ＲＳＶ感染症及び関連する症状の治療方法
本発明は、対象において、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染症（例えば急性RSV疾患、又はRSV上気道感染症（URI）及び/若しくは下気道感染症（LRI））並びに／あるいはそれに関連する症状又は長期的呼吸器症状（例えば、喘息、喘鳴、反応性気道疾患（RAD）又は慢性閉塞性肺疾患（COPD））を管理、治療又は改善する方法であって、該対象に、高アフィニティ及び／又は抗アビディティで1種又は複数のRSV抗原に免疫特異的に結合し、さらに改変型IgG定常ドメインまたはそのFcRn結合性フラグメントを含む抗体の１種又は複数の有効量を投与することにより、単にRSV感染を低減するためではなく、前炎症性上皮細胞の免疫応答を低減して、対象における喘息及び／又は喘鳴及び／又はCOPDの後の発症を軽減することを含む前記方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
RSV F抗原に免疫特異的に結合する改変型抗体であって、表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のVH CDR1、2及び3並びにVL CDR1、2及び3のアミノ酸配列を有する３つの重鎖可変相補性決定領域（VH CDR）及び３つの軽鎖可変CDR（VL CDR）を含み、野生型ヒトIgG Fcドメインに対して１又は複数のアミノ酸置換を含む改変型ヒトIgG Fcドメインを有し、前記アミノ酸置換により、前記アミノ酸置換を有しない野生型抗体と比較して１又は複数のFcレセプターに対する結合アフィニティが変更された改変型抗体が得られる、前記改変型抗体。
【請求項２】
表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のVHドメイン及びVLドメインのアミノ酸配列を有するVHドメイン及びVLドメインを含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項３】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基332Eでのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項４】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基239D及び330Lでのアミノ酸置換をさらに含む、請求項3に記載の改変型抗体。
【請求項５】
１又は複数のアミノ酸置換が、234E、235R、235A、235W、235P、235V、235Y、236E、239D、265L、269S、269G、298I、298T、298F、327N、327G、327W、328S、328V、329H、329Q、330K、330V、330G、330Y、330T、330L、330I、330R、330C、332E、332H、332S、332W、332F、332D、及び332Yからなる群から選択され、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項６】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基331Sでのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項７】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基234F及び235Eでのアミノ酸置換をさらに含む、請求項6に記載の改変型抗体。
【請求項８】
１又は複数のアミノ酸置換が、233P、234V、235A、265A、327G、及び330Sからなる群から選択され、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項９】
改変型IgG Fcドメインが野生型ヒトIgG Fcドメインに対して追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記追加のアミノ酸置換により、前記追加のアミノ酸置換を有しない野生型抗体と比較して血清半減期が延長された改変型抗体が得られる、請求項3から7のいずれか一項に記載の改変型抗体。
【請求項１０】
前記追加のアミノ酸置換が、アミノ酸残基251、252、254、255、256、308、309、311、312、314、385、386、387、389、428、433、434及び436の１又は複数で起こり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項9に記載の改変型抗体。
【請求項１１】
前記追加のアミノ酸置換が、251位でのロイシンによる置換、252位でのチロシン、トリプトファン若しくはフェニルアラニンによる置換、254位でのスレオニン若しくはセリンによる置換、255位でのアルギニンによる置換、256位でのグルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、若しくはグルタミン酸による置換、308位でのスレオニンによる置換、309位でのプロリンによる置換、311位でのセリンによる置換、312位でのアスパラギン酸による置換、314位でのロイシンによる置換、385位でのアルギニン、アスパラギン酸若しくはセリンによる置換、386位でのスレオニン若しくはプロリンによる置換、387位でのアルギニン若しくはプロリンによる置換、389位でのプロリン、アスパラギン若しくはセリンによる置換、428位でのメチオニン若しくはスレオニンによる置換、434位でのチロシン若しくはフェニルアラニンによる置換、433位でのヒスチジン、アルギニン、リジン若しくはセリンによる置換、又は436位でのヒスチジン、チロシン、アルギニン若しくはスレオニンによる置換であり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項10に記載の改変型抗体。
【請求項１２】
前記追加のアミノ酸置換が、252位でのチロシン、254位でのスレオニン及び256位でのグルタミン酸による置換であり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項11に記載の改変型抗体。
【請求項１３】
請求項1、3、6又は9に記載の改変型抗体を無菌担体中に含む組成物。
【請求項１４】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、請求項13に記載の組成物の治療有効量を、それを必要としている前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療有効量が、約30mg/kg、約25mg/kg、約20mg/kg、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、及び約0.025mg/kgからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト患者が、骨髄移植を受けている、嚢胞性線維症を有している、気管支肺異形成症を有している、先天性心臓疾患を有している、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有している、先天性免疫不全症を有している又は後天性免疫不全症を有している、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト患者が、乳児、未熟に生まれた乳児、RSV感染のために入院している乳児、又は喘息及び/若しくは反応性気道疾患（RAD）、及び/若しくは喘鳴に罹った乳児、又は0から5歳の小児である、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト患者が、高齢のヒトである、又は療養所で生活している、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、鼻腔内送達、筋肉内送達、皮内送達、腹腔内送達、静脈内送達、皮下送達、経口送達、肺送達又はその組合せにより前記ヒト患者に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、RSVの流行期の間に5回、4回、3回、2回又は1回前記患者に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、ウイルス排出により測定される、前記ヒト患者でのRSV複製を、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％阻害又は下方制御する、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、バイオアッセイにより測定される、前記ヒト患者でのサイトカインの血清レベルを、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％減少させる、請求項14に記載の方法。
【請求項２３】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、バイオアッセイにより測定される、前記ヒト患者でのケモカイン放出の血清レベルを、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％減少させる、請求項14に記載の方法。
【請求項２４】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、表1に挙げられているCDRのアミノ酸配列を有するCDR及び異種アミノ酸配列を含む融合タンパク質の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のアミノ酸配列を有する３つの重鎖可変相補性決定領域（VH CDR）及び３つの軽鎖可変CDR（VL CDR）を含むF(ab)'フラグメントの治療有効量を、それを必要としている前記患者に投与することを含み、前記投与が肺への投与であり、RSVの流行期の間に行われる、前記方法。
【請求項１】
RSV F抗原に免疫特異的に結合する改変型抗体であって、表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のVH CDR1、2及び3並びにVL CDR1、2及び3のアミノ酸配列を有する３つの重鎖可変相補性決定領域（VH CDR）及び３つの軽鎖可変CDR（VL CDR）を含み、野生型ヒトIgG Fcドメインに対して１又は複数のアミノ酸置換を含む改変型ヒトIgG Fcドメインを有し、前記アミノ酸置換により、前記アミノ酸置換を有しない野生型抗体と比較して１又は複数のFcレセプターに対する結合アフィニティが変更された改変型抗体が得られる、前記改変型抗体。
【請求項２】
表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のVHドメイン及びVLドメインのアミノ酸配列を有するVHドメイン及びVLドメインを含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項３】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基332Eでのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項４】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基239D及び330Lでのアミノ酸置換をさらに含む、請求項3に記載の改変型抗体。
【請求項５】
１又は複数のアミノ酸置換が、234E、235R、235A、235W、235P、235V、235Y、236E、239D、265L、269S、269G、298I、298T、298F、327N、327G、327W、328S、328V、329H、329Q、330K、330V、330G、330Y、330T、330L、330I、330R、330C、332E、332H、332S、332W、332F、332D、及び332Yからなる群から選択され、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項６】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基331Sでのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項７】
改変型IgG Fcドメインが、カバットに規定されたEU指標により番号付けられた、アミノ酸残基234F及び235Eでのアミノ酸置換をさらに含む、請求項6に記載の改変型抗体。
【請求項８】
１又は複数のアミノ酸置換が、233P、234V、235A、265A、327G、及び330Sからなる群から選択され、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項1に記載の改変型抗体。
【請求項９】
改変型IgG Fcドメインが野生型ヒトIgG Fcドメインに対して追加のアミノ酸置換をさらに含み、前記追加のアミノ酸置換により、前記追加のアミノ酸置換を有しない野生型抗体と比較して血清半減期が延長された改変型抗体が得られる、請求項3から7のいずれか一項に記載の改変型抗体。
【請求項１０】
前記追加のアミノ酸置換が、アミノ酸残基251、252、254、255、256、308、309、311、312、314、385、386、387、389、428、433、434及び436の１又は複数で起こり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項9に記載の改変型抗体。
【請求項１１】
前記追加のアミノ酸置換が、251位でのロイシンによる置換、252位でのチロシン、トリプトファン若しくはフェニルアラニンによる置換、254位でのスレオニン若しくはセリンによる置換、255位でのアルギニンによる置換、256位でのグルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、若しくはグルタミン酸による置換、308位でのスレオニンによる置換、309位でのプロリンによる置換、311位でのセリンによる置換、312位でのアスパラギン酸による置換、314位でのロイシンによる置換、385位でのアルギニン、アスパラギン酸若しくはセリンによる置換、386位でのスレオニン若しくはプロリンによる置換、387位でのアルギニン若しくはプロリンによる置換、389位でのプロリン、アスパラギン若しくはセリンによる置換、428位でのメチオニン若しくはスレオニンによる置換、434位でのチロシン若しくはフェニルアラニンによる置換、433位でのヒスチジン、アルギニン、リジン若しくはセリンによる置換、又は436位でのヒスチジン、チロシン、アルギニン若しくはスレオニンによる置換であり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項10に記載の改変型抗体。
【請求項１２】
前記追加のアミノ酸置換が、252位でのチロシン、254位でのスレオニン及び256位でのグルタミン酸による置換であり、付番方式がカバットに規定されたEU指標のものである、請求項11に記載の改変型抗体。
【請求項１３】
請求項1、3、6又は9に記載の改変型抗体を無菌担体中に含む組成物。
【請求項１４】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、請求項13に記載の組成物の治療有効量を、それを必要としている前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療有効量が、約30mg/kg、約25mg/kg、約20mg/kg、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、及び約0.025mg/kgからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト患者が、骨髄移植を受けている、嚢胞性線維症を有している、気管支肺異形成症を有している、先天性心臓疾患を有している、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有している、先天性免疫不全症を有している又は後天性免疫不全症を有している、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト患者が、乳児、未熟に生まれた乳児、RSV感染のために入院している乳児、又は喘息及び/若しくは反応性気道疾患（RAD）、及び/若しくは喘鳴に罹った乳児、又は0から5歳の小児である、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト患者が、高齢のヒトである、又は療養所で生活している、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、鼻腔内送達、筋肉内送達、皮内送達、腹腔内送達、静脈内送達、皮下送達、経口送達、肺送達又はその組合せにより前記ヒト患者に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、RSVの流行期の間に5回、4回、3回、2回又は1回前記患者に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、ウイルス排出により測定される、前記ヒト患者でのRSV複製を、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％阻害又は下方制御する、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、バイオアッセイにより測定される、前記ヒト患者でのサイトカインの血清レベルを、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％減少させる、請求項14に記載の方法。
【請求項２３】
前記改変型抗体の前記治療のための投与が、バイオアッセイにより測定される、前記ヒト患者でのケモカイン放出の血清レベルを、前記改変型抗体の治療のための投与が行われない対照と比較して、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％減少させる、請求項14に記載の方法。
【請求項２４】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、表1に挙げられているCDRのアミノ酸配列を有するCDR及び異種アミノ酸配列を含む融合タンパク質の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
RSVに感染したヒト患者を治療する方法であって、表1に示す、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、IX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、又はA4B4(1)のアミノ酸配列を有する３つの重鎖可変相補性決定領域（VH CDR）及び３つの軽鎖可変CDR（VL CDR）を含むF(ab)'フラグメントの治療有効量を、それを必要としている前記患者に投与することを含み、前記投与が肺への投与であり、RSVの流行期の間に行われる、前記方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５３１８９０（Ｐ２０１０−５３１８９０Ａ）
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５０６８（Ｐ２０１０−５１５０６８）
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００３０１９
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００３０１９
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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