アパデノソンの単位投薬量
本発明は、アパデノソン（薬理学的ストレス剤）の単位投薬量、および心筋灌流画像化のための薬理学的剤としてのこの単位投薬量の使用を提供する。本発明のこれらおよび他の局面は、１μｇ／ｋｇまたは２μｇ／ｋｇのアパデノソンが投与される場合に、用量応答曲線が見られないという発見の観点で、達成された。１つの実施形態において、本発明は、（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有する新規なアパデノソンの単位用量を提供し、この単位用量は、非経口投与のために適切である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願番号６１／０７８，１６９（２００８年７月３日出願）および米国仮出願番号６１／１５５，９３７（２００９年２月２７日出願）の優先権の利益を主張する。これらの米国仮出願は、本明細書中に参考として明示的に完全に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アパデノソン（Ａｐａｄｅｎｏｓｏｎ）（薬理学的ストレス剤）の単位投薬量、および心筋灌流画像化のための薬理学的剤としてのこの単位投薬量の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
以下に示されるアパデノソン
【０００４】
【化１】
は、最初、臨床的灌流画像化技術において（例えば、冠状動脈疾患を診断してその程度を評価するために）使用され得る薬理学的ストレス剤として、特許文献１に記載された。それ以来、この剤は、第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験の対象になっている。２００５年に、Ｈｅｎｄｅｌ博士らは、米国心臓協会に、１μｇ／ｋｇまたは２μｇ／ｋｇのいずれかのアパデノソンの静脈内ボーラスを使用してアデノシンとアパデノソンとを比較する、１２７人の患者のＳＰＥＣＴ Ｔｃ９９ｍセスタミビ（ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）画像化研究の予備的な結果について報告した。この報告は、アパデノソンが安全であり、充分に許容され、そして第ＩＩＩ相評価に値することを結論付けた。２００６年に、Ｋｅｒｎ博士らは、米国心臓協会に、アパデノソンの第ＩＩ相研究（この研究の１つの目的は、第ＩＩＩ相臨床試験のために適切な用量を決定することであった）の結果を報告した。０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、２．０μｇ／ｋｇ、および２．５μｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投薬量が研究された。ある患者について、冠状血管の血流の平均ピーク速度は、投薬量の０．５μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇへの対応する増加と共に増加することが示された（図１を参照のこと）。このデータを考慮して、アパデノソンは、単位用量基準ではなく体重基準で投与される必要があると考えられた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，３２２，７７１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬学的剤を体重基準で非経口投与する場合、固有の制限および操作者が誤る機会が存在する。この型の投薬は、投薬する剤の量を患者の体重に基づいて計算すること、この計算された量をより大きい用量から投与すること、およびあらゆる残った剤を処分することを必要とする。従って、薬学的剤が単一用量で提供されることが望ましく、かつ有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、非経口投与のために適切な新規なアパデノソンの単位用量を提供する。
【０００８】
本発明はまた、アパデノソンの単位用量を薬理学的ストレス剤として使用して、心筋機能不全を診断する新規方法を提供する。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の局面は、１μｇ／ｋｇまたは２μｇ／ｋｇのアパデノソンが投与される場合に、用量応答曲線が見られないという発見の観点で、達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、第ＩＩ相臨床試験研究からの１人の患者の平均ピークフローワイヤ速度（ａｖｅｒａｇｅ ｐｅａｋ ｆｌｏｗ ｗｉｒｅ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を示す。Ｍｏｒｔｏｎ Ｋｅｒｎ博士（ＵＣ Ｉｒｖｉｎｅの独立の研究者）により実施された、１００人の患者でのこの第ＩＩ相研究において、アデノシンは、冠状血管内注射により投与され、そして冠状血管血流速度がフローワイヤで監視された。左側で、アデノシンの３回の注射は、アデノシンの充分に特徴付けられた薬理と一致して、血流速度を増加させた。右側で、アパデノソンのボーラス用量を安全であることが示された用量で増加させると、アデノシンに等価なピーク流を達成した。
【図２】図２は、図１に記載される研究からの３３人の患者の平均ピークフローワイヤ速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
以前に報告された、アパデノソンの用量の０．５μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇへの増加に対応する冠状血管血流速度（ＣＢＦＶ）の増加は、制限された数の患者におけるＣＢＦＶの増加に基づいた（図１を参照のこと）。しかし、図２に示されるように、患者のサンプル全体を考慮する場合、１μｇ／ｋｇ以上の用量、特に、１μｇ／ｋｇ〜２．５μｇ／ｋｇの用量において、用量応答が見られないことが見出された。このことを考慮して、本出願人は、驚くべきことに、図１に報告される結果により予測される体重基準の投与の代わりに、アパデノソンは実際に、単位用量により投与され得ることを見出した。
【００１２】
従って、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有する新規なアパデノソンの単位用量を提供し、この単位用量は、非経口投与のために適切である。
【００１３】
別の実施形態において、この単位用量は、静脈内投与のために適切である。
【００１４】
別の実施形態において、この単位用量中に存在するアパデノソンの量は、７６μｇ、７７μｇ、７８μｇ、７９μｇ、８０μｇ、８１μｇ、８２μｇ、８３μｇ、８４μｇ、８５μｇ、８６μｇ、８７μｇ、８８μｇ、８９μｇ、９０μｇ、９１μｇ、９２μｇ、９３μｇ、９４μｇ、９５μｇ、９６μｇ、９７μｇ、９８μｇ、９９μｇ、１００μｇ、１０１μｇ、１０２μｇ、１０３μｇ、１０４μｇ、１０５μｇ、１０６μｇ、１０７μｇ、１０８μｇ、１０９μｇ、１１０μｇ、１１１μｇ、１１２μｇ、１１３μｇ、１１４μｇ、１１５μｇ、１１６μｇ、１１７μｇ、１１８μｇ、１１９μｇ、１２０μｇ、１２１μｇ、１２２μｇ、１２３μｇ、１２４μｇ、１２５μｇ、１２６μｇ、１２７μｇ、１２８μｇ、１２９μｇ、１３０μｇ、１３１μｇ、１３２μｇ、１３３μｇ、１３４μｇ、１３５μｇ、１３６μｇ、１３７μｇ、１３８μｇ、１３９μｇ、１４０μｇ、１４１μｇ、１４２μｇ、１４３μｇ、１４４μｇ、１４５μｇ、１４６μｇ、１４７μｇ、１４８μｇ、１４９μｇ、１５０μｇ、１５１μｇ、１５２μｇ、１５３μｇ、１５４μｇ、１５５μｇ、１５６μｇ、１５７μｇ、１５８μｇ、１５９μｇ、１６０μｇ、１６１μｇ、１６２μｇ、１６３μｇ、１６４μｇ、１６５μｇ、１６６μｇ、１６７μｇ、１６８μｇ、１６９μｇ、１７０μｇ、１７１μｇ、１７２μｇ、１７３μｇ、１７４μｇ、および１７５μｇから選択される。存在するアパデノソンの重量のさらなる例としては、（ａ）１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、および１５０μｇ；（ｂ）１００μｇ；および（ｃ）１５０μｇが挙げられる。
【００１５】
別の実施形態において、この単位用量中に存在するアパデノソンの量は、１１５μｇ、１１６μｇ、１１７μｇ、１１８μｇ、１１９μｇ、１２０μｇ、１２１μｇ、１２２μｇ、１２３μｇ、１２４μｇ、１２５μｇまでから選択される範囲内である。存在するアパデノソンの重量のさらなる例としては、（ａ）１１５μｇ、１２０μｇ、および１２５μｇ、ならびに（ｂ）１２０μｇが挙げられる。
【００１６】
別の実施形態において、薬学的キャリアは、シクロデキストリンを含有する。シクロデキストリンの例としては、α−ＣＤまたはその誘導体（例えば、α−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−α−ＣＤ））、β−ＣＤまたはその誘導体（例えば、β−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−β−ＣＤ）、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルβ−ＣＤ）、ならびにγ−ＣＤまたはその誘導体（例えば、γ−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−γ−ＣＤ））が挙げられる。
【００１７】
ＣＤ（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の濃度の例としては、最終処方物の、（ａ）約０．１％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ、７％ｗ／ｖ、８％ｗ／ｖ、９％ｗ／ｖ、および１０％ｗ／ｖ；（ｂ）約０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖまで；（ｃ）約１％ｗ／ｖ；ならびに（ｄ）約２％ｗ／ｖから選択される範囲内である濃度が挙げられる。
【００１８】
別の実施形態において、薬学的キャリアは、緩衝化生理食塩水を含有する。有用な緩衝剤は、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）である。クエン酸は、単位用量のｐＨを調整するために有用であり得る。一例として、薬学的キャリアは、生理食塩水、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含有する、緩衝化生理食塩水を含有する。クエン酸は、イオン化に起因して、最終投薬形態中には存在しないかもしれないことが認識される。
【００１９】
別の実施形態において、単位用量のｐＨは、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０までから選択される。単位用量のｐＨの別の例は、４．８である。
【００２０】
別の実施形態において、単位用量の体積は、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、および５ｍＬから選択される。この体積の別の例は、２ｍＬから、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬまでである。
【００２１】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２２】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）１％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２３】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２４】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２５】
本発明の単位用量は、保存、輸送、および使用のために有用な、任意の容器に入れられ得る。有用な容器の１つの例は、注射器の本体である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における心筋灌流異常を診断する新規方法を提供し、この方法は、
（ａ）この哺乳動物にアパデノソンの単位用量を非経口投与する工程；および
（ｂ）冠状動脈狭窄の存在を検出するため、冠状動脈狭窄の重篤度を評価するため、またはこれらの組み合わせのための技術を、この哺乳動物に対して実施する工程
を包含する。
【００２７】
別の実施形態において、患者の体重は、少なくとも４０ｋｇである。
【００２８】
別の実施形態において、この投与は静脈内投与である。
【００２９】
別の実施形態において、この技術は、平面光子放出型コンピュータ断層撮影法または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、ガンマカメラシンチグラフィ、ポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像化、灌流コントラスト心エコー図検査、減算血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＩＮＥ ＣＴ）から選択される画像化技術である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、注射器およびアパデノソンの単位用量を含む予め充填された注射器を提供し、このアパデノソンの単位用量は、（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有し、この単位用量は、非経口投与のために適切である。この注射器は、非経口投与のために有用な任意の公知の注射器であり得る。例えば、この注射器は、本体、およびこの本体内に移動可能に配置されたプランジャーを備え得る。この本体は、このプランジャーを受容するための第一の開口端部、およびこの第一の開口端部の反対側の第二の端部を有する、円筒形であり得、この第二の端部は、この単位用量が通過するために充分な開口部を有するように改変されている。この注射器は、針（例えば、注射針）をさらに備え得る。この針は、この本体に取り外し可能に接続されても、永続的に固定されてもよい。針ガードもまた存在し得る。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、医学的治療において使用するための、新規なアパデノソンの単位用量を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における心筋灌流異常を診断する際に使用するための医薬の製造のための、アパデノソンの単位用量の新規な使用を提供する。
【００３３】
本発明のアパデノソン単位用量は、薬理学的ストレス剤として投与され得、そして数種の非侵襲性診断手順のうちのいずれか１つと組み合わせて使用されて、心筋、冠状血管、および／または心室灌流の態様を測定し得る。測定され得る態様としては、ヒトにおける、冠状動脈狭窄、心筋機能不全（例えば、心筋虚血、冠状動脈疾患、心室機能不全、ならびに疾患がない冠状血管および／または狭窄した冠状血管を通る血流の差）、心筋収縮性機能不全、局所壁運動異常性の存在、狭窄した冠状血管の機能的重要性、冠状動脈疾患、虚血性心室機能不全、ならびに冠状動脈の血管拡張能力（貯蔵能力）が挙げられる。放射性薬品が代表的に、診断方法において使用される。放射性薬剤は、例えば、タリウム−２０１、テクネチウム−９９ｍ、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素−１２３および酸素−１５からなる群より選択される放射性核種を含み得る。
【００３４】
本発明の任意の実施形態または特徴は、好ましいと特徴付けられようと好ましいと特徴付けられまいと、本発明の任意の他の局面または特徴と（このような他の特徴が好ましいと特徴付けられようと好ましいと特徴付けられまいと）組み合わせられ得る。
【００３５】
（定義）
本願に提供される例は、他に記載されない限り、包括的ではない。これらの例は、列挙される群に限定されないもの以外のものを包含する。
【００３６】
単位用量とは、患者に単一用量で投与される医薬の量を意味する。単位用量は代表的に、患者の体重とは無関係であるか、または特定された体重範囲（例えば、４０ｋｇ以上）に関連し得る。
【００３７】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書中（特許請求の範囲を含む）で使用される場合、他に具体的に示されない限り、「少なくとも１」または「１以上」を意味する。
【００３８】
哺乳動物および患者は、代表的に医療を受けている温血哺乳動物（例えば、ヒトおよび家畜動物）を網羅する。哺乳動物の例としては、（ａ）ネコ、イヌ、ウマ、およびウシ、ならびに（ｂ）ヒトが挙げられる。
【００３９】
非経口としては、静脈内、筋肉内、および皮下の経路が挙げられる。
【００４０】
（投薬量および処方物）
滅菌注射可能溶液は、代表的に、必要とされる量の活性化合物を、適切な溶媒に、必要に応じて種々の上に列挙された他の成分と一緒に組み込み、続いて濾過滅菌（または何らかの他の形態の滅菌）をすることにより調製される。滅菌注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、その調製方法は、減圧乾燥技術および凍結乾燥技術を包含し、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液中に存在する、活性成分の粉末、および任意のさらなる所望の成分を与える。
【００４１】
本明細書中で引用された全ての特許、特許出願、書籍および文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。何らかの不一致が存在する場合、本開示が、その中の定義を含めて、優先する。
【００４２】
本発明の多数の改変およびバリエーションが、上記教示を考慮して可能である。従って、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、本明細書中に具体的に記載されるものとは他の様式で実施され得ることが理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願番号６１／０７８，１６９（２００８年７月３日出願）および米国仮出願番号６１／１５５，９３７（２００９年２月２７日出願）の優先権の利益を主張する。これらの米国仮出願は、本明細書中に参考として明示的に完全に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アパデノソン（Ａｐａｄｅｎｏｓｏｎ）（薬理学的ストレス剤）の単位投薬量、および心筋灌流画像化のための薬理学的剤としてのこの単位投薬量の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
以下に示されるアパデノソン
【０００４】
【化１】
は、最初、臨床的灌流画像化技術において（例えば、冠状動脈疾患を診断してその程度を評価するために）使用され得る薬理学的ストレス剤として、特許文献１に記載された。それ以来、この剤は、第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験の対象になっている。２００５年に、Ｈｅｎｄｅｌ博士らは、米国心臓協会に、１μｇ／ｋｇまたは２μｇ／ｋｇのいずれかのアパデノソンの静脈内ボーラスを使用してアデノシンとアパデノソンとを比較する、１２７人の患者のＳＰＥＣＴ Ｔｃ９９ｍセスタミビ（ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）画像化研究の予備的な結果について報告した。この報告は、アパデノソンが安全であり、充分に許容され、そして第ＩＩＩ相評価に値することを結論付けた。２００６年に、Ｋｅｒｎ博士らは、米国心臓協会に、アパデノソンの第ＩＩ相研究（この研究の１つの目的は、第ＩＩＩ相臨床試験のために適切な用量を決定することであった）の結果を報告した。０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、２．０μｇ／ｋｇ、および２．５μｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投薬量が研究された。ある患者について、冠状血管の血流の平均ピーク速度は、投薬量の０．５μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇへの対応する増加と共に増加することが示された（図１を参照のこと）。このデータを考慮して、アパデノソンは、単位用量基準ではなく体重基準で投与される必要があると考えられた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，３２２，７７１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬学的剤を体重基準で非経口投与する場合、固有の制限および操作者が誤る機会が存在する。この型の投薬は、投薬する剤の量を患者の体重に基づいて計算すること、この計算された量をより大きい用量から投与すること、およびあらゆる残った剤を処分することを必要とする。従って、薬学的剤が単一用量で提供されることが望ましく、かつ有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、非経口投与のために適切な新規なアパデノソンの単位用量を提供する。
【０００８】
本発明はまた、アパデノソンの単位用量を薬理学的ストレス剤として使用して、心筋機能不全を診断する新規方法を提供する。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の局面は、１μｇ／ｋｇまたは２μｇ／ｋｇのアパデノソンが投与される場合に、用量応答曲線が見られないという発見の観点で、達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、第ＩＩ相臨床試験研究からの１人の患者の平均ピークフローワイヤ速度（ａｖｅｒａｇｅ ｐｅａｋ ｆｌｏｗ ｗｉｒｅ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を示す。Ｍｏｒｔｏｎ Ｋｅｒｎ博士（ＵＣ Ｉｒｖｉｎｅの独立の研究者）により実施された、１００人の患者でのこの第ＩＩ相研究において、アデノシンは、冠状血管内注射により投与され、そして冠状血管血流速度がフローワイヤで監視された。左側で、アデノシンの３回の注射は、アデノシンの充分に特徴付けられた薬理と一致して、血流速度を増加させた。右側で、アパデノソンのボーラス用量を安全であることが示された用量で増加させると、アデノシンに等価なピーク流を達成した。
【図２】図２は、図１に記載される研究からの３３人の患者の平均ピークフローワイヤ速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
以前に報告された、アパデノソンの用量の０．５μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇへの増加に対応する冠状血管血流速度（ＣＢＦＶ）の増加は、制限された数の患者におけるＣＢＦＶの増加に基づいた（図１を参照のこと）。しかし、図２に示されるように、患者のサンプル全体を考慮する場合、１μｇ／ｋｇ以上の用量、特に、１μｇ／ｋｇ〜２．５μｇ／ｋｇの用量において、用量応答が見られないことが見出された。このことを考慮して、本出願人は、驚くべきことに、図１に報告される結果により予測される体重基準の投与の代わりに、アパデノソンは実際に、単位用量により投与され得ることを見出した。
【００１２】
従って、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有する新規なアパデノソンの単位用量を提供し、この単位用量は、非経口投与のために適切である。
【００１３】
別の実施形態において、この単位用量は、静脈内投与のために適切である。
【００１４】
別の実施形態において、この単位用量中に存在するアパデノソンの量は、７６μｇ、７７μｇ、７８μｇ、７９μｇ、８０μｇ、８１μｇ、８２μｇ、８３μｇ、８４μｇ、８５μｇ、８６μｇ、８７μｇ、８８μｇ、８９μｇ、９０μｇ、９１μｇ、９２μｇ、９３μｇ、９４μｇ、９５μｇ、９６μｇ、９７μｇ、９８μｇ、９９μｇ、１００μｇ、１０１μｇ、１０２μｇ、１０３μｇ、１０４μｇ、１０５μｇ、１０６μｇ、１０７μｇ、１０８μｇ、１０９μｇ、１１０μｇ、１１１μｇ、１１２μｇ、１１３μｇ、１１４μｇ、１１５μｇ、１１６μｇ、１１７μｇ、１１８μｇ、１１９μｇ、１２０μｇ、１２１μｇ、１２２μｇ、１２３μｇ、１２４μｇ、１２５μｇ、１２６μｇ、１２７μｇ、１２８μｇ、１２９μｇ、１３０μｇ、１３１μｇ、１３２μｇ、１３３μｇ、１３４μｇ、１３５μｇ、１３６μｇ、１３７μｇ、１３８μｇ、１３９μｇ、１４０μｇ、１４１μｇ、１４２μｇ、１４３μｇ、１４４μｇ、１４５μｇ、１４６μｇ、１４７μｇ、１４８μｇ、１４９μｇ、１５０μｇ、１５１μｇ、１５２μｇ、１５３μｇ、１５４μｇ、１５５μｇ、１５６μｇ、１５７μｇ、１５８μｇ、１５９μｇ、１６０μｇ、１６１μｇ、１６２μｇ、１６３μｇ、１６４μｇ、１６５μｇ、１６６μｇ、１６７μｇ、１６８μｇ、１６９μｇ、１７０μｇ、１７１μｇ、１７２μｇ、１７３μｇ、１７４μｇ、および１７５μｇから選択される。存在するアパデノソンの重量のさらなる例としては、（ａ）１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、および１５０μｇ；（ｂ）１００μｇ；および（ｃ）１５０μｇが挙げられる。
【００１５】
別の実施形態において、この単位用量中に存在するアパデノソンの量は、１１５μｇ、１１６μｇ、１１７μｇ、１１８μｇ、１１９μｇ、１２０μｇ、１２１μｇ、１２２μｇ、１２３μｇ、１２４μｇ、１２５μｇまでから選択される範囲内である。存在するアパデノソンの重量のさらなる例としては、（ａ）１１５μｇ、１２０μｇ、および１２５μｇ、ならびに（ｂ）１２０μｇが挙げられる。
【００１６】
別の実施形態において、薬学的キャリアは、シクロデキストリンを含有する。シクロデキストリンの例としては、α−ＣＤまたはその誘導体（例えば、α−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−α−ＣＤ））、β−ＣＤまたはその誘導体（例えば、β−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−β−ＣＤ）、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルβ−ＣＤ）、ならびにγ−ＣＤまたはその誘導体（例えば、γ−ヒドロキシプロピル−ＣＤ（ＨＰ−γ−ＣＤ））が挙げられる。
【００１７】
ＣＤ（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の濃度の例としては、最終処方物の、（ａ）約０．１％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ、７％ｗ／ｖ、８％ｗ／ｖ、９％ｗ／ｖ、および１０％ｗ／ｖ；（ｂ）約０．５％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ、０．９％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖまで；（ｃ）約１％ｗ／ｖ；ならびに（ｄ）約２％ｗ／ｖから選択される範囲内である濃度が挙げられる。
【００１８】
別の実施形態において、薬学的キャリアは、緩衝化生理食塩水を含有する。有用な緩衝剤は、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）である。クエン酸は、単位用量のｐＨを調整するために有用であり得る。一例として、薬学的キャリアは、生理食塩水、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含有する、緩衝化生理食塩水を含有する。クエン酸は、イオン化に起因して、最終投薬形態中には存在しないかもしれないことが認識される。
【００１９】
別の実施形態において、単位用量のｐＨは、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０までから選択される。単位用量のｐＨの別の例は、４．８である。
【００２０】
別の実施形態において、単位用量の体積は、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、および５ｍＬから選択される。この体積の別の例は、２ｍＬから、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬまでである。
【００２１】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２２】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）１％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２３】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２４】
別の実施形態において、この単位用量は、
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、この薬学的に受容可能なキャリアは、
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する。
【００２５】
本発明の単位用量は、保存、輸送、および使用のために有用な、任意の容器に入れられ得る。有用な容器の１つの例は、注射器の本体である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における心筋灌流異常を診断する新規方法を提供し、この方法は、
（ａ）この哺乳動物にアパデノソンの単位用量を非経口投与する工程；および
（ｂ）冠状動脈狭窄の存在を検出するため、冠状動脈狭窄の重篤度を評価するため、またはこれらの組み合わせのための技術を、この哺乳動物に対して実施する工程
を包含する。
【００２７】
別の実施形態において、患者の体重は、少なくとも４０ｋｇである。
【００２８】
別の実施形態において、この投与は静脈内投与である。
【００２９】
別の実施形態において、この技術は、平面光子放出型コンピュータ断層撮影法または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、ガンマカメラシンチグラフィ、ポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像化、灌流コントラスト心エコー図検査、減算血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＩＮＥ ＣＴ）から選択される画像化技術である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、注射器およびアパデノソンの単位用量を含む予め充填された注射器を提供し、このアパデノソンの単位用量は、（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有し、この単位用量は、非経口投与のために適切である。この注射器は、非経口投与のために有用な任意の公知の注射器であり得る。例えば、この注射器は、本体、およびこの本体内に移動可能に配置されたプランジャーを備え得る。この本体は、このプランジャーを受容するための第一の開口端部、およびこの第一の開口端部の反対側の第二の端部を有する、円筒形であり得、この第二の端部は、この単位用量が通過するために充分な開口部を有するように改変されている。この注射器は、針（例えば、注射針）をさらに備え得る。この針は、この本体に取り外し可能に接続されても、永続的に固定されてもよい。針ガードもまた存在し得る。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、医学的治療において使用するための、新規なアパデノソンの単位用量を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における心筋灌流異常を診断する際に使用するための医薬の製造のための、アパデノソンの単位用量の新規な使用を提供する。
【００３３】
本発明のアパデノソン単位用量は、薬理学的ストレス剤として投与され得、そして数種の非侵襲性診断手順のうちのいずれか１つと組み合わせて使用されて、心筋、冠状血管、および／または心室灌流の態様を測定し得る。測定され得る態様としては、ヒトにおける、冠状動脈狭窄、心筋機能不全（例えば、心筋虚血、冠状動脈疾患、心室機能不全、ならびに疾患がない冠状血管および／または狭窄した冠状血管を通る血流の差）、心筋収縮性機能不全、局所壁運動異常性の存在、狭窄した冠状血管の機能的重要性、冠状動脈疾患、虚血性心室機能不全、ならびに冠状動脈の血管拡張能力（貯蔵能力）が挙げられる。放射性薬品が代表的に、診断方法において使用される。放射性薬剤は、例えば、タリウム−２０１、テクネチウム−９９ｍ、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素−１２３および酸素−１５からなる群より選択される放射性核種を含み得る。
【００３４】
本発明の任意の実施形態または特徴は、好ましいと特徴付けられようと好ましいと特徴付けられまいと、本発明の任意の他の局面または特徴と（このような他の特徴が好ましいと特徴付けられようと好ましいと特徴付けられまいと）組み合わせられ得る。
【００３５】
（定義）
本願に提供される例は、他に記載されない限り、包括的ではない。これらの例は、列挙される群に限定されないもの以外のものを包含する。
【００３６】
単位用量とは、患者に単一用量で投与される医薬の量を意味する。単位用量は代表的に、患者の体重とは無関係であるか、または特定された体重範囲（例えば、４０ｋｇ以上）に関連し得る。
【００３７】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書中（特許請求の範囲を含む）で使用される場合、他に具体的に示されない限り、「少なくとも１」または「１以上」を意味する。
【００３８】
哺乳動物および患者は、代表的に医療を受けている温血哺乳動物（例えば、ヒトおよび家畜動物）を網羅する。哺乳動物の例としては、（ａ）ネコ、イヌ、ウマ、およびウシ、ならびに（ｂ）ヒトが挙げられる。
【００３９】
非経口としては、静脈内、筋肉内、および皮下の経路が挙げられる。
【００４０】
（投薬量および処方物）
滅菌注射可能溶液は、代表的に、必要とされる量の活性化合物を、適切な溶媒に、必要に応じて種々の上に列挙された他の成分と一緒に組み込み、続いて濾過滅菌（または何らかの他の形態の滅菌）をすることにより調製される。滅菌注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、その調製方法は、減圧乾燥技術および凍結乾燥技術を包含し、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液中に存在する、活性成分の粉末、および任意のさらなる所望の成分を与える。
【００４１】
本明細書中で引用された全ての特許、特許出願、書籍および文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。何らかの不一致が存在する場合、本開示が、その中の定義を含めて、優先する。
【００４２】
本発明の多数の改変およびバリエーションが、上記教示を考慮して可能である。従って、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、本明細書中に具体的に記載されるものとは他の様式で実施され得ることが理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有するアパデノソンの単位用量であって、該単位用量は、非経口投与のために適切である、アパデノソンの単位用量。
【請求項２】
存在するアパデノソンの量が７６μｇ〜１７５μｇから選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項３】
存在するアパデノソンの量が１００μｇ〜１５０μｇから選択される、請求項２に記載の単位用量。
【請求項４】
存在するアパデノソンの量が１００μｇである、請求項３に記載の単位用量。
【請求項５】
存在するアパデノソンの量が１５０μｇである、請求項３に記載の単位用量。
【請求項６】
前記薬学的キャリアがシクロデキストリン（ＣＤ）を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項７】
前記シクロデキストリンがβ−ヒドロキシプロピル−ＣＤである、請求項６に記載の単位用量。
【請求項８】
前記ＣＤの濃度が最終処方物の０．１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖから選択される、請求項６に記載の単位用量。
【請求項９】
前記ＣＤの濃度が１％ｗ／ｖである、請求項８に記載の単位用量。
【請求項１０】
前記ＣＤの濃度が２％ｗ／ｖである、請求項８に記載の単位用量。
【請求項１１】
前記薬学的キャリアが緩衝化生理食塩水を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１２】
前記薬学的キャリアが緩衝化生理食塩水を含有し、該緩衝化生理食塩水が生理食塩水およびクエン酸ナトリウムを含有する、請求項１１に記載の単位用量。
【請求項１３】
前記単位用量のｐＨが４．６〜５．０から選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１４】
前記ｐＨが４．８である、請求項１３に記載の単位用量。
【請求項１５】
前記単位用量の体積が１ｍＬ〜５ｍＬから選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１６】
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１７】
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）１％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１８】
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１９】
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項２０】
哺乳動物における心筋灌流異常を診断する方法であって、
（ａ）該哺乳動物にアパデノソンの単位用量を非経口投与する工程；および
（ｂ）冠状動脈狭窄の存在を検出するため、冠状動脈狭窄の重篤度を評価するため、またはこれらの組み合わせのための技術を該哺乳動物に対して実施する工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記患者の体重が少なくとも４０ｋｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）アパデノソンおよび（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアを含有するアパデノソンの単位用量であって、該単位用量は、非経口投与のために適切である、アパデノソンの単位用量。
【請求項２】
存在するアパデノソンの量が７６μｇ〜１７５μｇから選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項３】
存在するアパデノソンの量が１００μｇ〜１５０μｇから選択される、請求項２に記載の単位用量。
【請求項４】
存在するアパデノソンの量が１００μｇである、請求項３に記載の単位用量。
【請求項５】
存在するアパデノソンの量が１５０μｇである、請求項３に記載の単位用量。
【請求項６】
前記薬学的キャリアがシクロデキストリン（ＣＤ）を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項７】
前記シクロデキストリンがβ−ヒドロキシプロピル−ＣＤである、請求項６に記載の単位用量。
【請求項８】
前記ＣＤの濃度が最終処方物の０．１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖから選択される、請求項６に記載の単位用量。
【請求項９】
前記ＣＤの濃度が１％ｗ／ｖである、請求項８に記載の単位用量。
【請求項１０】
前記ＣＤの濃度が２％ｗ／ｖである、請求項８に記載の単位用量。
【請求項１１】
前記薬学的キャリアが緩衝化生理食塩水を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１２】
前記薬学的キャリアが緩衝化生理食塩水を含有し、該緩衝化生理食塩水が生理食塩水およびクエン酸ナトリウムを含有する、請求項１１に記載の単位用量。
【請求項１３】
前記単位用量のｐＨが４．６〜５．０から選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１４】
前記ｐＨが４．８である、請求項１３に記載の単位用量。
【請求項１５】
前記単位用量の体積が１ｍＬ〜５ｍＬから選択される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１６】
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１７】
（ａ）１００μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）１％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１８】
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項１９】
（ａ）１５０μｇのアパデノソン；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有し、該薬学的に受容可能なキャリアが
（ｂｉ）２％ｗ／ｖのＨＰ−β−ＣＤ；
（ｂｉｉ）前記単位用量をｐＨ４．８に緩衝する量のクエン酸ナトリウム緩衝液；および
（ｂｉｉｉ）１ｍＬ〜５ｍＬの単位用量を形成する量の生理食塩水
を含有する、請求項１に記載の単位用量。
【請求項２０】
哺乳動物における心筋灌流異常を診断する方法であって、
（ａ）該哺乳動物にアパデノソンの単位用量を非経口投与する工程；および
（ｂ）冠状動脈狭窄の存在を検出するため、冠状動脈狭窄の重篤度を評価するため、またはこれらの組み合わせのための技術を該哺乳動物に対して実施する工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記患者の体重が少なくとも４０ｋｇである、請求項２０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５２６８９４（Ｐ２０１１−５２６８９４Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６３４３（Ｐ２０１１−５１６３４３）
【出願日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３９３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２４７３
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０１１４９６８４）ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション (35)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３９３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２４７３
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０１１４９６８４）ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション (35)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]