ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の結晶
【課題】ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の提供。
【解決手段】式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１はtert-ブチルを示し、Ｒ２はトリフルオロメチルを示し、ｎが２である）で示される化合物で、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物、及び粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物。
【解決手段】式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１はtert-ブチルを示し、Ｒ２はトリフルオロメチルを示し、ｎが２である）で示される化合物で、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物、及び粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、式：
【化１】
で示される化合物がＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物として記載されている。ＹがＣＯＮＲ７の場合の一般的製造法として、以下のスキームが記載されている。
【化２】
特許文献１には、ＹがＣＯＮＲ７である化合物の製造法の具体的実施例として、実施例１、２、３、４、８及び９が記載されている。実施例１には、上記工程Ａ及びＢにより製造した例が記載されている。実施例２には、上記工程Ｃにより製造した例が記載されている。実施例３には、上記工程Ｄにより製造した例が記載れている。実施例８には、上記工程Ａ及びＢにより製造した例が記載されている。これらはいずれも先に工程Ａによりカルボン酸とアミンのカップリングを行い、その後に工程Ｂ、Ｃ、Ｄを行うものである。
【０００３】
実施例４及び９には、上記一般的製法には含まれないが、最終工程がカップリング工程である方法が開示されている。実施例４には、以下に示す合成法が記載されている。目的物は、収率７０%で得られている。
【化３】
【０００４】
実施例９には、以下に示す合成法が記載されている。収率の記載はない。
【化４】
【０００５】
式：
【化５】
で示される化合物を出発原料として用いた合成法として、特許文献２には、特許文献１の実施例４以外にも、以下に示す合成法が記載されている。
【化６】
上記反応において、目的物は収率８１．４%で得られている。
【化７】
上記反応において、目的物は収率３３．６%で得られている。
【化８】
上記反応において、目的物は収率５５．８%で得られている。
【０００６】
特許文献３、特許文献４、特許文献５にも、上記シクロヘキサン誘導体が開示されている。また、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を合成する際の一般的な記載がある。しかし、具体的なＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の合成例は記載されていない。
【０００７】
上記特許文献１〜５には、式（ＩＶ）：
【化９】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物が記載されているが、具体的な合成法は示されていない。
【０００８】
特許文献１には、実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８の化合物の融点は、２２３〜２２４℃と記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０７６３７４号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−２５５６３０号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／１０６８００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０３８６４０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶を提供することである。特に、特許文献１の実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８に記載の化合物の効率的な製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶を見出し、以下の発明を完成した。
（１）
式（ＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と、
式（ＩＩＩ）:
【化１１】
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）
式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に、ハロゲン化剤を反応させ、式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記（１）記載の製造方法。
（３）
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記（２）記載の製造方法。
（４）
式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
溶媒として、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、その混合溶媒またはそれらの含水溶媒を用いるものである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）
Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルであり、Ｒ２がハロゲンで置換されたアルキルであり、ｎが２である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す結晶である、上記（１）〜（６）記載の製造方法。
（８）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す結晶である、上記（１）〜（６）記載の製造方法。
（９）
式（ＩＶ）：
【化１５】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１０）
式（ＩＶ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１１）
上記（７）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１２）
上記（８）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１３）
式（ＩＶ）：
【化１７】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
（１４）
式（ＩＶ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
（１５）
式（ＩＶ）：
【化１９】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、示差走査熱量測定において、２１９．６±２．０℃に吸熱ピークを有する化合物の結晶。
（１６）
式（ＩＩ）：
【化２０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは２であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１）
式（ＩＩ）：
【化２１】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と、
式（ＩＩＩ）:
【化２２】
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化２３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（Ａ２）
式（Ｉ）：
【化２４】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に、ハロゲン化剤を反応させ、式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記（Ａ１）記載の製造方法。
（Ａ３）
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記（Ａ２）記載の製造方法。
（Ａ４）
式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記（Ａ１）〜（Ａ３）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ５）
溶媒として、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、その混合溶媒またはそれらの含水溶媒を用いるものである、上記（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ６）
Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルであり、Ｒ２がハロゲンで置換されたアルキルであり、ｎが２である、上記（Ａ１）〜（Ａ５）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ７）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す結晶である、上記（Ａ１）〜（Ａ６）記載の製造方法。
（Ａ８）
式（ＩＶ）：
【化２６】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（Ａ９）
上記（Ａ７）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（Ａ１０）
式（ＩＶ）：
【化２７】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す化合物の結晶。
（Ａ１１）
式（ＩＩ）：
【化２８】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは２であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【００１２】
医薬品の原薬の製造において、純度の高い原薬を製造するために、再結晶を行う。再結晶を行う場合、粗結晶の再結晶溶媒に対する溶解性は極めて重要である。
本発明者らは、式（ＩＶ）：
【化２９】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示される化合物に、２つの結晶型があることを見出した。一つは、融点２２４．６±２．０℃のＩ型結晶であり、もう一つは、融点２１９．６±２．０℃のＩＩ型結晶である。特許文献１の実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８に記載の化合物の融点は、２２３〜２２４℃と記載されている。本発明者らが得たＩ型結晶の融点は２２４．６±２．０℃であったことから、特許文献１に記載されている結晶はＩ型であると考えられる。
本発明者らは、実施例６〜８に示すように、ＩＩ型結晶を製造することができることを見出した。
本発明者らは、実施例１２に示すように、式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）のＩＩ型結晶が、Ｉ型結晶よりも溶媒に対する溶解度が高いことを見出した。
また、実施例９に示すように、上記式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）は、ＩＩ型結晶を再結晶することにより、医薬品の原薬として好ましい安定形であるＩ型結晶として得られることも見出した。
【発明の効果】
【００１３】
本発明を用いることにより、効率よくＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を製造することができ、また、精製も効率よく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【図２】ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【図３】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本明細書中で使用する各語の意味を説明する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
Ｒ１のアルキルとしては、炭素数２〜４のアルキルが好ましく、例えば、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。特に、tert-ブチルが好ましい。
Ｒ２のアルキルとしては、炭素数１〜４のアルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。特にメチルが好ましい。
置換もしくは非置換のアルキルの置換基としては、ハロゲン、アルコキシなどが挙げられる。該アルキルは、これらの置換基で１〜６箇所、置換されていてもよい。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が上げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
Ｒ１としては、非置換のアルキルが好ましい。
Ｒ２としては、ハロゲンで置換されたアルキルが好ましい。特に、Ｒ２としては、トリフルオロメチルが好ましい。
ｎは１または２であり、２が好ましい。
「脱離基」としては、カルボン酸とアミンの縮合に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。たとえば、ハロゲン、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシなど）、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、N,N'-dicyclohexylcarbamimidoyloxy、N,N'-diisopropylcarbamimidoyloxy、(N-(3-(dimethylamino)propyl)-N'-ethylcarbamimidoyloxyなどが挙げられる。好ましくはハロゲンであり、特に好ましくはクロルである。
「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物などが挙げられる。たとえば、０．５水和物、１水和物、２水和物などが挙げられる。
【００１６】
【化３０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）
【００１７】
第１工程
式（Ｉ）で示される化合物にハロゲン化剤を反応させ、式（II）で示される化合物を製造する方法である。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、水、またはそれらの混合溶媒などを用いることができる。特に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。
反応は、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜６０度で行うことができる。反応時間は、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
反応終了後、冷却して、式（II）で示される化合物を濾取して、次の第２工程に用いることができる。式（II）で示される化合物を濾取せずに、連続して次の第２工程を行うこともできる。
上記第１工程において、ハロゲン化剤以外の試薬を用いることにより、各種の脱離基を有する式（ＩＩ）で示される化合物を合成することができる。たとえば、アシルハライドを塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアシルオキシを有する式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。置換もしくは非置換のアルキルスルホニルハライドを塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」として置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシを有する式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。他も同様である。
式（ＩＩ）：
【化３１】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物としては、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎが２であり、Ｘがハロゲンである化合物が好ましい。さらには、Ｒ１がtert-ブチルであり、ｎが２であり、Ｘがハロゲン（特にクロロ）である化合物が好ましい。
【００１８】
第２工程
式（II）で示される化合物に式（III）で示される化合物を反応させ、式（IV）で示される化合物を製造する方法である。
本反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ピリジンは溶媒として使用することもできる。
反応溶媒としては、上記第１工程で用いた溶媒を用いることができる。特に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。
反応は、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜６０度で行うことができる。反応時間は、０．５〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
【００１９】
【化３２】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）
【００２０】
第３工程
ＩＩ型結晶からＩ型結晶を得る工程である。Ｉ型結晶は溶解度が低く、再結晶する際には大量の溶媒が必要となる。ＩＩ型結晶はＩ型結晶に比べて溶解度が高く、式（IV）で示される化合物を精製する上で、非常に有用である。
ＩＩ型結晶からＩ型結晶への再結晶は、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒を用いて行うことができる。約５０〜１００℃に加熱してＩＩ型結晶を溶媒に溶解し、その後、結晶化を行う。減圧濃縮して式（ＩＶ）で示される化合物の濃度を高めてから結晶化を行ってもよい。また、冷却して結晶化を行ってもよい。また、貧溶媒（式（ＩＶ）で示される化合物の溶解度の小さい溶媒）を添加して、結晶化を行ってもよい。また、これらの結晶化手法を組み合わせて用いてもよい。たとえば、アセトンに溶解後、濃縮し、水を添加して結晶化を行うことができる。添加する水としては、脱イオン水が好ましい。
式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）には、２つの結晶型がある。以下にそれぞれのスペクトルデータを記載する。
Ｉ型結晶
融点(ＤＳＣ)は２２４．６±２．０℃
IRスペクトルにおいて1708±2 cm-1に特徴的なピークを示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す。
ＩＩ型結晶
融点(ＤＳＣ)は２１９．６±２．０℃
IRスペクトルにおいて1686±2 cm-1に特徴的なピークを示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す。
化合物のスペクトルデータを測定することにより、得られた結晶がＩ型結晶であるのか、ＩＩ型結晶であるのかを確認することができる。
【００２１】
別に言及なければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値はおおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【００２２】
ＤＳＣについては、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。ＤＳＣサーモグラフにおける誤差範囲はおよそ±２．０℃であることから、上記の融点（ＤＳＣ）の値は±２．０℃程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
Ｉ型結晶の融点(ＤＳＣ)は２２４．６±２．０℃であり、好ましくは２２４．６±１．０℃、さらに好ましくは２２４．６±０．６℃である。
ＩＩ型結晶の融点(ＤＳＣ)は２１９．６±２．０℃であり、好ましくは２１９．６±１．０℃、さらに好ましくは２１９．６±０．６℃である。
【００２３】
実施例
以下に実施例を挙げて説明する。本発明は実施例に限定して解釈すべきではない。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【実施例１】
【００２４】
酸クロライド（２）の製造法
【化３３】
窒素気流下、化合物（１）5.0 gのトルエン20 ml溶液に、DMF 27.8 mg を加え50℃に温度を調節した。この溶液に塩化チオニル 2.49 g を滴下し、50分間攪拌した。氷零下で攪拌した後、析出した固体を窒素気流下で濾取しトルエンで洗浄し、酸塩化物（２）を5.39 g （収率101%）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.14-1.44 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.50-1.74 (4H, m), 2.14-2.31 (4H, m), 2.66 (1H, tt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.18-3.35 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (ATR) : 3293, 1803, 1364 cm-1
【実施例２】
【００２５】
酸クロライド（２）とアミノトリフルオロメチルピリジン（３）とのカップリングによる化合物（４）の製造法
【化３４】
酸塩化物（２）1.09 gに5.5 mlのトルエンを加え、室温下でアミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgとピリジン330 mgのトルエン0.5 ml溶液を15分かけて滴下し、30℃で1時間攪拌した。この反応液に水5 mlを滴下した。析出した結晶を濾取した後、白色結晶( 4 )を1.45 g ( 93.4 % )で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ1.27 (s, 9H), 1.25-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)
【実施例３】
【００２６】
オキシ塩化リンを用いた化合物（４）の製造法
【化３５】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gのアセトニトリル3 ml溶液に、氷零下、ピリジン 666 mgのアセトニトリル 1 mlを加え、続いてDMFを13.9 mg 加えた。この溶液に氷零下、オキシ塩化リン 641 mgのアセトニトリル 1 ml溶液を5分かけて滴下し、1時間攪拌した。この溶液に氷零下、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgのアセトニトリル1.5 ml溶液を4分かけて滴下し、30分攪拌した後、30℃で1.5時間攪拌した。この溶液に水 7 mlを滴下した。混合液をろ過し、水 5 mlで結晶を洗浄した。白色結晶の（４）を1.14 g （ 73.7 % ) 得た。
【実施例４】
【００２７】
オギザリルクロライドを用いた化合物（４）の製造法
【化３６】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gの塩化メチレン 4 ml溶液に、氷零下、DMF 13.9 mgを加えた。同温でオギザリルクロライド530 mgの塩化メチレン1.5 ml溶液を滴下し、1時間攪拌した後、室温に温度調整し、3時間攪拌した。この溶液を減圧下、溶媒を留去し酸塩化物（２）を1.21 g得た。この化合物（２）にトルエン3.5 mlを加え30℃に温度調整し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgとピリジン 331 mgのトルエン1.5 ml溶液を10分かけて滴下し、50分間攪拌した。この溶液に水 5 mlを滴下後、析出した結晶を濾取し、白色結晶の（４）を1.42 g（ 91.5 % ) を得た。
【実施例５】
【００２８】
五塩化リンを用いた化合物（４）の製造法
【化３７】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gの塩化メチレン 5 ｍl溶液に、氷零下、五塩化リン 871 mgを加え1時間攪拌した。この溶液を減圧下で溶媒を留去し酸塩化物（２）を1.09 g 得た。この酸塩化物（２）にトルエン 5.5 ml を加え、室温でアミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mg とピリジン 330 mgのトルエン 0.5 ml 溶液を15分かけて滴下し、30℃に温度調節し1時間攪拌した。この反応液に水 5 mlを滴下した。析出した結晶を濾取し、白色結晶の（４）を1.45 g ( 93.4 % )得た。
【実施例６】
【００２９】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：トルエン）
【化３８】
窒素気流下、化合物（１）8.8 kg にトルエン 30.5 kg を加えた溶液に、DMF 0.05 kg を加えた。この溶液を50℃に温度調節し、塩化チオニル 4.4 kg を48℃から51℃の間で63分間かけて滴下した。同温で65分間攪拌した後、30℃に温度調整し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）5.4 kg とピリジン 5.8 kg のトルエン3.8 kg 溶液を30℃から37℃の間で40分かけて滴下し、トルエン 3.8 kg で洗浄した。この溶液を30 ℃から37℃の間で60分間攪拌した後、水 26.4 kg を30℃から32℃で10分間かけて滴下した。この溶液を31℃から32℃の間で70分間攪拌した後、結晶を濾取し、イソプロパノール 6.9 kg で2回洗浄した。化合物（４）の白色結晶を15.0 kg (乾燥重量 12.4 kg，91.2 %)を得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例７】
【００３０】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：ＴＨＦ）
【化３９】
窒素気流下、化合物（１）0.5 g のTHF 2.0 ml 溶液に、氷零下でDMF 2.8 mg 加えた。この溶液を50℃に温度調節した後、塩化チオニル 258 mg のTHF 0.1 ml 溶液を加え1.5時間攪拌した。反応液の温度を30℃に調節し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）339 mg とピリジン330 mg のTHF 0.5 ml 溶液を8分かけて滴下し、同温で3時間攪拌した後、水を加えた。目的物（４）が647 mg ( 87.2 %, 定量値）で得られた。有機層を分離し、濾過後、THF溶液で洗浄し、得られた溶液を減圧下で溶媒留去すると結晶が析出した。この結晶を濾取し、化合物（４）の白色結晶を406 mg ( 52.5 % ) で得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例８】
【００３１】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：ＤＭＦ）
【化４０】
窒素気流下、化合物（１）0.5 g のDMF 2.0 ｍl 溶液を50℃に温度調節した。この溶液に塩化チオニル 249 mg のDMF 0.1 ml 溶液を加え1.5時間攪拌した。反応液の温度を30℃に調節し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）339 mg とピリジン 330 mg のDMF 0.5 ml 溶液を8分かけて滴下し、同温で4時間攪拌した。目的物（４）が530 mg ( 68.5 %, 定量値）生成した。この溶液に水を 2 ml 滴下し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。化合物（４）の白色結晶を 500 mg ( 64.6 % )で得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例９】
【００３２】
ＩＩ型結晶からＩ型結晶への再結晶
窒素気流下、化合物（４）のＩＩ型結晶15.0 kg に、アセトン 150.3 kgを加え、50℃で結晶を溶解し、除塵ろ過後、アセトン 10.7 kg で洗浄した。この溶液を常圧濃縮した後、除塵ろ過した脱イオン水 68.1 kgを52℃から54℃で滴下した。得られた懸濁液を10℃から20℃の間で165分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン水溶液 12.1 kg で結晶を2回洗浄し、減圧乾燥後、化合物（４）のＩ型結晶を11.8 kg 得た。
IRスペクトルを測定したところ、出発物質である化合物（４）の結晶（ＩＩ型結晶）は、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。生成物である化合物（４）の結晶（Ｉ型結晶）は、IR 1708 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。
【実施例１０】
【００３３】
粉末Ｘ線構造解析データ
上記（４）で示される化合物について、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。その結果、IRスペクトルにおいて1708 cm-1にピークを示す結晶は、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す結晶（Ｉ型結晶）であった。IRスペクトルにおいて1686 cm-1にピークを示す結晶は、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す結晶（ＩＩ型結晶）であった。図１及び図３はＩ型結晶の粉末Ｘ線データであり、図２はＩＩ型結晶の粉末Ｘ線データである。
【実施例１１】
【００３４】
融点データ（ＤＳＣ）
上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の融点を測定した。その結果、Ｉ型結晶の融点は２２４．６℃であった。ＩＩ型結晶の融点は２１９．６℃であった。
【実施例１２】
【００３５】
Ｉ型、ＩＩ型の各種溶媒での溶解度の比較
Ｉ型、ＩＩ型結晶の各種溶媒での溶解度の測定を行ったところ、以下に示す通りであった。なお、ＩＩ型結晶の溶解度は、各溶媒に結晶を徐々に添加して、溶解した量を測定し、計算した。
【表１】
比較例１
【００３６】
WSC/HOBtによるカップリング法実施例
一般的に使用される縮合剤を用いて、カップリング実験を行った。下記の実験でカップリング試薬として用いられているWSC/HOBtは、カルボン酸とアミンとのカップリング法において汎用される試薬である。
【化４１】
窒素気流下、化合物（１）500 mgとアミノトリフルオロメチルピリジン（３）323 mgのDMF 5 ml溶液に、-10℃下、WSC 364 mgとHOBt 307.8 mgを加え、DMF 4 mlで洗浄した。反応温度を0℃に昇温し、２時間攪拌した後、室温で20時間攪拌した。この反応液を定量した結果、目的物（４）は2.8 %生成していた。
【実施例１３】
【００３７】
（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンの測定
＜I型結晶の測定条件＞
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
リガク社製RINT TTR III
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム（アルミニウム由来の回折ピーク2θ=38.2°）
Ｘ線の入射角：４°から４０°
＜II型結晶の測定条件＞
（装置）
リガク社製RINT 1100
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：５°から４０°
【実施例１４】
【００３８】
（ＩＲ）
赤外吸収スペクトルの測定
各実施例で得られた結晶の赤外吸収スペクトルの測定は、以下の測定条件で行った。
（装置）
サーモフィッシャーサイエンティフィック社（旧社名：サーモエレクトロン）製MAGNA560型
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定方法：ＡＴＲ法(KBr)
分解能：２（ｃｍ−１）
検出器：DTGS検出器
積算回数：32回
【実施例１５】
【００３９】
（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータの測定
＜I型結晶の測定条件＞
前記実施例で得られた結晶約１．１３１ｍｇを量り、アルミパンにつめ、簡易密封して測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
測定範囲：１３０−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ １００ｍＬ／分
＜II型結晶の測定条件＞
前記実施例で得られた結晶約０．９７６ｍｇを量り、アルミパンにつめ、簡易密封して測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
測定範囲：１３０−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ １００ｍＬ／分
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明を用いることにより、効率よくＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を製造することができ、また、精製も効率よく行うことができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、式：
【化１】
で示される化合物がＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物として記載されている。ＹがＣＯＮＲ７の場合の一般的製造法として、以下のスキームが記載されている。
【化２】
特許文献１には、ＹがＣＯＮＲ７である化合物の製造法の具体的実施例として、実施例１、２、３、４、８及び９が記載されている。実施例１には、上記工程Ａ及びＢにより製造した例が記載されている。実施例２には、上記工程Ｃにより製造した例が記載されている。実施例３には、上記工程Ｄにより製造した例が記載れている。実施例８には、上記工程Ａ及びＢにより製造した例が記載されている。これらはいずれも先に工程Ａによりカルボン酸とアミンのカップリングを行い、その後に工程Ｂ、Ｃ、Ｄを行うものである。
【０００３】
実施例４及び９には、上記一般的製法には含まれないが、最終工程がカップリング工程である方法が開示されている。実施例４には、以下に示す合成法が記載されている。目的物は、収率７０%で得られている。
【化３】
【０００４】
実施例９には、以下に示す合成法が記載されている。収率の記載はない。
【化４】
【０００５】
式：
【化５】
で示される化合物を出発原料として用いた合成法として、特許文献２には、特許文献１の実施例４以外にも、以下に示す合成法が記載されている。
【化６】
上記反応において、目的物は収率８１．４%で得られている。
【化７】
上記反応において、目的物は収率３３．６%で得られている。
【化８】
上記反応において、目的物は収率５５．８%で得られている。
【０００６】
特許文献３、特許文献４、特許文献５にも、上記シクロヘキサン誘導体が開示されている。また、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を合成する際の一般的な記載がある。しかし、具体的なＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の合成例は記載されていない。
【０００７】
上記特許文献１〜５には、式（ＩＶ）：
【化９】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物が記載されているが、具体的な合成法は示されていない。
【０００８】
特許文献１には、実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８の化合物の融点は、２２３〜２２４℃と記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０７６３７４号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−２５５６３０号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／１０６８００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０３８６４０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶を提供することである。特に、特許文献１の実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８に記載の化合物の効率的な製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶を見出し、以下の発明を完成した。
（１）
式（ＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と、
式（ＩＩＩ）:
【化１１】
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）
式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に、ハロゲン化剤を反応させ、式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記（１）記載の製造方法。
（３）
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記（２）記載の製造方法。
（４）
式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
溶媒として、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、その混合溶媒またはそれらの含水溶媒を用いるものである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）
Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルであり、Ｒ２がハロゲンで置換されたアルキルであり、ｎが２である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す結晶である、上記（１）〜（６）記載の製造方法。
（８）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す結晶である、上記（１）〜（６）記載の製造方法。
（９）
式（ＩＶ）：
【化１５】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１０）
式（ＩＶ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１１）
上記（７）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１２）
上記（８）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１３）
式（ＩＶ）：
【化１７】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
（１４）
式（ＩＶ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
（１５）
式（ＩＶ）：
【化１９】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、示差走査熱量測定において、２１９．６±２．０℃に吸熱ピークを有する化合物の結晶。
（１６）
式（ＩＩ）：
【化２０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは２であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１）
式（ＩＩ）：
【化２１】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と、
式（ＩＩＩ）:
【化２２】
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化２３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（Ａ２）
式（Ｉ）：
【化２４】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に、ハロゲン化剤を反応させ、式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ１及びｎは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記（Ａ１）記載の製造方法。
（Ａ３）
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記（Ａ２）記載の製造方法。
（Ａ４）
式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記（Ａ１）〜（Ａ３）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ５）
溶媒として、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、その混合溶媒またはそれらの含水溶媒を用いるものである、上記（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ６）
Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルであり、Ｒ２がハロゲンで置換されたアルキルであり、ｎが２である、上記（Ａ１）〜（Ａ５）のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ７）
Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２であり、式（ＩＶ）で示される化合物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す結晶である、上記（Ａ１）〜（Ａ６）記載の製造方法。
（Ａ８）
式（ＩＶ）：
【化２６】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す化合物の結晶を、再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（Ａ９）
上記（Ａ７）記載の方法により粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶を得、得られた結晶を再結晶することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す式（ＩＶ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（Ａ１０）
式（ＩＶ）：
【化２７】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す化合物の結晶。
（Ａ１１）
式（ＩＩ）：
【化２８】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは２であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【００１２】
医薬品の原薬の製造において、純度の高い原薬を製造するために、再結晶を行う。再結晶を行う場合、粗結晶の再結晶溶媒に対する溶解性は極めて重要である。
本発明者らは、式（ＩＶ）：
【化２９】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示される化合物に、２つの結晶型があることを見出した。一つは、融点２２４．６±２．０℃のＩ型結晶であり、もう一つは、融点２１９．６±２．０℃のＩＩ型結晶である。特許文献１の実施例Ｎｏ．Ｉａ−１７８に記載の化合物の融点は、２２３〜２２４℃と記載されている。本発明者らが得たＩ型結晶の融点は２２４．６±２．０℃であったことから、特許文献１に記載されている結晶はＩ型であると考えられる。
本発明者らは、実施例６〜８に示すように、ＩＩ型結晶を製造することができることを見出した。
本発明者らは、実施例１２に示すように、式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）のＩＩ型結晶が、Ｉ型結晶よりも溶媒に対する溶解度が高いことを見出した。
また、実施例９に示すように、上記式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）は、ＩＩ型結晶を再結晶することにより、医薬品の原薬として好ましい安定形であるＩ型結晶として得られることも見出した。
【発明の効果】
【００１３】
本発明を用いることにより、効率よくＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を製造することができ、また、精製も効率よく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【図２】ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【図３】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本明細書中で使用する各語の意味を説明する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
Ｒ１のアルキルとしては、炭素数２〜４のアルキルが好ましく、例えば、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。特に、tert-ブチルが好ましい。
Ｒ２のアルキルとしては、炭素数１〜４のアルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。特にメチルが好ましい。
置換もしくは非置換のアルキルの置換基としては、ハロゲン、アルコキシなどが挙げられる。該アルキルは、これらの置換基で１〜６箇所、置換されていてもよい。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が上げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
Ｒ１としては、非置換のアルキルが好ましい。
Ｒ２としては、ハロゲンで置換されたアルキルが好ましい。特に、Ｒ２としては、トリフルオロメチルが好ましい。
ｎは１または２であり、２が好ましい。
「脱離基」としては、カルボン酸とアミンの縮合に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。たとえば、ハロゲン、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシなど）、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、N,N'-dicyclohexylcarbamimidoyloxy、N,N'-diisopropylcarbamimidoyloxy、(N-(3-(dimethylamino)propyl)-N'-ethylcarbamimidoyloxyなどが挙げられる。好ましくはハロゲンであり、特に好ましくはクロルである。
「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物などが挙げられる。たとえば、０．５水和物、１水和物、２水和物などが挙げられる。
【００１６】
【化３０】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルである。）
【００１７】
第１工程
式（Ｉ）で示される化合物にハロゲン化剤を反応させ、式（II）で示される化合物を製造する方法である。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、水、またはそれらの混合溶媒などを用いることができる。特に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。
反応は、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜６０度で行うことができる。反応時間は、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
反応終了後、冷却して、式（II）で示される化合物を濾取して、次の第２工程に用いることができる。式（II）で示される化合物を濾取せずに、連続して次の第２工程を行うこともできる。
上記第１工程において、ハロゲン化剤以外の試薬を用いることにより、各種の脱離基を有する式（ＩＩ）で示される化合物を合成することができる。たとえば、アシルハライドを塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアシルオキシを有する式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。置換もしくは非置換のアルキルスルホニルハライドを塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」として置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシを有する式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。他も同様である。
式（ＩＩ）：
【化３１】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物としては、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎが２であり、Ｘがハロゲンである化合物が好ましい。さらには、Ｒ１がtert-ブチルであり、ｎが２であり、Ｘがハロゲン（特にクロロ）である化合物が好ましい。
【００１８】
第２工程
式（II）で示される化合物に式（III）で示される化合物を反応させ、式（IV）で示される化合物を製造する方法である。
本反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ピリジンは溶媒として使用することもできる。
反応溶媒としては、上記第１工程で用いた溶媒を用いることができる。特に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドである。
反応は、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜６０度で行うことができる。反応時間は、０．５〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
【００１９】
【化３２】
（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）
【００２０】
第３工程
ＩＩ型結晶からＩ型結晶を得る工程である。Ｉ型結晶は溶解度が低く、再結晶する際には大量の溶媒が必要となる。ＩＩ型結晶はＩ型結晶に比べて溶解度が高く、式（IV）で示される化合物を精製する上で、非常に有用である。
ＩＩ型結晶からＩ型結晶への再結晶は、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒を用いて行うことができる。約５０〜１００℃に加熱してＩＩ型結晶を溶媒に溶解し、その後、結晶化を行う。減圧濃縮して式（ＩＶ）で示される化合物の濃度を高めてから結晶化を行ってもよい。また、冷却して結晶化を行ってもよい。また、貧溶媒（式（ＩＶ）で示される化合物の溶解度の小さい溶媒）を添加して、結晶化を行ってもよい。また、これらの結晶化手法を組み合わせて用いてもよい。たとえば、アセトンに溶解後、濃縮し、水を添加して結晶化を行うことができる。添加する水としては、脱イオン水が好ましい。
式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）には、２つの結晶型がある。以下にそれぞれのスペクトルデータを記載する。
Ｉ型結晶
融点(ＤＳＣ)は２２４．６±２．０℃
IRスペクトルにおいて1708±2 cm-1に特徴的なピークを示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１０．２±０．２、１４．５±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２６．５±０．２度にピークを示す。
ＩＩ型結晶
融点(ＤＳＣ)は２１９．６±２．０℃
IRスペクトルにおいて1686±2 cm-1に特徴的なピークを示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す。
化合物のスペクトルデータを測定することにより、得られた結晶がＩ型結晶であるのか、ＩＩ型結晶であるのかを確認することができる。
【００２１】
別に言及なければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値はおおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【００２２】
ＤＳＣについては、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。ＤＳＣサーモグラフにおける誤差範囲はおよそ±２．０℃であることから、上記の融点（ＤＳＣ）の値は±２．０℃程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
Ｉ型結晶の融点(ＤＳＣ)は２２４．６±２．０℃であり、好ましくは２２４．６±１．０℃、さらに好ましくは２２４．６±０．６℃である。
ＩＩ型結晶の融点(ＤＳＣ)は２１９．６±２．０℃であり、好ましくは２１９．６±１．０℃、さらに好ましくは２１９．６±０．６℃である。
【００２３】
実施例
以下に実施例を挙げて説明する。本発明は実施例に限定して解釈すべきではない。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【実施例１】
【００２４】
酸クロライド（２）の製造法
【化３３】
窒素気流下、化合物（１）5.0 gのトルエン20 ml溶液に、DMF 27.8 mg を加え50℃に温度を調節した。この溶液に塩化チオニル 2.49 g を滴下し、50分間攪拌した。氷零下で攪拌した後、析出した固体を窒素気流下で濾取しトルエンで洗浄し、酸塩化物（２）を5.39 g （収率101%）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.14-1.44 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.50-1.74 (4H, m), 2.14-2.31 (4H, m), 2.66 (1H, tt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.18-3.35 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (ATR) : 3293, 1803, 1364 cm-1
【実施例２】
【００２５】
酸クロライド（２）とアミノトリフルオロメチルピリジン（３）とのカップリングによる化合物（４）の製造法
【化３４】
酸塩化物（２）1.09 gに5.5 mlのトルエンを加え、室温下でアミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgとピリジン330 mgのトルエン0.5 ml溶液を15分かけて滴下し、30℃で1時間攪拌した。この反応液に水5 mlを滴下した。析出した結晶を濾取した後、白色結晶( 4 )を1.45 g ( 93.4 % )で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ1.27 (s, 9H), 1.25-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)
【実施例３】
【００２６】
オキシ塩化リンを用いた化合物（４）の製造法
【化３５】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gのアセトニトリル3 ml溶液に、氷零下、ピリジン 666 mgのアセトニトリル 1 mlを加え、続いてDMFを13.9 mg 加えた。この溶液に氷零下、オキシ塩化リン 641 mgのアセトニトリル 1 ml溶液を5分かけて滴下し、1時間攪拌した。この溶液に氷零下、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgのアセトニトリル1.5 ml溶液を4分かけて滴下し、30分攪拌した後、30℃で1.5時間攪拌した。この溶液に水 7 mlを滴下した。混合液をろ過し、水 5 mlで結晶を洗浄した。白色結晶の（４）を1.14 g （ 73.7 % ) 得た。
【実施例４】
【００２７】
オギザリルクロライドを用いた化合物（４）の製造法
【化３６】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gの塩化メチレン 4 ml溶液に、氷零下、DMF 13.9 mgを加えた。同温でオギザリルクロライド530 mgの塩化メチレン1.5 ml溶液を滴下し、1時間攪拌した後、室温に温度調整し、3時間攪拌した。この溶液を減圧下、溶媒を留去し酸塩化物（２）を1.21 g得た。この化合物（２）にトルエン3.5 mlを加え30℃に温度調整し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mgとピリジン 331 mgのトルエン1.5 ml溶液を10分かけて滴下し、50分間攪拌した。この溶液に水 5 mlを滴下後、析出した結晶を濾取し、白色結晶の（４）を1.42 g（ 91.5 % ) を得た。
【実施例５】
【００２８】
五塩化リンを用いた化合物（４）の製造法
【化３７】
窒素気流下、化合物（１）1.0 gの塩化メチレン 5 ｍl溶液に、氷零下、五塩化リン 871 mgを加え1時間攪拌した。この溶液を減圧下で溶媒を留去し酸塩化物（２）を1.09 g 得た。この酸塩化物（２）にトルエン 5.5 ml を加え、室温でアミノトリフルオロメチルピリジン（３）677 mg とピリジン 330 mgのトルエン 0.5 ml 溶液を15分かけて滴下し、30℃に温度調節し1時間攪拌した。この反応液に水 5 mlを滴下した。析出した結晶を濾取し、白色結晶の（４）を1.45 g ( 93.4 % )得た。
【実施例６】
【００２９】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：トルエン）
【化３８】
窒素気流下、化合物（１）8.8 kg にトルエン 30.5 kg を加えた溶液に、DMF 0.05 kg を加えた。この溶液を50℃に温度調節し、塩化チオニル 4.4 kg を48℃から51℃の間で63分間かけて滴下した。同温で65分間攪拌した後、30℃に温度調整し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）5.4 kg とピリジン 5.8 kg のトルエン3.8 kg 溶液を30℃から37℃の間で40分かけて滴下し、トルエン 3.8 kg で洗浄した。この溶液を30 ℃から37℃の間で60分間攪拌した後、水 26.4 kg を30℃から32℃で10分間かけて滴下した。この溶液を31℃から32℃の間で70分間攪拌した後、結晶を濾取し、イソプロパノール 6.9 kg で2回洗浄した。化合物（４）の白色結晶を15.0 kg (乾燥重量 12.4 kg，91.2 %)を得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例７】
【００３０】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：ＴＨＦ）
【化３９】
窒素気流下、化合物（１）0.5 g のTHF 2.0 ml 溶液に、氷零下でDMF 2.8 mg 加えた。この溶液を50℃に温度調節した後、塩化チオニル 258 mg のTHF 0.1 ml 溶液を加え1.5時間攪拌した。反応液の温度を30℃に調節し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）339 mg とピリジン330 mg のTHF 0.5 ml 溶液を8分かけて滴下し、同温で3時間攪拌した後、水を加えた。目的物（４）が647 mg ( 87.2 %, 定量値）で得られた。有機層を分離し、濾過後、THF溶液で洗浄し、得られた溶液を減圧下で溶媒留去すると結晶が析出した。この結晶を濾取し、化合物（４）の白色結晶を406 mg ( 52.5 % ) で得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例８】
【００３１】
塩化チオニルを用いた化合物（４）の製造法（溶媒：ＤＭＦ）
【化４０】
窒素気流下、化合物（１）0.5 g のDMF 2.0 ｍl 溶液を50℃に温度調節した。この溶液に塩化チオニル 249 mg のDMF 0.1 ml 溶液を加え1.5時間攪拌した。反応液の温度を30℃に調節し、アミノトリフルオロメチルピリジン（３）339 mg とピリジン 330 mg のDMF 0.5 ml 溶液を8分かけて滴下し、同温で4時間攪拌した。目的物（４）が530 mg ( 68.5 %, 定量値）生成した。この溶液に水を 2 ml 滴下し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。化合物（４）の白色結晶を 500 mg ( 64.6 % )で得た。化合物（４）の白色結晶のIRスペクトルを測定したところ、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。得られた結晶は、ＩＩ型結晶であった。
【実施例９】
【００３２】
ＩＩ型結晶からＩ型結晶への再結晶
窒素気流下、化合物（４）のＩＩ型結晶15.0 kg に、アセトン 150.3 kgを加え、50℃で結晶を溶解し、除塵ろ過後、アセトン 10.7 kg で洗浄した。この溶液を常圧濃縮した後、除塵ろ過した脱イオン水 68.1 kgを52℃から54℃で滴下した。得られた懸濁液を10℃から20℃の間で165分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン水溶液 12.1 kg で結晶を2回洗浄し、減圧乾燥後、化合物（４）のＩ型結晶を11.8 kg 得た。
IRスペクトルを測定したところ、出発物質である化合物（４）の結晶（ＩＩ型結晶）は、IR 1686 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。生成物である化合物（４）の結晶（Ｉ型結晶）は、IR 1708 cm-1に特徴的なピークを示した(KBrで測定)。
【実施例１０】
【００３３】
粉末Ｘ線構造解析データ
上記（４）で示される化合物について、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。その結果、IRスペクトルにおいて1708 cm-1にピークを示す結晶は、２θ＝１０．２、１４．５、１６．８、１７．１、１７．７、１８．３、１９．１、２０．２、２０．８、２６．５度にピークを示す結晶（Ｉ型結晶）であった。IRスペクトルにおいて1686 cm-1にピークを示す結晶は、２θ＝１２．５、１４．３、１６．８、１７．８、１８．４、１９．０、２１．６、３３．１度にピークを示す結晶（ＩＩ型結晶）であった。図１及び図３はＩ型結晶の粉末Ｘ線データであり、図２はＩＩ型結晶の粉末Ｘ線データである。
【実施例１１】
【００３４】
融点データ（ＤＳＣ）
上記Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の融点を測定した。その結果、Ｉ型結晶の融点は２２４．６℃であった。ＩＩ型結晶の融点は２１９．６℃であった。
【実施例１２】
【００３５】
Ｉ型、ＩＩ型の各種溶媒での溶解度の比較
Ｉ型、ＩＩ型結晶の各種溶媒での溶解度の測定を行ったところ、以下に示す通りであった。なお、ＩＩ型結晶の溶解度は、各溶媒に結晶を徐々に添加して、溶解した量を測定し、計算した。
【表１】
比較例１
【００３６】
WSC/HOBtによるカップリング法実施例
一般的に使用される縮合剤を用いて、カップリング実験を行った。下記の実験でカップリング試薬として用いられているWSC/HOBtは、カルボン酸とアミンとのカップリング法において汎用される試薬である。
【化４１】
窒素気流下、化合物（１）500 mgとアミノトリフルオロメチルピリジン（３）323 mgのDMF 5 ml溶液に、-10℃下、WSC 364 mgとHOBt 307.8 mgを加え、DMF 4 mlで洗浄した。反応温度を0℃に昇温し、２時間攪拌した後、室温で20時間攪拌した。この反応液を定量した結果、目的物（４）は2.8 %生成していた。
【実施例１３】
【００３７】
（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンの測定
＜I型結晶の測定条件＞
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
リガク社製RINT TTR III
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム（アルミニウム由来の回折ピーク2θ=38.2°）
Ｘ線の入射角：４°から４０°
＜II型結晶の測定条件＞
（装置）
リガク社製RINT 1100
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：５°から４０°
【実施例１４】
【００３８】
（ＩＲ）
赤外吸収スペクトルの測定
各実施例で得られた結晶の赤外吸収スペクトルの測定は、以下の測定条件で行った。
（装置）
サーモフィッシャーサイエンティフィック社（旧社名：サーモエレクトロン）製MAGNA560型
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定方法：ＡＴＲ法(KBr)
分解能：２（ｃｍ−１）
検出器：DTGS検出器
積算回数：32回
【実施例１５】
【００３９】
（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータの測定
＜I型結晶の測定条件＞
前記実施例で得られた結晶約１．１３１ｍｇを量り、アルミパンにつめ、簡易密封して測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
測定範囲：１３０−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ １００ｍＬ／分
＜II型結晶の測定条件＞
前記実施例で得られた結晶約０．９７６ｍｇを量り、アルミパンにつめ、簡易密封して測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
測定範囲：１３０−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ １００ｍＬ／分
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明を用いることにより、効率よくＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する化合物を製造することができ、また、精製も効率よく行うことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化２】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化３】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、示差走査熱量測定において、２１９．６±２．０℃に吸熱ピークを有する化合物の結晶。
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化２】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１２．５±０．２、１４．３±０．２、１６．８±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２１．６±０．２、３３．１±０．２度にピークを示す化合物の結晶。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化３】
（Ｒ１がtert-ブチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ｎが２である。）で示され、示差走査熱量測定において、２１９．６±２．０℃に吸熱ピークを有する化合物の結晶。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−１７８７９０（Ｐ２０１１−１７８７９０Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８４０６２（Ｐ２０１１−８４０６２）
【出願日】平成２３年４月５日（２０１１．４．５）
【分割の表示】特願２０１０−５１１０７６（Ｐ２０１０−５１１０７６）の分割
【原出願日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月５日（２０１１．４．５）
【分割の表示】特願２０１０−５１１０７６（Ｐ２０１０−５１１０７６）の分割
【原出願日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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