Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドの製造方法
【課題】本発明の課題は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）およびＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を効率よく製造する方法を提供すること。
【解決手段】
７−ニトロインドールを含水溶媒下、Ｎ−クロロスクシンイミドによりクロル化し、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化００２】
を製造し、該化合物を還元することにより得られる、３−クロロ−７−アミノインドールまたはその塩酸塩と、４−アミノベンゼンスルホンアミドから合成される４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドとを塩基存在下反応させることによる、高純度のＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化１】
の製造方法。
【解決手段】
７−ニトロインドールを含水溶媒下、Ｎ−クロロスクシンイミドによりクロル化し、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化００２】
を製造し、該化合物を還元することにより得られる、３−クロロ−７−アミノインドールまたはその塩酸塩と、４−アミノベンゼンスルホンアミドから合成される４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドとを塩基存在下反応させることによる、高純度のＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化１】
の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法および式（ＩＩ）の化合物を重要中間体とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。具体的には、含水溶媒中７−ニトロインドール（Ｉ）とＮ−クロロスクシンイミド（以下ＮＣＳと略す。）とを反応させることによる、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法およびその還元物である、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させることによる、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。
なお、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、例えば抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用などを示し、医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
本願の第一の発明である３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は公知物質であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応式に示すように、式（Ｉ）の化合物とＮＣＳとを特許文献１の製造例１０記載の条件または特許文献２の製造例１記載の条件で反応させることにより製造できることが知られている。
【０００３】
【化１】
特許文献１および特許文献２の詳細な説明においては、反応溶媒について特に言及はなく、特許文献１の製造例１０および特許文献２の製造例１においてのみ溶媒として「アセトニトリル」が記載されている。しかしながら、特許文献１および特許文献２には、本発明の特徴である「含水溶媒」については何ら言及も示唆もない。
次に、本願の第二の発明であるＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であり、７−アミノ−１Ｈ−インドールと、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）から合成される４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させ、その生成物であるＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをＮＣＳによりクロル化することにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献１）。また、式（ＶＩ）の化合物は、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させることにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献３）。
【特許文献１】ＷＯ９５／０７２７６
【特許文献２】特願平７−３７４５６
【特許文献３】特願平８−１２９４４７
【特許文献４】ＷＯ００／５０３９５
【非特許文献１】Ｇ．Ｆ．Ｈｏｌｌａｎｄ，外２名，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｉｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｅｎｅｄｉｓｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ， Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，６，３０７（１９６３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用を有するＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）およびその製造中間体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、
【０００６】
１）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【０００７】
【化２】
とＮＣＳとを反応させることを特徴とする、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【０００８】
【化３】
の製造方法；
２）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【０００９】
【化４】
をＮＣＳにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【００１０】
【化５】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００１１】
【化６】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００１２】
【化７】
に変換する工程、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）
【００１３】
【化８】
を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００１４】
【化９】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００１５】
【化１０】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００１６】
【化１１】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００１７】
【化１２】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【００１８】
【化１３】
の製造方法；
３）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【００１９】
【化１４】
をＮＣＳにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【００２０】
【化１５】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００２１】
【化１６】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００２２】
【化１７】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００２３】
【化１８】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００２４】
【化１９】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００２５】
【化２０】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【００２６】
【化２１】
の製造方法に関する。
これらの発明は、いずれも含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳによりクロル化反応に付することを特徴とし、該クロル化反応は新規な反応である。
【００２７】
次に、本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００２８】
１）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法
該製造方法は、含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、１−１）工程という。）を特徴とする。
１−１）工程は、例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒、好ましくは例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒中、７−ニトロインドールとＮＣＳを、０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で、１時間〜２４時間好ましくは３時間〜９時間反応させることが好ましい。ＮＣＳの使用量は、７−ニトロインドール（Ｉ）に対して、例えば１〜５当量の範囲であり、例えば１〜２当量が好ましい。溶媒の含水量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば０．０５〜５．０％（容量比）、好ましくは０．０５〜１．０％である。
２）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、以下の製造方法Ａまたは製造方法Ｂにより製造することができる。
製造方法Ａ
該製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより、７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ａ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ａ−２）工程という。）、
（３）塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する工程（以下、Ａ−３）工程という。）、
（４）得られた４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
を再結晶する工程（以下、Ａ−４）工程という。）および
（５）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ａ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。
【００２９】
Ａ−１）工程は、前記の１−１）工程と同様に行うことができる。
【００３０】
２−２）工程は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）とする反応である。
採用される還元方法としては、接触還元または金属還元が挙げられる。
触媒を用いた接触還元において、触媒としては、好ましくは、例えばＰｄ−Ｃ、ラネーニッケル、ＰｄＯ、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられるが、特に好ましくは、例えばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられ、最も好ましくは、Ｉｒ−Ｃが挙げられる。
接触水素化反応の反応溶媒は、接触水素化に適用できるものであれば特に制限はないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸、酢酸エステル、ジエチルエーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水、アルコール、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応で使用する触媒量は、その重量比が、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば３ないし３０％の範囲、好ましくは、例えばおおよそ１５ないし２５％の範囲であり、適宜増減して使用することができる。なお、市販の触媒は、含水状態で供されているものについては、通常水の重量も含めて重量比を決めることができる。好ましい重量比は、おおよそ２０％程度である。
使用する溶媒量は、式（ＩＩ）の化合物の容量に対して、例えば７ないし３０倍量、好ましく例えば７ないし１５倍量である。
【００３１】
反応は、０℃〜６０℃の範囲で行うことができるが、３０℃以下で行うことが好ましく、特に０℃〜２５℃が好適である。反応を低温下に行うことにより、一層副生成物を押さえることができる。反応は、０．５ないし４８時間、好ましくは１０ないしは２４時間で完結する。
【００３２】
また、接触水素化反応終了後、触媒を反応液から濾別し、濾液を、減圧下溶媒を留去することにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）を得ることができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、再結晶またはカラム処理など常法により精製してもよいが、精製工程を省略して次反応に使用することもできる。
【００３３】
金属還元で使用される好ましい金属は、例えばＺｎまたはＦｅが挙げられ、より好ましくは、例えばＦｅが挙げられる。
用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水とイソプロパノールの混合溶媒である。
【００３４】
Ｆｅの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．１〜１０．０当量が好ましく、特に例えば０．１〜４．０当量が好ましい。
また、水素原（プロトンソース）が反応の進行には必要であるが、好ましくは、例えば塩酸、塩化アンモニウム、酢酸またはイオン交換樹脂などが挙げられるが、より好ましくは、例えば塩化アンモニウムなどが挙げられる。
塩化アンモニウムの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．０１〜１００当量が好ましく、特に例えば０．１〜１０当量が好ましい。
反応温度は還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜溶媒還流温度であり、より好ましくは、例えば室温から１５０℃であり、最も好ましくは３０℃から９０℃である。
好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００３５】
また３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、塩にすることにより、安定に単離でき、かつほぼ無色の結晶として得られる。
なお、「塩」とは、好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）または有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）などが挙げられるが、より好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）または無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）などが挙げられ、最も好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または炭酸塩が挙げられる。
【００３６】
Ａ−３）工程は、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を、亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する反応である。
例えば、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の、水および塩酸との溶液中に、−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液を、温度上昇を抑え、ゆっくり時間を掛けて滴下する。亜硝酸ナトリウムの使用量は、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば１〜３当量の範囲であり、例えば１〜１．５当量が好ましい。この様にして得られた、ジアゾニウム塩を二酸化硫黄で飽和させた酢酸溶液に、塩化第一銅存在下滴下する。塩化第一銅は４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば０．０５〜１０．０当量の範囲であり、例えば０．１〜１．０当量が好ましい。塩酸の含量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば１５〜３７％（容量比）、好ましくは１５〜２５％である。
Ａ−４）工程は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）を再結晶する工程である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の化合物に対して、例えば３ないし３０容量、好ましくは例えば５ないし１０容量である。
Ａ−５）工程は、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させる工程である。
使用される反応溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが好ましく、最も好ましくは、例えば水、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
用いられる塩基としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液などの無機塩基、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられ、より好ましくは、例えばピリジン、α−ピコリン、β−ピコリンまたはγ−ピコリンなどが挙げられ、最も好ましくは、例えば、ピリジン、α―ピコリンまたはβ−ピコリンが挙げられる。
【００３７】
塩基の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば２〜１５倍容量、より好ましくは２〜９倍容量、最も好ましくは２〜５倍容量が好適である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば１〜５倍当量、より好ましく、例えば１〜２倍当量である。
反応温度は該反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜１５０℃である。
【００３８】
得られたＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、例えば水、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物に対して、例えば４ないし４０容量が好ましい。晶出終了後、濾過することにより、高純度のＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を得ることができる。
なお、本製造方法において、Ａ−１）工程およびＡ−２）工程ならびにＡ−３）工程およびＡ−４）工程は、それぞれ連続して行う必要があるが、いずれを先に行ってもよい。従ってＡ−５）工程を最後に行うことにより、所望の式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【００３９】
製造方法Ｂ
本製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ｂ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ｂ−２）工程という。）および
（３）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ｂ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。
Ｂ−１）工程、Ｂ−２）工程およびＢ−５）工程は、それぞれ、前記のＡ−１）工程、Ａ−２）工程およびＡ−５）工程と同様に行うことができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明によれば、
１）含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳでクロル化することにより３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を緩和な条件で脂溶性不純物の生成なく高純度で得ることができる。
２）１）の方法を利用すれば、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【実施例】
【００４２】
実施例１
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール５０．０ｇ（０．３０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌ（１０倍量）−水０．５ｍｌ（テトラヒドロフランの０．ｌｖｏｌ．％）の混合溶媒に、攪拌下４０℃に加温した後、ＮＣＳ４２．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加えた。６時間攪拌後、反応液に水１．０Ｌをゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら室温まで放冷した。結晶を濾取し、水５００ｍｌで２回洗浄した後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）５００ｍｌでさらに２回結晶を洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として５７．７９ｇ得た（収率 ９５．４％）。
実施例２
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール１００．０ｇ（０．６１７ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン８００ｍｌ（８倍量）を注ぎ込み、攪拌下４０℃に加温した。１０分後、ＮＣＳ８４．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加え、最後５ｍｌのテトラヒドロフランで洗い込んだ。４分後０．５Ｎ−ＨＣｌ０．８ｍｌ（テトラヒドロフランの０．１ｖｏｌ．％）を注ぎ４０℃にて攪拌を続けた。３時間攪拌後、原料消失をＨＰＬＣで確認後、精製水合せて１．６Ｌ（テトラヒドロフランの２倍量）を４０℃にて１時間かけてゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら２０℃まで放冷した。結晶を濾取し、水６００ｍｌ、４００ｍｌ、メタノール−水（１／１）２００ｍｌ、２００ｍｌ、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌで２回洗浄した後、得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として１１６．３ｇ得た（収率 ９５．９％）。
【００４３】
実施例３
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｎａ２Ｓ２０４法）
窒素雰囲気下、Ｎａ２Ｓ２０４１．０６ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）に１Ｎ−ＮａＯＨｌ２ｍｌを注いで溶解させ０℃に冷却した。反応液に３−クロロ−７−ニトロインドール２００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を０℃にて加えた後、９０℃にて２時間反応液を加熱還流した。反応液を、室温まで放冷後、ジエチルエーテル８０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、目的物をうす紫色の透明な油状物質として１３０ｍｇ得た（収率７６．７％）。
【００４４】
実施例４
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｉｒ−Ｃ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール３．００ｇの酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に、５％Ｉｒ−Ｃ（ｗｅｔ）０．６ｇを加え、５℃にて一昼夜水素雰囲気下反応液を攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで触媒を洗った。濾液に４Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥し、結晶（２．９６ｇ：収率９５．８％）を得た。
【００４５】
実施例５
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール１０ｇ（５０．８７ｍｍｏｌ）をイソプロパノールｌ２０ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム０．５４４ｇ（０．２当量）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液の容器を水１０ｍｌで洗浄して反応溶液に加えた。反応溶液を直ちに６０℃に加熱し、鉄粉２．８４１ｇ（１当量）を加えた。その際、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。４０分後、反応液にさらに鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。さらに４０分後、反応液に鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌＯｍｌ）で洗い込んだ。反応終了後、反応液を内温２０℃まで氷冷し、セライト−活性炭を用いて濾過（セラィト３ｇの上に活性炭を５ｇを敷いておく）し、その際、酢酸エチル５０ｍｌでセライト−活性炭を洗浄した。濾液を、１Ｎ−ＨＣｌ５１ｍｌ（１当量）に空け、この溶液をそのまま次の反応に用いた。
【００４６】
実施例６
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の合成
３−クロロ−７−ニトロインドール５．００ｇをイソプロパノール７５ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム２７２ｍｇの水溶液（１５ｍｌ）を加える。反応液を窒素雰囲気下、直ちに６０℃に加熱し、鉄粉１．４２ｇを加え、３０分後さらに鉄粉を１．４２ｇ加え、さらに３０分後鉄粉１．４２ｇを加えた。反応終了後、活性炭１．２５ｇを反応液に加え、反応液を内温２７℃まで氷冷し、セライト（３ｇ）濾過した。その際、５０ｍｌトルエンでセライトを洗浄した。濾液に、４．２ｍｌの濃塩酸を加え、５０℃にて減圧濃縮した。得られた残渣に、トルエン５０ｍｌを加え減圧濃縮した。この操作をさらにもう一度繰り返した。窒素雰囲気下、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１３５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗結晶を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１２１．５ｍｌを加え溶解させた後、２時間攪拌後、結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）を４．６８ｇ得た。
【００４７】
実施例７
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の合成
室温にて、酢酸ｌ５０ｍｌに、ＳＯ２ガスを飽和させた。その際、発熱が見られるが、冷却バスにより溶液の温度を２５℃にした。反応液にＣｕＣｌ３．７ｇを加え、さらに濃塩酸ｌ２．５ｍｌを加えた後、さらに反応液にＳＯ２ガスを通じ飽和
させた。
４−アミノベンゼンスルホンアミド２５ｇを水８０ｍｌに懸濁させ、反応液に濃塩酸を１５ｍｌ、３５ｍｌ、順次加えた。−１０℃以下にて、ＮａＮＯ２１０．５ｇを含む水溶液（２０ｍｌ）を反応液に約１５〜２０分かけてゆっくり滴下した。滴下終了間際には、−１２℃〜−１３℃にて結晶が析出したが、そのまま１０分反応液を攪拌した。反応液を、予め０℃に冷却した、上記のＳＯ２ガスを飽和させた塩化第一銅を含む酢酸溶液に、２〜３回に分けて加えた。加え終わった後さらに反応液の攪拌を続けると結晶が析出した。さらに１５〜２５分攪拌を続けた後、反応液に氷水５００ｍｌを加え、結晶を完全に析出させ、結晶を、ブフナーロートを用いて濾過、水洗した。ブフナーロート上でトルエン−酢酸エチル（３：１）約６００ｍｌを用いて結晶を溶解させ、溶液を濾過した。濾液を分液ロートに移し、水層を除いた後、氷−ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で順次有機層を洗った。有機層に、ＭｇＳＯ４、活性炭７．５ｇを加え、乾燥ならびに脱色を行った後、濾過した。トルエン−酢酸エチルで洗い込み、この濾液を、シリカゲル５０ｇを載せたグラスフィルターを濾過させた後、トルエン−酢酸エチル（４：１）１００ｍｌ〜１５０ｍｌで洗い込み、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエン１００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、窒素気流下で乾燥し、目的物を２５ｇ得た（収率６７．３％）。
【００４８】
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成
実施例５の方法で調整した３−クロロ−７−アミノインドール塩酸の酢酸エチル溶液に、さらに酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて、氷冷後、反応液にピリジン１６．５ｍｌ（４当量）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド１４．３１ｇ（１．１当量）を含む酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を順次加えた。氷冷下反応液を一夜攪拌した後（２０時間）、酢酸エチル２０ｍｌで反応液を文液ロートに移し分液後、有機層を、ＩＮ−ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で二回、水（２０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層に活性炭（３ｇ）及びＭｇＳＯ４（１０ｇ）を加え、グラスフィルターを用いてセライト（５ｇ）濾過した。その際酢酸エチル１５０ｍｌで洗浄した。内容量が約１００ｇになるまで溶媒を留去した後、トルエン２００ｍｌを加え、６０℃まで一旦加熱後再び温度を下げて溶媒を減圧下留去した。ほぼ酢酸エチルが留去され尽くす時点まで濃縮し、析出したほぼ無色の結晶を濾取し、トルエン５０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌで順次洗浄後、減圧乾燥し、１８．３４ｇ（収率９３．４％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）の粗結晶を得た。得られた粗結晶１６ｇにアセトン９６ｍｌを加え、加熱（６０℃）溶解し、同量の水を３〜４分かけてゆっくり加え、そのまま２〜３分加熱攪拌後、室温で一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン−水（１：２）８０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥し、無色結晶を１３．６ｇ（収率７９．５％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）得た。
【００４９】
実施例９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（ピリジン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびピリジン（２．９９ｍｌ）を加え、反応液を１０℃以下で一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加えた後、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル４０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を６０℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水３８ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２２．５ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．９９ｇ（収率８７．５％）得た。
【００５０】
実施例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（α−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびα−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．７８ｇ（収率８３．９％）得た。
【００５１】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（β−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびβ−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、３０分間反応液を加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を、１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．８５ｇ（収率８５％）得た。
【００５２】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）５．００ｇにエタノール１４０ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、エタノールを約７０ｍｌ留去した後、混合液を一昼夜室温に放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、１００℃にて２４時間加熱乾燥して、目的物を３．５２ｇ（回収率７０．４％）得た。
【００５３】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）２．０８９ｇにエタノール５６ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、さらに水５６ｍｌを加え、混合液を１０時間室温に攪拌放置した。析出した結晶を濾取し、室温にて３時間空気乾燥した後、４８時間室温下、減圧下乾燥し、目的物を、１．７９９ｇ（回収率８６．１％）得た。
【００５４】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（アセトン−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）３．００ｇにアセトン１８ｍｌ−水０．５ｍｌを加え、５０℃にて加熱した後、水を２７ｍｌ加え、混合液を室温に放置した。さらに一昼夜４℃にて放置後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、アセトン８ｍｌ−水１６ｍｌ、水２０ｍｌで順次洗浄し、５０℃にて加熱乾燥して、目的物を２．８５ｇ（回収率９５％）得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）およびＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を良好な収率で、純度よく工業的に製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法および式（ＩＩ）の化合物を重要中間体とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。具体的には、含水溶媒中７−ニトロインドール（Ｉ）とＮ−クロロスクシンイミド（以下ＮＣＳと略す。）とを反応させることによる、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法およびその還元物である、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させることによる、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。
なお、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、例えば抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用などを示し、医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
本願の第一の発明である３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は公知物質であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応式に示すように、式（Ｉ）の化合物とＮＣＳとを特許文献１の製造例１０記載の条件または特許文献２の製造例１記載の条件で反応させることにより製造できることが知られている。
【０００３】
【化１】
特許文献１および特許文献２の詳細な説明においては、反応溶媒について特に言及はなく、特許文献１の製造例１０および特許文献２の製造例１においてのみ溶媒として「アセトニトリル」が記載されている。しかしながら、特許文献１および特許文献２には、本発明の特徴である「含水溶媒」については何ら言及も示唆もない。
次に、本願の第二の発明であるＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であり、７−アミノ−１Ｈ−インドールと、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）から合成される４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させ、その生成物であるＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをＮＣＳによりクロル化することにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献１）。また、式（ＶＩ）の化合物は、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させることにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献３）。
【特許文献１】ＷＯ９５／０７２７６
【特許文献２】特願平７−３７４５６
【特許文献３】特願平８−１２９４４７
【特許文献４】ＷＯ００／５０３９５
【非特許文献１】Ｇ．Ｆ．Ｈｏｌｌａｎｄ，外２名，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｉｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｅｎｅｄｉｓｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ， Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，６，３０７（１９６３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用を有するＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）およびその製造中間体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、
【０００６】
１）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【０００７】
【化２】
とＮＣＳとを反応させることを特徴とする、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【０００８】
【化３】
の製造方法；
２）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【０００９】
【化４】
をＮＣＳにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【００１０】
【化５】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００１１】
【化６】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００１２】
【化７】
に変換する工程、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）
【００１３】
【化８】
を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００１４】
【化９】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００１５】
【化１０】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００１６】
【化１１】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００１７】
【化１２】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【００１８】
【化１３】
の製造方法；
３）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【００１９】
【化１４】
をＮＣＳにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【００２０】
【化１５】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００２１】
【化１６】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００２２】
【化１７】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【００２３】
【化１８】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【００２４】
【化１９】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【００２５】
【化２０】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【００２６】
【化２１】
の製造方法に関する。
これらの発明は、いずれも含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳによりクロル化反応に付することを特徴とし、該クロル化反応は新規な反応である。
【００２７】
次に、本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００２８】
１）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法
該製造方法は、含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、１−１）工程という。）を特徴とする。
１−１）工程は、例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒、好ましくは例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒中、７−ニトロインドールとＮＣＳを、０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で、１時間〜２４時間好ましくは３時間〜９時間反応させることが好ましい。ＮＣＳの使用量は、７−ニトロインドール（Ｉ）に対して、例えば１〜５当量の範囲であり、例えば１〜２当量が好ましい。溶媒の含水量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば０．０５〜５．０％（容量比）、好ましくは０．０５〜１．０％である。
２）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、以下の製造方法Ａまたは製造方法Ｂにより製造することができる。
製造方法Ａ
該製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより、７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ａ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ａ−２）工程という。）、
（３）塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する工程（以下、Ａ−３）工程という。）、
（４）得られた４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
を再結晶する工程（以下、Ａ−４）工程という。）および
（５）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ａ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。
【００２９】
Ａ−１）工程は、前記の１−１）工程と同様に行うことができる。
【００３０】
２−２）工程は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）とする反応である。
採用される還元方法としては、接触還元または金属還元が挙げられる。
触媒を用いた接触還元において、触媒としては、好ましくは、例えばＰｄ−Ｃ、ラネーニッケル、ＰｄＯ、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられるが、特に好ましくは、例えばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられ、最も好ましくは、Ｉｒ−Ｃが挙げられる。
接触水素化反応の反応溶媒は、接触水素化に適用できるものであれば特に制限はないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸、酢酸エステル、ジエチルエーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水、アルコール、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応で使用する触媒量は、その重量比が、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば３ないし３０％の範囲、好ましくは、例えばおおよそ１５ないし２５％の範囲であり、適宜増減して使用することができる。なお、市販の触媒は、含水状態で供されているものについては、通常水の重量も含めて重量比を決めることができる。好ましい重量比は、おおよそ２０％程度である。
使用する溶媒量は、式（ＩＩ）の化合物の容量に対して、例えば７ないし３０倍量、好ましく例えば７ないし１５倍量である。
【００３１】
反応は、０℃〜６０℃の範囲で行うことができるが、３０℃以下で行うことが好ましく、特に０℃〜２５℃が好適である。反応を低温下に行うことにより、一層副生成物を押さえることができる。反応は、０．５ないし４８時間、好ましくは１０ないしは２４時間で完結する。
【００３２】
また、接触水素化反応終了後、触媒を反応液から濾別し、濾液を、減圧下溶媒を留去することにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）を得ることができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、再結晶またはカラム処理など常法により精製してもよいが、精製工程を省略して次反応に使用することもできる。
【００３３】
金属還元で使用される好ましい金属は、例えばＺｎまたはＦｅが挙げられ、より好ましくは、例えばＦｅが挙げられる。
用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水とイソプロパノールの混合溶媒である。
【００３４】
Ｆｅの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．１〜１０．０当量が好ましく、特に例えば０．１〜４．０当量が好ましい。
また、水素原（プロトンソース）が反応の進行には必要であるが、好ましくは、例えば塩酸、塩化アンモニウム、酢酸またはイオン交換樹脂などが挙げられるが、より好ましくは、例えば塩化アンモニウムなどが挙げられる。
塩化アンモニウムの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．０１〜１００当量が好ましく、特に例えば０．１〜１０当量が好ましい。
反応温度は還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜溶媒還流温度であり、より好ましくは、例えば室温から１５０℃であり、最も好ましくは３０℃から９０℃である。
好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００３５】
また３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、塩にすることにより、安定に単離でき、かつほぼ無色の結晶として得られる。
なお、「塩」とは、好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）または有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）などが挙げられるが、より好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）または無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）などが挙げられ、最も好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または炭酸塩が挙げられる。
【００３６】
Ａ−３）工程は、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を、亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する反応である。
例えば、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の、水および塩酸との溶液中に、−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液を、温度上昇を抑え、ゆっくり時間を掛けて滴下する。亜硝酸ナトリウムの使用量は、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば１〜３当量の範囲であり、例えば１〜１．５当量が好ましい。この様にして得られた、ジアゾニウム塩を二酸化硫黄で飽和させた酢酸溶液に、塩化第一銅存在下滴下する。塩化第一銅は４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば０．０５〜１０．０当量の範囲であり、例えば０．１〜１．０当量が好ましい。塩酸の含量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば１５〜３７％（容量比）、好ましくは１５〜２５％である。
Ａ−４）工程は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）を再結晶する工程である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の化合物に対して、例えば３ないし３０容量、好ましくは例えば５ないし１０容量である。
Ａ−５）工程は、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させる工程である。
使用される反応溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが好ましく、最も好ましくは、例えば水、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
用いられる塩基としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液などの無機塩基、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられ、より好ましくは、例えばピリジン、α−ピコリン、β−ピコリンまたはγ−ピコリンなどが挙げられ、最も好ましくは、例えば、ピリジン、α―ピコリンまたはβ−ピコリンが挙げられる。
【００３７】
塩基の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば２〜１５倍容量、より好ましくは２〜９倍容量、最も好ましくは２〜５倍容量が好適である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば１〜５倍当量、より好ましく、例えば１〜２倍当量である。
反応温度は該反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜１５０℃である。
【００３８】
得られたＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、例えば水、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物に対して、例えば４ないし４０容量が好ましい。晶出終了後、濾過することにより、高純度のＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を得ることができる。
なお、本製造方法において、Ａ−１）工程およびＡ−２）工程ならびにＡ−３）工程およびＡ−４）工程は、それぞれ連続して行う必要があるが、いずれを先に行ってもよい。従ってＡ−５）工程を最後に行うことにより、所望の式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【００３９】
製造方法Ｂ
本製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ｂ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ｂ−２）工程という。）および
（３）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ｂ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。
Ｂ−１）工程、Ｂ−２）工程およびＢ−５）工程は、それぞれ、前記のＡ−１）工程、Ａ−２）工程およびＡ−５）工程と同様に行うことができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明によれば、
１）含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳでクロル化することにより３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を緩和な条件で脂溶性不純物の生成なく高純度で得ることができる。
２）１）の方法を利用すれば、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【実施例】
【００４２】
実施例１
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール５０．０ｇ（０．３０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌ（１０倍量）−水０．５ｍｌ（テトラヒドロフランの０．ｌｖｏｌ．％）の混合溶媒に、攪拌下４０℃に加温した後、ＮＣＳ４２．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加えた。６時間攪拌後、反応液に水１．０Ｌをゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら室温まで放冷した。結晶を濾取し、水５００ｍｌで２回洗浄した後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）５００ｍｌでさらに２回結晶を洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として５７．７９ｇ得た（収率 ９５．４％）。
実施例２
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール１００．０ｇ（０．６１７ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン８００ｍｌ（８倍量）を注ぎ込み、攪拌下４０℃に加温した。１０分後、ＮＣＳ８４．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加え、最後５ｍｌのテトラヒドロフランで洗い込んだ。４分後０．５Ｎ−ＨＣｌ０．８ｍｌ（テトラヒドロフランの０．１ｖｏｌ．％）を注ぎ４０℃にて攪拌を続けた。３時間攪拌後、原料消失をＨＰＬＣで確認後、精製水合せて１．６Ｌ（テトラヒドロフランの２倍量）を４０℃にて１時間かけてゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら２０℃まで放冷した。結晶を濾取し、水６００ｍｌ、４００ｍｌ、メタノール−水（１／１）２００ｍｌ、２００ｍｌ、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌで２回洗浄した後、得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として１１６．３ｇ得た（収率 ９５．９％）。
【００４３】
実施例３
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｎａ２Ｓ２０４法）
窒素雰囲気下、Ｎａ２Ｓ２０４１．０６ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）に１Ｎ−ＮａＯＨｌ２ｍｌを注いで溶解させ０℃に冷却した。反応液に３−クロロ−７−ニトロインドール２００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を０℃にて加えた後、９０℃にて２時間反応液を加熱還流した。反応液を、室温まで放冷後、ジエチルエーテル８０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、目的物をうす紫色の透明な油状物質として１３０ｍｇ得た（収率７６．７％）。
【００４４】
実施例４
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｉｒ−Ｃ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール３．００ｇの酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に、５％Ｉｒ−Ｃ（ｗｅｔ）０．６ｇを加え、５℃にて一昼夜水素雰囲気下反応液を攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで触媒を洗った。濾液に４Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥し、結晶（２．９６ｇ：収率９５．８％）を得た。
【００４５】
実施例５
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール１０ｇ（５０．８７ｍｍｏｌ）をイソプロパノールｌ２０ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム０．５４４ｇ（０．２当量）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液の容器を水１０ｍｌで洗浄して反応溶液に加えた。反応溶液を直ちに６０℃に加熱し、鉄粉２．８４１ｇ（１当量）を加えた。その際、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。４０分後、反応液にさらに鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。さらに４０分後、反応液に鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌＯｍｌ）で洗い込んだ。反応終了後、反応液を内温２０℃まで氷冷し、セライト−活性炭を用いて濾過（セラィト３ｇの上に活性炭を５ｇを敷いておく）し、その際、酢酸エチル５０ｍｌでセライト−活性炭を洗浄した。濾液を、１Ｎ−ＨＣｌ５１ｍｌ（１当量）に空け、この溶液をそのまま次の反応に用いた。
【００４６】
実施例６
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の合成
３−クロロ−７−ニトロインドール５．００ｇをイソプロパノール７５ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム２７２ｍｇの水溶液（１５ｍｌ）を加える。反応液を窒素雰囲気下、直ちに６０℃に加熱し、鉄粉１．４２ｇを加え、３０分後さらに鉄粉を１．４２ｇ加え、さらに３０分後鉄粉１．４２ｇを加えた。反応終了後、活性炭１．２５ｇを反応液に加え、反応液を内温２７℃まで氷冷し、セライト（３ｇ）濾過した。その際、５０ｍｌトルエンでセライトを洗浄した。濾液に、４．２ｍｌの濃塩酸を加え、５０℃にて減圧濃縮した。得られた残渣に、トルエン５０ｍｌを加え減圧濃縮した。この操作をさらにもう一度繰り返した。窒素雰囲気下、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１３５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗結晶を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１２１．５ｍｌを加え溶解させた後、２時間攪拌後、結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）を４．６８ｇ得た。
【００４７】
実施例７
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の合成
室温にて、酢酸ｌ５０ｍｌに、ＳＯ２ガスを飽和させた。その際、発熱が見られるが、冷却バスにより溶液の温度を２５℃にした。反応液にＣｕＣｌ３．７ｇを加え、さらに濃塩酸ｌ２．５ｍｌを加えた後、さらに反応液にＳＯ２ガスを通じ飽和
させた。
４−アミノベンゼンスルホンアミド２５ｇを水８０ｍｌに懸濁させ、反応液に濃塩酸を１５ｍｌ、３５ｍｌ、順次加えた。−１０℃以下にて、ＮａＮＯ２１０．５ｇを含む水溶液（２０ｍｌ）を反応液に約１５〜２０分かけてゆっくり滴下した。滴下終了間際には、−１２℃〜−１３℃にて結晶が析出したが、そのまま１０分反応液を攪拌した。反応液を、予め０℃に冷却した、上記のＳＯ２ガスを飽和させた塩化第一銅を含む酢酸溶液に、２〜３回に分けて加えた。加え終わった後さらに反応液の攪拌を続けると結晶が析出した。さらに１５〜２５分攪拌を続けた後、反応液に氷水５００ｍｌを加え、結晶を完全に析出させ、結晶を、ブフナーロートを用いて濾過、水洗した。ブフナーロート上でトルエン−酢酸エチル（３：１）約６００ｍｌを用いて結晶を溶解させ、溶液を濾過した。濾液を分液ロートに移し、水層を除いた後、氷−ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で順次有機層を洗った。有機層に、ＭｇＳＯ４、活性炭７．５ｇを加え、乾燥ならびに脱色を行った後、濾過した。トルエン−酢酸エチルで洗い込み、この濾液を、シリカゲル５０ｇを載せたグラスフィルターを濾過させた後、トルエン−酢酸エチル（４：１）１００ｍｌ〜１５０ｍｌで洗い込み、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエン１００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、窒素気流下で乾燥し、目的物を２５ｇ得た（収率６７．３％）。
【００４８】
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成
実施例５の方法で調整した３−クロロ−７−アミノインドール塩酸の酢酸エチル溶液に、さらに酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて、氷冷後、反応液にピリジン１６．５ｍｌ（４当量）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド１４．３１ｇ（１．１当量）を含む酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を順次加えた。氷冷下反応液を一夜攪拌した後（２０時間）、酢酸エチル２０ｍｌで反応液を文液ロートに移し分液後、有機層を、ＩＮ−ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で二回、水（２０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層に活性炭（３ｇ）及びＭｇＳＯ４（１０ｇ）を加え、グラスフィルターを用いてセライト（５ｇ）濾過した。その際酢酸エチル１５０ｍｌで洗浄した。内容量が約１００ｇになるまで溶媒を留去した後、トルエン２００ｍｌを加え、６０℃まで一旦加熱後再び温度を下げて溶媒を減圧下留去した。ほぼ酢酸エチルが留去され尽くす時点まで濃縮し、析出したほぼ無色の結晶を濾取し、トルエン５０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌで順次洗浄後、減圧乾燥し、１８．３４ｇ（収率９３．４％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）の粗結晶を得た。得られた粗結晶１６ｇにアセトン９６ｍｌを加え、加熱（６０℃）溶解し、同量の水を３〜４分かけてゆっくり加え、そのまま２〜３分加熱攪拌後、室温で一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン−水（１：２）８０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥し、無色結晶を１３．６ｇ（収率７９．５％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）得た。
【００４９】
実施例９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（ピリジン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびピリジン（２．９９ｍｌ）を加え、反応液を１０℃以下で一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加えた後、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル４０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を６０℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水３８ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２２．５ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．９９ｇ（収率８７．５％）得た。
【００５０】
実施例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（α−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびα−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．７８ｇ（収率８３．９％）得た。
【００５１】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（β−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびβ−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、３０分間反応液を加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を、１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．８５ｇ（収率８５％）得た。
【００５２】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）５．００ｇにエタノール１４０ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、エタノールを約７０ｍｌ留去した後、混合液を一昼夜室温に放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、１００℃にて２４時間加熱乾燥して、目的物を３．５２ｇ（回収率７０．４％）得た。
【００５３】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）２．０８９ｇにエタノール５６ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、さらに水５６ｍｌを加え、混合液を１０時間室温に攪拌放置した。析出した結晶を濾取し、室温にて３時間空気乾燥した後、４８時間室温下、減圧下乾燥し、目的物を、１．７９９ｇ（回収率８６．１％）得た。
【００５４】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（アセトン−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）３．００ｇにアセトン１８ｍｌ−水０．５ｍｌを加え、５０℃にて加熱した後、水を２７ｍｌ加え、混合液を室温に放置した。さらに一昼夜４℃にて放置後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、アセトン８ｍｌ−水１６ｍｌ、水２０ｍｌで順次洗浄し、５０℃にて加熱乾燥して、目的物を２．８５ｇ（回収率９５％）得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）およびＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を良好な収率で、純度よく工業的に製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化１】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することを特徴とする、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化２】
の製造方法。
【請求項２】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化３】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化４】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化５】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化６】
に変換する工程、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）
【化７】
を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化８】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化９】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１０】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化１１】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化１２】
の製造方法。
【請求項３】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化１３】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化１４】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化１５】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１６】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化１７】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１８】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化１９】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化２０】
の製造方法。
【請求項１】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化１】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することを特徴とする、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化２】
の製造方法。
【請求項２】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化３】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化４】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化５】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化６】
に変換する工程、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）
【化７】
を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化８】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化９】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１０】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化１１】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化１２】
の製造方法。
【請求項３】
含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）
【化１３】
をＮ−クロロスクシンイミドにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）
【化１４】
に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化１５】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１６】
に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）
【化１７】
または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）
【化１８】
と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
【化１９】
とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）
【化２０】
の製造方法。
【公開番号】特開２００８−３１０４２（Ｐ２００８−３１０４２Ａ）
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３３２７５８（Ｐ２００４−３３２７５８）
【出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
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