インスリン組成物および組成物の製造方法
【課題】遷延性の作用特性と高い亜鉛含有量を有するインスリン製剤の提供。
【解決手段】アシル化インスリンを含み、6分子のアシル化インスリン毎に4より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。亜鉛含有量は、6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子であってよい。亜鉛含有量の上限は、インスリンの沈殿を起こし、溶液を懸濁液にする亜鉛含有量である。インスリンはアシル化インスリンであり、例えば即効型インスリンAspB28ヒトインスリンのような更なるインスリンアナログと混合されてもよい。
【解決手段】アシル化インスリンを含み、6分子のアシル化インスリン毎に4より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。亜鉛含有量は、6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子であってよい。亜鉛含有量の上限は、インスリンの沈殿を起こし、溶液を懸濁液にする亜鉛含有量である。インスリンはアシル化インスリンであり、例えば即効型インスリンAspB28ヒトインスリンのような更なるインスリンアナログと混合されてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アシル化インスリンを含み、6分子のアシル化インスリン毎に4より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。
【請求項2】
6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子を含む請求項1に記載の製薬学的組成物。
【請求項3】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.3から約12の亜鉛原子を含む請求項1または2に記載の製薬学的組成物。
【請求項4】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.5から約12の亜鉛原子を含む請求項1ないし3の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項5】
少なくとも85%のアシル化インスリンが、アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体として存在する請求項1ないし4の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項6】
組成物が界面活性剤を含む請求項1ないし5の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項7】
インスリン分子が、
B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくは親インスリン部分のB鎖中のLys残基のε−アミノ基の何れか一方とアミド結合を介して結合しており、かつ、少なくとも一つの遊離カルボン酸基もしくは中性pHで負に荷電する基と;炭素鎖中に約4から約32の炭素原子を有する脂肪酸部分と;アミド結合を介して側鎖中の個々の成分を結合させる一ないしそれ以上の有り得るリンカーと;を含んでなる側鎖
を有する請求項1ないし6の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項8】
側鎖が少なくとも一つの芳香族基を含んでなる請求項1および7に記載の製薬学的組成物。
【請求項9】
側鎖が少なくとも一つの二官能性PEG基を含んでなる請求項1および7に記載の製薬学的組成物。
【請求項10】
インスリン分子が、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式:
−W−X−Y−Z2
[上式中、
Wは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている2、3または4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と連結しており、
Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖;もしくは、
・Xから親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CO−;もしくは
・−CO−N(CH2COOH)CH2CH2CO−であって、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z2は、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
であるが、
ただし、Wが共有結合であってXが−CO−であるならば、Zは−COOHとは異なる]
の側鎖を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項1ないし7の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項11】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のZn2+錯体
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
X4は、
・nが1、2、3、4、5もしくは6である−(CH2)n;
・Rが、水素もしくは−(CH2)p−COOH;−(CH2)p−SO3H;−(CH2)p−PO3H2;−(CH2)p−O−SO3H2;−(CH2)p−O−PO3H2;1又2の−(CH2)p−O−COOH基で置換されたアリーレン;−(CH2)p−テトラゾリルであるNR
{上式中、pは1から6の範囲の整数である};
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは、
・結合
であり;
W1は、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはW1は結合であり;
mは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
X5は、
・−O−;
・
{Rは上記のように定義される};もしくは
・結合
であり;
Y1は、
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、結合もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−
・Rが上記のように定義されるNR;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは
・結合
であり;
Q7は、
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;もしくは
・式
−(CH2)s−Q8−(C6H4)v1−Q9−(CH2)W −Q10−(C6H4)v2−Q11−(CH2)t−Q12−(C6H4)v3−Q13−(CH2)z−
{Q8−Q13は、互いに独立して、O;Sもしくは結合であってよく;s、w、tおよびzは、互いに独立して、s、w、tおよびzの合計が4から22の範囲になるように、0もしくは1から10の整数であり、かつ、v1、v2、およびv3は、互いに独立して、0もしくは1であってよいが、ただし、W1が結合であるならば、Q7は式−(CH2)v4C6H4(CH2)W1−(v4およびw1の合計が6から22の範囲になるように、v4およびw1は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは0である)の二価の炭化水素鎖ではない}
の二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z1は、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−PO3H2;
−O−SO3H;
−O−PO3H2;
−テトラゾリルもしくは
W2が、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−O−W2
であるが;
ただし、W1が結合であり、かつv1、v2およびv3が全て0であり、かつQ8−13が全て結合であれば、Z1はO−W2である]
を有する請求項1ないし8の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項12】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のZn2+錯体
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
それぞれのnは独立して、0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、互いに独立して、
・sが1−20である(CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−もしくは(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−;
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;もしくは、1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・tが1から6の整数である−(CH2)t−もしくは−(CH2OCH2)t−;
・R1およびR2が、互いに独立して、H、−COOH、(CH2)1−6COOHであってよく、かつ、R1およびR2が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、qが1−6である−(CR1R2)q−;
・R3およびR4が、互いに独立して、H、−COOHであってよく、かつ、R3およびR4が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、q1が1−6である−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1−)−、−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1;もしくは
・結合
であってよいが;
ただし、Q1−Q4は異なっており;
X1、X2およびX3は、独立して、
・O;
・結合;もしくは
・
{上式中、
Rは、水素もしくはそれぞれのpが、残りのp'と独立して、1から6の範囲の整数である−(CH2)p−COOH、−(CH2)p−SO3H、−(CH2)p−PO3H2、−(CH2)p−O−SO3H;−(CH2)p−O−PO3H2;もしくは−(CH2)p−テトラゾール−5−イルである}
であり;かつ
Zは、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−OSO3H
−OPO3H2
−PO3H2もしくは
−テトラゾール−5−イル
である]
を有する請求項1ないし7および9の製薬学的組成物。
【請求項13】
親インスリンがdesB30ヒトインスリンアナログである請求項1ないし12の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項14】
即効型インスリンをさらに含む請求項1ないし13の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項15】
少なくとも85%の即効型インスリンが、即効型インスリンヘキサマーもしくは即効型インスリンヘキサマーより低分子量の複合体として存在する請求項1および14項に記載の製薬学的組成物。
【請求項16】
即効型インスリンがAspB28ヒトインスリン、LysB3GluB29ヒトインスリンおよび/またはLysB28ProB29ヒトインスリンである請求項1および14−15に記載の製薬学的組成物。
【請求項17】
6分子のアシル化インスリン毎に約4より多い亜鉛原子を組成物に添加する、アシル化インスリンを含む製薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項18】
6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.3から約12の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項17−18の何れか一項に記載の方法。
【請求項20】
保存料の添加前に、亜鉛を組成物に添加する、請求項17−19に記載の方法。
【請求項21】
保存料の添加後に、亜鉛を組成物に添加する、請求項17−19の何れか一項に記載の方法。
【請求項22】
保存料の添加前に亜鉛の一部を添加し、保存料の添加後に亜鉛の一部を添加する、請求項17−21の何れか一項に記載の方法。
【請求項23】
保存料がフェノールおよび/またはm−クレゾールである、請求項17−22の何れか一項に記載の方法。
【請求項24】
界面活性剤を製薬学的組成物と混合する、請求項17−23の何れか一項に記載の方法。
【請求項25】
アシル化インスリンが、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式:
−W−X−Y−Z2
[上式中、
Wは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている2、3または4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と連結しており、
Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖;もしくは、
・Xから親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CO−;もしくは
・−CO−N(CH2COOH)CH2CH2CO−であって、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z2は、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
であるが、
ただし、Wが共有結合であってXが−CO−であるならば、Zは−COOHとは異なる]
の側鎖を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24の何れか一項に記載の方法。
【請求項26】
アシル化インスリンが、式
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
X4は、
・nが1、2、3、4、5もしくは6である−(CH2)n;
・Rが、水素もしくは−(CH2)p−COOH;−(CH2)p−SO3H;−(CH2)p−PO3H2;−(CH2)p−O−SO3H2;−(CH2)p−O−PO3H2;1又2の−(CH2)p−O−COOH基で置換されたアリーレン;−(CH2)p−テトラゾリルであるNR
{上式中、pは1から6の範囲の整数である};
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは、
・結合
であり;
W1は、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはW1は結合であり;
mは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
X5は、
・−O−;
・
{Rは上記のように定義される};もしくは
・結合
であり;
Y1は、
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、結合もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−
・Rが上記のように定義されるNR;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは
・結合
であり;
Q7は、
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;もしくは
・式
−(CH2)s−Q8−(C6H4)v1−Q9−(CH2)W −Q10−(C6H4)v2−Q11−(CH2)t−Q12−(C6H4)v3−Q13−(CH2)z−
{Q8−Q13は、互いに独立して、O;Sもしくは結合であってよく;s、w、tおよびzは、互いに独立して、s、w、tおよびzの合計が4から22の範囲になるように、0もしくは1から10の整数であり、かつ、v1、v2、およびv3は、互いに独立して、0もしくは1であってよいが、
ただし、W1が結合であるならば、Q7は式−(CH2)v4C6H4(CH2)W1−(v4およびw1の合計が6から22の範囲になるように、v4およびw1は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは0である)の二価の炭化水素鎖ではない}
の二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z1は、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−PO3H2;
O−SO3H;
O−PO3H2;
−テトラゾリルもしくは
W2が、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−O−W2
であるが;
ただし、W1が結合であり、かつv1、v2およびv3が全て0であり、かつQ8−13が全て結合であれば、Z1はO−W2である]
を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24に記載の方法。
【請求項27】
アシル化インスリンが、式
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
それぞれのnは独立して、0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、互いに独立して、
・sが1−20である(CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−もしくは(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−;
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;もしくは、1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・tが1から6の整数である−(CH2)t−もしくは−(CH2OCH2)t−;
・R1およびR2が、互いに独立して、H、−COOH、(CH2)1−6COOHであってよく、かつ、R1およびR2が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、qが1−6である−(CR1R2)q−;
・R3およびR4が、互いに独立して、H、−COOHであってよく、かつ、R3およびR4が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、q1が1−6である−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1−)−、−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1;もしくは
・結合
であってよいが;
ただし、Q1−Q4は異なっており;
X1、X2およびX3は、独立して、
・O;
・結合;もしくは
・
{上式中、
Rは、水素もしくはそれぞれのpが、残りのp'と独立して、1から6の範囲の整数である−(CH2)p−COOH、−(CH2)p−SO3H、−(CH2)p−PO3H2、−(CH2)p−O−SO3H;−(CH2)p−O−PO3H2;もしくは−(CH2)p−テトラゾール−5−イルである}
であり;かつ
Zは、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−OSO3H
−OPO3H2
−PO3H2もしくは
−テトラゾール−5−イル
である]
を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24に記載の方法。
【請求項28】
親インスリンがdesB30ヒトインスリンアナログである請求項17ないし27の何れか一項に記載の方法。
【請求項29】
即効型インスリンを組成物と混合する請求項17ないし28の何れか一項に記載の方法。
【請求項30】
即効型インスリンがAspB28ヒトインスリン、LysB3GluB29ヒトインスリンおよび/またはLysB28ProB29ヒトインスリンである請求項46および80に記載の方法。
【請求項31】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項1−16の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項32】
請求項1−16に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための製薬学的組成物。
【請求項33】
請求項1−16に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に患者に投与することを含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項34】
糖尿病の肺性治療のための、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
1型糖尿病、2型糖尿病および高血糖を引き起こす他の状態の治療において使用するための製薬学的組成物の製造のための、請求項1−16の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項36】
実施例中に記載した組成物。
【請求項1】
アシル化インスリンを含み、6分子のアシル化インスリン毎に4より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。
【請求項2】
6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子を含む請求項1に記載の製薬学的組成物。
【請求項3】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.3から約12の亜鉛原子を含む請求項1または2に記載の製薬学的組成物。
【請求項4】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.5から約12の亜鉛原子を含む請求項1ないし3の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項5】
少なくとも85%のアシル化インスリンが、アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体として存在する請求項1ないし4の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項6】
組成物が界面活性剤を含む請求項1ないし5の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項7】
インスリン分子が、
B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくは親インスリン部分のB鎖中のLys残基のε−アミノ基の何れか一方とアミド結合を介して結合しており、かつ、少なくとも一つの遊離カルボン酸基もしくは中性pHで負に荷電する基と;炭素鎖中に約4から約32の炭素原子を有する脂肪酸部分と;アミド結合を介して側鎖中の個々の成分を結合させる一ないしそれ以上の有り得るリンカーと;を含んでなる側鎖
を有する請求項1ないし6の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項8】
側鎖が少なくとも一つの芳香族基を含んでなる請求項1および7に記載の製薬学的組成物。
【請求項9】
側鎖が少なくとも一つの二官能性PEG基を含んでなる請求項1および7に記載の製薬学的組成物。
【請求項10】
インスリン分子が、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式:
−W−X−Y−Z2
[上式中、
Wは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている2、3または4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と連結しており、
Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖;もしくは、
・Xから親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CO−;もしくは
・−CO−N(CH2COOH)CH2CH2CO−であって、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z2は、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
であるが、
ただし、Wが共有結合であってXが−CO−であるならば、Zは−COOHとは異なる]
の側鎖を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項1ないし7の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項11】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のZn2+錯体
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
X4は、
・nが1、2、3、4、5もしくは6である−(CH2)n;
・Rが、水素もしくは−(CH2)p−COOH;−(CH2)p−SO3H;−(CH2)p−PO3H2;−(CH2)p−O−SO3H2;−(CH2)p−O−PO3H2;1又2の−(CH2)p−O−COOH基で置換されたアリーレン;−(CH2)p−テトラゾリルであるNR
{上式中、pは1から6の範囲の整数である};
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは、
・結合
であり;
W1は、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはW1は結合であり;
mは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
X5は、
・−O−;
・
{Rは上記のように定義される};もしくは
・結合
であり;
Y1は、
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、結合もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−
・Rが上記のように定義されるNR;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは
・結合
であり;
Q7は、
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;もしくは
・式
−(CH2)s−Q8−(C6H4)v1−Q9−(CH2)W −Q10−(C6H4)v2−Q11−(CH2)t−Q12−(C6H4)v3−Q13−(CH2)z−
{Q8−Q13は、互いに独立して、O;Sもしくは結合であってよく;s、w、tおよびzは、互いに独立して、s、w、tおよびzの合計が4から22の範囲になるように、0もしくは1から10の整数であり、かつ、v1、v2、およびv3は、互いに独立して、0もしくは1であってよいが、ただし、W1が結合であるならば、Q7は式−(CH2)v4C6H4(CH2)W1−(v4およびw1の合計が6から22の範囲になるように、v4およびw1は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは0である)の二価の炭化水素鎖ではない}
の二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z1は、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−PO3H2;
−O−SO3H;
−O−PO3H2;
−テトラゾリルもしくは
W2が、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−O−W2
であるが;
ただし、W1が結合であり、かつv1、v2およびv3が全て0であり、かつQ8−13が全て結合であれば、Z1はO−W2である]
を有する請求項1ないし8の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項12】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のZn2+錯体
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
それぞれのnは独立して、0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、互いに独立して、
・sが1−20である(CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−もしくは(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−;
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;もしくは、1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・tが1から6の整数である−(CH2)t−もしくは−(CH2OCH2)t−;
・R1およびR2が、互いに独立して、H、−COOH、(CH2)1−6COOHであってよく、かつ、R1およびR2が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、qが1−6である−(CR1R2)q−;
・R3およびR4が、互いに独立して、H、−COOHであってよく、かつ、R3およびR4が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、q1が1−6である−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1−)−、−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1;もしくは
・結合
であってよいが;
ただし、Q1−Q4は異なっており;
X1、X2およびX3は、独立して、
・O;
・結合;もしくは
・
{上式中、
Rは、水素もしくはそれぞれのpが、残りのp'と独立して、1から6の範囲の整数である−(CH2)p−COOH、−(CH2)p−SO3H、−(CH2)p−PO3H2、−(CH2)p−O−SO3H;−(CH2)p−O−PO3H2;もしくは−(CH2)p−テトラゾール−5−イルである}
であり;かつ
Zは、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−OSO3H
−OPO3H2
−PO3H2もしくは
−テトラゾール−5−イル
である]
を有する請求項1ないし7および9の製薬学的組成物。
【請求項13】
親インスリンがdesB30ヒトインスリンアナログである請求項1ないし12の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項14】
即効型インスリンをさらに含む請求項1ないし13の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項15】
少なくとも85%の即効型インスリンが、即効型インスリンヘキサマーもしくは即効型インスリンヘキサマーより低分子量の複合体として存在する請求項1および14項に記載の製薬学的組成物。
【請求項16】
即効型インスリンがAspB28ヒトインスリン、LysB3GluB29ヒトインスリンおよび/またはLysB28ProB29ヒトインスリンである請求項1および14−15に記載の製薬学的組成物。
【請求項17】
6分子のアシル化インスリン毎に約4より多い亜鉛原子を組成物に添加する、アシル化インスリンを含む製薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項18】
6分子のアシル化インスリン毎に最大約12の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
6分子のアシル化インスリン毎に約4.3から約12の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項17−18の何れか一項に記載の方法。
【請求項20】
保存料の添加前に、亜鉛を組成物に添加する、請求項17−19に記載の方法。
【請求項21】
保存料の添加後に、亜鉛を組成物に添加する、請求項17−19の何れか一項に記載の方法。
【請求項22】
保存料の添加前に亜鉛の一部を添加し、保存料の添加後に亜鉛の一部を添加する、請求項17−21の何れか一項に記載の方法。
【請求項23】
保存料がフェノールおよび/またはm−クレゾールである、請求項17−22の何れか一項に記載の方法。
【請求項24】
界面活性剤を製薬学的組成物と混合する、請求項17−23の何れか一項に記載の方法。
【請求項25】
アシル化インスリンが、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式:
−W−X−Y−Z2
[上式中、
Wは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている2、3または4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と連結しており、
Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖;もしくは、
・Xから親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−CO−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CO−N(CH2CH2COOH)CH2CO−;もしくは
・−CO−N(CH2COOH)CH2CH2CO−であって、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z2は、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
であるが、
ただし、Wが共有結合であってXが−CO−であるならば、Zは−COOHとは異なる]
の側鎖を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24の何れか一項に記載の方法。
【請求項26】
アシル化インスリンが、式
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
X4は、
・nが1、2、3、4、5もしくは6である−(CH2)n;
・Rが、水素もしくは−(CH2)p−COOH;−(CH2)p−SO3H;−(CH2)p−PO3H2;−(CH2)p−O−SO3H2;−(CH2)p−O−PO3H2;1又2の−(CH2)p−O−COOH基で置換されたアリーレン;−(CH2)p−テトラゾリルであるNR
{上式中、pは1から6の範囲の整数である};
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは、
・結合
であり;
W1は、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはW1は結合であり;
mは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
X5は、
・−O−;
・
{Rは上記のように定義される};もしくは
・結合
であり;
Y1は、
・R1およびR2は、互いに独立し、それぞれのqの値からも独立して、H、−COOH、結合もしくはOHであってよく、qは1−6であり、Rは上記のように定義される−(CR1R2)q−NR−CO−
・Rが上記のように定義されるNR;
・R3およびR4は、互いに独立し、それぞれのq1の値からも独立して、H、−COOH、もしくはOHであってよく、q1は1−6であり、Rは上記のように定義される−((CR3R4)q1−NR−CO)2−4−;もしくは
・結合
であり;
Q7は、
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;もしくは
・式
−(CH2)s−Q8−(C6H4)v1−Q9−(CH2)W −Q10−(C6H4)v2−Q11−(CH2)t−Q12−(C6H4)v3−Q13−(CH2)z−
{Q8−Q13は、互いに独立して、O;Sもしくは結合であってよく;s、w、tおよびzは、互いに独立して、s、w、tおよびzの合計が4から22の範囲になるように、0もしくは1から10の整数であり、かつ、v1、v2、およびv3は、互いに独立して、0もしくは1であってよいが、
ただし、W1が結合であるならば、Q7は式−(CH2)v4C6H4(CH2)W1−(v4およびw1の合計が6から22の範囲になるように、v4およびw1は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは0である)の二価の炭化水素鎖ではない}
の二価の炭化水素鎖
であり;かつ、
Z1は、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−PO3H2;
O−SO3H;
O−PO3H2;
−テトラゾリルもしくは
W2が、−COOH、−SO3H、および−PO3H2およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−O−W2
であるが;
ただし、W1が結合であり、かつv1、v2およびv3が全て0であり、かつQ8−13が全て結合であれば、Z1はO−W2である]
を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24に記載の方法。
【請求項27】
アシル化インスリンが、式
[上式中、
Insは、B鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のCO−基と結合している親インスリン部分であり;
それぞれのnは独立して、0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、互いに独立して、
・sが1−20である(CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2CH2CH2O)s−;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−もしくは(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s−;
・rが4から22の整数である−(CH2)r−;もしくは、1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に4から22の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・tが1から6の整数である−(CH2)t−もしくは−(CH2OCH2)t−;
・R1およびR2が、互いに独立して、H、−COOH、(CH2)1−6COOHであってよく、かつ、R1およびR2が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、qが1−6である−(CR1R2)q−;
・R3およびR4が、互いに独立して、H、−COOHであってよく、かつ、R3およびR4が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、q1が1−6である−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1−)−、−((CR3R4)q1)1−(NHCO−(CR3R4)q1−CONH)1−2−((CR3R4)q1)1もしくは−((CR3R4)q1)1−(CONH−(CR3R4)q1−NHCO)1−2−((CR3R4)q1)1;もしくは
・結合
であってよいが;
ただし、Q1−Q4は異なっており;
X1、X2およびX3は、独立して、
・O;
・結合;もしくは
・
{上式中、
Rは、水素もしくはそれぞれのpが、残りのp'と独立して、1から6の範囲の整数である−(CH2)p−COOH、−(CH2)p−SO3H、−(CH2)p−PO3H2、−(CH2)p−O−SO3H;−(CH2)p−O−PO3H2;もしくは−(CH2)p−テトラゾール−5−イルである}
であり;かつ
Zは、
−COOH;
−CO−Asp;
−CO−Glu;
−CO−Gly;
−CO−Sar;
−CH(COOH)2;
−N(CH2COOH)2;
−SO3H
−OSO3H
−OPO3H2
−PO3H2もしくは
−テトラゾール−5−イル
である]
を有するもの、およびその任意のZn2+錯体である、請求項17ないし24に記載の方法。
【請求項28】
親インスリンがdesB30ヒトインスリンアナログである請求項17ないし27の何れか一項に記載の方法。
【請求項29】
即効型インスリンを組成物と混合する請求項17ないし28の何れか一項に記載の方法。
【請求項30】
即効型インスリンがAspB28ヒトインスリン、LysB3GluB29ヒトインスリンおよび/またはLysB28ProB29ヒトインスリンである請求項46および80に記載の方法。
【請求項31】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項1−16の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項32】
請求項1−16に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための製薬学的組成物。
【請求項33】
請求項1−16に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に患者に投与することを含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項34】
糖尿病の肺性治療のための、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
1型糖尿病、2型糖尿病および高血糖を引き起こす他の状態の治療において使用するための製薬学的組成物の製造のための、請求項1−16の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項36】
実施例中に記載した組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【公開番号】特開2011−6428(P2011−6428A)
【公開日】平成23年1月13日(2011.1.13)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2010−174030(P2010−174030)
【出願日】平成22年8月2日(2010.8.2)
【分割の表示】特願2008−547953(P2008−547953)の分割
【原出願日】平成18年12月21日(2006.12.21)
【出願人】(596113096)ノボ・ノルデイスク・エー/エス (241)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年1月13日(2011.1.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−174030(P2010−174030)
【出願日】平成22年8月2日(2010.8.2)
【分割の表示】特願2008−547953(P2008−547953)の分割
【原出願日】平成18年12月21日(2006.12.21)
【出願人】(596113096)ノボ・ノルデイスク・エー/エス (241)
【Fターム(参考)】
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