アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法
【課題】 高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法を提供する。
【解決手段】 カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法。
【解決手段】 カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法に関する。更に詳しくは、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、ｐＨの変動と共に水への溶解性が変動する性質やフィルム形成能を有しており、医薬品等の薬剤の添加剤として使用されている。
アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法としては、苛性ソーダ等の強アルカリの存在下、カルボキシアルキルセルロースにアルキルハロゲン化物を反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１）。しかしながら、特許文献１に記載の方法では、アルキルエーテル化と同時に進行するアルカリによるカルボキシアルキルセルロースの分解が、アルカリと反応しやすい低分子量のカルボキシアルキルセルロースで主に進むため、生成するアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースに高分子量物が多く存在することとなり、分子量分布が広くなる結果、各種溶剤への溶解性が高いものが得られにくいという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第１２８６４８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記目的を達成するために鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。
即ち本発明は、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法並びに該製造方法により得られるゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）が７０，０００〜２５０，０００、重量平均分子量（Ｍｗ）が２０，０００〜７０，０００でかつ前記Ｍｚと前記Ｍｗの比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０であるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いカルボキシアルキルセルロースをエーテル化反応の出発物質とできるため、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明におけるカルボキシアルキルセルロース（Ａ）としては例えば、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロース等のアルキルの炭素数が１〜５のカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。
これらの内、有機溶媒（Ｃ）及び水からなる混合溶媒との相溶性の観点から、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロースが好ましく、特に好ましいのはカルボキシメチルセルロースである。
【０００８】
本発明における酵素（Ｂ）としては、トリコデルマ属、アスペルギラス属、ペニシリウム属及びバチルス属等の微生物から生産されたセルラーゼ又はアルカリセルラーゼが挙げられる。酵素（Ｂ）は単独で使用しても、２種類以上を併用してもよい。
【０００９】
本発明における有機溶媒（Ｃ）としては、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒が挙げられる。
【００１０】
炭素数１〜１８のアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、２−エチルヘキシルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール及びリノリルアルコール等が挙げられる。
【００１１】
水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、エチルカルビトール、ブチルカルビトール、プロピレングリコールモノメチルエーテル及び一般式（１）で表される有機溶媒等が挙げられる。
Ｒ1−Ｏ−（Ｃ2Ｈ4Ｏ）m−Ｒ2 （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基、ｍは１〜５の整数を表す。］
一般式（１）で表される有機溶媒の具体例としては、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル及びテトラエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
【００１２】
炭素数３〜１２のケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルケトン及びシクロヘキサノン等が挙げられる。
【００１３】
これらの有機溶媒の内、（Ａ）の分解性及び分散性の観点から好ましいのは一般式（１）で表される有機溶媒である。
有機溶媒（Ｃ）は、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
（Ｂ）、（Ｃ）及び水の存在下で（Ａ）を分解する際、分解反応及び分散体の色相に悪影響を及ぼさない範囲で有機溶媒（Ｃ）及び水以外に他の溶媒を共存させることができる。他の溶媒を共存させることにより反応系の粘度が低下するため、攪拌や温度調整が容易になる。
共存させる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン及びテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ミネラルスピリット及びシクロヘキサン等の脂肪族又は脂環式炭化水素系溶媒；塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、メチレンジクロライド、四塩化炭素、トリクロロエチレン及びパークロロエチレン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、メトキシブチルアセテート、メチルセロソルブアセテート及びエチルセロソルブアセテート等のエステル系又はエステルエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン等の複素環式化合物系溶媒；並びにこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
【００１５】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する酵素（Ｂ）の重量比［（Ｂ）／（Ａ）］は、反応性の観点から、通常０．０００１／１〜０．０５／１、好ましくは０．０００５／１〜０．０３／１である。
【００１６】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する有機溶媒（Ｃ）の重量比［（Ｃ）／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．３／１〜１０／１、好ましくは１／１〜４／１である。
【００１７】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する水の重量比［水／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．０１／１〜０．３／１、好ましくは０．０５／１〜０．２／１である。
【００１８】
前記他の溶媒を共存させる場合、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する重量比［他の溶媒／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．０５／１〜２／１、好ましくは０．２／１〜１／１である。
【００１９】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解する際の温度は、通常２０〜８０℃であり、好ましくは３０〜６０℃である。また、好ましい反応時間は通常０．５〜４０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００２０】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させることで、分子量分布が狭い低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）が得られる。
酵素で分解できるのは未置換のグルコース間の結合であることから、（Ａ）の置換度が高いと、（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下での分解のみでは、低分子量化が十分には進行しない。
【００２１】
水溶性酸化剤（Ｄ）としては、過マンガン酸塩（過マンガン酸カリウム等）、亜ハロゲン酸塩（亜塩素酸ナトリウム等）、次亜ハロゲン酸塩（次亜塩素酸ナトリウム及び次亜塩素酸カルシウム等）及び過酸化水素系酸化剤（過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。これらの内、着色及び製品中への金属の残存をもたらさず、取扱いが容易である過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウムが好ましい。
本発明において水溶性とは、２５℃の水１００ｇに溶質が５ｇ以上溶解することをいう。
【００２２】
アルカリ（Ｅ）としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ、（Ａ）の分解性及びアルキルエーテル化の反応性の観点から好ましいのは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであり、更に好ましいのは水酸化ナトリウムである。これらのアルカリは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
アルカリ（Ｅ）の使用時の形態は、粒状、フレーク状、粉状又は水溶液の何れでもよいが、（Ａ）の分解性及びアルキルエーテル化の反応性の観点から粒状であることが好ましい。また、アルカリ（Ｅ）が固体の場合、その大きさは、特に限定されないが、粒状物は直径１〜５ｍｍ、フレーク状物は０．５〜３ｃｍ角、粉状物は粒径３０〜１００μｍであることが好ましい。
【００２３】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースの水溶性酸化剤（Ｄ）又はアルカリ（Ｅ）での分解反応は、（Ｂ）による（Ａ）の分解後、引き続き行ってもよいし、（Ａ）を（Ｂ）で分解後、固液分離して乾燥する等の操作により得られたカルボキシアルキルセルロースを（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の混合溶媒に分散させた後に（Ｄ）又は（Ｅ）を添加して、行ってもよい。
【００２４】
カルボキシアルキルセルロースと水溶性酸化剤（Ｄ）の仕込み比率は、（Ａ）を（Ｂ）で分解後引き続き（Ｄ）で分解する場合、（Ｄ）／（Ａ）の重量比として、また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後固液分離して乾燥したものを（Ｄ）で分解する場合、（Ｄ）／［（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロース］の重量比として、通常０．００１／１〜０．１５／１、カルボキシアルキルセルロースの分解性及び非着色性の観点から、好ましくは０．００５／１〜０．１／１である。
【００２５】
カルボキシアルキルセルロースとアルカリ（Ｅ）の仕込み比率は、（Ａ）を（Ｂ）で分解後引き続き（Ｅ）で分解する場合、（Ａ）の水酸基／（Ｅ）の当量比として、また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後固液分離して乾燥したものを（Ｅ）で分解する場合、（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロースの水酸基／（Ｅ）の当量比として、通常１／０．８〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
尚、（Ｄ）と（Ｅ）を併用する場合のそれぞれの仕込み量は、まず（Ｄ）と（Ｅ）の使用比率を設定して、単独で用いる場合の使用量に使用比率を乗じて求めることができる。
【００２６】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを（Ｄ）を用いて更に分解する際の温度は、通常１０〜９０℃、好ましくは３０〜７０℃であり、時間は通常０．２〜１０時間、好ましくは０．５〜４時間である。
また、分解する際のｐＨは、分解性の観点から通常７〜１４、好ましくは２〜１３である。
【００２７】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを（Ｅ）を用いて更に分解する際の温度は、通常４０〜１３０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、時間は通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
また、（Ｄ）及び／又は（Ｅ）による分解は、窒素等の不活性ガス雰囲気下（酸素濃度が好ましくは１００ｐｐｍ以下）で行うことが好ましい。
尚、（Ｄ）と（Ｅ）を併用する場合、通常２０〜１３０℃、好ましくは４０〜１００℃であり、時間は通常０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００２８】
前記低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、アルカリ（Ｅ）及び有機溶媒（Ｃ）の存在下でアルキルエーテル化反応させることにより、分子量分布の狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースを製造することができる。
【００２９】
アルキルエーテル化反応は、前記分解反応後、引き続き行ってもよいし、分解反応後、固液分離して乾燥する等の操作により得られた低分子量化カルボキシアルキルセルロースを（Ｃ）に分散させた後に行ってもよい。副反応防止の観点から、水及び前記他の溶剤を含まない後者の方法が好ましい。
【００３０】
アルキル化剤（Ｇ）としては、炭素数１〜８のアルキルクロライド（メチルクロライド、エチルクロライド、プロピルクロライド、ブチルクロライド及びイソプロピルクロライド等）、炭素数１〜８のアルキルブロマイド（メチルブロマイド、エチルブロマイド、プロピルブロマイド、イソプロピルブロマイド及びブチルブロマイド等）並びにアルキルの炭素数が１〜８のジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸及びジブチル硫酸等）等が挙げられる。
これらの内、反応時の安全性及び反応性の観点から好ましいのは、炭素数１〜８のアルキルクロライドであり、特に好ましいのは、メチルクロライド及びエチルクロライドである。
【００３１】
また、アルキルエーテル化反応時に、反応効率を上げる目的で必要により、相関移動触媒を用いることができる。
相関移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩及び第４級アルソニウム塩等が挙げられ、これらの内好ましいのは第４級アンモニウム塩である。第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、トリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド、メチルジエチルドデシルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート、トリオクチルアンモニウムクロライド及びｎ−ラウリルピリジニウムクロライドが挙げられる。
【００３２】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）の仕込み比率は、（Ｆ）の水酸基／アルキル化剤（Ｇ）の当量比として、通常１／０．８〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
【００３３】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルカリ（Ｅ）の仕込み比率は、（Ｆ）の水酸基／アルカリ（Ｅ）の当量比として、通常１／１〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
（Ａ）を（Ｂ）及び（Ｅ）で分解後アルキルエーテル化する場合、分解反応で使用した（Ｅ）の量も考慮して、アルキルエーテル化反応時の（Ｆ）の水酸基／（Ｅ）の当量比が上記範囲となるように（Ｅ）の量を調整する。
【００３４】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）に対する有機溶媒（Ｃ）の重量比［（Ｃ）／（Ｆ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．３／１〜１０／１、好ましくは１／１〜４／１である。
【００３５】
相間移動触媒を本発明の反応系に添加する場合の添加量は、低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）に対して、好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは２〜１５重量％である。
【００３６】
尚、アルキルエーテル化反応を、（Ａ）の分解から一連の工程で行う場合は、前記仕込み比率、重量比、添加量の基準となる「低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）」は「カルボキシアルキルセルロース（Ａ）」に置き換えるものとする。
また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後、固液分離して乾燥する等の操作により得られたカルボキシアルキルセルロースの分解反応に引き続きアルキルエーテル化反応を行う場合は、前記仕込み比率、重量比、添加量の基準となる「低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）」は「（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロース」に置き換えるものとする。
【００３７】
アルキルエーテル化反応の反応温度は通常４０〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１６０℃、更に好ましくは８０〜１４０℃である。４０℃未満であると反応の進行が非常に遅く効率的でなく、１８０℃を超えると、容器の材質が耐久性の良いＳＵＳ３１６Ｌであっても腐食を起こす可能性がある。また、反応時間は通常４〜３０時間、好ましくは６〜１５時間である。
【００３８】
アルキルエーテル化反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下（酸素濃度が好ましくは１００ｐｐｍ以下）でアルキル化剤（Ｇ）を滴下する方法で行うことが好ましい。
【００３９】
アルキルエーテル化反応後、反応物に、水と酸（硫酸、塩酸及び燐酸等）を加え、析出物をろ過又は遠心分離機で脱水し、乾燥することによって、粒状のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースを得ることができる。
【００４０】
本発明の製造方法で得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの分子量分布の指標であるゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（以下、Ｍｚと略記）と重量平均分子量（以下、Ｍｗと略記）の比（Ｍｚ／Ｍｗ）は、溶剤への溶解性の観点から、好ましくは１．５〜４．０であり、更に好ましくは１．８〜３．８、特に好ましくは２．０〜３．５である。
【００４１】
本発明の方法で得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのＭｚ及びＭｗの好ましい範囲は用途によって異なるが、各種溶剤への溶解性の観点から、Ｍｚは、好ましくは７０，０００〜２５０，０００、更に好ましくは８０，０００〜２００，０００、特に好ましくは９０，０００〜１８，０００であり、Ｍｗは、好ましくは２０，０００〜７０，０００、更に好ましくは３０，０００〜６５，０００、特に好ましくは４０，０００〜６０，０００である。
尚、本発明におけるＭｚ及びＭｗは、後述の実施例に記載の方法で測定される。
【００４２】
本発明の製造方法により得られたアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、アルキルエーテル化置換度が７０〜１００％と高く、好適な製造条件を設定することにより、アルキルエーテル化置換度が８０％〜１００％の物を得ることもできる。
【００４３】
本発明において、アルキルエーテル化置換度とは、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのグルコース環単位（繰り返し構成単位）当りの水酸基の内、置換されていない水酸基とアルキルエーテル化された水酸基の数の和に対するアルキルエーテル化された水酸基の数の割合の平均値を百分率で表わした値をいう。
例えば、グルコース環単位当り０．５個がカルボキシメチル基で置換されたカルボキシアルキルセルロース（Ａ）を原料とし、残りの２．５個の内２．１個が更にアルキルエーテル化された場合のアルキルエーテル化置換度は、８４％である。
尚、本発明におけるアルキルエーテル化置換度は、後述の実施例に記載の方法で算出される。
【００４４】
本発明によって得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの用途は特に限定されないが、例えば本品のｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や溶剤への溶解性、フィルム形成能が好適に用いられる用途（医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤及び頭髪用セット剤等）に使用できる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下、特に規定しない限り、「部」は「重量部」、％は重量％を意味する。
尚、実施例におけるアルキルエーテル化置換度、Ｚ平均分子量（Ｍｚ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、粘度及び溶液濁度の測定法は以下の通りである。
【００４６】
＜アルキルエーテル化置換度＞
（１）試料約１５ｍｇを精秤し、ヨウ化水素酸６ｍＬを分解フラスコに入れた後、窒素を通じて、１５０℃で１時間加熱する。生成するヨウ化アルキルを気相に追い出し、この後１％の赤リン懸濁液で洗浄し、吸収管に送る。吸収管には、酢酸カリウム１５ｇを酢酸／無水酢酸混液（重量比：９／１）１５０ｍＬに溶解し、その溶液１４５ｍＬを量り、臭素５ｍＬを加えておく。
（２）酢酸ナトリウム三水和物溶液が入った共栓三角フラスコに、吸収管の内容物を加える。吸着管の内壁に付着した内容物は、水を加えることで流し出す。次に、振り混ぜながら臭素の赤色が消えるまで、ギ酸を加える。
（３）共栓三角フラスコにヨウ化カリウム３ｇと希硫酸１５ｍＬを加え、栓をして軽く振り混ぜ、５分間放置する。遊離したヨウ素を０．１ｍｏｌ/Ｌチオ硫酸ナトリウム液で滴定する。
（４）下式からまずアルコキシ基含量（ＣE）を算出する。
アルコキシ基含量（ＣE）（％）＝（滴定量）（ｍＬ）×アルコキシ基分子量／６０／試料量（ｍｇ）×１００
（５）上記アルコキシ基含量（ＣE）を用いて、下式によりアルキルエーテル化置換度（ＣR）を算出する。
アルキルエーテル化置換度（ＣR）（％）＝［原料カルボキシアルキルセルロースの繰り返し構成単位の分子量×１００／（１００−ＣE）］×ＣE／アルコキシ基分子量／［３ −原料カルボキシアルキルセルロースの繰り返し構成単位におけるカルボキシアルキル基数］
【００４７】
＜Ｚ平均分子量（Ｍｚ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）＞
Ｚ平均分子量（Ｍｚ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、以下の条件で測定した。
ＧＰＣ装置：東ソー製 ＨＬＣ−８１２０
測定標準物質：ポリエチレングリコール（東ソー製 ＴＳＫ ＳＴＡＮＤＡＲＤＰＯＬＹＥＴＨＹＬＥＮＥ ＯＸＩＤＥ）
カラム ：東ソー製 ＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ５０００ｐｗＸＬＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ３０００ｐｗＸＬ
カラム温度：４０℃
検出器 ：ＲＩ
溶 媒 ：水／メタノール（体積比７０／３０）
流 速 ：１．０ｍｌ／分
試料濃度 ：０．２５％
注入量 ：２００μｌ
【００４８】
＜粘度＞
２００ｍＬのサンプル管に、循風乾燥器中で１０５℃で１時間乾燥後室温まで冷却した試料１０．００ｇを精秤し、メタノールとジクロロメタンをそれぞれ重量比で５０％となるように混合した液９０．０ｇを加え、栓をして４０分間絶えず振り混ぜて溶かし、２０±０．１℃でウベローデ型粘度計にて粘度測定を行った。
【００４９】
＜溶液濁度＞
循風乾燥器中で１０５℃で１時間乾燥後室温まで冷却した試料をメタノール（試薬特級）、ジクロロメタン（試薬特級）混液（重量比１／１）を溶媒として調製した１０％溶液について、下式により算出される濁度を積分球式濁度計を用いて測定した。
濁度（％）＝Ｔｄ／Ｔｔ×１００
上記式においてＴｔは、測定試料の全透過光量、Ｔｄは測定試料の散乱透過光量である。
尚、溶液濁度の値が小さいほど高分子量物が少なく、溶剤への溶解性が高いことを示す。
【００５０】
＜実施例１＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。４０℃に昇温した後、酵素としてセルラーゼ［ナガセケムテックス（株）製、セルラーゼＳＳ］１１部を仕込み、同温度で１時間分解反応を行った。反応後のスラリーは良好な分散状態を示していた。このスラリーに過炭酸ナトリウム５．６部を加え、窒素気流下に、４０℃で４時間分解反応を行った。水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後１３０℃とし、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５１】
＜実施例２＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。４０℃に昇温した後、酵素としてセルラーゼ［ナガセケムテックス（株）製、セルラーゼＳＳ］１１部を仕込み、同温度で１時間分解反応を行った。反応後のスラリーは良好な分散状態を示していた。窒素置換後、水酸化ナトリウム２５６部を加え、１００℃まで昇温した後、更に４時間分解反応を行った。トリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を加えた後、更に１３０℃まで加熱し、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５２】
＜比較例１＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部、水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後、１３０℃で圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５３】
＜比較例２＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。このスラリーに過炭酸ナトリウム５．６部を加え、窒素気流下に、４０℃で４時間分解反応を行った。水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後１３０℃とし、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５４】
得られたカルボキシメチルエチルセルロースのアルキルエーテル化置換度、Ｚ平均分子量（Ｍｚ）、重量平均分子量（Ｍw）、Ｍｚ／Ｍｗ、粘度及び溶液濁度の値を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
以上の結果から明らかな通り、本発明の製造方法により、高分子量物が少なく、分子量分布の狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明によって得られる高分子量物が少ないアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、ｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や溶剤への溶解性、フィルム形成能が用いられる用途に使用される。通常、医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤、あるいは頭髪用セット剤として使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法に関する。更に詳しくは、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、ｐＨの変動と共に水への溶解性が変動する性質やフィルム形成能を有しており、医薬品等の薬剤の添加剤として使用されている。
アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法としては、苛性ソーダ等の強アルカリの存在下、カルボキシアルキルセルロースにアルキルハロゲン化物を反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１）。しかしながら、特許文献１に記載の方法では、アルキルエーテル化と同時に進行するアルカリによるカルボキシアルキルセルロースの分解が、アルカリと反応しやすい低分子量のカルボキシアルキルセルロースで主に進むため、生成するアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースに高分子量物が多く存在することとなり、分子量分布が広くなる結果、各種溶剤への溶解性が高いものが得られにくいという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第１２８６４８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記目的を達成するために鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。
即ち本発明は、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法並びに該製造方法により得られるゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）が７０，０００〜２５０，０００、重量平均分子量（Ｍｗ）が２０，０００〜７０，０００でかつ前記Ｍｚと前記Ｍｗの比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０であるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いカルボキシアルキルセルロースをエーテル化反応の出発物質とできるため、高分子量物が少なく、分子量分布が狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明におけるカルボキシアルキルセルロース（Ａ）としては例えば、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロース等のアルキルの炭素数が１〜５のカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。
これらの内、有機溶媒（Ｃ）及び水からなる混合溶媒との相溶性の観点から、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロースが好ましく、特に好ましいのはカルボキシメチルセルロースである。
【０００８】
本発明における酵素（Ｂ）としては、トリコデルマ属、アスペルギラス属、ペニシリウム属及びバチルス属等の微生物から生産されたセルラーゼ又はアルカリセルラーゼが挙げられる。酵素（Ｂ）は単独で使用しても、２種類以上を併用してもよい。
【０００９】
本発明における有機溶媒（Ｃ）としては、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒が挙げられる。
【００１０】
炭素数１〜１８のアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、２−エチルヘキシルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール及びリノリルアルコール等が挙げられる。
【００１１】
水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、エチルカルビトール、ブチルカルビトール、プロピレングリコールモノメチルエーテル及び一般式（１）で表される有機溶媒等が挙げられる。
Ｒ1−Ｏ−（Ｃ2Ｈ4Ｏ）m−Ｒ2 （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基、ｍは１〜５の整数を表す。］
一般式（１）で表される有機溶媒の具体例としては、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル及びテトラエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
【００１２】
炭素数３〜１２のケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルケトン及びシクロヘキサノン等が挙げられる。
【００１３】
これらの有機溶媒の内、（Ａ）の分解性及び分散性の観点から好ましいのは一般式（１）で表される有機溶媒である。
有機溶媒（Ｃ）は、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
（Ｂ）、（Ｃ）及び水の存在下で（Ａ）を分解する際、分解反応及び分散体の色相に悪影響を及ぼさない範囲で有機溶媒（Ｃ）及び水以外に他の溶媒を共存させることができる。他の溶媒を共存させることにより反応系の粘度が低下するため、攪拌や温度調整が容易になる。
共存させる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン及びテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ミネラルスピリット及びシクロヘキサン等の脂肪族又は脂環式炭化水素系溶媒；塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、メチレンジクロライド、四塩化炭素、トリクロロエチレン及びパークロロエチレン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、メトキシブチルアセテート、メチルセロソルブアセテート及びエチルセロソルブアセテート等のエステル系又はエステルエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン等の複素環式化合物系溶媒；並びにこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
【００１５】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する酵素（Ｂ）の重量比［（Ｂ）／（Ａ）］は、反応性の観点から、通常０．０００１／１〜０．０５／１、好ましくは０．０００５／１〜０．０３／１である。
【００１６】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する有機溶媒（Ｃ）の重量比［（Ｃ）／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．３／１〜１０／１、好ましくは１／１〜４／１である。
【００１７】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する水の重量比［水／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．０１／１〜０．３／１、好ましくは０．０５／１〜０．２／１である。
【００１８】
前記他の溶媒を共存させる場合、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対する重量比［他の溶媒／（Ａ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．０５／１〜２／１、好ましくは０．２／１〜１／１である。
【００１９】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解する際の温度は、通常２０〜８０℃であり、好ましくは３０〜６０℃である。また、好ましい反応時間は通常０．５〜４０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００２０】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させることで、分子量分布が狭い低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）が得られる。
酵素で分解できるのは未置換のグルコース間の結合であることから、（Ａ）の置換度が高いと、（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下での分解のみでは、低分子量化が十分には進行しない。
【００２１】
水溶性酸化剤（Ｄ）としては、過マンガン酸塩（過マンガン酸カリウム等）、亜ハロゲン酸塩（亜塩素酸ナトリウム等）、次亜ハロゲン酸塩（次亜塩素酸ナトリウム及び次亜塩素酸カルシウム等）及び過酸化水素系酸化剤（過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。これらの内、着色及び製品中への金属の残存をもたらさず、取扱いが容易である過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウムが好ましい。
本発明において水溶性とは、２５℃の水１００ｇに溶質が５ｇ以上溶解することをいう。
【００２２】
アルカリ（Ｅ）としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ、（Ａ）の分解性及びアルキルエーテル化の反応性の観点から好ましいのは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであり、更に好ましいのは水酸化ナトリウムである。これらのアルカリは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
アルカリ（Ｅ）の使用時の形態は、粒状、フレーク状、粉状又は水溶液の何れでもよいが、（Ａ）の分解性及びアルキルエーテル化の反応性の観点から粒状であることが好ましい。また、アルカリ（Ｅ）が固体の場合、その大きさは、特に限定されないが、粒状物は直径１〜５ｍｍ、フレーク状物は０．５〜３ｃｍ角、粉状物は粒径３０〜１００μｍであることが好ましい。
【００２３】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースの水溶性酸化剤（Ｄ）又はアルカリ（Ｅ）での分解反応は、（Ｂ）による（Ａ）の分解後、引き続き行ってもよいし、（Ａ）を（Ｂ）で分解後、固液分離して乾燥する等の操作により得られたカルボキシアルキルセルロースを（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の混合溶媒に分散させた後に（Ｄ）又は（Ｅ）を添加して、行ってもよい。
【００２４】
カルボキシアルキルセルロースと水溶性酸化剤（Ｄ）の仕込み比率は、（Ａ）を（Ｂ）で分解後引き続き（Ｄ）で分解する場合、（Ｄ）／（Ａ）の重量比として、また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後固液分離して乾燥したものを（Ｄ）で分解する場合、（Ｄ）／［（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロース］の重量比として、通常０．００１／１〜０．１５／１、カルボキシアルキルセルロースの分解性及び非着色性の観点から、好ましくは０．００５／１〜０．１／１である。
【００２５】
カルボキシアルキルセルロースとアルカリ（Ｅ）の仕込み比率は、（Ａ）を（Ｂ）で分解後引き続き（Ｅ）で分解する場合、（Ａ）の水酸基／（Ｅ）の当量比として、また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後固液分離して乾燥したものを（Ｅ）で分解する場合、（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロースの水酸基／（Ｅ）の当量比として、通常１／０．８〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
尚、（Ｄ）と（Ｅ）を併用する場合のそれぞれの仕込み量は、まず（Ｄ）と（Ｅ）の使用比率を設定して、単独で用いる場合の使用量に使用比率を乗じて求めることができる。
【００２６】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを（Ｄ）を用いて更に分解する際の温度は、通常１０〜９０℃、好ましくは３０〜７０℃であり、時間は通常０．２〜１０時間、好ましくは０．５〜４時間である。
また、分解する際のｐＨは、分解性の観点から通常７〜１４、好ましくは２〜１３である。
【００２７】
（Ｂ）、（Ｃ）、水及び必要により他の溶媒の存在下で（Ａ）を分解して得られるカルボキシアルキルセルロースを（Ｅ）を用いて更に分解する際の温度は、通常４０〜１３０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、時間は通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
また、（Ｄ）及び／又は（Ｅ）による分解は、窒素等の不活性ガス雰囲気下（酸素濃度が好ましくは１００ｐｐｍ以下）で行うことが好ましい。
尚、（Ｄ）と（Ｅ）を併用する場合、通常２０〜１３０℃、好ましくは４０〜１００℃であり、時間は通常０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００２８】
前記低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、アルカリ（Ｅ）及び有機溶媒（Ｃ）の存在下でアルキルエーテル化反応させることにより、分子量分布の狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースを製造することができる。
【００２９】
アルキルエーテル化反応は、前記分解反応後、引き続き行ってもよいし、分解反応後、固液分離して乾燥する等の操作により得られた低分子量化カルボキシアルキルセルロースを（Ｃ）に分散させた後に行ってもよい。副反応防止の観点から、水及び前記他の溶剤を含まない後者の方法が好ましい。
【００３０】
アルキル化剤（Ｇ）としては、炭素数１〜８のアルキルクロライド（メチルクロライド、エチルクロライド、プロピルクロライド、ブチルクロライド及びイソプロピルクロライド等）、炭素数１〜８のアルキルブロマイド（メチルブロマイド、エチルブロマイド、プロピルブロマイド、イソプロピルブロマイド及びブチルブロマイド等）並びにアルキルの炭素数が１〜８のジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸及びジブチル硫酸等）等が挙げられる。
これらの内、反応時の安全性及び反応性の観点から好ましいのは、炭素数１〜８のアルキルクロライドであり、特に好ましいのは、メチルクロライド及びエチルクロライドである。
【００３１】
また、アルキルエーテル化反応時に、反応効率を上げる目的で必要により、相関移動触媒を用いることができる。
相関移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩及び第４級アルソニウム塩等が挙げられ、これらの内好ましいのは第４級アンモニウム塩である。第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、トリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド、メチルジエチルドデシルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート、トリオクチルアンモニウムクロライド及びｎ−ラウリルピリジニウムクロライドが挙げられる。
【００３２】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）の仕込み比率は、（Ｆ）の水酸基／アルキル化剤（Ｇ）の当量比として、通常１／０．８〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
【００３３】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルカリ（Ｅ）の仕込み比率は、（Ｆ）の水酸基／アルカリ（Ｅ）の当量比として、通常１／１〜１／１０、好ましくは１／１〜１／８である。
（Ａ）を（Ｂ）及び（Ｅ）で分解後アルキルエーテル化する場合、分解反応で使用した（Ｅ）の量も考慮して、アルキルエーテル化反応時の（Ｆ）の水酸基／（Ｅ）の当量比が上記範囲となるように（Ｅ）の量を調整する。
【００３４】
低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）に対する有機溶媒（Ｃ）の重量比［（Ｃ）／（Ｆ）］は、反応性及び反応系の粘度の観点から、通常０．３／１〜１０／１、好ましくは１／１〜４／１である。
【００３５】
相間移動触媒を本発明の反応系に添加する場合の添加量は、低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）に対して、好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは２〜１５重量％である。
【００３６】
尚、アルキルエーテル化反応を、（Ａ）の分解から一連の工程で行う場合は、前記仕込み比率、重量比、添加量の基準となる「低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）」は「カルボキシアルキルセルロース（Ａ）」に置き換えるものとする。
また、（Ａ）を（Ｂ）で分解後、固液分離して乾燥する等の操作により得られたカルボキシアルキルセルロースの分解反応に引き続きアルキルエーテル化反応を行う場合は、前記仕込み比率、重量比、添加量の基準となる「低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）」は「（Ｂ）で分解後のカルボキシアルキルセルロース」に置き換えるものとする。
【００３７】
アルキルエーテル化反応の反応温度は通常４０〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１６０℃、更に好ましくは８０〜１４０℃である。４０℃未満であると反応の進行が非常に遅く効率的でなく、１８０℃を超えると、容器の材質が耐久性の良いＳＵＳ３１６Ｌであっても腐食を起こす可能性がある。また、反応時間は通常４〜３０時間、好ましくは６〜１５時間である。
【００３８】
アルキルエーテル化反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下（酸素濃度が好ましくは１００ｐｐｍ以下）でアルキル化剤（Ｇ）を滴下する方法で行うことが好ましい。
【００３９】
アルキルエーテル化反応後、反応物に、水と酸（硫酸、塩酸及び燐酸等）を加え、析出物をろ過又は遠心分離機で脱水し、乾燥することによって、粒状のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースを得ることができる。
【００４０】
本発明の製造方法で得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの分子量分布の指標であるゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（以下、Ｍｚと略記）と重量平均分子量（以下、Ｍｗと略記）の比（Ｍｚ／Ｍｗ）は、溶剤への溶解性の観点から、好ましくは１．５〜４．０であり、更に好ましくは１．８〜３．８、特に好ましくは２．０〜３．５である。
【００４１】
本発明の方法で得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのＭｚ及びＭｗの好ましい範囲は用途によって異なるが、各種溶剤への溶解性の観点から、Ｍｚは、好ましくは７０，０００〜２５０，０００、更に好ましくは８０，０００〜２００，０００、特に好ましくは９０，０００〜１８，０００であり、Ｍｗは、好ましくは２０，０００〜７０，０００、更に好ましくは３０，０００〜６５，０００、特に好ましくは４０，０００〜６０，０００である。
尚、本発明におけるＭｚ及びＭｗは、後述の実施例に記載の方法で測定される。
【００４２】
本発明の製造方法により得られたアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、アルキルエーテル化置換度が７０〜１００％と高く、好適な製造条件を設定することにより、アルキルエーテル化置換度が８０％〜１００％の物を得ることもできる。
【００４３】
本発明において、アルキルエーテル化置換度とは、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのグルコース環単位（繰り返し構成単位）当りの水酸基の内、置換されていない水酸基とアルキルエーテル化された水酸基の数の和に対するアルキルエーテル化された水酸基の数の割合の平均値を百分率で表わした値をいう。
例えば、グルコース環単位当り０．５個がカルボキシメチル基で置換されたカルボキシアルキルセルロース（Ａ）を原料とし、残りの２．５個の内２．１個が更にアルキルエーテル化された場合のアルキルエーテル化置換度は、８４％である。
尚、本発明におけるアルキルエーテル化置換度は、後述の実施例に記載の方法で算出される。
【００４４】
本発明によって得られるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの用途は特に限定されないが、例えば本品のｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や溶剤への溶解性、フィルム形成能が好適に用いられる用途（医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤及び頭髪用セット剤等）に使用できる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下、特に規定しない限り、「部」は「重量部」、％は重量％を意味する。
尚、実施例におけるアルキルエーテル化置換度、Ｚ平均分子量（Ｍｚ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、粘度及び溶液濁度の測定法は以下の通りである。
【００４６】
＜アルキルエーテル化置換度＞
（１）試料約１５ｍｇを精秤し、ヨウ化水素酸６ｍＬを分解フラスコに入れた後、窒素を通じて、１５０℃で１時間加熱する。生成するヨウ化アルキルを気相に追い出し、この後１％の赤リン懸濁液で洗浄し、吸収管に送る。吸収管には、酢酸カリウム１５ｇを酢酸／無水酢酸混液（重量比：９／１）１５０ｍＬに溶解し、その溶液１４５ｍＬを量り、臭素５ｍＬを加えておく。
（２）酢酸ナトリウム三水和物溶液が入った共栓三角フラスコに、吸収管の内容物を加える。吸着管の内壁に付着した内容物は、水を加えることで流し出す。次に、振り混ぜながら臭素の赤色が消えるまで、ギ酸を加える。
（３）共栓三角フラスコにヨウ化カリウム３ｇと希硫酸１５ｍＬを加え、栓をして軽く振り混ぜ、５分間放置する。遊離したヨウ素を０．１ｍｏｌ/Ｌチオ硫酸ナトリウム液で滴定する。
（４）下式からまずアルコキシ基含量（ＣE）を算出する。
アルコキシ基含量（ＣE）（％）＝（滴定量）（ｍＬ）×アルコキシ基分子量／６０／試料量（ｍｇ）×１００
（５）上記アルコキシ基含量（ＣE）を用いて、下式によりアルキルエーテル化置換度（ＣR）を算出する。
アルキルエーテル化置換度（ＣR）（％）＝［原料カルボキシアルキルセルロースの繰り返し構成単位の分子量×１００／（１００−ＣE）］×ＣE／アルコキシ基分子量／［３ −原料カルボキシアルキルセルロースの繰り返し構成単位におけるカルボキシアルキル基数］
【００４７】
＜Ｚ平均分子量（Ｍｚ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）＞
Ｚ平均分子量（Ｍｚ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、以下の条件で測定した。
ＧＰＣ装置：東ソー製 ＨＬＣ−８１２０
測定標準物質：ポリエチレングリコール（東ソー製 ＴＳＫ ＳＴＡＮＤＡＲＤＰＯＬＹＥＴＨＹＬＥＮＥ ＯＸＩＤＥ）
カラム ：東ソー製 ＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ５０００ｐｗＸＬＴＳＫ ｇｅｌ Ｇ３０００ｐｗＸＬ
カラム温度：４０℃
検出器 ：ＲＩ
溶 媒 ：水／メタノール（体積比７０／３０）
流 速 ：１．０ｍｌ／分
試料濃度 ：０．２５％
注入量 ：２００μｌ
【００４８】
＜粘度＞
２００ｍＬのサンプル管に、循風乾燥器中で１０５℃で１時間乾燥後室温まで冷却した試料１０．００ｇを精秤し、メタノールとジクロロメタンをそれぞれ重量比で５０％となるように混合した液９０．０ｇを加え、栓をして４０分間絶えず振り混ぜて溶かし、２０±０．１℃でウベローデ型粘度計にて粘度測定を行った。
【００４９】
＜溶液濁度＞
循風乾燥器中で１０５℃で１時間乾燥後室温まで冷却した試料をメタノール（試薬特級）、ジクロロメタン（試薬特級）混液（重量比１／１）を溶媒として調製した１０％溶液について、下式により算出される濁度を積分球式濁度計を用いて測定した。
濁度（％）＝Ｔｄ／Ｔｔ×１００
上記式においてＴｔは、測定試料の全透過光量、Ｔｄは測定試料の散乱透過光量である。
尚、溶液濁度の値が小さいほど高分子量物が少なく、溶剤への溶解性が高いことを示す。
【００５０】
＜実施例１＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。４０℃に昇温した後、酵素としてセルラーゼ［ナガセケムテックス（株）製、セルラーゼＳＳ］１１部を仕込み、同温度で１時間分解反応を行った。反応後のスラリーは良好な分散状態を示していた。このスラリーに過炭酸ナトリウム５．６部を加え、窒素気流下に、４０℃で４時間分解反応を行った。水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後１３０℃とし、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５１】
＜実施例２＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。４０℃に昇温した後、酵素としてセルラーゼ［ナガセケムテックス（株）製、セルラーゼＳＳ］１１部を仕込み、同温度で１時間分解反応を行った。反応後のスラリーは良好な分散状態を示していた。窒素置換後、水酸化ナトリウム２５６部を加え、１００℃まで昇温した後、更に４時間分解反応を行った。トリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を加えた後、更に１３０℃まで加熱し、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５２】
＜比較例１＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部、水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後、１３０℃で圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５３】
＜比較例２＞
耐圧反応容器にテトラエチレングリコールジメチルエーテル９９２部及び水４３部を仕込み、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシメチル基の置換基数０．５、重量平均分子量２２０，０００、Ｚ平均分子量２，１００，０００）５６３部を分散させた。このスラリーに過炭酸ナトリウム５．６部を加え、窒素気流下に、４０℃で４時間分解反応を行った。水酸化ナトリウム２５６部及びトリメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド２２部を仕込み、窒素置換後１３０℃とし、圧力を０．３〜１．０ＭＰａに制御しながらエチルクロライド４１３部を徐々に加え、２０時間反応させた。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２，５００部と硫酸８０部を加え、析出した粒子を遠心分離機で脱水し、更に水を加えて遠心分離する水洗操作を２回繰り返した後、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。
【００５４】
得られたカルボキシメチルエチルセルロースのアルキルエーテル化置換度、Ｚ平均分子量（Ｍｚ）、重量平均分子量（Ｍw）、Ｍｚ／Ｍｗ、粘度及び溶液濁度の値を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
以上の結果から明らかな通り、本発明の製造方法により、高分子量物が少なく、分子量分布の狭いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明によって得られる高分子量物が少ないアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、ｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や溶剤への溶解性、フィルム形成能が用いられる用途に使用される。通常、医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤、あるいは頭髪用セット剤として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法。
【請求項２】
前記アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）と重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記（Ｃ）が、一般式（１）で表される有機溶媒である請求項１又は２記載の製造方法。
Ｒ1−Ｏ−（Ｃ2Ｈ4Ｏ）m−Ｒ2 （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基、ｍは１〜５の整数を表す。］
【請求項４】
前記（Ａ）が、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシエチルセルロースである請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の製造方法で得られ、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）が７０，０００〜２５０，０００、重量平均分子量（Ｍｗ）が２０，０００〜７０，０００でかつ前記Ｍｚと前記Ｍｗの比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０であるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース。
【請求項１】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を酵素（Ｂ）、炭素数１〜１８のアルコール系溶媒、水酸基を有していてもよい炭素数４〜１８のエーテル系溶媒及び炭素数３〜１２のケトン系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒（Ｃ）並びに水の存在下で分解したカルボキシアルキルセルロースを、水溶性酸化剤（Ｄ）及び／又はアルカリ（Ｅ）で更に分解させて得られる低分子量化カルボキシアルキルセルロース（Ｆ）とアルキル化剤（Ｇ）とを、前記（Ｅ）及び前記（Ｃ）の存在下で反応させることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法。
【請求項２】
前記アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースのゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）と重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記（Ｃ）が、一般式（１）で表される有機溶媒である請求項１又は２記載の製造方法。
Ｒ1−Ｏ−（Ｃ2Ｈ4Ｏ）m−Ｒ2 （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基、ｍは１〜５の整数を表す。］
【請求項４】
前記（Ａ）が、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシエチルセルロースである請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の製造方法で得られ、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーによるＺ平均分子量（Ｍｚ）が７０，０００〜２５０，０００、重量平均分子量（Ｍｗ）が２０，０００〜７０，０００でかつ前記Ｍｚと前記Ｍｗの比（Ｍｚ／Ｍｗ）が１．５〜４．０であるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース。
【公開番号】特開２０１０−２２２４２８（Ｐ２０１０−２２２４２８Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−６９５０１（Ｐ２００９−６９５０１）
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【出願人】（０００００２２８８）三洋化成工業株式会社 (1,719)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【出願人】（０００００２２８８）三洋化成工業株式会社 (1,719)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]