エパルレスタット製造法
【課題】 本発明の目的は、高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することにある。
【解決手段】 エパルレスタットを、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことにより、高品質の下式Ｉで表されるエパルレスタット（化学名：５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を安定的に製造することができる。
【化１】
【解決手段】 エパルレスタットを、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことにより、高品質の下式Ｉで表されるエパルレスタット（化学名：５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を安定的に製造することができる。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドース還元酵素阻害作用によって特徴づけられる、治療学的に有用な下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［１Ｚ，２Ｅ］−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エパルレスタットは、糖尿病性抹消神経障害を改善する作用があり、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の極めて少ない原薬を製造する必要がある。本発明者らは、不純物が極めて少ない高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することを課題とした。
【０００３】
エパルレスタットに光を照射すると、環化反応によって式IVで示される二量体が生成することが知られている。特許文献１では、光照射に対し二量体が生成し難い新規結晶型のエパルレスタットが開示されている。しかし、光が照射されると二量体が生成することに変わりはなく、二量体の生成を防ぐ対策として決定的とはいえない。また、特許文献２に開示されたエパルレスタットの製造法には、光照射に関する二量体の増加やその対策に関する記述は存在しない。
【特許文献１】特許第３５５７００９号
【特許文献２】特公昭６３−０２４９７４号
【０００４】
【化２】
【０００５】
エパルレスタット原薬製造における精製工程以降および、エパルレスタット製剤の工業的製造においては、エパルレスタットに対し光が照射されない環境で取り扱うことが望ましい。本発明者らが作業面１０ルクス以下の暗室下で製造を実施した結果、二量体のきわめて少ないエパルレスタットを得ることができた。しかしながら、労働安全衛生法にて推奨される作業面の照度は、３００ルクス以上（精密な作業の場合)であることから、作業員による暗室下での製造作業は許容し得るものではない。一方、設備を自動化することによって暗室下での製造作業が可能となるが、設備導入によるコストの大幅な増加は不可避であり、より安価で簡便な対策が望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法について鋭意検討した結果、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光することにより、労働安全衛生法にて推奨される照度を維持しながら高品質で安定的にエパルレスタットを製造できることを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は以下の手段により達成される。
（１）
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタット及び、エパルレスタット塩の製造法。
【化１】
（２）
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタットを含む製剤の製造法。
（３）
フィルターを使って波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気に調整することを特徴とする（１）または（２）に記載の製造法。
（４）
建物内の採光箇所からの光を遮蔽し、照明器具をフィルターで覆うことによって、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気に調整することを特徴とする（１）または（２）に記載の製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、工業的生産規模において、高品質のエパルレスタットを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明者らは、光の波長領域と二量体の生成量の関係に着目し、分光劣化試験機を用いて以下の実験を行った。暗室にて、エパルレスタット結晶と臭化カリウムをメノウ乳鉢で混合粉砕し、錠剤成型器で加圧し成型した。これらを分光劣化試験機に挿入し、２３０〜７００ｎｍの範囲から選んだ１０種の波長（２３０、２８０、３３０、３９０、４４０、４９０、５４０、５９０、６５０、７００ｎｍ）の光を１日間錠剤に照射した。照射後錠剤を試験機から取り出し、暗室にて移動相に溶解し、液体クロマトグラフ法により測定した。その結果、図１に示すとおり、２３０ｎｍから波長が長くなるにつれて二量体の生成量が増加し、４９０ｎｍで最大となり、５４０ｎｍ以上の波長で二量体の生成量は減少し、５９０ｎｍ以上では生成量が極めて少ないことを見出した。
分光劣化試験機の試験結果を図１に示した。
【００１０】
上記結果を元に鋭意検討を重ねた結果、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光することにより、安全に作業できる照度を確保した環境下で、二量体の生成を伴わない高品質のエパルレスタットを製造する方法を確立した。
【００１１】
本発明の対象となるエパルレスタット、及びエパルレスタット塩の形態は、結晶性の固体であり、合成反応により溶媒中で生成した固体、再結晶精製による結晶析出時の懸濁液中の固体、あるいは医薬品に適用するために加工された内服用固形剤に含まれる固体についても本発明の対象である。
【００１２】
上記内服用固形剤の種類については、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が含まれる。内服用固形剤は、適当な担体（セルロース、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、グルタミン酸等）とエパルレスタットを混合し、一般的な手法によって製剤化することにより得られる。
【００１３】
エパルレスタットは、粉末Ｘ線回折等で区別できる２種の結晶型が知られている(特許文献１)。光に対する反応性の差はあるものの、いずれの結晶型でも光照射による二量体が生成することから、２種の結晶型の両方とも本発明の対象である。
【００１４】
エパルレスタットは式IIで表わされるα−メチルシンナムアルデヒドと式IIIで表わされる３−カルボキシメチルロダニンを縮合させて得ることができる。
【化３】
【化４】
【００１５】
エパルレスタットを、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にある屋内で取り扱うことが本発明の要件である。遮光する手段として、通常の照明にフィルターを取り付ける方法や、特定の波長を遮光する機能を備えた照明装置を用いる方法などが考えられる。既存の設備が利用可能であることから、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターを取り付ける方法が好適に採用される。
【００１６】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターは、化学的、物理的に安定な物質から成るものを用いることが好ましい。例えば、ガラス製や樹脂製のフィルターが好適に用いられる。フィルターは、蛍光灯等の発光体に直に貼り付けてもよいし、離して取り付けてもよい。フィルターに要求される性能は、波長２００〜５７０ｎｍの光の透過率０．５％以下が好ましく、さらに好ましくは０．２％以下である。
【００１７】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターを透過した光が結晶に照射される場所の照度は、３００ルクス以上を確保することが可能である。照度を調節する方法は特に限定されず、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターとそれ以外の遮光用具を合わせて使用することができる。労働安全衛生上において精密な作業に適合する照度とされる３００ルクスを達成され、安全に作業することが可能である。
【００１８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。また、特別の記載がない限り、操作は暗室にて行った。
【００１９】
実施例における液体クロマトグラフ測定は、下記条件にて実施した。
装置：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａ（移動相送液用ポンプ）、ＳＰＤ−Ｍ６Ａ（検出器)
カラム：オクタデシル基を有するシリカゲル担体を充填した ４．６×１５０ｍｍのステンレス製カラム
移動相：アセトニトリル／リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）＝３５／６５
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２８０ｎｍ
温度：４０℃付近の一定温度
【００２０】
照度は、（株）トプコンテクノハウス社製 照度計（ＩＭ−２Ｄ）を用い測定した。
【００２１】
実施例に用いた遮光用フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）の透過率を測定し、図２に測定結果を、図３に５００〜５８０ｎｍ部分を拡大した図を示した。図３より、波長５７０ｎｍの透過率は０．２％以下であることから、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターとして適している。
【００２２】
参考例
エパルレスタットの製造
外部の光を遮光し、照明装置に遮光用フィルターを貼りつけた実験用フード付実験台（照明の光源から台上までの距離１２０ｃｍ、台上の照度１２０ルクス）で、１０Ｌ反応容器に３−カルボキシメチルロダニン６５５ｇ、α−メチルシンナムアルデヒド５９０ｇ、トリエチルアミン３４５ｇ、メタノール２４６０ｇを加え、４時間還留した。水を添加後室温まで冷却させた。析出した結晶をろ過しケーキを水で洗浄して、エパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶１４１２ｇを得た。含水率１．８重量％。得られた湿結晶を液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は１００：０．０２（エパルレスタット：二量体）であった。
【００２３】
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、３５％塩酸６８．６ｇを加え攪拌した中に、エパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶９１．５ｇを６分割して１５分間隔で投入した。添加には、最初の投入から７０分を要した。添加終了後室温で１０分攪拌を続けた。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６６．５ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６４．２ｇを得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０１未満（エパルレスタット：二量体）であった。二量体は検出されたが、極めて微量であった。
【００２４】
実施例１
３００ｍｌ反応容器に参考例１で得られたエパルレスタット６ｇとエタノール１８０ｍｌを加え、８０℃のオイル浴で加温しながら攪拌し、溶解を確認後室温まで冷却しエパルレスタット結晶を析出させた。このエパルレスタット結晶の懸濁液にフラスコの試料投入口（直径３ｃｍ）を開けて、ここから液面に遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、光源からの距離を液面で照度５００ルクスになるように調節して１時間照射した。結晶を濾過し、エパルレスタット結晶を得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、二量体は検出されなかった。この結果から、エパルレスタットをエタノールから再結晶法により精製する際、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光すれば、二量体が増加しないことがわかった。
【００２５】
比較例１
照度２３０ルクスの実験台上で、以下の操作を行った。３００ｍｌ反応容器に参考例１で得られたエパルレスタット６ｇとエタノール１８０ｍｌを加え、８０℃のオイル浴で加温しながら攪拌し、溶解を確認後室温まで冷却しエパルレスタット結晶を析出させた。反応容器を暗室に移して結晶を濾過し、エパルレスタット結晶４．６ｇを得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０８（エパルレスタット：二量体）であった。２００〜５７０ｎｍの光を遮光しない場合には、再結晶精製による二量体減少量よりもエパルレスタットの二量化反応による二量体の増加量が多いことが示された。
【００２６】
実施例２
実施例１で得られたエパルレスタット３ｇをシャーレ上に広げ、遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン（ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で１６時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０１未満（エパルレスタット：二量体）であった。この結果から、２００〜５７０ｎｍの光を遮光した照度５００ルクスの環境においては、二量体は増加しないことが示された。
【００２７】
比較例２
実施例１で得られたエパルレスタット３ｇをシャーレ上に広げ、蛍光灯の光を結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で５時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．８６（エパルレスタット：二量体）であった。実施例２と比較して、同一照度であっても波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光しないと二量体が多く生成することが示された。
【００２８】
実施例３
参考例で得られたエパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶を乾燥し、３ｇをシャーレ上に広げ、遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン（ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で１６時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０２未満（エパルレスタット：二量体）であった。この結果から、２００〜５７０ｎｍの光を遮光した照度５００ルクスの環境においては、二量体は増加しないことが示された。
【００２９】
比較例３
参考例で得られたエパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶を乾燥し、３ｇをシャーレ上に広げ、蛍光灯の光を結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で５時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：１．０９（エパルレスタット：二量体）であった。エパルレスタットのトリエチルアミン塩は波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光しないと二量体が多く生成することが示された。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】分光劣化試験機による試験結果を示す図である。
【図２】遮光用フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）の透過率測定結果を示す図である。
【図３】図２の５００〜５８０ｎｍ部分を拡大した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドース還元酵素阻害作用によって特徴づけられる、治療学的に有用な下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［１Ｚ，２Ｅ］−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エパルレスタットは、糖尿病性抹消神経障害を改善する作用があり、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の極めて少ない原薬を製造する必要がある。本発明者らは、不純物が極めて少ない高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することを課題とした。
【０００３】
エパルレスタットに光を照射すると、環化反応によって式IVで示される二量体が生成することが知られている。特許文献１では、光照射に対し二量体が生成し難い新規結晶型のエパルレスタットが開示されている。しかし、光が照射されると二量体が生成することに変わりはなく、二量体の生成を防ぐ対策として決定的とはいえない。また、特許文献２に開示されたエパルレスタットの製造法には、光照射に関する二量体の増加やその対策に関する記述は存在しない。
【特許文献１】特許第３５５７００９号
【特許文献２】特公昭６３−０２４９７４号
【０００４】
【化２】
【０００５】
エパルレスタット原薬製造における精製工程以降および、エパルレスタット製剤の工業的製造においては、エパルレスタットに対し光が照射されない環境で取り扱うことが望ましい。本発明者らが作業面１０ルクス以下の暗室下で製造を実施した結果、二量体のきわめて少ないエパルレスタットを得ることができた。しかしながら、労働安全衛生法にて推奨される作業面の照度は、３００ルクス以上（精密な作業の場合)であることから、作業員による暗室下での製造作業は許容し得るものではない。一方、設備を自動化することによって暗室下での製造作業が可能となるが、設備導入によるコストの大幅な増加は不可避であり、より安価で簡便な対策が望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法について鋭意検討した結果、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光することにより、労働安全衛生法にて推奨される照度を維持しながら高品質で安定的にエパルレスタットを製造できることを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は以下の手段により達成される。
（１）
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタット及び、エパルレスタット塩の製造法。
【化１】
（２）
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタットを含む製剤の製造法。
（３）
フィルターを使って波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気に調整することを特徴とする（１）または（２）に記載の製造法。
（４）
建物内の採光箇所からの光を遮蔽し、照明器具をフィルターで覆うことによって、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気に調整することを特徴とする（１）または（２）に記載の製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、工業的生産規模において、高品質のエパルレスタットを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明者らは、光の波長領域と二量体の生成量の関係に着目し、分光劣化試験機を用いて以下の実験を行った。暗室にて、エパルレスタット結晶と臭化カリウムをメノウ乳鉢で混合粉砕し、錠剤成型器で加圧し成型した。これらを分光劣化試験機に挿入し、２３０〜７００ｎｍの範囲から選んだ１０種の波長（２３０、２８０、３３０、３９０、４４０、４９０、５４０、５９０、６５０、７００ｎｍ）の光を１日間錠剤に照射した。照射後錠剤を試験機から取り出し、暗室にて移動相に溶解し、液体クロマトグラフ法により測定した。その結果、図１に示すとおり、２３０ｎｍから波長が長くなるにつれて二量体の生成量が増加し、４９０ｎｍで最大となり、５４０ｎｍ以上の波長で二量体の生成量は減少し、５９０ｎｍ以上では生成量が極めて少ないことを見出した。
分光劣化試験機の試験結果を図１に示した。
【００１０】
上記結果を元に鋭意検討を重ねた結果、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光することにより、安全に作業できる照度を確保した環境下で、二量体の生成を伴わない高品質のエパルレスタットを製造する方法を確立した。
【００１１】
本発明の対象となるエパルレスタット、及びエパルレスタット塩の形態は、結晶性の固体であり、合成反応により溶媒中で生成した固体、再結晶精製による結晶析出時の懸濁液中の固体、あるいは医薬品に適用するために加工された内服用固形剤に含まれる固体についても本発明の対象である。
【００１２】
上記内服用固形剤の種類については、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が含まれる。内服用固形剤は、適当な担体（セルロース、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、グルタミン酸等）とエパルレスタットを混合し、一般的な手法によって製剤化することにより得られる。
【００１３】
エパルレスタットは、粉末Ｘ線回折等で区別できる２種の結晶型が知られている(特許文献１)。光に対する反応性の差はあるものの、いずれの結晶型でも光照射による二量体が生成することから、２種の結晶型の両方とも本発明の対象である。
【００１４】
エパルレスタットは式IIで表わされるα−メチルシンナムアルデヒドと式IIIで表わされる３−カルボキシメチルロダニンを縮合させて得ることができる。
【化３】
【化４】
【００１５】
エパルレスタットを、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にある屋内で取り扱うことが本発明の要件である。遮光する手段として、通常の照明にフィルターを取り付ける方法や、特定の波長を遮光する機能を備えた照明装置を用いる方法などが考えられる。既存の設備が利用可能であることから、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターを取り付ける方法が好適に採用される。
【００１６】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターは、化学的、物理的に安定な物質から成るものを用いることが好ましい。例えば、ガラス製や樹脂製のフィルターが好適に用いられる。フィルターは、蛍光灯等の発光体に直に貼り付けてもよいし、離して取り付けてもよい。フィルターに要求される性能は、波長２００〜５７０ｎｍの光の透過率０．５％以下が好ましく、さらに好ましくは０．２％以下である。
【００１７】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターを透過した光が結晶に照射される場所の照度は、３００ルクス以上を確保することが可能である。照度を調節する方法は特に限定されず、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターとそれ以外の遮光用具を合わせて使用することができる。労働安全衛生上において精密な作業に適合する照度とされる３００ルクスを達成され、安全に作業することが可能である。
【００１８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。また、特別の記載がない限り、操作は暗室にて行った。
【００１９】
実施例における液体クロマトグラフ測定は、下記条件にて実施した。
装置：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａ（移動相送液用ポンプ）、ＳＰＤ−Ｍ６Ａ（検出器)
カラム：オクタデシル基を有するシリカゲル担体を充填した ４．６×１５０ｍｍのステンレス製カラム
移動相：アセトニトリル／リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）＝３５／６５
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２８０ｎｍ
温度：４０℃付近の一定温度
【００２０】
照度は、（株）トプコンテクノハウス社製 照度計（ＩＭ−２Ｄ）を用い測定した。
【００２１】
実施例に用いた遮光用フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）の透過率を測定し、図２に測定結果を、図３に５００〜５８０ｎｍ部分を拡大した図を示した。図３より、波長５７０ｎｍの透過率は０．２％以下であることから、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光するフィルターとして適している。
【００２２】
参考例
エパルレスタットの製造
外部の光を遮光し、照明装置に遮光用フィルターを貼りつけた実験用フード付実験台（照明の光源から台上までの距離１２０ｃｍ、台上の照度１２０ルクス）で、１０Ｌ反応容器に３−カルボキシメチルロダニン６５５ｇ、α−メチルシンナムアルデヒド５９０ｇ、トリエチルアミン３４５ｇ、メタノール２４６０ｇを加え、４時間還留した。水を添加後室温まで冷却させた。析出した結晶をろ過しケーキを水で洗浄して、エパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶１４１２ｇを得た。含水率１．８重量％。得られた湿結晶を液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は１００：０．０２（エパルレスタット：二量体）であった。
【００２３】
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、３５％塩酸６８．６ｇを加え攪拌した中に、エパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶９１．５ｇを６分割して１５分間隔で投入した。添加には、最初の投入から７０分を要した。添加終了後室温で１０分攪拌を続けた。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６６．５ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６４．２ｇを得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０１未満（エパルレスタット：二量体）であった。二量体は検出されたが、極めて微量であった。
【００２４】
実施例１
３００ｍｌ反応容器に参考例１で得られたエパルレスタット６ｇとエタノール１８０ｍｌを加え、８０℃のオイル浴で加温しながら攪拌し、溶解を確認後室温まで冷却しエパルレスタット結晶を析出させた。このエパルレスタット結晶の懸濁液にフラスコの試料投入口（直径３ｃｍ）を開けて、ここから液面に遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、光源からの距離を液面で照度５００ルクスになるように調節して１時間照射した。結晶を濾過し、エパルレスタット結晶を得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、二量体は検出されなかった。この結果から、エパルレスタットをエタノールから再結晶法により精製する際、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光すれば、二量体が増加しないことがわかった。
【００２５】
比較例１
照度２３０ルクスの実験台上で、以下の操作を行った。３００ｍｌ反応容器に参考例１で得られたエパルレスタット６ｇとエタノール１８０ｍｌを加え、８０℃のオイル浴で加温しながら攪拌し、溶解を確認後室温まで冷却しエパルレスタット結晶を析出させた。反応容器を暗室に移して結晶を濾過し、エパルレスタット結晶４．６ｇを得た。得られたエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０８（エパルレスタット：二量体）であった。２００〜５７０ｎｍの光を遮光しない場合には、再結晶精製による二量体減少量よりもエパルレスタットの二量化反応による二量体の増加量が多いことが示された。
【００２６】
実施例２
実施例１で得られたエパルレスタット３ｇをシャーレ上に広げ、遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン（ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で１６時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０１未満（エパルレスタット：二量体）であった。この結果から、２００〜５７０ｎｍの光を遮光した照度５００ルクスの環境においては、二量体は増加しないことが示された。
【００２７】
比較例２
実施例１で得られたエパルレスタット３ｇをシャーレ上に広げ、蛍光灯の光を結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で５時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．８６（エパルレスタット：二量体）であった。実施例２と比較して、同一照度であっても波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光しないと二量体が多く生成することが示された。
【００２８】
実施例３
参考例で得られたエパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶を乾燥し、３ｇをシャーレ上に広げ、遮光用赤色フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン（ＹＬ−６００アルゴン）を通した蛍光灯の光を、結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で１６時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：０．０２未満（エパルレスタット：二量体）であった。この結果から、２００〜５７０ｎｍの光を遮光した照度５００ルクスの環境においては、二量体は増加しないことが示された。
【００２９】
比較例３
参考例で得られたエパルレスタットのトリエチルアミン塩湿結晶を乾燥し、３ｇをシャーレ上に広げ、蛍光灯の光を結晶までの距離を調節して照度５００ルクスとした状態で５時間照射した。照射後のエパルレスタットを液体クロマトグラフ測定した結果、エパルレスタットのピーク面積に対する二量体の面積比は １００：１．０９（エパルレスタット：二量体）であった。エパルレスタットのトリエチルアミン塩は波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光しないと二量体が多く生成することが示された。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】分光劣化試験機による試験結果を示す図である。
【図２】遮光用フィルター（山本光学株式会社製レーザー光用遮光カーテン、製品名ＹＬ−６００アルゴン）の透過率測定結果を示す図である。
【図３】図２の５００〜５８０ｎｍ部分を拡大した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタット及びエパルレスタット塩の製造法。
【化１】
【請求項２】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタットを含む製剤の製造法。
【請求項３】
フィルターを使って波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気を調整することを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
建物内の採光箇所からの光を遮蔽し、照明器具をフィルターで覆うことによって、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気を調整することを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項１】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタット及びエパルレスタット塩の製造法。
【化１】
【請求項２】
波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて扱うことを特徴とする式Ｉで表わされるエパルレスタットを含む製剤の製造法。
【請求項３】
フィルターを使って波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気を調整することを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
建物内の採光箇所からの光を遮蔽し、照明器具をフィルターで覆うことによって、波長２００〜５７０ｎｍの光を遮光した雰囲気を調整することを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２９７１７（Ｐ２００９−２９７１７Ａ）
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９２５２３（Ｐ２００７−１９２５２３）
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル (11)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]