オメガ−３脂肪酸による心房細動の予防および治療
本発明は、一般に、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸を使用する、対象体における心房細動の治療および予防方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、負荷投与量、次いで、維持量のオメガ−３脂肪酸を用いる、対象体における心房細動の治療および予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動は、ヒトにおける最も一般的な心不整脈の一種であり、心調律障害に関する入院数の約３分の１を占める。米国では２００万〜３００万人がこの症状を持っていると推定され、診断および治療に数十億ドルが費やされている。加えて、毎年５０万件の新しいケースが診断されている。
【０００３】
心房細動は、心臓における異常な放電によって生じる急速な非協調性収縮を特徴とする心房の調律障害である。これにより、心房が血液を心室へ送り込む能力の低下が起こり、しばしば、心房のいくつかの部分で血液の貯留が生じる。血液の停滞は血餅の形成を引き起こすことがあり、その後、該血餅は血管を通って移動し、閉塞を引き起こすことがある。心房細動は、脳卒中および心室性不整脈のリスク、ペースメーカー療法の必要性、ならびに有害な恐れのある薬物の使用を増加させることがある。
【０００４】
心房細動患者のほとんどは、高血圧、冠動脈疾患または心臓弁もしくは心筋の疾患のような基礎慢性心血管疾患を有する。しかしながら、心房細動は、ある種の薬物の摂取、肉体的もしくは心理的ストレス、心筋梗塞、心膜炎、甲状腺機能亢進症または肺塞栓症のような急性の可逆的事象によって起こることがある。心房細動はまた、一般的に、心臓手術、胸部手術、股関節手術、ならびに他の手術および処置のような手術の後に発症する。実際、心房細動は、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術の後に生じる最も一般的な合併症である。この状況における発生率は１０〜１５％であり、高齢者ではより一般的に現れる。
【０００５】
心房細動の治療法の選択肢は、薬理学的および非薬理学的な方法を包含する。薬理学的処置は、ジゴキシン、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬のような心拍数を減少させる薬物を包含する。ワルファリンのような抗凝血剤もまた、心房細動に伴う血餅形成のリスクを低下させるために使用することができる。正常洞調律を回復させるかまたは維持するために、しばしば、電気的除細動、ならびにソタロール、アミオダロン、プロパフェノン、フレカイニド、ジソピラミドおよびドフェチリドのような薬物による化学的除細動が行われる。
【０００６】
最近の研究によって、魚の消費量が心房性および心室性不整脈ならびに突然死の発生率の低下に関連していることが示された。この関連の基礎にあるメカニズムが完全に理解されているわけではないが、研究者たちは、該抗不整脈効果は、魚および魚油の中に豊富にある長鎖ｎ−３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）によってもたらされると考えている。
【０００７】
オメガ−３脂肪酸の１つの形態は、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有している魚油由来のオメガ−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物であり、ＬＯＶＡＺＡTMの商標の下に販売されている。かかる形態のオメガ−３脂肪酸は、例えば特許文献１、２および３において記載されている（出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０００８】
Jahangiriらによる研究では、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸類（ＰＵＦＡｓ）であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の投与により、ラットの心房筋細胞におけるイソプロテレノール誘発性非同調性収縮が止まった。非特許文献１。
【０００９】
Mozaffarianらによる６５歳以上の成人の前向き疫学的研究では、ツナまたは他の直火もしくは天火による焼き魚の消費量が心房細動の発生率に反比例して関連することが示された。非特許文献２。
【００１０】
Biscioneらによる研究では、心房性頻脈性不整脈（ＡＴ）のエピソードを呈したペースメーカー移植患者４０人に１回投与としてポリ不飽和脂肪酸１ｇ（それぞれ０.９〜１.５の比率で８５０ｍｇ以上の量のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸）を４ヶ月間毎日投与した。４ヶ月の治療前期間の後に４ヶ月の治療期間があり、その後に、４ヶ月の離脱期間があった。この研究は、最初の４ヶ月は、治療前ＡＴエピソード数が平均４４４±１１６１であり、ＡＴ負荷は、３.８９％であった。治療期間の間、ＡＴエピソード数は、１８１±４３６（−５９％、ｐ＝０.０３７）まで５９％（ｐ＝０.０３７）減少し、ＡＴ負荷は、１.０６％まで６７％（ｐ＝０.０６５）減少した。離脱期間の間、ＡＴエピソード数は５５２±１７１７に増え、総ＡＴ負荷は２.６９％に上昇した。非特許文献３。
【００１１】
Caloらによって行われた無作為化対照臨床試験では、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けた正常洞調律の個体を、ＣＡＢＧの前に少なくとも５日間、および退院の日まで、ＥＰＡおよびＤＨＡの組合せまたはプラセボのどちらかで処置した。手術の前および後のどちらもＥＰＡおよびＤＨＡの投与量は、２ｇ／日であった。術後心房細動は、ＥＰＡおよびＤＨＡを投与した対象体では１５.２％が発症したのに対して、プラセボを投与した対象体では３３.３％が発症した。Caloらの臨床試験では、対象体には２ｇ／日の一定投与量が投与され、より迅速にＰＵＦＡｓが定常状態濃度に達するようにするための負荷投与量またはボーラス投与量の投与は行われなかった。非特許文献４。
【００１２】
負荷投与量は、定常状態濃度に達するための時間が相当である場合または治療レベルが迅速に達成されなければならない場合にしばしば用いられる。負荷投与量は、薬物についての分布容積を「負荷する」かまたは「満たす」ために用いられる。分布容積は、体内の薬物の全体量を血漿中の濃度と関連付ける比例因子である。それは、血液から組織へ全身に分布する薬物の能力を説明している。薬物が体内に蓄積するのに要する時間は、薬物の半減期と称される。さらに詳しくは、薬物の半減期は、薬物の血漿中濃度が０時の初期濃度の半分に達するのに要する時間であり、しばしば、負荷投与量を投与する必要があるかどうかを決定するのに役立つ。Katanらによる一研究は、ＥＰＡおよびＤＨＡの脂肪酸としての血漿コレステリルエステルへの平均半減期がそれぞれ４.８日および１０.３日であることを見出した。同研究は、ＥＰＡおよびＤＨＡの脂肪酸としての赤血球中の平均半減期がそれぞれ２８.１日および３８.５日であることを見出した。非特許文献５。オメガ−３脂肪酸の動態学は古典的ではないこと、また、遊離ＥＰＡ、ＤＨＡおよび／またはそのエチルエステルは相対的な摂取量に匹敵する量で血中に存在するわけではないことに注目しなければならない。オメガ−３脂肪酸は、生物学的に有用な様々な形態での提供および／または利用のために肝臓における最初の通過において広範に代謝される傾向がある。ＥＰＡおよびＤＨＡの動態学は古典的ではない（例えば、該動態学は、ＥＰＡおよびＤＨＡの形態、ならびに赤血球膜、血清コレステリルエステル、脂肪組織のような部位に依存する）ので、Katanらは、治療の初期にオメガ−３脂肪酸の治療レベルを確立することを開示していない。
【００１３】
負荷投与量を対象体に投与することが必ずしも適切または有用であるとは限らない。短時間に高用量が対象体に投与された場合に実質的なまたはしばしば重篤な副作用を有するいくつかの剤がある。速度制限代謝経路によってのみ生じ得る活性代謝物を有する他の剤がある。また、初回量に関係なく全身的な作用の開始がゆっくりの他の剤があることもある。
【００１４】
オメガ−３脂肪酸が、他の活性な剤（例えば、ワルファリン）との負の相互作用を有する可能性があるかまたは手術または他の処置の間またはその後に出血リスクを増大させる可能性がある抗凝血効果を有することは文献に記載されている。例えば、非特許文献６を参照。
【００１５】
加えて、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡのどの形態、どの代謝物またはどの身体的部位が術後に抗不整脈活性をもたらすのか知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５,５０２,０７７号
【特許文献２】米国特許第５,６５６,６６７号
【特許文献３】米国特許第５,６９８,５９４号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Jahangiri A. et al., Termination of asynchronous contractile activity in rat atrial myocytes by n-3 polyunsaturated fatty acids. Mol. Cell. Biochem. 2000; 206-33-41
【非特許文献２】Mozaffarian D. et al., Fish intake and risk of incident atrial fibrillation. Circulation. 2004; 110:368-373
【非特許文献３】Biscione F et al., Effetti degli acidi grassi omega-3 nella prevenzione delle aritmie atriali (Effects of omega-3 fatty acids in the prevention of atrial arrhythmia). Ital Heart J Suppl. 2005; 6(1):53-59
【非特許文献４】Calo L et al., N-3 Fatty Acids for the Prevention of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Surgery. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:1723-8
【非特許文献５】Katan et al., Kinetics of the incorporation of dietary fatty acids into serum cholesteryl esters, erythrocyte membranes, and adipose tissue: an 18-month controlled study. J. Lipid Res. 1997; 38:2012-2022
【非特許文献６】Buckley et al., Ann Pharmacother. January 2004; 38(1):50-52
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＤＨＡおよびＥＰＡは、心房細動の予防および治療の両方に有益な効果を及ぼす可能性がある。したがって、当該技術分野では、心房細動のリスクと関連することが知られている処置の前または心房細動の長期治療の開始時のＤＨＡおよびＥＰＡの投与を含む治療計画が必要とされている。加えて、ＤＨＡおよびＥＰＡの長い半減期および薬物の定常状態濃度に達するのに要する時間の長さのために、最も有効な治療のためにできる限り迅速に体内のオメガ−３脂肪酸が高レベルに達するのが望ましい。
【００１９】
本発明の実施態様は、上記した、治療の初期段階でオメガ−３脂肪酸が治療的レベルに達する、心房細動の治療および予防のための治療計画の必要性について取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の一の実施態様は、対象体における心房細動の治療または予防方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、介入処置後の対象体における心房細動の予防方法であって、介入処置の前１〜３０日の負荷投与量期間の間または介入処置の直後に、負荷投与量で、その後、介入処置後に維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２２】
本発明の別の態様は、対象体における心房細動の治療方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２３】
かかる治療目的は、これらの対象体における心房細動時間または発生頻度の減少である。この治療の恩恵を受ける心房細動患者の一の群は、房室結節機能不全および遮断、洞結節機能不全、洞房徐脈疾患、徐脈頻脈症候群、心代償不全、慢性心不全、慢性二枝および三枝ブロック、肥大性閉塞性心筋症、突発性拡張型心筋症、ＱＴ延長症候群、過敏性頚動脈洞、および神経心臓性失神のような状態のためにペースメーカーをつけている患者である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸を使用する、心房細動の治療および予防の方法に関する。
【００２５】
「心房細動」とは、ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patents with Atrial Fibrillation (J Am Coll Cardiol. 2001, 38(4):1266i-1266lxx)において検討されているように、結果として生じる心房の機械的機能の低下を伴う協調性のない心房興奮を特徴とする上室性頻脈性不整脈をいう。心房細動は、心電図（ＥＣＧ）にて、一貫性のあるＰ波が、高速振動、または、房室（ＡＶ）伝導が無傷である場合に不規則な頻繁に迅速な心室応答を伴う、サイズ、形状およびタイミングが変化する細動波に置き換えられることによって特徴付けられる。心房細動の様々なタイプの例は、急性、慢性、発作性、間欠性、定常性、持続性および永久的なものである。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「負荷投与量」なる用語は、治療開始時に投与される初回量をいう。「維持量」なる用語は、負荷投与量の後に投与される投与量をいう。本発明では、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上であり得る。
【００２７】
本発明の一の実施態様では、オメガ−３脂肪酸の負荷投与量は、維持量の１.５〜８倍であり得る。好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸の負荷投与量は、２〜１０ｇ／日であり得る。
【００２８】
本発明の一の実施態様では、維持量は、１〜４ｇ／日であり得る。
【００２９】
「負荷投与量期間」は、負荷投与量が投与される期間である。「維持量期間」は、維持量が投与される期間である。本発明の一の実施態様では、負荷投与量期間は、１〜３０日であり得、その後に維持量期間が続く。好ましい実施態様では、負荷投与量期間は、１〜１４日、最も好ましくは、１〜７日であり得、その後に維持量期間が続く。
【００３０】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、米国特許第５,５０２,０７７号、第５,６５６,６６７号および第５,６９８,５９４号（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているように、ＬｏｖａｚａTMオメガ−３脂肪酸を含む。他の好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、組成物の総脂肪酸含量と比べて少なくとも４０重量％の濃度で存在する。さらに他の好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、組成物の総脂肪酸含量と比べて少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。好ましくは、ＥＰＡおよびＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が９９：１〜１：９９、好ましくは、１：４〜４：１、より好ましくは、１：３〜３：１、最も好ましくは、１：２〜２：１である。オメガ−３脂肪酸はまた、純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含み得る。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「オメガ−３脂肪酸」は、天然または合成オメガ−３脂肪酸またはその医薬上許容されるエステル、誘導体、抱合体（例えば、Zalogaらの米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、およびHorrobinらの米国特許第６,２４５,８１１号を参照（それぞれ、出典明示により本明細書の一部を構成する））、前駆体または塩およびそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコトヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびα−リノレン酸のようなオメガ−３脂肪酸ポリ不飽和長鎖脂肪酸；モノ−、ジ−およびトリグリセリドのようなグリセロールによるオメガ−３脂肪酸のエステル；ならびに脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルのようなオメガ−３脂肪酸と第一、第二または第三アルコールとのエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡまたはＤＨＡのような長鎖脂肪酸、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびそれらの混合物である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、抱合体、前駆体、塩およびそれらの混合物は、それらの純粋な形態で、または、魚油（好ましくは、精製魚油濃縮物）のような油の成分として、使用され得る。本発明における使用に適した市販のオメガ−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（英国ヨークシャーのCroda International PLC）、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ノルウェー国ライサカー１３２７のPronova Biocare a.s.）が挙げられる。
【００３２】
別の好ましい組成物としては、オメガ−３脂肪酸が少なくとも４０重量％、好ましくは、少なくとも５０重量％、より好ましくは、少なくとも６０重量％、さらに好ましくは、少なくとも７０重量％、最も好ましくは、少なくとも８０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％の濃度で存在するものを包含する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡおよびＤＨＡを少なくとも５０重量％、より好ましくは、少なくとも６０重量％、さらに好ましくは、少なくとも７０重量％、最も好ましくは、少なくとも８０重量％、例えば、約８４重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡを約５〜約１００重量％、より好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約４０〜約５５重量％、最も好ましくは、約４６重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡを約５〜約１００重量％、より好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、最も好ましくは、約３８重量％含む。上記のパーセンテージは全て、他に指示がない限り、組成物中の総脂肪酸含量と比べた場合の重量によるものである。重量によるパーセンテージは、遊離酸に基づいてもエステル形態に基づいてもよいが、他の形態が本発明に従って利用される場合であっても、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づくのが好ましい。
【００３３】
オメガ−３脂肪酸は、約３００ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは、約５００ｍｇ〜約６ｇ、最も好ましくは、約７５０ｍｇ〜約４ｇの量で存在することができる。この量は、１つまたはそれ以上の投与形態中に存在することができ、好ましくは、１つの投与形態中に存在することができる。オメガ−３脂肪酸組成物は、αトコフェロールのような化学的酸化防止剤、大豆油および部分硬化植物油のような油、ならびに、精製ヤシ油、レシチンおよびその混合物のような滑沢剤を含んでいてもよい。
【００３４】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬＯＶＡＺＡTMオメガ−３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ、ノルウェー国ライサカーのPronova Biocare A.S.）であり、好ましくは、以下の特徴を含む（１つの投与形態あたり）：
【表１】
【００３５】
本発明の活性成分、オメガ−３脂肪酸は、１種類またはそれ以上の非活性医薬成分（本明細書では一般的に「賦形剤」としても知られている）と組合せて投与され得る。非活性成分は、例えば、活性成分を、可溶化すること、懸濁すること、増粘すること、希釈すること、乳化すること、安定化すること、保存すること、保護すること、着色すること、矯味矯臭すること、および安全で、便利で、そして他の点で使用にふさわしい適用可能かつ有効な製剤へ調製することに役立つ。
【００３６】
賦形剤としては、プロピレングリコール・モノカプリレート、長鎖脂肪酸のグリセロールおよびポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコール・モノラウレート、プロピレングリコール・ジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール・コポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートのような界面活性剤、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールのような共溶媒、ならびにヤシ油、オリーブ油または紅花油のような油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油またはそれらの組合せの使用は、一般に、製薬の技術分野で知られており、当業者に理解されるように、いずれの適当な界面活性剤も本発明およびその実施態様と併せて使用することができる。
【００３７】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、介入処置前の負荷投与量期間の間、負荷投与量で投与することができる。かかる介入処置の例としては、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、大動脈弁置換術、僧帽弁置換術、バルーン血管形成術、胸部外科手術、腹部外科手術、股関節手術、ならびに他の外科手術および処置が挙げられる。好ましい実施態様では、介入処置は、ＣＡＢＧ術であり得る。
【００３８】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、他の医薬化合物と一緒に投与することができる。これらの医薬化合物としては、心血管治療薬を挙げることができる。例としては、ＩＡ型の抗不整脈薬（例えば、ジソピラミド、プロカインアミドおよびキニジン）、１Ｂ型の抗不整脈薬（例えば、トカイニド、リドカインおよびメキシレチン）、１Ｃ型の抗不整脈薬（例えば、フレカイニド、モリシジン、プロパフェノンおよびインデカイニド）、ＩＩ型の抗不整脈薬（アテノロール、プロパノロールおよびエスモロールのようなβ遮断薬）、ＩＩＩ型の抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ブレチリウム、ドフェチリド、イブチリドおよびソタロール）、およびＩＶ型の抗不整脈薬（ベラパミルおよびジルチアゼムのようなカルシウムチャネル遮断薬）が挙げられる。また、ジゴキシン、抗凝血剤（例えば、ワルファリンおよびヘパリン）および抗血小板薬（例えば、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレル）を投与することができる。
【００３９】
本明細書の全体にわたって、種々の特許および刊行物が引用されている。これらの特許および刊行物の開示内容は、本発明が関連する現在の技術水準をより十分に説明するために、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００４０】
本発明は、この開示を利用できる関連技術分野の当業者が想到するような相当な修正、変更、ならびに形態および機能の等価が可能である。
【００４１】
本発明は、現在好ましい実施態様と考えられるものについて記載されているが、本発明は、それに限定されない。反対に、本発明は、上記の詳細な説明の精神および範囲内に含まれる様々な修正および等価な配置を包含するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、負荷投与量、次いで、維持量のオメガ−３脂肪酸を用いる、対象体における心房細動の治療および予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動は、ヒトにおける最も一般的な心不整脈の一種であり、心調律障害に関する入院数の約３分の１を占める。米国では２００万〜３００万人がこの症状を持っていると推定され、診断および治療に数十億ドルが費やされている。加えて、毎年５０万件の新しいケースが診断されている。
【０００３】
心房細動は、心臓における異常な放電によって生じる急速な非協調性収縮を特徴とする心房の調律障害である。これにより、心房が血液を心室へ送り込む能力の低下が起こり、しばしば、心房のいくつかの部分で血液の貯留が生じる。血液の停滞は血餅の形成を引き起こすことがあり、その後、該血餅は血管を通って移動し、閉塞を引き起こすことがある。心房細動は、脳卒中および心室性不整脈のリスク、ペースメーカー療法の必要性、ならびに有害な恐れのある薬物の使用を増加させることがある。
【０００４】
心房細動患者のほとんどは、高血圧、冠動脈疾患または心臓弁もしくは心筋の疾患のような基礎慢性心血管疾患を有する。しかしながら、心房細動は、ある種の薬物の摂取、肉体的もしくは心理的ストレス、心筋梗塞、心膜炎、甲状腺機能亢進症または肺塞栓症のような急性の可逆的事象によって起こることがある。心房細動はまた、一般的に、心臓手術、胸部手術、股関節手術、ならびに他の手術および処置のような手術の後に発症する。実際、心房細動は、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術の後に生じる最も一般的な合併症である。この状況における発生率は１０〜１５％であり、高齢者ではより一般的に現れる。
【０００５】
心房細動の治療法の選択肢は、薬理学的および非薬理学的な方法を包含する。薬理学的処置は、ジゴキシン、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬のような心拍数を減少させる薬物を包含する。ワルファリンのような抗凝血剤もまた、心房細動に伴う血餅形成のリスクを低下させるために使用することができる。正常洞調律を回復させるかまたは維持するために、しばしば、電気的除細動、ならびにソタロール、アミオダロン、プロパフェノン、フレカイニド、ジソピラミドおよびドフェチリドのような薬物による化学的除細動が行われる。
【０００６】
最近の研究によって、魚の消費量が心房性および心室性不整脈ならびに突然死の発生率の低下に関連していることが示された。この関連の基礎にあるメカニズムが完全に理解されているわけではないが、研究者たちは、該抗不整脈効果は、魚および魚油の中に豊富にある長鎖ｎ−３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）によってもたらされると考えている。
【０００７】
オメガ−３脂肪酸の１つの形態は、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有している魚油由来のオメガ−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物であり、ＬＯＶＡＺＡTMの商標の下に販売されている。かかる形態のオメガ−３脂肪酸は、例えば特許文献１、２および３において記載されている（出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０００８】
Jahangiriらによる研究では、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸類（ＰＵＦＡｓ）であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の投与により、ラットの心房筋細胞におけるイソプロテレノール誘発性非同調性収縮が止まった。非特許文献１。
【０００９】
Mozaffarianらによる６５歳以上の成人の前向き疫学的研究では、ツナまたは他の直火もしくは天火による焼き魚の消費量が心房細動の発生率に反比例して関連することが示された。非特許文献２。
【００１０】
Biscioneらによる研究では、心房性頻脈性不整脈（ＡＴ）のエピソードを呈したペースメーカー移植患者４０人に１回投与としてポリ不飽和脂肪酸１ｇ（それぞれ０.９〜１.５の比率で８５０ｍｇ以上の量のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸）を４ヶ月間毎日投与した。４ヶ月の治療前期間の後に４ヶ月の治療期間があり、その後に、４ヶ月の離脱期間があった。この研究は、最初の４ヶ月は、治療前ＡＴエピソード数が平均４４４±１１６１であり、ＡＴ負荷は、３.８９％であった。治療期間の間、ＡＴエピソード数は、１８１±４３６（−５９％、ｐ＝０.０３７）まで５９％（ｐ＝０.０３７）減少し、ＡＴ負荷は、１.０６％まで６７％（ｐ＝０.０６５）減少した。離脱期間の間、ＡＴエピソード数は５５２±１７１７に増え、総ＡＴ負荷は２.６９％に上昇した。非特許文献３。
【００１１】
Caloらによって行われた無作為化対照臨床試験では、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けた正常洞調律の個体を、ＣＡＢＧの前に少なくとも５日間、および退院の日まで、ＥＰＡおよびＤＨＡの組合せまたはプラセボのどちらかで処置した。手術の前および後のどちらもＥＰＡおよびＤＨＡの投与量は、２ｇ／日であった。術後心房細動は、ＥＰＡおよびＤＨＡを投与した対象体では１５.２％が発症したのに対して、プラセボを投与した対象体では３３.３％が発症した。Caloらの臨床試験では、対象体には２ｇ／日の一定投与量が投与され、より迅速にＰＵＦＡｓが定常状態濃度に達するようにするための負荷投与量またはボーラス投与量の投与は行われなかった。非特許文献４。
【００１２】
負荷投与量は、定常状態濃度に達するための時間が相当である場合または治療レベルが迅速に達成されなければならない場合にしばしば用いられる。負荷投与量は、薬物についての分布容積を「負荷する」かまたは「満たす」ために用いられる。分布容積は、体内の薬物の全体量を血漿中の濃度と関連付ける比例因子である。それは、血液から組織へ全身に分布する薬物の能力を説明している。薬物が体内に蓄積するのに要する時間は、薬物の半減期と称される。さらに詳しくは、薬物の半減期は、薬物の血漿中濃度が０時の初期濃度の半分に達するのに要する時間であり、しばしば、負荷投与量を投与する必要があるかどうかを決定するのに役立つ。Katanらによる一研究は、ＥＰＡおよびＤＨＡの脂肪酸としての血漿コレステリルエステルへの平均半減期がそれぞれ４.８日および１０.３日であることを見出した。同研究は、ＥＰＡおよびＤＨＡの脂肪酸としての赤血球中の平均半減期がそれぞれ２８.１日および３８.５日であることを見出した。非特許文献５。オメガ−３脂肪酸の動態学は古典的ではないこと、また、遊離ＥＰＡ、ＤＨＡおよび／またはそのエチルエステルは相対的な摂取量に匹敵する量で血中に存在するわけではないことに注目しなければならない。オメガ−３脂肪酸は、生物学的に有用な様々な形態での提供および／または利用のために肝臓における最初の通過において広範に代謝される傾向がある。ＥＰＡおよびＤＨＡの動態学は古典的ではない（例えば、該動態学は、ＥＰＡおよびＤＨＡの形態、ならびに赤血球膜、血清コレステリルエステル、脂肪組織のような部位に依存する）ので、Katanらは、治療の初期にオメガ−３脂肪酸の治療レベルを確立することを開示していない。
【００１３】
負荷投与量を対象体に投与することが必ずしも適切または有用であるとは限らない。短時間に高用量が対象体に投与された場合に実質的なまたはしばしば重篤な副作用を有するいくつかの剤がある。速度制限代謝経路によってのみ生じ得る活性代謝物を有する他の剤がある。また、初回量に関係なく全身的な作用の開始がゆっくりの他の剤があることもある。
【００１４】
オメガ−３脂肪酸が、他の活性な剤（例えば、ワルファリン）との負の相互作用を有する可能性があるかまたは手術または他の処置の間またはその後に出血リスクを増大させる可能性がある抗凝血効果を有することは文献に記載されている。例えば、非特許文献６を参照。
【００１５】
加えて、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡのどの形態、どの代謝物またはどの身体的部位が術後に抗不整脈活性をもたらすのか知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５,５０２,０７７号
【特許文献２】米国特許第５,６５６,６６７号
【特許文献３】米国特許第５,６９８,５９４号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Jahangiri A. et al., Termination of asynchronous contractile activity in rat atrial myocytes by n-3 polyunsaturated fatty acids. Mol. Cell. Biochem. 2000; 206-33-41
【非特許文献２】Mozaffarian D. et al., Fish intake and risk of incident atrial fibrillation. Circulation. 2004; 110:368-373
【非特許文献３】Biscione F et al., Effetti degli acidi grassi omega-3 nella prevenzione delle aritmie atriali (Effects of omega-3 fatty acids in the prevention of atrial arrhythmia). Ital Heart J Suppl. 2005; 6(1):53-59
【非特許文献４】Calo L et al., N-3 Fatty Acids for the Prevention of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Surgery. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:1723-8
【非特許文献５】Katan et al., Kinetics of the incorporation of dietary fatty acids into serum cholesteryl esters, erythrocyte membranes, and adipose tissue: an 18-month controlled study. J. Lipid Res. 1997; 38:2012-2022
【非特許文献６】Buckley et al., Ann Pharmacother. January 2004; 38(1):50-52
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＤＨＡおよびＥＰＡは、心房細動の予防および治療の両方に有益な効果を及ぼす可能性がある。したがって、当該技術分野では、心房細動のリスクと関連することが知られている処置の前または心房細動の長期治療の開始時のＤＨＡおよびＥＰＡの投与を含む治療計画が必要とされている。加えて、ＤＨＡおよびＥＰＡの長い半減期および薬物の定常状態濃度に達するのに要する時間の長さのために、最も有効な治療のためにできる限り迅速に体内のオメガ−３脂肪酸が高レベルに達するのが望ましい。
【００１９】
本発明の実施態様は、上記した、治療の初期段階でオメガ−３脂肪酸が治療的レベルに達する、心房細動の治療および予防のための治療計画の必要性について取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の一の実施態様は、対象体における心房細動の治療または予防方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、介入処置後の対象体における心房細動の予防方法であって、介入処置の前１〜３０日の負荷投与量期間の間または介入処置の直後に、負荷投与量で、その後、介入処置後に維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２２】
本発明の別の態様は、対象体における心房細動の治療方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法である。
【００２３】
かかる治療目的は、これらの対象体における心房細動時間または発生頻度の減少である。この治療の恩恵を受ける心房細動患者の一の群は、房室結節機能不全および遮断、洞結節機能不全、洞房徐脈疾患、徐脈頻脈症候群、心代償不全、慢性心不全、慢性二枝および三枝ブロック、肥大性閉塞性心筋症、突発性拡張型心筋症、ＱＴ延長症候群、過敏性頚動脈洞、および神経心臓性失神のような状態のためにペースメーカーをつけている患者である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸を使用する、心房細動の治療および予防の方法に関する。
【００２５】
「心房細動」とは、ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patents with Atrial Fibrillation (J Am Coll Cardiol. 2001, 38(4):1266i-1266lxx)において検討されているように、結果として生じる心房の機械的機能の低下を伴う協調性のない心房興奮を特徴とする上室性頻脈性不整脈をいう。心房細動は、心電図（ＥＣＧ）にて、一貫性のあるＰ波が、高速振動、または、房室（ＡＶ）伝導が無傷である場合に不規則な頻繁に迅速な心室応答を伴う、サイズ、形状およびタイミングが変化する細動波に置き換えられることによって特徴付けられる。心房細動の様々なタイプの例は、急性、慢性、発作性、間欠性、定常性、持続性および永久的なものである。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「負荷投与量」なる用語は、治療開始時に投与される初回量をいう。「維持量」なる用語は、負荷投与量の後に投与される投与量をいう。本発明では、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上であり得る。
【００２７】
本発明の一の実施態様では、オメガ−３脂肪酸の負荷投与量は、維持量の１.５〜８倍であり得る。好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸の負荷投与量は、２〜１０ｇ／日であり得る。
【００２８】
本発明の一の実施態様では、維持量は、１〜４ｇ／日であり得る。
【００２９】
「負荷投与量期間」は、負荷投与量が投与される期間である。「維持量期間」は、維持量が投与される期間である。本発明の一の実施態様では、負荷投与量期間は、１〜３０日であり得、その後に維持量期間が続く。好ましい実施態様では、負荷投与量期間は、１〜１４日、最も好ましくは、１〜７日であり得、その後に維持量期間が続く。
【００３０】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、米国特許第５,５０２,０７７号、第５,６５６,６６７号および第５,６９８,５９４号（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているように、ＬｏｖａｚａTMオメガ−３脂肪酸を含む。他の好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、組成物の総脂肪酸含量と比べて少なくとも４０重量％の濃度で存在する。さらに他の好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、組成物の総脂肪酸含量と比べて少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。好ましくは、ＥＰＡおよびＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が９９：１〜１：９９、好ましくは、１：４〜４：１、より好ましくは、１：３〜３：１、最も好ましくは、１：２〜２：１である。オメガ−３脂肪酸はまた、純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含み得る。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「オメガ−３脂肪酸」は、天然または合成オメガ−３脂肪酸またはその医薬上許容されるエステル、誘導体、抱合体（例えば、Zalogaらの米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、およびHorrobinらの米国特許第６,２４５,８１１号を参照（それぞれ、出典明示により本明細書の一部を構成する））、前駆体または塩およびそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコトヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびα−リノレン酸のようなオメガ−３脂肪酸ポリ不飽和長鎖脂肪酸；モノ−、ジ−およびトリグリセリドのようなグリセロールによるオメガ−３脂肪酸のエステル；ならびに脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルのようなオメガ−３脂肪酸と第一、第二または第三アルコールとのエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡまたはＤＨＡのような長鎖脂肪酸、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびそれらの混合物である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、抱合体、前駆体、塩およびそれらの混合物は、それらの純粋な形態で、または、魚油（好ましくは、精製魚油濃縮物）のような油の成分として、使用され得る。本発明における使用に適した市販のオメガ−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（英国ヨークシャーのCroda International PLC）、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ノルウェー国ライサカー１３２７のPronova Biocare a.s.）が挙げられる。
【００３２】
別の好ましい組成物としては、オメガ−３脂肪酸が少なくとも４０重量％、好ましくは、少なくとも５０重量％、より好ましくは、少なくとも６０重量％、さらに好ましくは、少なくとも７０重量％、最も好ましくは、少なくとも８０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％の濃度で存在するものを包含する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡおよびＤＨＡを少なくとも５０重量％、より好ましくは、少なくとも６０重量％、さらに好ましくは、少なくとも７０重量％、最も好ましくは、少なくとも８０重量％、例えば、約８４重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡを約５〜約１００重量％、より好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約４０〜約５５重量％、最も好ましくは、約４６重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡを約５〜約１００重量％、より好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、最も好ましくは、約３８重量％含む。上記のパーセンテージは全て、他に指示がない限り、組成物中の総脂肪酸含量と比べた場合の重量によるものである。重量によるパーセンテージは、遊離酸に基づいてもエステル形態に基づいてもよいが、他の形態が本発明に従って利用される場合であっても、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づくのが好ましい。
【００３３】
オメガ−３脂肪酸は、約３００ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは、約５００ｍｇ〜約６ｇ、最も好ましくは、約７５０ｍｇ〜約４ｇの量で存在することができる。この量は、１つまたはそれ以上の投与形態中に存在することができ、好ましくは、１つの投与形態中に存在することができる。オメガ−３脂肪酸組成物は、αトコフェロールのような化学的酸化防止剤、大豆油および部分硬化植物油のような油、ならびに、精製ヤシ油、レシチンおよびその混合物のような滑沢剤を含んでいてもよい。
【００３４】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬＯＶＡＺＡTMオメガ−３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ、ノルウェー国ライサカーのPronova Biocare A.S.）であり、好ましくは、以下の特徴を含む（１つの投与形態あたり）：
【表１】
【００３５】
本発明の活性成分、オメガ−３脂肪酸は、１種類またはそれ以上の非活性医薬成分（本明細書では一般的に「賦形剤」としても知られている）と組合せて投与され得る。非活性成分は、例えば、活性成分を、可溶化すること、懸濁すること、増粘すること、希釈すること、乳化すること、安定化すること、保存すること、保護すること、着色すること、矯味矯臭すること、および安全で、便利で、そして他の点で使用にふさわしい適用可能かつ有効な製剤へ調製することに役立つ。
【００３６】
賦形剤としては、プロピレングリコール・モノカプリレート、長鎖脂肪酸のグリセロールおよびポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコール・モノラウレート、プロピレングリコール・ジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール・コポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートのような界面活性剤、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールのような共溶媒、ならびにヤシ油、オリーブ油または紅花油のような油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油またはそれらの組合せの使用は、一般に、製薬の技術分野で知られており、当業者に理解されるように、いずれの適当な界面活性剤も本発明およびその実施態様と併せて使用することができる。
【００３７】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、介入処置前の負荷投与量期間の間、負荷投与量で投与することができる。かかる介入処置の例としては、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、大動脈弁置換術、僧帽弁置換術、バルーン血管形成術、胸部外科手術、腹部外科手術、股関節手術、ならびに他の外科手術および処置が挙げられる。好ましい実施態様では、介入処置は、ＣＡＢＧ術であり得る。
【００３８】
いくつかの好ましい実施態様では、オメガ−３脂肪酸は、他の医薬化合物と一緒に投与することができる。これらの医薬化合物としては、心血管治療薬を挙げることができる。例としては、ＩＡ型の抗不整脈薬（例えば、ジソピラミド、プロカインアミドおよびキニジン）、１Ｂ型の抗不整脈薬（例えば、トカイニド、リドカインおよびメキシレチン）、１Ｃ型の抗不整脈薬（例えば、フレカイニド、モリシジン、プロパフェノンおよびインデカイニド）、ＩＩ型の抗不整脈薬（アテノロール、プロパノロールおよびエスモロールのようなβ遮断薬）、ＩＩＩ型の抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ブレチリウム、ドフェチリド、イブチリドおよびソタロール）、およびＩＶ型の抗不整脈薬（ベラパミルおよびジルチアゼムのようなカルシウムチャネル遮断薬）が挙げられる。また、ジゴキシン、抗凝血剤（例えば、ワルファリンおよびヘパリン）および抗血小板薬（例えば、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレル）を投与することができる。
【００３９】
本明細書の全体にわたって、種々の特許および刊行物が引用されている。これらの特許および刊行物の開示内容は、本発明が関連する現在の技術水準をより十分に説明するために、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００４０】
本発明は、この開示を利用できる関連技術分野の当業者が想到するような相当な修正、変更、ならびに形態および機能の等価が可能である。
【００４１】
本発明は、現在好ましい実施態様と考えられるものについて記載されているが、本発明は、それに限定されない。反対に、本発明は、上記の詳細な説明の精神および範囲内に含まれる様々な修正および等価な配置を包含するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象体における心房細動の治療または予防方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【請求項２】
負荷投与量が維持量の１.５〜８倍である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに、１種類またはそれ以上のさらなる抗不整脈薬を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
負荷投与量期間が１〜７日である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
負荷投与量が１日あたり１.５〜１０ｇである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
維持量が１日あたり７５０ｍｇ〜４ｇである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
介入処置後の対象体における心房細動の予防方法であって、介入処置の前１〜３０日の負荷投与量期間の間または介入処置の直後に、負荷投与量で、その後、負荷投与量エピソード後に維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【請求項８】
負荷投与量が維持量の１.５〜８倍である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
さらに、１種類またはそれ以上のさらなる抗不整脈薬を投与することを含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
負荷投与量期間が１〜７日である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
負荷投与量が１日あたり１.５〜１０ｇである、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
維持量が１日あたり７５０ｍｇ〜４ｇである、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
介入処置が冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、大動脈弁置換術、僧帽弁置換術、バルーン血管形成術、胸部外科手術、腹部外科手術、股関節手術、ならびに他の手術および処置の１つまたはそれ以上である、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
オメガ−３脂肪酸が介入処置の前および直後に負荷投与量で投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
対象体における心房細動の治療方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【請求項１】
対象体における心房細動の治療または予防方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【請求項２】
負荷投与量が維持量の１.５〜８倍である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに、１種類またはそれ以上のさらなる抗不整脈薬を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
負荷投与量期間が１〜７日である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
負荷投与量が１日あたり１.５〜１０ｇである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
維持量が１日あたり７５０ｍｇ〜４ｇである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
介入処置後の対象体における心房細動の予防方法であって、介入処置の前１〜３０日の負荷投与量期間の間または介入処置の直後に、負荷投与量で、その後、負荷投与量エピソード後に維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【請求項８】
負荷投与量が維持量の１.５〜８倍である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
さらに、１種類またはそれ以上のさらなる抗不整脈薬を投与することを含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
負荷投与量期間が１〜７日である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
負荷投与量が１日あたり１.５〜１０ｇである、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
維持量が１日あたり７５０ｍｇ〜４ｇである、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
介入処置が冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、大動脈弁置換術、僧帽弁置換術、バルーン血管形成術、胸部外科手術、腹部外科手術、股関節手術、ならびに他の手術および処置の１つまたはそれ以上である、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
オメガ−３脂肪酸が介入処置の前および直後に負荷投与量で投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
対象体における心房細動の治療方法であって、１〜３０日の負荷投与量期間の間、負荷投与量で、その後、維持量で、オメガ−３脂肪酸の有効量を該対象体に投与すること（ここで、負荷投与量は、維持量の約２倍またはそれ以上である）を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５１０３１３（Ｐ２０１０−５１０３１３Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８４０７（Ｐ２００９−５３８４０７）
【出願日】平成１９年１１月２１日（２００７．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６７４５
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２１日（２００７．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６７４５
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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