アンヒドロ糖及びその製造方法
【課題】無保護糖よりのアンヒドロ糖の簡便な製造方法並びにその生成物であるアンヒドロ糖の提供。
【解決手段】アミジン骨格を有する化合物を脱水縮合剤として用いて、遊離のヒドロキシ基を持つ糖からその糖のアンヒドロ体を水溶液中における一段階の工程で合成する。本法は長い糖鎖に適用でき、得られたアンヒドロ糖は、医薬品原料、核酸合成原料、活性化糖合成原料、高分岐高分子、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質などの製造に有用である。
【解決手段】アミジン骨格を有する化合物を脱水縮合剤として用いて、遊離のヒドロキシ基を持つ糖からその糖のアンヒドロ体を水溶液中における一段階の工程で合成する。本法は長い糖鎖に適用でき、得られたアンヒドロ糖は、医薬品原料、核酸合成原料、活性化糖合成原料、高分岐高分子、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質などの製造に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中における無保護糖からのアンヒドロ糖の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンヒドロ糖は、糖分子内の２個の水酸基の間で脱水反応が起こり、酸素を含む複素環が形成された無水糖である。アンヒドロ糖としては、グルコース、マンノース、ガラクトースの、それぞれの無水物であるレボグルコサン、マンノサン、ガラクトサン等が挙げられる。その有機合成法として、非特許文献１〔M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962).
"A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909〕には、化合物1を冷ナトリウムメチラートで処理することによってレボグルコサンを得る方法を提示している（反応式(1)）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、当該手法では、グルコースの6位の水酸基を選択的にパラ-トルエンスルホン酸で修飾する必要があり、全工程は非常に煩雑なものであった。
最近ではセルロースなどの多糖から直接アンヒドロ糖を調製する技術が開示されている。例えば、非特許文献２〔P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis
19: 119-129〕によると、セルロースを超臨界アセトン中250℃から340℃で加熱することによってレボグルコサンを得る方法を提示している。また、非特許文献３〔Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials
for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506〕
によると、マイクロ波を与えることによってセルロースを熱分解して得る方法を開示している。さらに、特許文献１（特開2006-28040）によると、ヘキソサンまたはヘキソサンを含む粉末原料を高沸点有機溶媒と共に、原料を均一に懸濁させ、常圧下、190〜300℃の温度に加熱しすることによって単糖のアンヒドロ体を得る方法を提示している。
しかしながらいずれの方法においても、高温高圧に耐えうる特殊な装置が必要であり、また、複数の不純物から目的化合物を分離する操作が不可欠である。従って、純粋な単糖やオリゴ糖から簡便にアンヒドロ化する手法が望まれていた。いずれにせよ、オリゴ糖のアンヒドロ糖を得ることは困難である。既知のアンヒドロ糖の合成方法によっても原理的には製造可能であるが、現在までのところ成功例は少ない。特に、三糖以上での成功例は無く、画期的な手法が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特開2006-28040号公報
【非特許文献１】M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962). "A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909
【非特許文献２】P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis 19: 119-129
【非特許文献３】Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のように、従来のアンヒドロ糖の製造方法は、収率が低いこと、製造時に大量の副生成物が出現する等の解決すべき課題が多々あり、オリゴ糖や多糖の実用化には至っていないのが現状であり、安全かつ簡便で、高収率でアンヒドロ糖が得られる製造方法の確立が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはアンヒドロ糖合成法につき鋭意研究の結果、脱水縮合剤としてハロホルムアミジン誘導体を使用して、無保護糖を出発原料として直接アンヒドロ糖を合成できることを見出すことに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明では、次なる態様が提供される。
〔１〕一般式(1):
【化２】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）の糖を一般式(2):
【化３】
（上式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン
原子であり、そしてX-は陰イオンである）
の脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(3):
【化４】
（上式中、R1、R2及びR3は、上記と同様の意味を有するものである）
で示される糖のアンヒドロ体の合成方法。
【０００９】
〔２〕Xが、ハロゲン原子、OH、BF4、またはPF6であり、一般式(1)の糖と一般式(2)の
脱水縮合剤との反応を水を含む溶媒中で行うことを特徴とする上記〔１〕記載の合成方法。
〔３〕一般式(3)の糖のアンヒドロ体において、R1、R2及びR3が、それぞれ同一でも異
なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グ
ルコース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕記載の合成方法。
〔４〕一般式(2)の脱水縮合剤が、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピ
ロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリ
ジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾ
トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニ
ウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物からなる群から選択された脱水縮合剤であることを特徴とする上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一記載の合成方法。
【００１０】
〔５〕一般式(4):
【化５】
（上式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、
水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）
で表されるアンヒドロ糖。
〔６〕一般式(4)のアンヒドロ糖において、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異な
っていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グル
コース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のうちの少なくとも一つは、糖残基であることを特徴とする上記〔５〕記載のアンヒ
ドロ糖。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、余計な有機溶媒を用いることなく、単糖から重合度が100
以上の多糖にいたるまで簡便にそれらのアンヒドロ体を製造することができる。
本発明では、簡便且つ穏和な手法で、そして一段階の工程で、しかも良好な収率で、無保護糖よりアンヒドロ糖を合成でき、長い糖鎖に適用可能で、種々、様々な糖鎖（オリゴ糖鎖及びポリ糖鎖、さらに分岐した糖鎖を含む）を、アンヒドロ糖にでき、それを各種の化合物や糖に対して配糖化できる技術となるので、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途の物質製造に用いられて有用である。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明により、無保護糖を出発原料としてアンヒドロ糖を合成する方法及びそれによって得られた新規化合物、さらに該アンヒドロ糖を出発原料あるいは糖供与体として得られる配糖体の合成法が提供される。本発明を実施することにより、すべての糖においてアンヒドロ糖を製造することが可能になる。
該アンヒドロ糖としては、糖から誘導されたもの、及び／又は、糖供与体として機能する活性を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、無保護糖や無保護糖鎖などを持つ糖から合成されたもので、例えば、上記一般式(3)で示されるアンヒドロ糖が挙
げられる。
一般式(3)で示されるアンヒドロ糖は、次の反応式で示されるようにして、一般式(1)の糖を一般式(2)の脱水縮合剤で処理して製造できる。
【００１３】
【化６】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基(SO3-など)、リン酸残基(PO32-など)、アルキル基、アシル基または糖残
基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたもので、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン原子であり、そしてX-は陰イオンで
ある）
【００１４】
本明細書中、「アルキル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC1-22アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等）等が挙げられ、好ましくは、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル等）が挙げられ、さらに好ましくは、C1-4アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）が挙げられる
。
本明細書中、「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるものであってよく、例えば、置換されていてもよいアルキル基-CO-基、置換されていてもよいアルケニル基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-置換さ
れていてもよいアルキル基又はアルケニル基-CO-基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、糖残基とは糖から誘導されるものを指してよい。本明細書で「糖」とは、糖類、糖質、複合糖質などを含む意味と理解してよく、「糖類」とは、単糖類、単糖類が複数個縮合した小糖類（二糖類、オリゴ糖を含む）、多糖類を指すものである。糖類は、炭素原子とほぼ同数の酸素原子をもつポリヒドロキシアルデヒド、ポリヒドロキシケトン、及びこれらの誘導体（例えば、アミノ基をもつアミノ糖、アルデヒド基又は第一級ヒドロキシ基の部分がカルボキシル基となっているカルボン酸、アルデヒド基やケトン基がヒドロキシ基となっている多価アルコールなど）など、並びに、それらの縮重合体を指すものであってよい。「糖質」とは、糖類を主要な成分としてもつ物質を指すと理解してよく、糖のみから成るものを単純糖質、その他の物質（タンパク質、脂質、合成高分子などを含む）を含むものを複合糖質と考えてよい。
【００１６】
本発明の糖は、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。糖には、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖が包含されてよく、単糖ではグルコース、ガラクトース、マンノースなどが挙げられ、二糖ではマルトース、ラクトース、セロビオース、メリビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、コージビオース、ニゲロース、ソホロースなどが挙げられる。オリゴ糖としては、２個以上の単糖から構成される通常の意味でのオリゴ糖が包含され、通常２〜30個の単糖から構成されるもの、代表的には、２〜20個の単糖から構成されるものが挙げられ、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどから構成されるホモオリゴマー、あるいは、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどの２成分以上より構成されるヘテロオリゴマーが挙げられ、例えば、マルトオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、セロオリゴ糖、メリビオオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖などが挙げられる。多糖としては、動物、植物（海藻を含む）、昆虫、微生物など広範囲な生物で見いだされているものが挙げられ、例えば、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、キチン、グリコーゲン、アガロース、イヌリン、マンナン、グルコマンナン、ガラクタンなどが挙げられる。さらに、パルプ、紙、藁、木材、絹、バガス、大豆粕、米、麦などの穀類、根菜類なども包含されてよい。
【００１７】
本発明で糖の修飾物とは、天然に存在するものから単離・精製する過程で修飾されたもの、酵素的に修飾されたもの、化学的に修飾されたもの、微生物を含めて生物学的な手法で修飾されたものであってよく、糖科学の分野で知られた修飾が含まれ、例えば、加水分解、酸化還元、エステル化、アシル化、アミノ化、エーテル化、ニトロ化、脱水反応、配糖化などによる修飾が包含されていてよい。
【００１８】
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」中の「アルキル基」としては、上記と同様なものが挙げられる。「置換されていてもよいアルケニル基」中の「アルケニル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC2-24アルケニル（例えば
、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等）が挙げられる。「置
換されていてもよいアリール基」中の「アリール基」としては、例えばC6-14アリール（
例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル、3-インデニル、5-フルオレニル等）等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
【００１９】
また、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」及び「置換されていてもよいアリール基」における「アルキル基」、「アルケニル基」及び「アリール基」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換されている場合の「置換基」としては、当該分野で知られた置換基であってよく、例えばオキソ、チオキソ、置換基を有していてもよいイミノ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル（例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等）、C2-6アルキニル
、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（例、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニリル、2-アンスリル等）、C1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル-C1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ（例、フェニ
ルオキシ等）、C7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、メルカプト、C1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ（例、フェニルチオ等）、C7-16アラルキルチオ（例
えば、ベンジルチオ等）、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ等）、モノ-C6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、ジ-C1-6アルキル
アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ-C6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、C3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、C1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、C6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、C7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル等）、C6-14アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル等）、ジ-C1-6アル
キル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル等）、C6-14アリール-カルバモイル（例
、フェニルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、3-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル等）、C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）、C6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）、C1-6アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル等）、C6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィ
ニル等）、ホルミルアミノ、C1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ等）、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ等）、C6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホ
ニルアミノ等）、C1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ等）、C6-14アリー
ル−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ等）、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ等）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、ジメチルカル
バモイルオキシ等）、C6-14アリール-カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし10員芳香族複素環基（例、2-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、4-キノリル、8-キノリル、4-イソキノリル、1-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラ
ニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。ここに挙げられた置換基において「アルキル部」（アルコキシ中のアルキル部を含む）、「アルキレン部」、「アルケニル部」、「アルキニル部」、「アリール部」、及び「複素環部」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その場合の置換基としては上記で説明したような基であってよい。上記「置換基」の説明で「置換基を有していてもよい」場合の置換基は、同様に、上記で説明したような基である。
【００２０】
「R5とR7あるいはR4とR6で環を形成」の場合の「環」としては、R5やR7が結合している窒素原子、あるいは、R4やR6が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、イミダゾリン環、ベンゾイミダゾリン環、ヒドロピリミジン環などであってよい。「R4とR5あるいはR6とR7で環を形成」の場合の「環」としては、R4やR5が結合している窒素原子、あるいは、R6やR7が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環などであってよい。Y
はハロゲン原子で、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などである。
X-は、陰イオンであれば特に限定されるものではないが、適当なXとしては、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、OH、BF4、PF6などが挙げられる。
【００２１】
該ハロホルムアミジニウム誘導体(2)は、対応する尿素誘導体を適当なハロゲン化剤、
例えば、クロル化剤などで処理することにより得られる。該ハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、それらに相当する臭化物などが挙げられる。化合物(2)としては、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物から選択されるものであり、例えば、2-クロロ-1,3-ジメチル
イミダゾリニウムクロライド(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride; DMC)
【００２２】
【化７】
、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-
ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロ
リジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-
イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベン
ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドなどが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物(2)を使用しての化合物(3)の合成反応は、糖が溶解するすべての液体で実施可能であるが、望ましくは水で行うのが好ましい。当該合成反応は、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られた溶媒などの媒体中で行うことができる。当該反応は、無溶媒（反応原料が溶媒を兼ねる場合を含んでよい）中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、好適には水性溶媒を使用でき、例えば、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコール、シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエ
ーテル類、例えば、メチルエチルケトン、フルフラール、メチルイソブチルケトン、メシチルオキシド、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル、炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸等の有機酸類、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物、アニリン、N-メチルアニリン等の芳香族アミン類、ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1
〜1:1000の割合で混合して用いてもよい。
【００２４】
当該反応の反応媒体は水ならびに通常使用される有機溶媒が利用可能であるが、水または水を含む有機溶媒が好ましく、アミンを有する塩溶液がより好ましい。また、緩衝能を有する塩水溶液を使用することもできる。緩衝剤としては、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られたものの中から選択することができる。
典型的な場合、当該アミン溶液が示す水素イオン濃度pHは1.0〜13であって、より好ま
しくは7.5〜11の範囲である。また、反応温度は、水溶液が凝固または沸騰しない温度範
囲であれば実施可能であるが、好ましくは0〜50℃、より好ましくは0〜10℃で実施するべきである。添加する糖の濃度は好ましくは1mMから飽和濃度であって、より好ましくは10mM以上で実施することが望まれる。反応時間は、特に限定されず、所望の生成物が得られ
る限り、適宜適切な時間とすることができるが、例えば、1分間〜24時間であってよく、
通常は、15分間〜5時間であってよく、代表的な場合には、15分間〜2時間が挙げられる。脱水縮合剤の量は特に制限は無く、任意の量で実施可能であるが、用いる糖に対して1当
量〜5当量で行うことができ、好ましくは糖に対して3当量加えることが望まれる。アミンの濃度は用いる脱水縮合剤に対して0.1当量〜100当量までであって、より好ましくは1当
量〜4当量で実施することが望ましい。例えば、トリエチルアミンは3当量が適切である。
該アミンとしては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミンのいずれであってもよいが、例えば、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、複素環残基などを有するものが挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては、直鎖であっても分岐鎖のものであってよく、飽和又は不飽和のものであってよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基などが挙げられ、芳香族炭化水素残基としては、単環式のものあるいは二環又はそれ以上が縮合したものであってもよく、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、複素環残基としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子からなる群から選択されたものを１個以上有するものであってよく、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基などが包含されてよく、当該アミンとしては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなども包含されてよい。該アミンの代表的なものとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、n-ブチルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族炭
化水素残基を有する第三級アミン類又はジアミン類が挙げられる。
【００２５】
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により
、単離精製することができる。
本発明で得られた糖のアンヒドロ体(3)の中でも、一般式(4)で表されるアンヒドロ糖（式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素
原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）は、新規なものが包含され、有用性を有している。これらの内、三糖以上のものは、新規であり、有用である。特に、一般式(4)で表
されるアンヒドロ糖（式中、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異なっていてもよく
、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース、ガラク
トース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のうちの少
なくとも一つは、糖残基である）は、新規であり、有用性を有している。
【００２６】
一般式(3)で表されるアンヒドロ糖は、糖供与体として有用である。ここで、置換基R11、R22及びR33は、R1〜R3並びに関連して上記で説明したと同様の基である。本アンヒドロ糖 (4)は、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖鎖を合成する場合の糖供与体として有用であり、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子などの合成用など、様々な用途に用いられて有用である。本発明で得られるアンヒドロ糖としては、レボグルコサン、1,6-アンヒドロガラクトース（ガラクトサン）、セロビオサン、ラクトサン、マルトサン、パノサン、マルトトリオサン、マルトテトラオサン、マルトペンタオサン、マルトヘキサオサン、マルトヘプタオサン、キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体、その他の1,6-アンヒドロオリゴ糖（ラミナリオリゴ糖、セロオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖から誘導されたもの）、多糖（デンプン、セルロース、デキストラン、グリコーゲン、マンナン、ガラクタン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キチン、キトサン、アラビノガラクタンなど）のアンヒドロ体などが挙げられる。
【００２７】
本発明で合成されるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等を含めた様々な分野に利用できる。例えば、図１５に示すように、抗癌剤や抗ウイルス剤などの医薬品合成原料、核酸合成原料、配糖化反応のための活性化糖などを含めた有機化学合成用原料、高分岐度高分子などの医用高分子、生分解性高分子、光学異性体分割剤などの用途に利用できて有用である。
糖受容体としては、当該分野で知られたものが使用でき、適宜、適切なものを選択して使用できる。該糖受容体としては、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。それらは、タンパク質、ペプチド、脂質、糖又は糖質、有機化合物、天然又は合成高分子化合物など、さらには、糖タンパク質、糖ペプチド、糖脂質などを含めたものが挙げられる。糖受容体は、単独の物質であっても、混合物であってもよい。
得られた配糖体、すなわち、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用である。生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガ
ン転移、腫瘍化などの研究に有用である。
【００２８】
本発明の技術を使用して、高度にregio- and stereoselective配糖化を行うことができ、また、長い糖鎖にも適用できることから、配糖化のバライエティを高めることが可能であり、新たなオリゴ糖鎖及びポリ糖鎖(oligo- and ploysaccharides)をペプチド、タンパク質、脂質、糖質などに導入することを可能にする。本発明技術で、構造の明らかにされているオリゴ糖鎖などを使用して糖供与体であるアンヒドロ糖を合成できるので、医薬、農薬、化粧品などの様々な分野での応用に利点がある。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２９】
【化８】
【００３０】
〔レボグルコサンの合成〕
グルコース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、グルコースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、グルコースに対して10当量の2-クロロ-1,3-ジメチ
ルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質
としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図１）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。
【実施例２】
【００３１】
【化９】
【００３２】
〔1，6-アンヒドロガラクトースの合成〕
ガラクトース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、ガラクトースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、ガラクトースに対して10当量の2-クロロ-1,3-
ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標
準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図２）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。
【実施例３】
【００３３】
【化１０】
【００３４】
〔セロビオサンの合成〕
セロビオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図３）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、98%であった。
【実施例４】
【００３５】
【化１１】
【００３６】
〔ラクトサンの合成〕
β-ラクトース(250 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、ラクトースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、ラクトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物
質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図４）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、95%であった。
【実施例５】
【００３７】
【化１２】
【００３８】
〔マルトサンの合成〕
マルトース(250 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトースに対して9当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質と
してベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図５）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、92%であった。
【実施例６】
【００３９】
【化１３】
【００４０】
〔パノサンの合成〕
パノース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、パノースに対して9当量のトリエチルアミンを加
え、氷水で冷却した。その後、パノースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベン
ゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図６）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、91%であった。
【実施例７】
【００４１】
【化１４】
【００４２】
〔マルトトリオサンの合成〕
マルトトリオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトトリオースに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトトリオースに対して3当量の2-
クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図７）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、80%であった。
【実施例８】
【００４３】
【化１５】
【００４４】
〔マルトテトラオサンの合成〕
マルトテトラオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトテトラオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトテトラオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図８）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、81%であった。
【実施例９】
【００４５】
【化１６】
【００４６】
〔マルトペンタオサンの合成〕
マルトペンタオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトペンタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトペンタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図９）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、82%であった。
【実施例１０】
【００４７】
【化１７】
【００４８】
〔マルトヘキサオサンの合成〕
マルトヘキサオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトヘキサオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘキサオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図10）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、75%であった。
【実施例１１】
【００４９】
【化１８】
【００５０】
〔マルトヘプタオサンの合成〕
マルトヘプタオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトヘプタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘプタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図11）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、78%であった。
【実施例１２】
【００５１】
【化１９】
【００５２】
〔キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体の合成〕
キシログルカンオリゴ糖(XXXG, 50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、XXXGに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、XXXGに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図12）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロト
ン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、78%であった。
【実施例１３】
【００５３】
〔セロビオサンの単離〕
セロビオース42.8mg (0.125mmol)のD2O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol)を加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により精製し、目的の画分を
得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、セロビオサン30.2mgを得た。収率は75％であった。図13に、生成物の1H NMRを測定した結果を示す。
【実施例１４】
【００５４】
〔マルトサンの単離〕
マルトース一水和物45.0mg (0.125mmol)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトース一水和物に
対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol) を加え、氷水で冷却した。その後、マルトース一水和物に対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により
精製し、目的の画分を得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、マルトサン28.3mgを得た。収率は70％であった。図14に、生成物の1H NMRを測定した結果を示す。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明で無保護糖よりのアンヒドロ糖の簡便な製造方法並びにその生成物を使用し、医薬品、農薬、化粧品、バイオインダストリー、臨床検査、分析、高分子材料などの分野で広範に利用可能である。本発明では、ホルムアミジン誘導体を脱水縮合剤として用いて、アンヒドロ糖を水溶液中における一段階の工程で合成している。得られたアンヒドロ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用であり、また、アンヒドロ糖を糖供与体として得られた生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガン転移、腫瘍化などの研究に有用である。
本発明によるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等、様々な分野に適応できる。例えばルイス酸存在下、チオール化合物を作用させるとチオグリコシドが生成し、当該化合物はオリゴ糖合成における糖供与体として利用可能である。アミン化合物と反応させると、ヌクレオシドが生成し、核酸の合成原料として利用できる。また、アンヒドロ化合物を重合させることも可能であり、硫酸化多糖、リン酸化多糖、エステル化多糖等、多官能性多糖を製造することができる。さらに、高分岐度ポリマーの原料としても用いることが可能であり、ドラックデリバリーシステムの担体として利用可能である。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例１において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図２】実施例２において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図３】実施例３において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図４】実施例４において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図５】実施例５において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図６】実施例６において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図７】実施例７において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図８】実施例８において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図９】実施例９において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１０】実施例１０において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１１】実施例１１において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１２】実施例１２において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１３】実施例１３において得られた、目的物の1H NMRスペクトルである。
【図１４】実施例１４において得られた、目的物の1H NMRスペクトルである。
【図１５】アンヒドロ糖より、チオグリコシド（活性化糖）、ヌクレオシド（核酸合成原料）、高分岐度ポリマー、医薬品合成原料に誘導できることを説明する模式図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中における無保護糖からのアンヒドロ糖の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンヒドロ糖は、糖分子内の２個の水酸基の間で脱水反応が起こり、酸素を含む複素環が形成された無水糖である。アンヒドロ糖としては、グルコース、マンノース、ガラクトースの、それぞれの無水物であるレボグルコサン、マンノサン、ガラクトサン等が挙げられる。その有機合成法として、非特許文献１〔M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962).
"A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909〕には、化合物1を冷ナトリウムメチラートで処理することによってレボグルコサンを得る方法を提示している（反応式(1)）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、当該手法では、グルコースの6位の水酸基を選択的にパラ-トルエンスルホン酸で修飾する必要があり、全工程は非常に煩雑なものであった。
最近ではセルロースなどの多糖から直接アンヒドロ糖を調製する技術が開示されている。例えば、非特許文献２〔P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis
19: 119-129〕によると、セルロースを超臨界アセトン中250℃から340℃で加熱することによってレボグルコサンを得る方法を提示している。また、非特許文献３〔Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials
for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506〕
によると、マイクロ波を与えることによってセルロースを熱分解して得る方法を開示している。さらに、特許文献１（特開2006-28040）によると、ヘキソサンまたはヘキソサンを含む粉末原料を高沸点有機溶媒と共に、原料を均一に懸濁させ、常圧下、190〜300℃の温度に加熱しすることによって単糖のアンヒドロ体を得る方法を提示している。
しかしながらいずれの方法においても、高温高圧に耐えうる特殊な装置が必要であり、また、複数の不純物から目的化合物を分離する操作が不可欠である。従って、純粋な単糖やオリゴ糖から簡便にアンヒドロ化する手法が望まれていた。いずれにせよ、オリゴ糖のアンヒドロ糖を得ることは困難である。既知のアンヒドロ糖の合成方法によっても原理的には製造可能であるが、現在までのところ成功例は少ない。特に、三糖以上での成功例は無く、画期的な手法が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特開2006-28040号公報
【非特許文献１】M. Akagi, , M. Haga, S. Tejima (1962). "A New Synthesis of 1,6-Anhydro-β-D-Glucopyranose (Levoglucosan)." Chemical & Pharmaceutical Bulletin 10(10): 905-909
【非特許文献２】P. Koll, , G. Borchers, J. O. Metzger (1991). "Thermal-Degradation of Chitin and Cellulose." Journal of Analytical and Applied Pyrolysis 19: 119-129
【非特許文献３】Miura, M., H. Kaga, T. Yoshida, K. Ando (2001). "Microwave pyrolysis of cellulosic materials for the production of anhydrosugars." Journal of Wood Science 47(6): 502-506
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のように、従来のアンヒドロ糖の製造方法は、収率が低いこと、製造時に大量の副生成物が出現する等の解決すべき課題が多々あり、オリゴ糖や多糖の実用化には至っていないのが現状であり、安全かつ簡便で、高収率でアンヒドロ糖が得られる製造方法の確立が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはアンヒドロ糖合成法につき鋭意研究の結果、脱水縮合剤としてハロホルムアミジン誘導体を使用して、無保護糖を出発原料として直接アンヒドロ糖を合成できることを見出すことに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明では、次なる態様が提供される。
〔１〕一般式(1):
【化２】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）の糖を一般式(2):
【化３】
（上式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン
原子であり、そしてX-は陰イオンである）
の脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(3):
【化４】
（上式中、R1、R2及びR3は、上記と同様の意味を有するものである）
で示される糖のアンヒドロ体の合成方法。
【０００９】
〔２〕Xが、ハロゲン原子、OH、BF4、またはPF6であり、一般式(1)の糖と一般式(2)の
脱水縮合剤との反応を水を含む溶媒中で行うことを特徴とする上記〔１〕記載の合成方法。
〔３〕一般式(3)の糖のアンヒドロ体において、R1、R2及びR3が、それぞれ同一でも異
なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グ
ルコース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖であることを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕記載の合成方法。
〔４〕一般式(2)の脱水縮合剤が、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピ
ロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリ
ジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾ
トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニ
ウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物からなる群から選択された脱水縮合剤であることを特徴とする上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一記載の合成方法。
【００１０】
〔５〕一般式(4):
【化５】
（上式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、
水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）
で表されるアンヒドロ糖。
〔６〕一般式(4)のアンヒドロ糖において、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異な
っていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グル
コース、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のうちの少なくとも一つは、糖残基であることを特徴とする上記〔５〕記載のアンヒ
ドロ糖。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、余計な有機溶媒を用いることなく、単糖から重合度が100
以上の多糖にいたるまで簡便にそれらのアンヒドロ体を製造することができる。
本発明では、簡便且つ穏和な手法で、そして一段階の工程で、しかも良好な収率で、無保護糖よりアンヒドロ糖を合成でき、長い糖鎖に適用可能で、種々、様々な糖鎖（オリゴ糖鎖及びポリ糖鎖、さらに分岐した糖鎖を含む）を、アンヒドロ糖にでき、それを各種の化合物や糖に対して配糖化できる技術となるので、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途の物質製造に用いられて有用である。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明により、無保護糖を出発原料としてアンヒドロ糖を合成する方法及びそれによって得られた新規化合物、さらに該アンヒドロ糖を出発原料あるいは糖供与体として得られる配糖体の合成法が提供される。本発明を実施することにより、すべての糖においてアンヒドロ糖を製造することが可能になる。
該アンヒドロ糖としては、糖から誘導されたもの、及び／又は、糖供与体として機能する活性を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、無保護糖や無保護糖鎖などを持つ糖から合成されたもので、例えば、上記一般式(3)で示されるアンヒドロ糖が挙
げられる。
一般式(3)で示されるアンヒドロ糖は、次の反応式で示されるようにして、一般式(1)の糖を一般式(2)の脱水縮合剤で処理して製造できる。
【００１３】
【化６】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基(SO3-など)、リン酸残基(PO32-など)、アルキル基、アシル基または糖残
基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたもので、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン原子であり、そしてX-は陰イオンで
ある）
【００１４】
本明細書中、「アルキル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC1-22アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等）等が挙げられ、好ましくは、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル等）が挙げられ、さらに好ましくは、C1-4アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）が挙げられる
。
本明細書中、「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるものであってよく、例えば、置換されていてもよいアルキル基-CO-基、置換されていてもよいアルケニル基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-CO-基、置換されていてもよいアリール基-置換さ
れていてもよいアルキル基又はアルケニル基-CO-基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、糖残基とは糖から誘導されるものを指してよい。本明細書で「糖」とは、糖類、糖質、複合糖質などを含む意味と理解してよく、「糖類」とは、単糖類、単糖類が複数個縮合した小糖類（二糖類、オリゴ糖を含む）、多糖類を指すものである。糖類は、炭素原子とほぼ同数の酸素原子をもつポリヒドロキシアルデヒド、ポリヒドロキシケトン、及びこれらの誘導体（例えば、アミノ基をもつアミノ糖、アルデヒド基又は第一級ヒドロキシ基の部分がカルボキシル基となっているカルボン酸、アルデヒド基やケトン基がヒドロキシ基となっている多価アルコールなど）など、並びに、それらの縮重合体を指すものであってよい。「糖質」とは、糖類を主要な成分としてもつ物質を指すと理解してよく、糖のみから成るものを単純糖質、その他の物質（タンパク質、脂質、合成高分子などを含む）を含むものを複合糖質と考えてよい。
【００１６】
本発明の糖は、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。糖には、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖が包含されてよく、単糖ではグルコース、ガラクトース、マンノースなどが挙げられ、二糖ではマルトース、ラクトース、セロビオース、メリビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、コージビオース、ニゲロース、ソホロースなどが挙げられる。オリゴ糖としては、２個以上の単糖から構成される通常の意味でのオリゴ糖が包含され、通常２〜30個の単糖から構成されるもの、代表的には、２〜20個の単糖から構成されるものが挙げられ、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどから構成されるホモオリゴマー、あるいは、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどの２成分以上より構成されるヘテロオリゴマーが挙げられ、例えば、マルトオリゴ糖、ラクトオリゴ糖、セロオリゴ糖、メリビオオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖などが挙げられる。多糖としては、動物、植物（海藻を含む）、昆虫、微生物など広範囲な生物で見いだされているものが挙げられ、例えば、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、キチン、グリコーゲン、アガロース、イヌリン、マンナン、グルコマンナン、ガラクタンなどが挙げられる。さらに、パルプ、紙、藁、木材、絹、バガス、大豆粕、米、麦などの穀類、根菜類なども包含されてよい。
【００１７】
本発明で糖の修飾物とは、天然に存在するものから単離・精製する過程で修飾されたもの、酵素的に修飾されたもの、化学的に修飾されたもの、微生物を含めて生物学的な手法で修飾されたものであってよく、糖科学の分野で知られた修飾が含まれ、例えば、加水分解、酸化還元、エステル化、アシル化、アミノ化、エーテル化、ニトロ化、脱水反応、配糖化などによる修飾が包含されていてよい。
【００１８】
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」中の「アルキル基」としては、上記と同様なものが挙げられる。「置換されていてもよいアルケニル基」中の「アルケニル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、例えばC2-24アルケニル（例えば
、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等）が挙げられる。「置
換されていてもよいアリール基」中の「アリール基」としては、例えばC6-14アリール（
例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル、3-インデニル、5-フルオレニル等）等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
【００１９】
また、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」及び「置換されていてもよいアリール基」における「アルキル基」、「アルケニル基」及び「アリール基」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換されている場合の「置換基」としては、当該分野で知られた置換基であってよく、例えばオキソ、チオキソ、置換基を有していてもよいイミノ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル（例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等）、C2-6アルキニル
、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（例、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニリル、2-アンスリル等）、C1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル-C1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ（例、フェニ
ルオキシ等）、C7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、メルカプト、C1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ（例、フェニルチオ等）、C7-16アラルキルチオ（例
えば、ベンジルチオ等）、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ等）、モノ-C6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ等）、ジ-C1-6アルキル
アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ-C6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、C3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、C1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、C6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、C7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル等）、C6-14アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル等）、ジ-C1-6アル
キル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル等）、C6-14アリール-カルバモイル（例
、フェニルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、3-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル等）、C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）、C6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）、C1-6アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル等）、C6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィ
ニル等）、ホルミルアミノ、C1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ等）、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ等）、C6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホ
ニルアミノ等）、C1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ等）、C6-14アリー
ル−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ等）、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ等）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、ジメチルカル
バモイルオキシ等）、C6-14アリール-カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし10員芳香族複素環基（例、2-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、4-キノリル、8-キノリル、4-イソキノリル、1-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラ
ニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。ここに挙げられた置換基において「アルキル部」（アルコキシ中のアルキル部を含む）、「アルキレン部」、「アルケニル部」、「アルキニル部」、「アリール部」、及び「複素環部」は、任意に、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その場合の置換基としては上記で説明したような基であってよい。上記「置換基」の説明で「置換基を有していてもよい」場合の置換基は、同様に、上記で説明したような基である。
【００２０】
「R5とR7あるいはR4とR6で環を形成」の場合の「環」としては、R5やR7が結合している窒素原子、あるいは、R4やR6が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、イミダゾリン環、ベンゾイミダゾリン環、ヒドロピリミジン環などであってよい。「R4とR5あるいはR6とR7で環を形成」の場合の「環」としては、R4やR5が結合している窒素原子、あるいは、R6やR7が結合している窒素原子、と一緒になり、さらに酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子を任意に１個又はそれ以上含んでいてよい炭素鎖により形成される５〜７員環であってよく、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環などであってよい。Y
はハロゲン原子で、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などである。
X-は、陰イオンであれば特に限定されるものではないが、適当なXとしては、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、OH、BF4、PF6などが挙げられる。
【００２１】
該ハロホルムアミジニウム誘導体(2)は、対応する尿素誘導体を適当なハロゲン化剤、
例えば、クロル化剤などで処理することにより得られる。該ハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、それらに相当する臭化物などが挙げられる。化合物(2)としては、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物から選択されるものであり、例えば、2-クロロ-1,3-ジメチル
イミダゾリニウムクロライド(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride; DMC)
【００２２】
【化７】
、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-
ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロ
リジニルメチレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-
イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベン
ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドなどが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物(2)を使用しての化合物(3)の合成反応は、糖が溶解するすべての液体で実施可能であるが、望ましくは水で行うのが好ましい。当該合成反応は、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られた溶媒などの媒体中で行うことができる。当該反応は、無溶媒（反応原料が溶媒を兼ねる場合を含んでよい）中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、好適には水性溶媒を使用でき、例えば、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコール、シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエ
ーテル類、例えば、メチルエチルケトン、フルフラール、メチルイソブチルケトン、メシチルオキシド、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル、炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸等の有機酸類、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物、アニリン、N-メチルアニリン等の芳香族アミン類、ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1
〜1:1000の割合で混合して用いてもよい。
【００２４】
当該反応の反応媒体は水ならびに通常使用される有機溶媒が利用可能であるが、水または水を含む有機溶媒が好ましく、アミンを有する塩溶液がより好ましい。また、緩衝能を有する塩水溶液を使用することもできる。緩衝剤としては、当該反応に悪影響を与えない限り、当該分野で知られたものの中から選択することができる。
典型的な場合、当該アミン溶液が示す水素イオン濃度pHは1.0〜13であって、より好ま
しくは7.5〜11の範囲である。また、反応温度は、水溶液が凝固または沸騰しない温度範
囲であれば実施可能であるが、好ましくは0〜50℃、より好ましくは0〜10℃で実施するべきである。添加する糖の濃度は好ましくは1mMから飽和濃度であって、より好ましくは10mM以上で実施することが望まれる。反応時間は、特に限定されず、所望の生成物が得られ
る限り、適宜適切な時間とすることができるが、例えば、1分間〜24時間であってよく、
通常は、15分間〜5時間であってよく、代表的な場合には、15分間〜2時間が挙げられる。脱水縮合剤の量は特に制限は無く、任意の量で実施可能であるが、用いる糖に対して1当
量〜5当量で行うことができ、好ましくは糖に対して3当量加えることが望まれる。アミンの濃度は用いる脱水縮合剤に対して0.1当量〜100当量までであって、より好ましくは1当
量〜4当量で実施することが望ましい。例えば、トリエチルアミンは3当量が適切である。
該アミンとしては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミンのいずれであってもよいが、例えば、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、複素環残基などを有するものが挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては、直鎖であっても分岐鎖のものであってよく、飽和又は不飽和のものであってよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基などが挙げられ、芳香族炭化水素残基としては、単環式のものあるいは二環又はそれ以上が縮合したものであってもよく、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、複素環残基としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子からなる群から選択されたものを１個以上有するものであってよく、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基などが包含されてよく、当該アミンとしては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなども包含されてよい。該アミンの代表的なものとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、n-ブチルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族炭
化水素残基を有する第三級アミン類又はジアミン類が挙げられる。
【００２５】
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により
、単離精製することができる。
本発明で得られた糖のアンヒドロ体(3)の中でも、一般式(4)で表されるアンヒドロ糖（式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素
原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）は、新規なものが包含され、有用性を有している。これらの内、三糖以上のものは、新規であり、有用である。特に、一般式(4)で表
されるアンヒドロ糖（式中、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異なっていてもよく
、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース、ガラク
トース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のうちの少
なくとも一つは、糖残基である）は、新規であり、有用性を有している。
【００２６】
一般式(3)で表されるアンヒドロ糖は、糖供与体として有用である。ここで、置換基R11、R22及びR33は、R1〜R3並びに関連して上記で説明したと同様の基である。本アンヒドロ糖 (4)は、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖鎖を合成する場合の糖供与体として有用であり、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子などの合成用など、様々な用途に用いられて有用である。本発明で得られるアンヒドロ糖としては、レボグルコサン、1,6-アンヒドロガラクトース（ガラクトサン）、セロビオサン、ラクトサン、マルトサン、パノサン、マルトトリオサン、マルトテトラオサン、マルトペンタオサン、マルトヘキサオサン、マルトヘプタオサン、キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体、その他の1,6-アンヒドロオリゴ糖（ラミナリオリゴ糖、セロオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖から誘導されたもの）、多糖（デンプン、セルロース、デキストラン、グリコーゲン、マンナン、ガラクタン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キチン、キトサン、アラビノガラクタンなど）のアンヒドロ体などが挙げられる。
【００２７】
本発明で合成されるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等を含めた様々な分野に利用できる。例えば、図１５に示すように、抗癌剤や抗ウイルス剤などの医薬品合成原料、核酸合成原料、配糖化反応のための活性化糖などを含めた有機化学合成用原料、高分岐度高分子などの医用高分子、生分解性高分子、光学異性体分割剤などの用途に利用できて有用である。
糖受容体としては、当該分野で知られたものが使用でき、適宜、適切なものを選択して使用できる。該糖受容体としては、当該物質の起源、由来によって特に限定されることなく、天然から得られるもの、遺伝子工学的に動物細胞、植物細胞、微生物などにより合成したもの、酵素的に製造されたもの、醗酵により製造されたもの、あるいは人工的に化学合成されたものなどが包含されてよい。それらは、タンパク質、ペプチド、脂質、糖又は糖質、有機化合物、天然又は合成高分子化合物など、さらには、糖タンパク質、糖ペプチド、糖脂質などを含めたものが挙げられる。糖受容体は、単独の物質であっても、混合物であってもよい。
得られた配糖体、すなわち、糖鎖を付加した化合物やオリゴ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用である。生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガ
ン転移、腫瘍化などの研究に有用である。
【００２８】
本発明の技術を使用して、高度にregio- and stereoselective配糖化を行うことができ、また、長い糖鎖にも適用できることから、配糖化のバライエティを高めることが可能であり、新たなオリゴ糖鎖及びポリ糖鎖(oligo- and ploysaccharides)をペプチド、タンパク質、脂質、糖質などに導入することを可能にする。本発明技術で、構造の明らかにされているオリゴ糖鎖などを使用して糖供与体であるアンヒドロ糖を合成できるので、医薬、農薬、化粧品などの様々な分野での応用に利点がある。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２９】
【化８】
【００３０】
〔レボグルコサンの合成〕
グルコース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、グルコースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、グルコースに対して10当量の2-クロロ-1,3-ジメチ
ルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質
としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図１）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。
【実施例２】
【００３１】
【化９】
【００３２】
〔1，6-アンヒドロガラクトースの合成〕
ガラクトース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、ガラクトースに対して30当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、ガラクトースに対して10当量の2-クロロ-1,3-
ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標
準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図２）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、74%であった。
【実施例３】
【００３３】
【化１０】
【００３４】
〔セロビオサンの合成〕
セロビオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図３）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、98%であった。
【実施例４】
【００３５】
【化１１】
【００３６】
〔ラクトサンの合成〕
β-ラクトース(250 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、ラクトースに対して9当量のトリエチル
アミンを加え、氷水で冷却した。その後、ラクトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物
質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図４）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、95%であった。
【実施例５】
【００３７】
【化１２】
【００３８】
〔マルトサンの合成〕
マルトース(250 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトースに対して9当量のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質と
してベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図５）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、92%であった。
【実施例６】
【００３９】
【化１３】
【００４０】
〔パノサンの合成〕
パノース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、パノースに対して9当量のトリエチルアミンを加
え、氷水で冷却した。その後、パノースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベン
ゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図６）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、91%であった。
【実施例７】
【００４１】
【化１４】
【００４２】
〔マルトトリオサンの合成〕
マルトトリオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトトリオースに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトトリオースに対して3当量の2-
クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図７）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、80%であった。
【実施例８】
【００４３】
【化１５】
【００４４】
〔マルトテトラオサンの合成〕
マルトテトラオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトテトラオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトテトラオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図８）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、81%であった。
【実施例９】
【００４５】
【化１６】
【００４６】
〔マルトペンタオサンの合成〕
マルトペンタオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトペンタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトペンタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図９）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、82%であった。
【実施例１０】
【００４７】
【化１７】
【００４８】
〔マルトヘキサオサンの合成〕
マルトヘキサオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトヘキサオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘキサオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図10）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、75%であった。
【実施例１１】
【００４９】
【化１８】
【００５０】
〔マルトヘプタオサンの合成〕
マルトヘプタオース(50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトヘプタオースに対して9当量
のトリエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、マルトヘプタオースに対して3当
量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図11）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム)のo-位のプロトン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロ
トンの積分値から算出したところ、78%であった。
【実施例１２】
【００５１】
【化１９】
【００５２】
〔キシログルカンオリゴ糖のアンヒドロ体の合成〕
キシログルカンオリゴ糖(XXXG, 50 mM)のD2O (0.5ml)溶液に、XXXGに対して9当量のト
リエチルアミンを加え、氷水で冷却した。その後、XXXGに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム クロリド(DMC)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、標準
物質としてベンゼンスルホン酸ナトリウム (9.0mg、0.05mmol)を反応溶液に加え、1H NMRを測定した（図12）。収率を、標準物質(ベンゼンスルホン酸ナトリウム)のo-位のプロト
ン積分値を基準として、生成した1,6-アンヒドロ糖のアノマープロトンの積分値から算出したところ、78%であった。
【実施例１３】
【００５３】
〔セロビオサンの単離〕
セロビオース42.8mg (0.125mmol)のD2O (0.5ml)溶液に、セロビオースに対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol)を加え、氷水で冷却した。その後、セロビオースに対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により精製し、目的の画分を
得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、セロビオサン30.2mgを得た。収率は75％であった。図13に、生成物の1H NMRを測定した結果を示す。
【実施例１４】
【００５４】
〔マルトサンの単離〕
マルトース一水和物45.0mg (0.125mmol)のD2O (0.5ml)溶液に、マルトース一水和物に
対して9当量のトリエチルアミン156μl (1.125mmol) を加え、氷水で冷却した。その後、マルトース一水和物に対して3当量の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC) 63.4mg (0.375mmol)と0℃にて混合し、攪拌した。15分経過後、得られた反応溶液を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒：アセトニトリル/水=10/1→5/1)により
精製し、目的の画分を得た。得られた画分のエバポレート、および凍結乾燥を行い、マルトサン28.3mgを得た。収率は70％であった。図14に、生成物の1H NMRを測定した結果を示す。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明で無保護糖よりのアンヒドロ糖の簡便な製造方法並びにその生成物を使用し、医薬品、農薬、化粧品、バイオインダストリー、臨床検査、分析、高分子材料などの分野で広範に利用可能である。本発明では、ホルムアミジン誘導体を脱水縮合剤として用いて、アンヒドロ糖を水溶液中における一段階の工程で合成している。得られたアンヒドロ糖は、例えば、生理活性オリゴ糖、ドラックデリバリーシステムのキャリア、界面活性剤、糖鎖医薬、糖ペプチド、糖タンパク質、糖鎖高分子など、様々な用途に用いられて有用であり、また、アンヒドロ糖を糖供与体として得られた生成物配糖体は、細胞認識、免疫、細胞分化、細胞移動、受精、成熟、組織形態形成、炎症、創傷治癒、ガン転移、腫瘍化などの研究に有用である。
本発明によるアンヒドロ糖は、医用高分子、酵素活性測定基質、医薬品合成の出発原料等、様々な分野に適応できる。例えばルイス酸存在下、チオール化合物を作用させるとチオグリコシドが生成し、当該化合物はオリゴ糖合成における糖供与体として利用可能である。アミン化合物と反応させると、ヌクレオシドが生成し、核酸の合成原料として利用できる。また、アンヒドロ化合物を重合させることも可能であり、硫酸化多糖、リン酸化多糖、エステル化多糖等、多官能性多糖を製造することができる。さらに、高分岐度ポリマーの原料としても用いることが可能であり、ドラックデリバリーシステムの担体として利用可能である。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例１において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図２】実施例２において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図３】実施例３において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図４】実施例４において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図５】実施例５において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図６】実施例６において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図７】実施例７において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図８】実施例８において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図９】実施例９において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１０】実施例１０において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１１】実施例１１において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１２】実施例１２において得られた、目的物を含む反応液の1H NMRスペクトルである。
【図１３】実施例１３において得られた、目的物の1H NMRスペクトルである。
【図１４】実施例１４において得られた、目的物の1H NMRスペクトルである。
【図１５】アンヒドロ糖より、チオグリコシド（活性化糖）、ヌクレオシド（核酸合成原料）、高分岐度ポリマー、医薬品合成原料に誘導できることを説明する模式図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1):
【化１】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）の糖を一般式(2):
【化２】
（上式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン
原子であり、そしてX-は陰イオンである）
の脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(3):
【化３】
（上式中、R1、R2及びR3は、上記と同様の意味を有するものである）
で示される糖のアンヒドロ体の合成方法。
【請求項２】
Xが、ハロゲン原子、OH、BF4、またはPF6であり、一般式(1)の糖と一般式(2)の脱水縮合
剤との反応を水を含む溶媒中で行うことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
一般式(3)の糖のアンヒドロ体において、R1、R2及びR3が、それぞれ同一でも異なってい
てもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース
、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖であることを特徴とする請求項１又は２記載の合成方法。
【請求項４】
一般式(2)の脱水縮合剤が、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、2-クロロ
-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリジニ
ルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリジニルメ
チレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-
クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物からなる群から選択された脱水縮合剤であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一記載の合成方法。
【請求項５】
一般式(4):
【化４】
（上式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、
水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）
で表されるアンヒドロ糖。
【請求項６】
一般式(4)のアンヒドロ糖において、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース、
ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のう
ちの少なくとも一つは、糖残基であることを特徴とする請求項５記載のアンヒドロ糖。
【請求項１】
一般式(1):
【化１】
（上式中、R1、R2及びR3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）の糖を一般式(2):
【化２】
（上式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選択されたもので、R5とR7あるいはR4とR6で環を形成していてよいし、あるいはR4とR5あるいはR6とR7で環を形成していてよく、Yはハロゲン
原子であり、そしてX-は陰イオンである）
の脱水縮合剤で処理することを特徴とする、一般式(3):
【化３】
（上式中、R1、R2及びR3は、上記と同様の意味を有するものである）
で示される糖のアンヒドロ体の合成方法。
【請求項２】
Xが、ハロゲン原子、OH、BF4、またはPF6であり、一般式(1)の糖と一般式(2)の脱水縮合
剤との反応を水を含む溶媒中で行うことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
一般式(3)の糖のアンヒドロ体において、R1、R2及びR3が、それぞれ同一でも異なってい
てもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース
、ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖であることを特徴とする請求項１又は２記載の合成方法。
【請求項４】
一般式(2)の脱水縮合剤が、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、2-クロロ
-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリジニ
ルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、1-(クロロ-1-ピロリジニルメ
チレン)ピロリジニウムテトラフルオロボラート、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(7-アザベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、(4R,5R)-2-
クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリド、(4S,5S)-2-クロロ-1,3-ジメチル-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリニウムクロリドハロホルムアミジニウム誘導体を包含するアミジン骨格を有する化合物からなる群から選択された脱水縮合剤であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一記載の合成方法。
【請求項５】
一般式(4):
【化４】
（上式中、R11、R22及びR33は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、
水素原子、硫酸残基、リン酸残基、アルキル基、アシル基または糖残基およびそれらの修飾物残基からなる群から選択されたものである）
で表されるアンヒドロ糖。
【請求項６】
一般式(4)のアンヒドロ糖において、R11、R22及びR33が、それぞれ同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、PO32-、SO3-、アルキル基、アシル基、グルコース、
ガラクトース、マンノースを包含する単糖、セロオリゴ糖、ラミナリオリゴ糖、キトオリゴ糖、キシロオリゴ糖を含有するオリゴ糖及び多糖である、但し、R11、R22及びR33のう
ちの少なくとも一つは、糖残基であることを特徴とする請求項５記載のアンヒドロ糖。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２００９−８４１８１（Ｐ２００９−８４１８１Ａ）
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２５４２８１（Ｐ２００７−２５４２８１）
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【Ｆターム（参考）】
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