本発明は、組織および細胞への取り込みの特徴が改善されたRNAiコンストラクト、および皮膚への適用におけるこれらの化合物の使用に関する。
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本発明は、最短の二本鎖領域を有するＲＮＡｉコンストラクト、および遺伝子サイレンシングにおけるそれらの使用に関する。本発明に関連するＲＮＡｉコンストラクトは、８〜１４ヌクレオチドの二本鎖領域および多様な化学修飾を含み、遺伝子サイレンシングにおいて高度に有効である。
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本発明は、改良ＲＮＡｉコンストラクトおよびその使用に関する。コンストラクトは、１９〜４９ヌクレオチド、好ましくは２５、２６、または２７ヌクレオチド、の二本鎖領域および好ましくは平滑末端を有する。コンストラクトは、生物学的活性、毒性、安定性、および標的遺伝子特異性の至適バランスをもたらすために、選択的な最小限の修飾を有する。例えば、コンストラクトがダイサーまたは他のＲＮＡｓｅＩＩＩによって切断されないように、およびアンチセンス鎖の全長がＲＩＳＣへと組み込まれるように、センス鎖を修飾し得る（例としては、センス鎖の一または両末端を４つの２’−Ｏ−メチル基によって修飾する）。加えて、アンチセンス鎖をまた、オフターゲットなサイレンシングを大幅に低減させるために、５’−末端から２番目のヌクレオチドにおいて２’−Ｏ−メチル基によって修飾し得る。本発明のコンストラクトは、哺乳類細胞中のインターフェロン応答および配列非依存性アポトーシスを大幅に回避し、より良い血清安定性および増強された標的特異性を示す。
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