カベルゴリンの調製
本発明は、カベルゴリンとエチルベンゼンを含む溶媒とを合わせて溶媒和物を形成し、そしてこの溶媒和物からカベルゴリンＩ型を得ることにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法を開示している。カベルゴリンと第一の溶媒とを合わせて溶液を形成し、そしてこの溶液にさらに第二の溶媒を入れ、その後結晶化してカベルゴリンＩ型を形成することにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法も開示されている。カベルゴリンおよびエチルベンゼンおよび必要に応じて、ｎ−ヘプタンを含むカベルゴリンの溶媒和物形態も、さらに開示されている。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、カベルゴリンの調製、特に、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態、およびカベルゴリンＩ型の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、エルゴリン誘導体であり、式１の構造（((6-アリルエルゴリン-8β-イル)-カルボニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル尿素）を有する。これは、ＣＮＳ障害、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの疾患の治療、眼内圧の制御、および緑内障の治療について公知である。
【０００３】
多くの異なる型のカベルゴリンが公知であり、例として、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７２７４７公報には、II型が、そしてＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７２７４６公報には、VII型が記載されている。
【０００４】
カベルゴリンＩ型の調製は、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７０７４０、ＷＯ０３／０７８３９２、およびＷＯ０３／０７８４３３公報に記載されている。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７０７４０公報から、トルエン／ジエチルエーテル混合物を含む溶媒から結晶性カベルゴリンＩ型を調製することが公知である。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８３９２およびＷＯ０３／０７８４３３公報から、カベルゴリンとトルエンとの溶媒和物を調製し、そして溶媒和物の乾燥により結晶性Ｉ型を得ることが公知である。
【０００５】
しかしながら、高純度を有するＩ型の結晶性カベルゴリンを調製することが望まれる。
【０００６】
相対的に小さい（結晶化後）粒径を有し、そして最終医薬製品に望ましい粒径を得るために粉砕を全くまたは比較的ほとんど必要としない、カベルゴリンＩ型を調製することもまた望まれる。粉砕および他のこのような加工処理は、これにより、純粋な多形型カベルゴリンを多形混合物に変換することになる傾向があるので、望ましくない。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８４３３公報および他の参考文献に記載の方法が有する１つの問題は、相対的に大きな粒径を有するカベルゴリンＩ型の結晶が形成されることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
中間体溶媒和物の最終カベルゴリンＩ型への変換が迅速かつ効率的であるカベルゴリンの調製方法を提供することもまた望まれる。この変換について公知の方法（例えば、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８４３３公報に記載の方法）に伴う困難性は、溶媒和物から溶媒を除去するために、長引いた乾燥期間（すなわち、４８時間余り）が必要であることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、カベルゴリンとエチルベンゼンを含む溶媒とを合わせて溶媒和物を形成し、そしてこの溶媒和物からカベルゴリンＩ型を得ることにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法を開示している。カベルゴリンと第一の溶媒とを合わせて溶液を形成し、そしてこの溶液にさらに第二の溶媒を入れ、その後結晶化してカベルゴリンＩ型を形成することにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法も開示されている。カベルゴリンおよびエチルベンゼン、および必要に応じて、ｎ−ヘプタンを含むカベルゴリンの溶媒和物形態も、さらに開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
したがって、本発明は、カベルゴリンのＩ型を調製する方法を提供する。この方法では、カベルゴリンが溶媒（例えば、エチルベンゼン）に溶解されて、溶液（例えば、ゲル）を形成する。カベルゴリンＩ型を形成するために、必要に応じて、第二の溶媒が添加される。
【００１０】
本発明の１つの好ましい方法では、カベルゴリンＩ型は、カベルゴリンおよびエチルベンゼンの溶媒和物（必要に応じて、ｎ−ヘプタンをさらに含む）を形成し、そしてこの溶媒和物からカベルゴリンＩ型を得ることにより得られる。
【００１１】
本発明のさらなる方法は、エチルベンゼンを含む溶媒にカベルゴリンを溶解して溶媒和物を形成する工程、およびこの溶媒和物を乾燥させてカベルゴリンＩ型を得る工程を含む。
【００１２】
実施例により詳細に記載した本発明の方法では、カベルゴリンが、エチルベンゼンを含む溶媒中に溶解され、そしてこの溶液が、−５℃以下の温度に冷却される。溶媒は、好ましくは、少なくとも７５容量％のエチルベンゼンを含み、そして特定の実施態様では、エチルベンゼンである。
【００１３】
また、本発明によって、本発明の方法により得られるカベルゴリンＩ型、およびカベルゴリンと溶媒（例えば、エチルベンゼン）と必要に応じて第二の溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）とを含むカベルゴリンの溶媒和物形態が提供される。
【００１４】
本発明の１つの実施態様では、カベルゴリンがエチルベンゼンに溶解される。これは、好都合には、室温、代表的には約２５〜３０℃にて行われ、そして得られた溶液は、好ましくは、濾過されて、粒状物が除去される。次いで、溶液の温度は、約−５℃以下、好ましくは−１０℃以下に下げられ、そしてカベルゴリンの沈殿物が形成される。これは、攪拌によって、および種添加（例えば、結晶性カベルゴリンＩ型を用いる）によっても促進され得る。次に、貧溶媒（すなわち、カベルゴリン−エチルベンゼン溶媒和物が非常に不溶性である溶媒）が添加される。貧溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラブチルメチルエーテル、またはこれらの溶媒の混合物を含むことが好ましい。より好ましくは、貧溶媒は、ヘプタンを含む。最も好ましくは、貧溶媒は、ｎ−ヘプタンを含む。
【００１５】
貧溶媒の添加により、カベルゴリン−エチルベンゼン溶媒和物の形成および沈殿を生じ、スラリーが形成される。このスラリーを濾過して溶媒和物を回収し、必要に応じて（例えば、さらなる貧溶媒を用いて）洗浄し、次いで乾燥させることにより、Ｉ型カベルゴリンが高純度で得られ得る。
【００１６】
貧溶媒の添加により溶液を生じ、次いで、この溶液を、種々の経路による乾燥によって結晶化し、カベルゴリンＩ型が得られ得ることもまた、本発明によって意図される。
【００１７】
第一のエチルベンゼン含有溶媒と第二の貧溶媒との比は、一般には４〜１０：５〜２０容量、好ましくは５〜７：８〜１５容量、より好ましくは５〜７：１０〜１２容量の範囲である。特に良好な結果は、約５〜６：１１の溶媒比で得られている。
【００１８】
上記方法は、有利には、相対的に小さな粒径、代表的には、８０ミクロン（μｍ）未満、好ましくは、７０μｍ未満の体積平均径（ＶＭＤ）を有するカベルゴリンＩ型を得ることが分かった。以下により詳細に記載する特定の例では、約５０μｍのＶＭＤを有するカベルゴリンＩ型が得られている。結晶化後産物の粉砕は、多形純度の喪失を生じる傾向があり、したがって、この相対的に小さな粒径は、小さな粒径のカベルゴリンＩ型を高純度で有する医薬製品の調製において、著しい利点である。
【００１９】
本発明の方法の別の利点は、湿潤溶媒和物が濾過により一旦回収されれば、これは、迅速に乾燥されてカベルゴリンＩ型の結晶を形成し得、そしてこれまでに可能であったよりも速く乾燥され得ることである。
【００２０】
乾燥は、多くの種々の様式で達成され得る。例えば、乾燥は、減圧下、９００ｍｂａｒ以下、８００ｍｂａｒ以下、および７００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施されている。全ての場合において、乾燥した純粋なＩ型が３０時間以内で得られた。また、乾燥は、高温にて、例えば５０℃以上、好ましくは６０℃以上にて実施され得ることも意図される。別の選択肢は、乾燥が、不活性ガス雰囲気（代表的には、窒素および／またはアルゴン、または他の不活性ガスを、８０容積％以上の濃度で含む）下で実施されることである。窒素または他の不活性ガスブランケットが用いられ得るか、またはこのような不活性ガスの気流下で乾燥が実施され得る。不活性ガスを用いる乾燥は、２０時間未満に完了し得ることが分かっている。この時間は、当該技術分野で必要とされた時間に比べて著しく減少した時間である。これは、特に、大規模にＩ型カベルゴリンを調製する場合に、有利である。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００２２】
（実施例１−カベルゴリンＩ型の調製）
カベルゴリン（２ｇ、純度９９．９％：ＨＰＬＣピーク面積率による）を、２５〜３０℃にて、１０容量のエチルベンゼンに溶解した。この溶液を、0.1μｍフィルタを擦りながら通して濾過し、そして濾液を、攪拌しながら−２３〜−１７℃の冷却器中に置いた。３０分後、この溶液に純粋なカベルゴリンＩ型種結晶を添加した。さらに１６時間、−２３〜−１７℃にて溶液の攪拌を続けた。
【００２３】
この期間の後、ｎ−ヘプタンの予め濾過した溶液（２２容量）を、これもまた−２３〜−１７℃にて、エチルベンゼンスラリーに１０分間にわたって滴下した。
【００２４】
ｎ−ヘプタンの添加が終わると、このスラリーを、−２３〜−１７℃にてさらに３．５時間攪拌した。次いで、固体を濾過により集め、そして２容量の冷ｎ−ヘプタンで洗浄した。エチルベンゼン／ｎ−ヘプタン溶媒和物の試料により、ＤＳＣ曲線を得た。この曲線は、５２．８℃および７１．９℃の２つのピークの存在を示した。
【００２５】
次いで、この固体を窒素のブランケット下で１５時間乾燥させた。この期間の後、ＤＳＣは、１０１．５℃の１つのピークの存在を示した。得られた固体は、純粋なカベルゴリンＩ型であった。回収重量は８６％であり、そしてＨＰＬＣピーク面積率による純度は９９．９％であった。
【００２６】
（実施例２−カベルゴリンの乾燥）
実施例２は、７つの異なる乾燥工程を用いて、実施例１に記載した方法を繰り返す。種々の乾燥タイプについて、それらの乾燥が完了するまでの時間と共に、以下の表１に記載する。
【００２７】
【表１】
【００２８】
全ての実験はカベルゴリンＩ型を生成した。このことは、ＤＳＣおよびＤＲＩＦＴ分光学によって確認した。
【００２９】
（実施例３−粒径分析）
実施例３は、実施例１に記載した方法を繰り返し、そして得られたカベルゴリンＩ型の粒径を測定した。この粒径データを、１）ＷＯ０３／０７８４３３（すなわち、トルエンおよびヘプタンからのカベルゴリンＩ型の調製）に従って得られたカベルゴリンＩ型の粒径、および２）市販のII型の粒径と比較した。結果を以下の表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
表２で使用したＸ１０は、アンダーサイズ累積率が１０である粒径と定義される（すなわち、下位１０％にある粒子が、記載した粒径以下である）。Ｘ５０は、メジアン粒径を意味し、そしてＸ９０は、アンダーサイズ累積率が９０である粒径と定義される（すなわち、下位９０％にある粒子が、記載した粒径以下である）。
【００３２】
本発明の説明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）においては、用語「a」および「an」および「the」および同様の言及の使用は、本明細書中で他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（comprising）」、「有する」、および「含む（including）」、および「含有する（containing）」は、他に記載されていない限り、無制限の用語（すなわち、「を含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中に他に示されていない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する簡略な表記法であるのに過ぎず、そして各個別の値は、それらが個々に本明細書中に記載されているのと同様に、明細書中に組み込まれている。本明細書中に記載した全ての方法は、本明細書中に他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書中に示される任意および全ての例、または例示の用語（例えば、「例えば」）の使用は、本発明を良好に説明するために過ぎず、他に請求されていない限り、本発明の範囲に限定を述べているわけではない。明細書中のどの用語も、本発明の実施に必須であるような任意の請求されていないエレメントを示していると解釈されるべきではない。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は、本明細書中に記載されており、本発明の実施のために本発明者らに知られている最良の態様を含む。これらの好ましい実施態様の変形は、前出の記載を読むことによって当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形も適宜用いると考え、そして本発明者らは、本発明が、本明細書中に詳細に記載した以外にも実施され得ることを意図する。したがって、本発明は、適用される法によって許容されるように、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載した事項の全ての改変および等価物を包含する。さらに、上記エレメントのそれらの全ての可能な変形での任意の組み合わせは、本明細書中で他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【技術分野】
【０００１】
本願は、カベルゴリンの調製、特に、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態、およびカベルゴリンＩ型の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、エルゴリン誘導体であり、式１の構造（((6-アリルエルゴリン-8β-イル)-カルボニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル尿素）を有する。これは、ＣＮＳ障害、可逆性閉塞性気道疾患、プロラクチン阻害を含む多くの疾患の治療、眼内圧の制御、および緑内障の治療について公知である。
【０００３】
多くの異なる型のカベルゴリンが公知であり、例として、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７２７４７公報には、II型が、そしてＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７２７４６公報には、VII型が記載されている。
【０００４】
カベルゴリンＩ型の調製は、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７０７４０、ＷＯ０３／０７８３９２、およびＷＯ０３／０７８４３３公報に記載されている。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０１／７０７４０公報から、トルエン／ジエチルエーテル混合物を含む溶媒から結晶性カベルゴリンＩ型を調製することが公知である。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８３９２およびＷＯ０３／０７８４３３公報から、カベルゴリンとトルエンとの溶媒和物を調製し、そして溶媒和物の乾燥により結晶性Ｉ型を得ることが公知である。
【０００５】
しかしながら、高純度を有するＩ型の結晶性カベルゴリンを調製することが望まれる。
【０００６】
相対的に小さい（結晶化後）粒径を有し、そして最終医薬製品に望ましい粒径を得るために粉砕を全くまたは比較的ほとんど必要としない、カベルゴリンＩ型を調製することもまた望まれる。粉砕および他のこのような加工処理は、これにより、純粋な多形型カベルゴリンを多形混合物に変換することになる傾向があるので、望ましくない。ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８４３３公報および他の参考文献に記載の方法が有する１つの問題は、相対的に大きな粒径を有するカベルゴリンＩ型の結晶が形成されることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
中間体溶媒和物の最終カベルゴリンＩ型への変換が迅速かつ効率的であるカベルゴリンの調製方法を提供することもまた望まれる。この変換について公知の方法（例えば、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０３／０７８４３３公報に記載の方法）に伴う困難性は、溶媒和物から溶媒を除去するために、長引いた乾燥期間（すなわち、４８時間余り）が必要であることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、カベルゴリンとエチルベンゼンを含む溶媒とを合わせて溶媒和物を形成し、そしてこの溶媒和物からカベルゴリンＩ型を得ることにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法を開示している。カベルゴリンと第一の溶媒とを合わせて溶液を形成し、そしてこの溶液にさらに第二の溶媒を入れ、その後結晶化してカベルゴリンＩ型を形成することにより、カベルゴリンＩ型を調製する方法も開示されている。カベルゴリンおよびエチルベンゼン、および必要に応じて、ｎ−ヘプタンを含むカベルゴリンの溶媒和物形態も、さらに開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
したがって、本発明は、カベルゴリンのＩ型を調製する方法を提供する。この方法では、カベルゴリンが溶媒（例えば、エチルベンゼン）に溶解されて、溶液（例えば、ゲル）を形成する。カベルゴリンＩ型を形成するために、必要に応じて、第二の溶媒が添加される。
【００１０】
本発明の１つの好ましい方法では、カベルゴリンＩ型は、カベルゴリンおよびエチルベンゼンの溶媒和物（必要に応じて、ｎ−ヘプタンをさらに含む）を形成し、そしてこの溶媒和物からカベルゴリンＩ型を得ることにより得られる。
【００１１】
本発明のさらなる方法は、エチルベンゼンを含む溶媒にカベルゴリンを溶解して溶媒和物を形成する工程、およびこの溶媒和物を乾燥させてカベルゴリンＩ型を得る工程を含む。
【００１２】
実施例により詳細に記載した本発明の方法では、カベルゴリンが、エチルベンゼンを含む溶媒中に溶解され、そしてこの溶液が、−５℃以下の温度に冷却される。溶媒は、好ましくは、少なくとも７５容量％のエチルベンゼンを含み、そして特定の実施態様では、エチルベンゼンである。
【００１３】
また、本発明によって、本発明の方法により得られるカベルゴリンＩ型、およびカベルゴリンと溶媒（例えば、エチルベンゼン）と必要に応じて第二の溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）とを含むカベルゴリンの溶媒和物形態が提供される。
【００１４】
本発明の１つの実施態様では、カベルゴリンがエチルベンゼンに溶解される。これは、好都合には、室温、代表的には約２５〜３０℃にて行われ、そして得られた溶液は、好ましくは、濾過されて、粒状物が除去される。次いで、溶液の温度は、約−５℃以下、好ましくは−１０℃以下に下げられ、そしてカベルゴリンの沈殿物が形成される。これは、攪拌によって、および種添加（例えば、結晶性カベルゴリンＩ型を用いる）によっても促進され得る。次に、貧溶媒（すなわち、カベルゴリン−エチルベンゼン溶媒和物が非常に不溶性である溶媒）が添加される。貧溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラブチルメチルエーテル、またはこれらの溶媒の混合物を含むことが好ましい。より好ましくは、貧溶媒は、ヘプタンを含む。最も好ましくは、貧溶媒は、ｎ−ヘプタンを含む。
【００１５】
貧溶媒の添加により、カベルゴリン−エチルベンゼン溶媒和物の形成および沈殿を生じ、スラリーが形成される。このスラリーを濾過して溶媒和物を回収し、必要に応じて（例えば、さらなる貧溶媒を用いて）洗浄し、次いで乾燥させることにより、Ｉ型カベルゴリンが高純度で得られ得る。
【００１６】
貧溶媒の添加により溶液を生じ、次いで、この溶液を、種々の経路による乾燥によって結晶化し、カベルゴリンＩ型が得られ得ることもまた、本発明によって意図される。
【００１７】
第一のエチルベンゼン含有溶媒と第二の貧溶媒との比は、一般には４〜１０：５〜２０容量、好ましくは５〜７：８〜１５容量、より好ましくは５〜７：１０〜１２容量の範囲である。特に良好な結果は、約５〜６：１１の溶媒比で得られている。
【００１８】
上記方法は、有利には、相対的に小さな粒径、代表的には、８０ミクロン（μｍ）未満、好ましくは、７０μｍ未満の体積平均径（ＶＭＤ）を有するカベルゴリンＩ型を得ることが分かった。以下により詳細に記載する特定の例では、約５０μｍのＶＭＤを有するカベルゴリンＩ型が得られている。結晶化後産物の粉砕は、多形純度の喪失を生じる傾向があり、したがって、この相対的に小さな粒径は、小さな粒径のカベルゴリンＩ型を高純度で有する医薬製品の調製において、著しい利点である。
【００１９】
本発明の方法の別の利点は、湿潤溶媒和物が濾過により一旦回収されれば、これは、迅速に乾燥されてカベルゴリンＩ型の結晶を形成し得、そしてこれまでに可能であったよりも速く乾燥され得ることである。
【００２０】
乾燥は、多くの種々の様式で達成され得る。例えば、乾燥は、減圧下、９００ｍｂａｒ以下、８００ｍｂａｒ以下、および７００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施されている。全ての場合において、乾燥した純粋なＩ型が３０時間以内で得られた。また、乾燥は、高温にて、例えば５０℃以上、好ましくは６０℃以上にて実施され得ることも意図される。別の選択肢は、乾燥が、不活性ガス雰囲気（代表的には、窒素および／またはアルゴン、または他の不活性ガスを、８０容積％以上の濃度で含む）下で実施されることである。窒素または他の不活性ガスブランケットが用いられ得るか、またはこのような不活性ガスの気流下で乾燥が実施され得る。不活性ガスを用いる乾燥は、２０時間未満に完了し得ることが分かっている。この時間は、当該技術分野で必要とされた時間に比べて著しく減少した時間である。これは、特に、大規模にＩ型カベルゴリンを調製する場合に、有利である。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００２２】
（実施例１−カベルゴリンＩ型の調製）
カベルゴリン（２ｇ、純度９９．９％：ＨＰＬＣピーク面積率による）を、２５〜３０℃にて、１０容量のエチルベンゼンに溶解した。この溶液を、0.1μｍフィルタを擦りながら通して濾過し、そして濾液を、攪拌しながら−２３〜−１７℃の冷却器中に置いた。３０分後、この溶液に純粋なカベルゴリンＩ型種結晶を添加した。さらに１６時間、−２３〜−１７℃にて溶液の攪拌を続けた。
【００２３】
この期間の後、ｎ−ヘプタンの予め濾過した溶液（２２容量）を、これもまた−２３〜−１７℃にて、エチルベンゼンスラリーに１０分間にわたって滴下した。
【００２４】
ｎ−ヘプタンの添加が終わると、このスラリーを、−２３〜−１７℃にてさらに３．５時間攪拌した。次いで、固体を濾過により集め、そして２容量の冷ｎ−ヘプタンで洗浄した。エチルベンゼン／ｎ−ヘプタン溶媒和物の試料により、ＤＳＣ曲線を得た。この曲線は、５２．８℃および７１．９℃の２つのピークの存在を示した。
【００２５】
次いで、この固体を窒素のブランケット下で１５時間乾燥させた。この期間の後、ＤＳＣは、１０１．５℃の１つのピークの存在を示した。得られた固体は、純粋なカベルゴリンＩ型であった。回収重量は８６％であり、そしてＨＰＬＣピーク面積率による純度は９９．９％であった。
【００２６】
（実施例２−カベルゴリンの乾燥）
実施例２は、７つの異なる乾燥工程を用いて、実施例１に記載した方法を繰り返す。種々の乾燥タイプについて、それらの乾燥が完了するまでの時間と共に、以下の表１に記載する。
【００２７】
【表１】
【００２８】
全ての実験はカベルゴリンＩ型を生成した。このことは、ＤＳＣおよびＤＲＩＦＴ分光学によって確認した。
【００２９】
（実施例３−粒径分析）
実施例３は、実施例１に記載した方法を繰り返し、そして得られたカベルゴリンＩ型の粒径を測定した。この粒径データを、１）ＷＯ０３／０７８４３３（すなわち、トルエンおよびヘプタンからのカベルゴリンＩ型の調製）に従って得られたカベルゴリンＩ型の粒径、および２）市販のII型の粒径と比較した。結果を以下の表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
表２で使用したＸ１０は、アンダーサイズ累積率が１０である粒径と定義される（すなわち、下位１０％にある粒子が、記載した粒径以下である）。Ｘ５０は、メジアン粒径を意味し、そしてＸ９０は、アンダーサイズ累積率が９０である粒径と定義される（すなわち、下位９０％にある粒子が、記載した粒径以下である）。
【００３２】
本発明の説明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）においては、用語「a」および「an」および「the」および同様の言及の使用は、本明細書中で他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（comprising）」、「有する」、および「含む（including）」、および「含有する（containing）」は、他に記載されていない限り、無制限の用語（すなわち、「を含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中に他に示されていない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する簡略な表記法であるのに過ぎず、そして各個別の値は、それらが個々に本明細書中に記載されているのと同様に、明細書中に組み込まれている。本明細書中に記載した全ての方法は、本明細書中に他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書中に示される任意および全ての例、または例示の用語（例えば、「例えば」）の使用は、本発明を良好に説明するために過ぎず、他に請求されていない限り、本発明の範囲に限定を述べているわけではない。明細書中のどの用語も、本発明の実施に必須であるような任意の請求されていないエレメントを示していると解釈されるべきではない。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は、本明細書中に記載されており、本発明の実施のために本発明者らに知られている最良の態様を含む。これらの好ましい実施態様の変形は、前出の記載を読むことによって当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形も適宜用いると考え、そして本発明者らは、本発明が、本明細書中に詳細に記載した以外にも実施され得ることを意図する。したがって、本発明は、適用される法によって許容されるように、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載した事項の全ての改変および等価物を包含する。さらに、上記エレメントのそれらの全ての可能な変形での任意の組み合わせは、本明細書中で他に示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、カベルゴリンとエチルベンゼンとを含む溶媒和物を形成する工程、および該溶媒和物からＩ型を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
前記カベルゴリンＩ型が、乾燥により、該溶媒和物から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥が、９００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乾燥が、５０℃以上の温度で生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記乾燥が、不活性ガス雰囲気下で生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記不活性ガスが、窒素ガスまたはアルゴンガスからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記不活性ガス雰囲気が、８０％不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記不活性ガス雰囲気が、５％以下の酸素を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒和物が、カベルゴリンを溶媒に溶解することにより形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、エチルベンゼンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、少なくとも７５容量％のエチルベンゼンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒和物が、−５℃以下の温度に冷却される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、カベルゴリンを、エチルベンゼンを含む第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程、および該溶液からＩ型を得る工程を含む、方法。
【請求項１４】
前記溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第二の溶媒がヘプタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第二の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液を乾燥してカベルゴリンＩ型を得る工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記乾燥工程が、９００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記乾燥工程が、５０℃以上の温度で生じる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記乾燥工程が、不活性ガス雰囲気下で生じる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記不活性ガスが、窒素およびアルゴンからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記不活性ガス雰囲気が、８０％不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記不活性ガス雰囲気が、５％以下の酸素を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、
ａ）カベルゴリンを第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程；および
ｂ）該溶液に第二の溶媒を添加してカベルゴリンＩ型を得る工程
を含む、方法。
【請求項２６】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、
ａ）カベルゴリンを、エチルベンゼンを含む第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程；および
ｂ）該溶液に、ｎ−ヘプタンを含む第二の溶媒を添加してカベルゴリンＩ型を得る工程
を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法により得られる、カベルゴリンＩ型。
【請求項２８】
請求項１３に記載の方法により得られる、カベルゴリンＩ型。
【請求項２９】
カベルゴリンおよびエチルベンゼンを含む、カベルゴリンの溶媒和物形態。
【請求項３０】
ｎ−ヘプタンをさらに含む、請求項２９に記載の溶媒和物形態。
【請求項１】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、カベルゴリンとエチルベンゼンとを含む溶媒和物を形成する工程、および該溶媒和物からＩ型を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
前記カベルゴリンＩ型が、乾燥により、該溶媒和物から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥が、９００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乾燥が、５０℃以上の温度で生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記乾燥が、不活性ガス雰囲気下で生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記不活性ガスが、窒素ガスまたはアルゴンガスからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記不活性ガス雰囲気が、８０％不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記不活性ガス雰囲気が、５％以下の酸素を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒和物が、カベルゴリンを溶媒に溶解することにより形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、エチルベンゼンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、少なくとも７５容量％のエチルベンゼンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒和物が、−５℃以下の温度に冷却される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、カベルゴリンを、エチルベンゼンを含む第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程、および該溶液からＩ型を得る工程を含む、方法。
【請求項１４】
前記溶液に第二の溶媒を添加する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第二の溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第二の溶媒がヘプタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第二の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液を乾燥してカベルゴリンＩ型を得る工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記乾燥工程が、９００ｍｂａｒ以下の圧力下で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記乾燥工程が、５０℃以上の温度で生じる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記乾燥工程が、不活性ガス雰囲気下で生じる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記不活性ガスが、窒素およびアルゴンからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記不活性ガス雰囲気が、８０％不活性ガスを含むガス混合物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記不活性ガス雰囲気が、５％以下の酸素を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、
ａ）カベルゴリンを第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程；および
ｂ）該溶液に第二の溶媒を添加してカベルゴリンＩ型を得る工程
を含む、方法。
【請求項２６】
カベルゴリンＩ型の調製方法であって、
ａ）カベルゴリンを、エチルベンゼンを含む第一の溶媒に溶解して溶液を形成する工程；および
ｂ）該溶液に、ｎ−ヘプタンを含む第二の溶媒を添加してカベルゴリンＩ型を得る工程
を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法により得られる、カベルゴリンＩ型。
【請求項２８】
請求項１３に記載の方法により得られる、カベルゴリンＩ型。
【請求項２９】
カベルゴリンおよびエチルベンゼンを含む、カベルゴリンの溶媒和物形態。
【請求項３０】
ｎ−ヘプタンをさらに含む、請求項２９に記載の溶媒和物形態。
【公表番号】特表２００７−５３５５２６（Ｐ２００７−５３５５２６Ａ）
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１０１１７（Ｐ２００７−５１０１１７）
【出願日】平成１７年４月２９日（２００５．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７９６
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２９日（２００５．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７９６
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０３４２９０７６）レゾリューション ケミカルズ リミテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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