奮性アミノ酸拮抗用医薬組成物。
【請求項４】 一般式(Ｉ)
【化２】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の酸付加塩の製造法であって、(ａ) 式(II)
【化３】
で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパンカルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、もしくはパルミトイルの各基を表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III)
【化４】
[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカルボニル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI)
【化５】
[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV)
【化６】
で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ)
【化７】
[式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式(Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めにニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するかのいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、およびＲ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階と、所望の場合の、上記の(ａ)ないし(ｊ)の方法のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を酸付加塩に変換する段階とからなることを特徴とする製造法。
【請求項５】 適当な溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、10〜30℃の温度で、カルボン酸を用いてアシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または(ｂ)に記載の製造法。
【請求項６】 溶媒の存在もしくは不在下で、選択的に酸結合剤の存在下で、０〜150℃の温度で、カルボン酸の無水物、混成無水物、または酸塩化物を用いてアシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または(ｂ)に記載の製造法。
【請求項７】 クロロホルムもしくはジクロロメタン中で反応を実行する段階が含まれる請求項６記載の製造法。
【請求項８】 ジメチルホルムアミド、ベンゼン、もしくはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度で、適当なアルキルもしくはフェニルイソシアナートを用いて付加的アシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ｅ)または(ｆ)に記載の製造法。
【請求項９】 炭素原子数１〜４の脂肪族アルコールの溶液中で、ホウ水素化ナトリウムを用いて式(IV)のニトロ化合物の選択的還元を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ｇ)に記載の製造法。
【請求項10】 メタノール性媒体中で、触媒としてのラネーニッケルもしくはパラジウムの存在下、10〜65℃の温度で、一般式(Ｖ)の化合物のニトロ基を還元する段階が含まれる請求項４の方法(ｇ)または６に記載の製造法。
【請求項11】 活性成分としての、請求項４の方法(ａ)ないし(ｊ)のいずれかに記載の製造法を用いて製造された一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は請求項１に定義のとおり]の新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体もしくは製薬上許容され得るその酸付加塩を、製薬業界に慣用の担体または添加物と混合する段階と、混合物を製剤組成物に変換する段階とからなることを特徴とする製剤組成物の製造法。
【請求項１２】 請求項１記載の化合物を、１以上の興奮性アミノ酸系伝達を低下させる必要のある哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳類の興奮性アミノ酸系受容体遮断用医薬組成物。
【請求項１３】 請求項１記載の化合物を、癲癇の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳類の癲癇治療用医薬組成物。
【請求項１４】 請求項１記載の化合物を、骨格筋組織の痙攣の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳動物の骨格筋組織の痙攣治療用医薬組成物。
【請求項１５】 請求項１記載の化合物を、脳虚血(卒中)の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳動物の脳虚血(卒中)治療用医薬組成物。
【請求項１】 一般式(Ｉ)
【化１】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の(存在し得る場合の)酸付加塩。
【請求項２】 1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェニル)-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-トリフルオロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン塩酸塩、N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素、1-[4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-[4-(1-ピロリジノアセチルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、およびそのフマル酸水素塩、および1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンよりなる群から選択される化合物。
【請求項３】 活性成分としての一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は請求項１に定義のとおり]で示される新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、或いは製薬上許容され得るその酸付加塩と、製薬業界に慣用の担体または添加物との混合物の形態で含まれることを特徴とする鎮痙用、筋肉弛緩用、及び興奮性アミノ酸拮抗用医薬組成物。
【請求項４】 一般式(Ｉ)
【化２】
[式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、あるいは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカルバモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の酸付加塩の製造法であって、(ａ) 式(II)
【化３】
で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパンカルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカルボニル、もしくはパルミトイルの各基を表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III)
【化４】
[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表す]の化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカルボニル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI)
【化５】
[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV)
【化６】
で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ)
【化７】
[式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式(Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めにニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するかのいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、およびＲ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階と、所望の場合の、上記の(ａ)ないし(ｊ)の方法のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を酸付加塩に変換する段階とからなることを特徴とする製造法。
【請求項５】 適当な溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、10〜30℃の温度で、カルボン酸を用いてアシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または(ｂ)に記載の製造法。
【請求項６】 溶媒の存在もしくは不在下で、選択的に酸結合剤の存在下で、０〜150℃の温度で、カルボン酸の無水物、混成無水物、または酸塩化物を用いてアシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または(ｂ)に記載の製造法。
【請求項７】 クロロホルムもしくはジクロロメタン中で反応を実行する段階が含まれる請求項６記載の製造法。
【請求項８】 ジメチルホルムアミド、ベンゼン、もしくはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度で、適当なアルキルもしくはフェニルイソシアナートを用いて付加的アシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ｅ)または(ｆ)に記載の製造法。
【請求項９】 炭素原子数１〜４の脂肪族アルコールの溶液中で、ホウ水素化ナトリウムを用いて式(IV)のニトロ化合物の選択的還元を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ｇ)に記載の製造法。
【請求項10】 メタノール性媒体中で、触媒としてのラネーニッケルもしくはパラジウムの存在下、10〜65℃の温度で、一般式(Ｖ)の化合物のニトロ基を還元する段階が含まれる請求項４の方法(ｇ)または６に記載の製造法。
【請求項11】 活性成分としての、請求項４の方法(ａ)ないし(ｊ)のいずれかに記載の製造法を用いて製造された一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は請求項１に定義のとおり]の新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体もしくは製薬上許容され得るその酸付加塩を、製薬業界に慣用の担体または添加物と混合する段階と、混合物を製剤組成物に変換する段階とからなることを特徴とする製剤組成物の製造法。
【請求項１２】 請求項１記載の化合物を、１以上の興奮性アミノ酸系伝達を低下させる必要のある哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳類の興奮性アミノ酸系受容体遮断用医薬組成物。
【請求項１３】 請求項１記載の化合物を、癲癇の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳類の癲癇治療用医薬組成物。
【請求項１４】 請求項１記載の化合物を、骨格筋組織の痙攣の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳動物の骨格筋組織の痙攣治療用医薬組成物。
【請求項１５】 請求項１記載の化合物を、脳虚血(卒中)の治療を要する哺乳動物を治療するのに有効な量含有する前記哺乳動物の脳虚血(卒中)治療用医薬組成物。
【特許番号】第２７５６７４２号
【登録日】平成１０年（１９９８）３月１３日
【発行日】平成１０年（１９９８）５月２５日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平３−３５４９７２
【出願日】平成３年（１９９１）１２月２０日
【公開番号】特開平５−７０４６３
【公開日】平成５年（１９９３）３月２３日
【審査請求日】平成６年（１９９４）１２月８日
【出願人】（５９２０９９５２５）
【氏名又は名称原語表記】ＧＹＯＧＹＳＺＥＲＫＵＴＡＴＯ ＩＮＴＥＺＥＴ Ｋ．Ｖ．
【登録日】平成１０年（１９９８）３月１３日
【発行日】平成１０年（１９９８）５月２５日
【国際特許分類】
【出願日】平成３年（１９９１）１２月２０日
【公開番号】特開平５−７０４６３
【公開日】平成５年（１９９３）３月２３日
【審査請求日】平成６年（１９９４）１２月８日
【出願人】（５９２０９９５２５）
【氏名又は名称原語表記】ＧＹＯＧＹＳＺＥＲＫＵＴＡＴＯ ＩＮＴＥＺＥＴ Ｋ．Ｖ．
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