Ｎ−ピペリジノ−１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を調製する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル基を表す。）及びその塩を調製する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、式：
【０００２】
【化５】
の化合物
（式中：
−Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法である。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、様々な特許又は特許出願、ＥＰ ０ ６５６ ３５４ Ｂ、ＥＰ １ １５０ ９６１ Ｂ中に、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。より具体的には、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、すなわちリモナバンは、肥満及び禁煙において臨床的な活性を示した。
【０００４】
従来技術では、酸：
【０００５】
【化６】
の機能的誘導体に対して、Ｎ−アミノピペリジンを作用させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することが公知である。
【０００６】
この合成方法は、特に、リモナバンの調製のために、特許ＥＰ ０ ６５６ ３５４ Ｂ中に開示されている。例えば、アルキルエステル又は酸塩化物の機能的誘導体として使用される。
【０００７】
本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｘ−（ＣＨ２）５−Ｘ’（ＩＩ）（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：
【０００８】
【化７】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）について上記で定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と反応させることを特徴とする方法によって調製される。
【０００９】
反応は、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１０】
本発明の方法では、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表す式（ＩＩ）の化合物が特に使用される。
【００１１】
Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ＹＳＯ２Ｏ−基を表す（Ｙは上記定義のとおりである。）式（ＩＩ）の化合物も、特に使用される。
【００１２】
本発明の特定の実施形態は、式：
【００１３】
【化８】
の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドに対して、式（ＩＩ）の化合物を作用させることによって、リモナバンが調製されることを特徴とする。
【００１４】
特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の１，５−ジハロペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。
【００１５】
より具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。
【００１６】
反応は、三級アミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で行われる。
【００１７】
反応は、芳香族溶媒（例えば、トルエン又はクロロベンゼン）中で、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサン）中で、又はニトリル溶媒（アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）中で行われる。
【００１８】
好ましくは、反応は、トリエチルアミン又はＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下、アセトニトリル中で行われる。
【００１９】
特に極めて好ましくは、反応は、Ｎａ２ＣＯ３の存在下、還流で加熱されたアセトニトリル中で行われる。
【００２０】
本発明の主題は、極めて具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、還流するように加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法である。
【００２１】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの調製は、従来技術において公知である。Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ４１（７）， １８１３−１８１８ ； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ， １９７７， ２２（１）， １０４−１１０ ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００２， ４５， ２７０８−２７１９。
【００２３】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２の文献は、特に、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド及び対応する酸塩化物からのその調製を記載している。
【００２４】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【００２５】
これらの実施例及びその記述では、以下の略号が使用される。
【００２６】
ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【００２７】
質量スペクトルは、電気スプレー（ＥＳ）イオン化モードで測定する。
【００２８】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中又はＣＤＣｌ３中、２００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録される。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。
【００２９】
ＮＭＲ中に観察されたシグナルは、ｓ：一重項；ｂｓ：ブロード一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：分裂した二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：分裂した三重項；ｑ：四重項；ｂｕｐ：分裂していないブロードピーク；ｍｔ：多重項と表わされる。
【００３０】
調製１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド
【００３１】
エタノール１００ｍＬ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボニルクロリド２０ｇを、窒素下に置き、還流しながら２時間、混合物を加熱する。２０−２５℃の温度まで戻した後、ヒドラジン水和物５０ｇを添加し、還流して、３時間半、混合物を再度加熱する。熱い間に反応溶媒をろ過し、次いで、エタノールを蒸発させる。反応溶媒を濃縮した後、ＤＣＭ１５０ｍＬ中に採取し、静置によって分離させる。水相を廃棄し、水１００ｍＬで、有機相を２回洗浄した後、ＤＣＭを蒸発させる。真空下で乾燥させた後、予期された化合物１６．９ｇを得る。
【００３２】
ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１７，４１９，４２１，４２３
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ］−＝３９３，３９５，３９７，３９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚで１Ｈ）：２．３５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４，０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．０４ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；７，４１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０４ｐｐｍ：ｍ：１Ｈ。
【実施例１】
【００３３】
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
調製１で得られた化合物１０ｇ及び炭酸ナトリウム５．３ｇを、窒素下で、アセトニトリル１００ｍＬ中に置く。アセトニトリルの還流まで反応溶媒を加熱し、１，５−ジブロモペンタン計６．９ｍＬを添加し、次いで、４５時間にわたり還流して加熱を維持する。水５０ｍＬの添加によって、溶媒を加水分解し、静置による分離を行い、水相を廃棄する。飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで、有機相を２回洗浄する。乾燥状態までアセトニトリルを蒸発させ、粗生成物１８．４ｇを得る。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液 シクロヘキサン／アセトン：７５／２５；ｖ／ｖ）にかける。得られた生成物を、メチルシクロヘキサン１００ｍＬ中に採取し、再結晶する。予期された純粋な化合物５．７ｇが得られる。
【００３４】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚで１Ｈ）：１．３１ｐｐｍ：ｂｍ：２Ｈ；１．５５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；２．２２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．２２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４３ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．５６ｐｐｍ：ｓｄ：１Ｈ；７．７１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；９．０２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、式：
【０００２】
【化５】
の化合物
（式中：
−Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法である。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、様々な特許又は特許出願、ＥＰ ０ ６５６ ３５４ Ｂ、ＥＰ １ １５０ ９６１ Ｂ中に、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。より具体的には、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、すなわちリモナバンは、肥満及び禁煙において臨床的な活性を示した。
【０００４】
従来技術では、酸：
【０００５】
【化６】
の機能的誘導体に対して、Ｎ−アミノピペリジンを作用させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することが公知である。
【０００６】
この合成方法は、特に、リモナバンの調製のために、特許ＥＰ ０ ６５６ ３５４ Ｂ中に開示されている。例えば、アルキルエステル又は酸塩化物の機能的誘導体として使用される。
【０００７】
本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｘ−（ＣＨ２）５−Ｘ’（ＩＩ）（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：
【０００８】
【化７】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）について上記で定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と反応させることを特徴とする方法によって調製される。
【０００９】
反応は、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１０】
本発明の方法では、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表す式（ＩＩ）の化合物が特に使用される。
【００１１】
Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ＹＳＯ２Ｏ−基を表す（Ｙは上記定義のとおりである。）式（ＩＩ）の化合物も、特に使用される。
【００１２】
本発明の特定の実施形態は、式：
【００１３】
【化８】
の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドに対して、式（ＩＩ）の化合物を作用させることによって、リモナバンが調製されることを特徴とする。
【００１４】
特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の１，５−ジハロペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。
【００１５】
より具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。
【００１６】
反応は、三級アミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で行われる。
【００１７】
反応は、芳香族溶媒（例えば、トルエン又はクロロベンゼン）中で、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサン）中で、又はニトリル溶媒（アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）中で行われる。
【００１８】
好ましくは、反応は、トリエチルアミン又はＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下、アセトニトリル中で行われる。
【００１９】
特に極めて好ましくは、反応は、Ｎａ２ＣＯ３の存在下、還流で加熱されたアセトニトリル中で行われる。
【００２０】
本発明の主題は、極めて具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、還流するように加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法である。
【００２１】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの調製は、従来技術において公知である。Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ４１（７）， １８１３−１８１８ ； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ， １９７７， ２２（１）， １０４−１１０ ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００２， ４５， ２７０８−２７１９。
【００２３】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２の文献は、特に、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド及び対応する酸塩化物からのその調製を記載している。
【００２４】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【００２５】
これらの実施例及びその記述では、以下の略号が使用される。
【００２６】
ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【００２７】
質量スペクトルは、電気スプレー（ＥＳ）イオン化モードで測定する。
【００２８】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中又はＣＤＣｌ３中、２００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録される。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。
【００２９】
ＮＭＲ中に観察されたシグナルは、ｓ：一重項；ｂｓ：ブロード一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：分裂した二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：分裂した三重項；ｑ：四重項；ｂｕｐ：分裂していないブロードピーク；ｍｔ：多重項と表わされる。
【００３０】
調製１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド
【００３１】
エタノール１００ｍＬ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボニルクロリド２０ｇを、窒素下に置き、還流しながら２時間、混合物を加熱する。２０−２５℃の温度まで戻した後、ヒドラジン水和物５０ｇを添加し、還流して、３時間半、混合物を再度加熱する。熱い間に反応溶媒をろ過し、次いで、エタノールを蒸発させる。反応溶媒を濃縮した後、ＤＣＭ１５０ｍＬ中に採取し、静置によって分離させる。水相を廃棄し、水１００ｍＬで、有機相を２回洗浄した後、ＤＣＭを蒸発させる。真空下で乾燥させた後、予期された化合物１６．９ｇを得る。
【００３２】
ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１７，４１９，４２１，４２３
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ］−＝３９３，３９５，３９７，３９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚで１Ｈ）：２．３５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４，０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．０４ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；７，４１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０４ｐｐｍ：ｍ：１Ｈ。
【実施例１】
【００３３】
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
調製１で得られた化合物１０ｇ及び炭酸ナトリウム５．３ｇを、窒素下で、アセトニトリル１００ｍＬ中に置く。アセトニトリルの還流まで反応溶媒を加熱し、１，５−ジブロモペンタン計６．９ｍＬを添加し、次いで、４５時間にわたり還流して加熱を維持する。水５０ｍＬの添加によって、溶媒を加水分解し、静置による分離を行い、水相を廃棄する。飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで、有機相を２回洗浄する。乾燥状態までアセトニトリルを蒸発させ、粗生成物１８．４ｇを得る。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液 シクロヘキサン／アセトン：７５／２５；ｖ／ｖ）にかける。得られた生成物を、メチルシクロヘキサン１００ｍＬ中に採取し、再結晶する。予期された純粋な化合物５．７ｇが得られる。
【００３４】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚで１Ｈ）：１．３１ｐｐｍ：ｂｍ：２Ｈ；１．５５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；２．２２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．２２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４３ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．５６ｐｐｍ：ｓｄ：１Ｈ；７．７１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；９．０２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｘ−（ＣＨ２）５−Ｘ’ （ＩＩ）
（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：
【化１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）について定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることを特徴とする、
式：
【化２】
の化合物
（式中：
−Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、Ｙ−ＳＯ２−Ｏ−基（Ｙは、請求項１に定義されているとおりである。）を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物を、式：
【化３】
の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドと反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製のための請求項１ないし３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
１，５−ジハロペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１，５−ジブロモペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３から選択されることを特徴とする、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル又はプロピオニトリルから選択されることを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応が、アセトニトリル中の、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
１，５−ジブロモペンタンを、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で、式：
【化４】
の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法。
【請求項１】
式：
Ｘ−（ＣＨ２）５−Ｘ’ （ＩＩ）
（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：
【化１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（Ｉ）について定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることを特徴とする、
式：
【化２】
の化合物
（式中：
−Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、Ｙ−ＳＯ２−Ｏ−基（Ｙは、請求項１に定義されているとおりである。）を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物を、式：
【化３】
の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドと反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製のための請求項１ないし３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
１，５−ジハロペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１，５−ジブロモペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３から選択されることを特徴とする、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル又はプロピオニトリルから選択されることを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応が、アセトニトリル中の、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
１，５−ジブロモペンタンを、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ２ＣＯ３の存在下で、式：
【化４】
の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法。
【公表番号】特表２００８−５０６７５６（Ｐ２００８−５０６７５６Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１９８５（Ｐ２００７−５２１９８５）
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００１８５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２１６５２
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００１８５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２１６５２
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
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