う蝕検知液
【課題】 感染歯質を殺菌もしくは静菌するなどにより、う蝕を抑制しつつ、簡便に且つ正確にう蝕感染部を検知することができ、しかも感染歯質部、感染歯質の周囲の虫歯・歯周病の原因となる歯垢の生成を抑え且つ、適用部位が時間経過と共に歯の質を強くする（再石灰化）効能を有する検知液を提供すること。
【解決手段】 （Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、少なくとも成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素を含有するかまたは成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有するう蝕検知液。
【解決手段】 （Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、少なくとも成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素を含有するかまたは成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有するう蝕検知液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は歯牙のう蝕検知液に関する。さらに詳しくは、歯牙のう蝕の治療において、う蝕原因菌に感染した歯質を除去する際に、感染部を殺菌もしくは静菌するなどにより、う蝕を抑制しつつ、感染部を染色し、感染歯質の除去を容易にすることにより感染歯質の取り残しを防止するためのう蝕検知液に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯を喪失する原因の約半数はう蝕と言われていることから、歯牙のう蝕の治療において、う蝕原因菌に感染した歯質を除去する際に感染部分を染色することにより、う蝕部分を発見するための方法が幾つか提案されている。
【０００３】
特許文献１では、「う蝕検知液」として提案されている。
特許文献２では、簡単且つ必要最低限の治療で済ませることができ、審美性を損なうことなく初期う蝕を検知する提案がなされている。
特許文献３では、感染歯質を除去した歯質表面には、スメヤー層がありその中にも細菌の混入が疑われそのまま修復を行えば、二次う蝕の原因菌を作る可能性があり、また感染歯質の除去の際、患歯周囲にも細菌が散布され健全歯が感染する可能性があることが示され、そこでう蝕部分の検知と同時にう蝕部分に存在する歯髄疾患の原因菌を殺菌または静菌する効果を有する「抗菌性う蝕検知液」が提案されている。
【特許文献１】特開昭５６−９６７００号公報
【特許文献２】特開２００２−１８７８５７号公報
【特許文献３】特開２０００−６３２９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、感染歯質を殺菌もしくは静菌するなどにより、う蝕を抑制しつつ、簡便に且つ正確にう蝕感染部を検知することができ、しかも感染歯質部、感染歯質の周囲の虫歯・歯周病の原因となる歯垢の生成を抑え且つ、適用部位が時間経過と共に歯の質を強くする（再石灰化）効能を有する検知液を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、除去すべき感染した歯質部分を染色でき、取り残した部分に存在する細菌の繁殖を抑制でき、かつ、時間と共に再石灰化して歯質の強化が期待できる等の作用にて、う蝕を抑制しつつ、う蝕感染部を検知可能にする組成物を開発すべく鋭意研究を続けた結果、本発明に到達したものである。
【０００７】
すなわち、本発明のよれば、本発明の上記目的および利点は、第１に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）として、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素が用いられている、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第１のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【０００８】
また、本発明の上記目的および利点は、本発明によれば、第２に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第２のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【０００９】
さらに、本発明によれば、本発明の上記目的および地点は、第３に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素と成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第３のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、う蝕検知液を用いた感染歯質の染色と感染歯質の殺菌もしくは静菌、感染部並びにその周りの歯質を強くすることなどにより、う蝕抑制を同時に行うと、感染部の歯質除去によって発生する削りカスが、周りに再付着しても殺菌済みのものであり、また、歯質を強くできるため、新たなう蝕を誘発する危険性を大幅に少なくする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明における（Ａ）成分は、う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素または染料である。ここで（Ａ）成分としては、軟化層、脱灰層および先駆菌層を選択的に染色できる染料または色素を挙げることができる。（Ａ）成分は、それを含有する組成物を歯質に塗布した後、短時間例えば１分以内程度では水洗しても色落ちしないようなものが好ましい。（Ａ）成分の色調は歯質と明らかに区別ができる色合い、例えば、赤、青、黒、紺、紫および緑などが好ましい。具体的には、フロキシンＢＫ、アシッドレッド、ファストアシッドマゼンダ、フロキシンＢ、ファストグリーンＦＣＦ、ローダミンＢ、塩基性フクシン、酸性フクシン、エオシン、エチスロシン、サフラニン、ローズベンガル、ベーメル、ゲンチアナ紫、銅クロロフィルソーダ、ラッカイン酸、フルオレセインナトリウム、コチニールおよびシソシンなどを挙げることができる。これらの色素は単独であるいは２種以上組み合わせて使用することができる。これらの中で、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシン、又はアシッドレッドが好ましい。本発明の第１のう蝕検知液においては、これらの好ましい色素から選ばれる少なくとも１種の色素を含有することを必須とする。
【００１２】
（Ａ）成分は、組成物１００重量部中に、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．００５〜１０重量部、さらに好ましくは０．０１〜５重量部の範囲で含有される。
【００１３】
（Ｂ）成分は、う蝕抑制効果を有する化合物である。例えば、フッ素化合物またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールあるいは亜硫酸塩などを挙げることができる。これらは主に口腔内細菌の増殖を抑制する作用によりう蝕抑制効果を発揮するものであり、フッ素化合物については、むしろ脱灰抑制効果が大きいと信じられる。
【００１４】
（Ｂ）成分として使用できるフッ素化合物としては、水に溶解あるいは分散して、フッ素イオンを放出し得る金属フッ化物が好適であり、具体的にはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム、フッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、フッ化アルミニウム、フッ化マンガン（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、フッ化コバルト（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）、フッ化亜鉛、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化鉛（ＩＩ）、フッ化銀（Ｉ）、フッ化カドミウム、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化スズ（ＩＶ）、フッ化ジアミン銀、フッ化アンモニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化水素アンモニウム、フッ化水素カリウム、フルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロチタン酸カリウム、ヘキサフルオロ珪酸ナトリウム、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロスズ（ＩＶ）ナトリウム、ヘキサフルオロスズ酸（ＩＶ）アラニン、ペンタフルオロスズ酸（ＩＩ）ナトリウム、ヘキサフルオロジルコニウム酸カリウム等を挙げることができる。
【００１５】
この中でも周期律表第１族と第２族の金属のフッ化物であるフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム、フッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウムが好ましく、これらの中でも特にフッ化ナトリウムが好ましく用いられる。また、フルオロリン酸カルシウム、フルオロリン酸水素カルシウムなどのフッ化リン酸カルシウムも好適に用いられる。
これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１６】
（Ｂ）成分として使用できるポリフェノールとしては、下記式（１）で表される化合物が好ましい。その中でも、歯科医療分野での応用に必要な水溶性付与という観点から、分子中にフェノール性水酸基を４つ以上含む化合物が好ましい。とりわけ、フラボノイド骨格を有するポリフェノール、すなわち、下記式（１）において、ベンゼン環にクロマン骨格系置換基が結合したポリフェノールが特に好ましい。また、ポリフェノール部位の酸化が進み、ベンゼン環構造がキノイド骨格に変性したものでもよい。
【００１７】
【化１】
【００１８】
ここで、Ｒは、水素原子、クロマン骨格系置換基又はその他の置換基を示す。そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に選ばれた水素原子、水酸基またはその他の脱離性原子団を含む置換基を示し、Ｘ１〜Ｘ５のうち少なくとも２個は水酸基である。
【００１９】
前記クロマン骨格には水酸基（好ましくは３，５，７位）を有していること、２，３位が不飽和化され４位ケトン化されていることが好ましい。クロマン骨格系置換基の基本構造であるクロマン環を下記式（２）に示す。
【００２０】
【化２】
【００２１】
本発明の（Ｂ）成分として使用できるポリフェノールの好適な具体例としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、クエルセチン、ヘスペチジン、タンニン酸、テアフラビン、プロシアニジン、ロイコアントシアニジン、ルチンなどが挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
（Ｂ）成分として使用できる亜硫酸塩としては、具体的には亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどが挙げられる。また上記（Ｂ）成分において、フッ素化合物、ポリフェノールあるいは亜硫酸塩はそれぞれ単独であるいは２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらの中で、フッ化化合物またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールが好ましい。本発明の第２のう蝕検知液においては、これらから選ばれる少なくとも１種のう蝕抑制剤を含有することを必須とする。
また、本発明の第３のう蝕検知液は、第１のう蝕検知液に必須成分として含まれる色素とともに、第２のう蝕検知液に必須成分として含まれるフッ化化合物およびクマロン骨格系置換基を含むポリフェノールよりなる群から選ばれる少なくとも１種のう蝕抑制剤を必須成分として含有する。
【００２３】
（Ｂ）成分は、組成物１００重量部中に、通常０．００１〜５０重量部、より好ましくは０．００５〜４０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部の範囲で使用される。
【００２４】
本発明の（Ｃ）成分は、（Ａ）および（Ｂ）成分を溶解ないしは分散させる水系溶媒である。かかる水系溶媒としては、水単独、もしくは水および水と混和し得る有機溶媒とを混合した溶媒である。ここで使用できる水としては、例えば蒸留水、イオン交換水または生理食塩水などが挙げられる。中でも蒸留水およびイオン交換水が好ましく用いられる。さらに水と混和し得る有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などを挙げることができる。このうちエタノールおよびアセトンが好ましく用いられる。かかる水系溶媒のうち、水とエタノールの混合溶液または水とアセトンの混合溶液が好ましい。
【００２５】
本発明における（Ｄ）成分は、う蝕抑制効果、再石灰化誘導効果を有する化合物である。
（Ｄ）成分として使用できる再石灰化誘導化合物としては、糖アルコールを用いることが好ましい。具体的にはラクチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、イソマルトトリイトール、パニトール、イソマルトテトライトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、バラチニット、エリスリトール、など挙げることができる。その中でも特にキシリトールが好ましく用いられる。
また、かかる糖アルコールはＤ体、Ｌ体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００２６】
本発明は、う蝕に感染した歯牙に本発明の組成物を接触させることにより、歯質の脱灰程度によって（Ａ）成分の染色度合いが異なることを利用して脱灰を受けていない健全歯質と区別する検知方法に加えて、取り残した細菌の活性や増殖を抑制しうる（Ｂ）成分によって新たな部位への感染と進行を防ぐ効果を併せ持つう蝕検知液である。新たな部位へのう蝕感染と進行を防ぐためには、細菌の活性と増殖を抑制する直接的手段と未感染う蝕の脱灰を受けていない歯質を強化するという間接的な手段があるが、本発明においてはどちらの手段でも使用できる。
【００２７】
本発明のう蝕検知液の使用方法に限定はないが、例えば、う蝕罹患部に本発明のう蝕検知液を接触させ、所定時間、通常、数秒間から数分間放置し、水洗することによって脱灰した部分を染色させ、健全部分の染色状態が異なることを利用してう蝕部分を識別する。識別されたう蝕部分を除去し、必要に応じて再度、本発明のう蝕検知液を適用する。この操作を数回繰り返しながら、う蝕部分の検知と除去を繰り返す。なお、本発明は上記の使用方法によって限定されない。
【００２８】
本発明のう蝕検知液は、このような簡単な操作によって、う蝕感染部を鮮明に染色し、健全象牙質との染色状態の違いによって、う蝕原因菌に罹患した歯質を的確に識別、検知でき感染部の細菌を殺菌しつつ、歯牙全体をフッ素化合物などの（Ｂ）成分及び好ましくは、さらに、キシリトールなどの（Ｄ）成分にて歯質を強くし、新たなう蝕を誘発する危険性を大幅に少なくすることができる。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
（染色識別性試験）
各種色素、各種抗菌剤及び有機溶媒を室温下にて混合撹拌して表１に示すような各種検知液を調製した。これを用いて、抜去したう蝕象牙の切断面に各種検知液を塗布し、約１０秒後にその適用部分を水洗し、う蝕部分と健全象牙質部分が、より鮮明に染め分けられているかどうかを以下の基準で判定した。また、色素にウラニン（フルオレセインナトリウム）を用いた検知液は市販の歯科用可視光線照射器を用いて光照射を行い、う蝕部分と健全象牙質部分が、より鮮明に染め分けられているかどうかを以下の基準で判定した。
＋＋：鮮明に染着
＋ ：染着
± ：わずかに染着
− ：ほとんど染着しない
【００３１】
（抗菌性試験）
実施例１〜４
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、色素としてウラニン（フルオレセインナトリウム）を５重量部、フッ化ナトリウムをそれぞれ０．１重量部、０．５重量部、２重量部および４重量部となる検知液を室温下にて混合撹拌してそれぞれ調製した（表１参照）。これらを用いて抗菌性試験を行い、う蝕抑制の指標とした。
【００３２】
ヒト口腔内細菌をカルチュレットにて採取し、直ぐにリン酸緩衝溶液中に分散させ所定量を嫌気性菌用羊血液寒天培地（日本ベクトン・ディッキンソン（株）製）に塗抹した。次に、各種検知液をペーパーディスク（直径８ｍｍ、厚さ１．５ｍｍ）に７５μｍに染み込ませ寒天培地上に置き、嫌気性下で３７℃にて２４時間培養させた。２４時間後のペーパーディスク周辺の菌の発育状況を観察した。判定は以下の基準で行った。結果を表１に示した。
【００３３】
発育阻止斑の発現状況
− ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が全く認められない。
± ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約１ｍｍ未満のリング状で認められる。
＋ ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約１〜２ｍｍのリング状で認められる。
＋＋：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約２ｍｍを超えるリング状で認められる。
【００３４】
実施例５
実施例３において、色素であるウラニンを塩基性フクシンにかえ、その他は実施例３と同様にして検知液を調製し、実施例３と同様の評価を行った。
【００３５】
実施例６〜８
色素としてアシッドレッドを用い、実施例７、８ではキシリトールも用い、表１に記載の組成からなる検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３６】
実施例９
色素として塩基性フクシンを用い、そしてカテキンを含有する、表１み記載の組成の検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３７】
実施例１０
色素としてアシッドレッドの用いそして、亜硫酸塩を含有する、表１に記載の組成の検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３８】
比較例１
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、ウラニンが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３９】
比較例２
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、塩基性フクシンが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４０】
比較例３
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、アシッドレッドが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４１】
比較例４
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒５０重量部、有機溶剤５０重量部に対し、アシッドレッドが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は歯牙のう蝕検知液に関する。さらに詳しくは、歯牙のう蝕の治療において、う蝕原因菌に感染した歯質を除去する際に、感染部を殺菌もしくは静菌するなどにより、う蝕を抑制しつつ、感染部を染色し、感染歯質の除去を容易にすることにより感染歯質の取り残しを防止するためのう蝕検知液に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯を喪失する原因の約半数はう蝕と言われていることから、歯牙のう蝕の治療において、う蝕原因菌に感染した歯質を除去する際に感染部分を染色することにより、う蝕部分を発見するための方法が幾つか提案されている。
【０００３】
特許文献１では、「う蝕検知液」として提案されている。
特許文献２では、簡単且つ必要最低限の治療で済ませることができ、審美性を損なうことなく初期う蝕を検知する提案がなされている。
特許文献３では、感染歯質を除去した歯質表面には、スメヤー層がありその中にも細菌の混入が疑われそのまま修復を行えば、二次う蝕の原因菌を作る可能性があり、また感染歯質の除去の際、患歯周囲にも細菌が散布され健全歯が感染する可能性があることが示され、そこでう蝕部分の検知と同時にう蝕部分に存在する歯髄疾患の原因菌を殺菌または静菌する効果を有する「抗菌性う蝕検知液」が提案されている。
【特許文献１】特開昭５６−９６７００号公報
【特許文献２】特開２００２−１８７８５７号公報
【特許文献３】特開２０００−６３２９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、感染歯質を殺菌もしくは静菌するなどにより、う蝕を抑制しつつ、簡便に且つ正確にう蝕感染部を検知することができ、しかも感染歯質部、感染歯質の周囲の虫歯・歯周病の原因となる歯垢の生成を抑え且つ、適用部位が時間経過と共に歯の質を強くする（再石灰化）効能を有する検知液を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、除去すべき感染した歯質部分を染色でき、取り残した部分に存在する細菌の繁殖を抑制でき、かつ、時間と共に再石灰化して歯質の強化が期待できる等の作用にて、う蝕を抑制しつつ、う蝕感染部を検知可能にする組成物を開発すべく鋭意研究を続けた結果、本発明に到達したものである。
【０００７】
すなわち、本発明のよれば、本発明の上記目的および利点は、第１に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）として、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素が用いられている、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第１のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【０００８】
また、本発明の上記目的および利点は、本発明によれば、第２に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第２のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【０００９】
さらに、本発明によれば、本発明の上記目的および地点は、第３に、
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素と成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液（以下、本発明の第３のう蝕検知液ということがある）によって達成される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、う蝕検知液を用いた感染歯質の染色と感染歯質の殺菌もしくは静菌、感染部並びにその周りの歯質を強くすることなどにより、う蝕抑制を同時に行うと、感染部の歯質除去によって発生する削りカスが、周りに再付着しても殺菌済みのものであり、また、歯質を強くできるため、新たなう蝕を誘発する危険性を大幅に少なくする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明における（Ａ）成分は、う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素または染料である。ここで（Ａ）成分としては、軟化層、脱灰層および先駆菌層を選択的に染色できる染料または色素を挙げることができる。（Ａ）成分は、それを含有する組成物を歯質に塗布した後、短時間例えば１分以内程度では水洗しても色落ちしないようなものが好ましい。（Ａ）成分の色調は歯質と明らかに区別ができる色合い、例えば、赤、青、黒、紺、紫および緑などが好ましい。具体的には、フロキシンＢＫ、アシッドレッド、ファストアシッドマゼンダ、フロキシンＢ、ファストグリーンＦＣＦ、ローダミンＢ、塩基性フクシン、酸性フクシン、エオシン、エチスロシン、サフラニン、ローズベンガル、ベーメル、ゲンチアナ紫、銅クロロフィルソーダ、ラッカイン酸、フルオレセインナトリウム、コチニールおよびシソシンなどを挙げることができる。これらの色素は単独であるいは２種以上組み合わせて使用することができる。これらの中で、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシン、又はアシッドレッドが好ましい。本発明の第１のう蝕検知液においては、これらの好ましい色素から選ばれる少なくとも１種の色素を含有することを必須とする。
【００１２】
（Ａ）成分は、組成物１００重量部中に、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．００５〜１０重量部、さらに好ましくは０．０１〜５重量部の範囲で含有される。
【００１３】
（Ｂ）成分は、う蝕抑制効果を有する化合物である。例えば、フッ素化合物またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールあるいは亜硫酸塩などを挙げることができる。これらは主に口腔内細菌の増殖を抑制する作用によりう蝕抑制効果を発揮するものであり、フッ素化合物については、むしろ脱灰抑制効果が大きいと信じられる。
【００１４】
（Ｂ）成分として使用できるフッ素化合物としては、水に溶解あるいは分散して、フッ素イオンを放出し得る金属フッ化物が好適であり、具体的にはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム、フッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、フッ化アルミニウム、フッ化マンガン（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、フッ化コバルト（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）、フッ化亜鉛、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化鉛（ＩＩ）、フッ化銀（Ｉ）、フッ化カドミウム、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化スズ（ＩＶ）、フッ化ジアミン銀、フッ化アンモニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化水素アンモニウム、フッ化水素カリウム、フルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロチタン酸カリウム、ヘキサフルオロ珪酸ナトリウム、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロスズ（ＩＶ）ナトリウム、ヘキサフルオロスズ酸（ＩＶ）アラニン、ペンタフルオロスズ酸（ＩＩ）ナトリウム、ヘキサフルオロジルコニウム酸カリウム等を挙げることができる。
【００１５】
この中でも周期律表第１族と第２族の金属のフッ化物であるフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム、フッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウムが好ましく、これらの中でも特にフッ化ナトリウムが好ましく用いられる。また、フルオロリン酸カルシウム、フルオロリン酸水素カルシウムなどのフッ化リン酸カルシウムも好適に用いられる。
これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１６】
（Ｂ）成分として使用できるポリフェノールとしては、下記式（１）で表される化合物が好ましい。その中でも、歯科医療分野での応用に必要な水溶性付与という観点から、分子中にフェノール性水酸基を４つ以上含む化合物が好ましい。とりわけ、フラボノイド骨格を有するポリフェノール、すなわち、下記式（１）において、ベンゼン環にクロマン骨格系置換基が結合したポリフェノールが特に好ましい。また、ポリフェノール部位の酸化が進み、ベンゼン環構造がキノイド骨格に変性したものでもよい。
【００１７】
【化１】
【００１８】
ここで、Ｒは、水素原子、クロマン骨格系置換基又はその他の置換基を示す。そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に選ばれた水素原子、水酸基またはその他の脱離性原子団を含む置換基を示し、Ｘ１〜Ｘ５のうち少なくとも２個は水酸基である。
【００１９】
前記クロマン骨格には水酸基（好ましくは３，５，７位）を有していること、２，３位が不飽和化され４位ケトン化されていることが好ましい。クロマン骨格系置換基の基本構造であるクロマン環を下記式（２）に示す。
【００２０】
【化２】
【００２１】
本発明の（Ｂ）成分として使用できるポリフェノールの好適な具体例としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、クエルセチン、ヘスペチジン、タンニン酸、テアフラビン、プロシアニジン、ロイコアントシアニジン、ルチンなどが挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
（Ｂ）成分として使用できる亜硫酸塩としては、具体的には亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどが挙げられる。また上記（Ｂ）成分において、フッ素化合物、ポリフェノールあるいは亜硫酸塩はそれぞれ単独であるいは２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらの中で、フッ化化合物またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールが好ましい。本発明の第２のう蝕検知液においては、これらから選ばれる少なくとも１種のう蝕抑制剤を含有することを必須とする。
また、本発明の第３のう蝕検知液は、第１のう蝕検知液に必須成分として含まれる色素とともに、第２のう蝕検知液に必須成分として含まれるフッ化化合物およびクマロン骨格系置換基を含むポリフェノールよりなる群から選ばれる少なくとも１種のう蝕抑制剤を必須成分として含有する。
【００２３】
（Ｂ）成分は、組成物１００重量部中に、通常０．００１〜５０重量部、より好ましくは０．００５〜４０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部の範囲で使用される。
【００２４】
本発明の（Ｃ）成分は、（Ａ）および（Ｂ）成分を溶解ないしは分散させる水系溶媒である。かかる水系溶媒としては、水単独、もしくは水および水と混和し得る有機溶媒とを混合した溶媒である。ここで使用できる水としては、例えば蒸留水、イオン交換水または生理食塩水などが挙げられる。中でも蒸留水およびイオン交換水が好ましく用いられる。さらに水と混和し得る有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などを挙げることができる。このうちエタノールおよびアセトンが好ましく用いられる。かかる水系溶媒のうち、水とエタノールの混合溶液または水とアセトンの混合溶液が好ましい。
【００２５】
本発明における（Ｄ）成分は、う蝕抑制効果、再石灰化誘導効果を有する化合物である。
（Ｄ）成分として使用できる再石灰化誘導化合物としては、糖アルコールを用いることが好ましい。具体的にはラクチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、イソマルトトリイトール、パニトール、イソマルトテトライトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、バラチニット、エリスリトール、など挙げることができる。その中でも特にキシリトールが好ましく用いられる。
また、かかる糖アルコールはＤ体、Ｌ体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００２６】
本発明は、う蝕に感染した歯牙に本発明の組成物を接触させることにより、歯質の脱灰程度によって（Ａ）成分の染色度合いが異なることを利用して脱灰を受けていない健全歯質と区別する検知方法に加えて、取り残した細菌の活性や増殖を抑制しうる（Ｂ）成分によって新たな部位への感染と進行を防ぐ効果を併せ持つう蝕検知液である。新たな部位へのう蝕感染と進行を防ぐためには、細菌の活性と増殖を抑制する直接的手段と未感染う蝕の脱灰を受けていない歯質を強化するという間接的な手段があるが、本発明においてはどちらの手段でも使用できる。
【００２７】
本発明のう蝕検知液の使用方法に限定はないが、例えば、う蝕罹患部に本発明のう蝕検知液を接触させ、所定時間、通常、数秒間から数分間放置し、水洗することによって脱灰した部分を染色させ、健全部分の染色状態が異なることを利用してう蝕部分を識別する。識別されたう蝕部分を除去し、必要に応じて再度、本発明のう蝕検知液を適用する。この操作を数回繰り返しながら、う蝕部分の検知と除去を繰り返す。なお、本発明は上記の使用方法によって限定されない。
【００２８】
本発明のう蝕検知液は、このような簡単な操作によって、う蝕感染部を鮮明に染色し、健全象牙質との染色状態の違いによって、う蝕原因菌に罹患した歯質を的確に識別、検知でき感染部の細菌を殺菌しつつ、歯牙全体をフッ素化合物などの（Ｂ）成分及び好ましくは、さらに、キシリトールなどの（Ｄ）成分にて歯質を強くし、新たなう蝕を誘発する危険性を大幅に少なくすることができる。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
（染色識別性試験）
各種色素、各種抗菌剤及び有機溶媒を室温下にて混合撹拌して表１に示すような各種検知液を調製した。これを用いて、抜去したう蝕象牙の切断面に各種検知液を塗布し、約１０秒後にその適用部分を水洗し、う蝕部分と健全象牙質部分が、より鮮明に染め分けられているかどうかを以下の基準で判定した。また、色素にウラニン（フルオレセインナトリウム）を用いた検知液は市販の歯科用可視光線照射器を用いて光照射を行い、う蝕部分と健全象牙質部分が、より鮮明に染め分けられているかどうかを以下の基準で判定した。
＋＋：鮮明に染着
＋ ：染着
± ：わずかに染着
− ：ほとんど染着しない
【００３１】
（抗菌性試験）
実施例１〜４
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、色素としてウラニン（フルオレセインナトリウム）を５重量部、フッ化ナトリウムをそれぞれ０．１重量部、０．５重量部、２重量部および４重量部となる検知液を室温下にて混合撹拌してそれぞれ調製した（表１参照）。これらを用いて抗菌性試験を行い、う蝕抑制の指標とした。
【００３２】
ヒト口腔内細菌をカルチュレットにて採取し、直ぐにリン酸緩衝溶液中に分散させ所定量を嫌気性菌用羊血液寒天培地（日本ベクトン・ディッキンソン（株）製）に塗抹した。次に、各種検知液をペーパーディスク（直径８ｍｍ、厚さ１．５ｍｍ）に７５μｍに染み込ませ寒天培地上に置き、嫌気性下で３７℃にて２４時間培養させた。２４時間後のペーパーディスク周辺の菌の発育状況を観察した。判定は以下の基準で行った。結果を表１に示した。
【００３３】
発育阻止斑の発現状況
− ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が全く認められない。
± ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約１ｍｍ未満のリング状で認められる。
＋ ：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約１〜２ｍｍのリング状で認められる。
＋＋：ペーパーディスク周囲に菌の発育阻止斑が幅約２ｍｍを超えるリング状で認められる。
【００３４】
実施例５
実施例３において、色素であるウラニンを塩基性フクシンにかえ、その他は実施例３と同様にして検知液を調製し、実施例３と同様の評価を行った。
【００３５】
実施例６〜８
色素としてアシッドレッドを用い、実施例７、８ではキシリトールも用い、表１に記載の組成からなる検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３６】
実施例９
色素として塩基性フクシンを用い、そしてカテキンを含有する、表１み記載の組成の検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３７】
実施例１０
色素としてアシッドレッドの用いそして、亜硫酸塩を含有する、表１に記載の組成の検知液を調製し、実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３８】
比較例１
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、ウラニンが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００３９】
比較例２
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、塩基性フクシンが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４０】
比較例３
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒１００重量部に対し、アシッドレッドが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４１】
比較例４
オートクレーブにて滅菌処理した水溶媒５０重量部、有機溶剤５０重量部に対し、アシッドレッドが５重量部である検知液を室温下にて混合撹拌して調製した。実施例１〜３と同様の評価を行った。
【００４２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）として、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素が用いられている、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項２】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項３】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素と成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項４】
（Ｄ）再石灰化誘導化合物をさらに含有する請求項１〜３のいずれかに記載の歯牙のう蝕検知液。
【請求項１】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）として、フルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素が用いられている、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項２】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項３】
（Ａ）う蝕感染部を染色して歯質から識別させ得る色を与える色素あるいは染料、
（Ｂ）う蝕抑制効果を有する化合物、
（Ｃ）成分（Ａ）および（Ｂ）を溶解ないしは分散できる水系溶媒
からなる歯牙のう蝕検知液であり、かつ、成分（Ａ）としてフルオレセインナトリウム、塩基性フクシンおよびアシッドレッドよりなる群から選ばれる少なくとも１種の色素と成分（Ｂ）としてフッ化化合物および/またはクロマン骨格系置換基を含むポリフェノールを含有する、ことを特徴とするう蝕検知液。
【請求項４】
（Ｄ）再石灰化誘導化合物をさらに含有する請求項１〜３のいずれかに記載の歯牙のう蝕検知液。
【公開番号】特開２００６−１４３６４３（Ｐ２００６−１４３６４３Ａ）
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３３５５３７（Ｐ２００４−３３５５３７）
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【出願人】（５９２０９３５７８）サンメディカル株式会社 (61)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【出願人】（５９２０９３５７８）サンメディカル株式会社 (61)
【Ｆターム（参考）】
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