カルシウムレセプター活性組成物
【課題】 カルシウムレセプター活性に影響を及ぼし得る組成物を提供すること。
【解決手段】 Ca2+と、骨、腎臓、表皮、甲状腺または胎盤の組織において見いだされるCa2+レセプターとの相互作用を調節するための組成物であって、式:
【化1】
[式中、Xは、例えば低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Arは、例えばフェニルまたはナフチルであり、Rは、例えば水素またはアルキルであり、Yは、例えばCHまたは窒素であり、Zは、例えば酸素、窒素またはイオウである]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【解決手段】 Ca2+と、骨、腎臓、表皮、甲状腺または胎盤の組織において見いだされるCa2+レセプターとの相互作用を調節するための組成物であって、式:
【化1】
[式中、Xは、例えば低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Arは、例えばフェニルまたはナフチルであり、Rは、例えば水素またはアルキルであり、Yは、例えばCHまたは窒素であり、Zは、例えば酸素、窒素またはイオウである]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】 Ca2+と、骨、腎臓、表皮、甲状腺または胎盤の組織において見いだされるCa2+レセプターとの相互作用を調節するための組成物であって、前記組織は、上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞を含み、前記組成物は、式:
【化1】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化2】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項2】 前記Ca2+レセプターが、骨、腎臓、表皮または甲状腺の組織において見いだされる、請求項1記載の組成物。
【請求項3】 そのレベルが1またはそれ以上のCa2+レセプターの活性により制御もしくは影響される、1またはそれ以上のイオンまたは物質の異常なレベルにより特徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物であって、前記組成物は、式:
【化3】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化4】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項4】 上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞における異常な[Ca2+]または[Ca2+]iにより特徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物であって、前記組成物は、式:
【化5】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化6】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項5】 原発性および二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化7】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化8】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項6】 ページェット病を治療するための医薬組成物であって、式:
【化9】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化10】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項7】 悪性高カルシウム血症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化11】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化12】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項8】 骨粗鬆症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化13】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化14】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項9】 高血圧症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化15】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化16】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項10】 それぞれのXが、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択される少なくとも1つのArが存在する、請求項1−9のいずれかに記載の組成物。
【請求項11】 前記化合物が、次式:
【化17】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、1−7個のハロゲン原子により置換されている炭素数1−3の低級アルキルまたは炭素数1−3の低級アルキルであり;R2およびR3は、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシル、および炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよい、5員環もしくは6員環を有する単環もしくは二環の炭素環式アリールもしくはシクロアルキル基から独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項1−10のいずれかに記載の組成物。
【請求項12】 Alkが、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1が、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2が、ナフチルまたは1−5個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、R3が、シクロヘキシル、ナフチル、または1−5個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのR2およびR3の置換基が、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシルおよび炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項13】 R1がメチルであり、前記化合物がR−フェニルプロピル−α−フェニルエチルアミン誘導体である、請求項12記載の組成物。
【請求項14】 前記化合物が、式:
【化18】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2およびR3は、ナフチル、シクロヘキシル、および、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたは炭素数2−4のアシルから独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルから独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項11記載の組成物。
【請求項15】 Alkがn−プロピレンであり、R1がメチルであり、R2がアルコキシで置換されているフェニルであり、R3がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項14記載の組成物。
【請求項16】 前記化合物が、NPS R−467((R)−N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項15記載の組成物。
【請求項17】 前記化合物が、NPS R−568((R)−N−(3−(2−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項15記載の組成物。
【請求項18】 前記化合物が、fura−2を負荷したウシ上皮小体における[Ca2+]iを測定するアッセイを用いて測定したときに、5μM以下のEC50で[Ca2+]iの増加を引き起こしうる、請求項1−15のいずれかに記載の組成物。
【請求項19】 上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞における異常な[Ca2+]または[Ca2+]iにより特徴づけられる疾患を有するヒト以外の動物を治療する方法であって、有効量の式:
【化19】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジル、およびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化20】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項20】 前記化合物が、次式:
【化21】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、1−7個のハロゲン原子により置換されている炭素数1−3の低級アルキルまたは炭素数1−3の低級アルキルであり;R2およびR3は、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシル、および炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよい、5員環もしくは6員環を有する単環もしくは二環の炭素環式アリールもしくはシクロアルキル基から独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項19記載の方法。
【請求項21】 前記化合物が、次式:
【化22】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2およびR3は、ナフチル、シクロヘキシル、および、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたは炭素数2−4のアシルから独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルから独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項20記載の方法。
【請求項22】 Alkがn−プロピレンであり、R1がメチルであり、R2がアルコキシで置換されているフェニルであり、R3がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項21記載の方法。
【請求項23】 前記化合物が、NPS R−467((R)−N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、もしくはNPS R−568((R)−N−(3−(2−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはこれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項22記載の方法。
【請求項1】 Ca2+と、骨、腎臓、表皮、甲状腺または胎盤の組織において見いだされるCa2+レセプターとの相互作用を調節するための組成物であって、前記組織は、上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞を含み、前記組成物は、式:
【化1】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化2】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項2】 前記Ca2+レセプターが、骨、腎臓、表皮または甲状腺の組織において見いだされる、請求項1記載の組成物。
【請求項3】 そのレベルが1またはそれ以上のCa2+レセプターの活性により制御もしくは影響される、1またはそれ以上のイオンまたは物質の異常なレベルにより特徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物であって、前記組成物は、式:
【化3】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化4】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項4】 上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞における異常な[Ca2+]または[Ca2+]iにより特徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物であって、前記組成物は、式:
【化5】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化6】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項5】 原発性および二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化7】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化8】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項6】 ページェット病を治療するための医薬組成物であって、式:
【化9】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化10】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項7】 悪性高カルシウム血症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化11】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化12】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項8】 骨粗鬆症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化13】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化14】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項9】 高血圧症を治療するための医薬組成物であって、式:
【化15】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化16】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]で表される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項10】 それぞれのXが、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジルおよびフェノキシからなる群より選択される少なくとも1つのArが存在する、請求項1−9のいずれかに記載の組成物。
【請求項11】 前記化合物が、次式:
【化17】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、1−7個のハロゲン原子により置換されている炭素数1−3の低級アルキルまたは炭素数1−3の低級アルキルであり;R2およびR3は、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシル、および炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよい、5員環もしくは6員環を有する単環もしくは二環の炭素環式アリールもしくはシクロアルキル基から独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項1−10のいずれかに記載の組成物。
【請求項12】 Alkが、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1が、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2が、ナフチルまたは1−5個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、R3が、シクロヘキシル、ナフチル、または1−5個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのR2およびR3の置換基が、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシルおよび炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項13】 R1がメチルであり、前記化合物がR−フェニルプロピル−α−フェニルエチルアミン誘導体である、請求項12記載の組成物。
【請求項14】 前記化合物が、式:
【化18】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2およびR3は、ナフチル、シクロヘキシル、および、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたは炭素数2−4のアシルから独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルから独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項11記載の組成物。
【請求項15】 Alkがn−プロピレンであり、R1がメチルであり、R2がアルコキシで置換されているフェニルであり、R3がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項14記載の組成物。
【請求項16】 前記化合物が、NPS R−467((R)−N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項15記載の組成物。
【請求項17】 前記化合物が、NPS R−568((R)−N−(3−(2−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項15記載の組成物。
【請求項18】 前記化合物が、fura−2を負荷したウシ上皮小体における[Ca2+]iを測定するアッセイを用いて測定したときに、5μM以下のEC50で[Ca2+]iの増加を引き起こしうる、請求項1−15のいずれかに記載の組成物。
【請求項19】 上皮小体細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、ケラチノサイト、甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞からなる群より選択される1またはそれ以上の細胞における異常な[Ca2+]または[Ca2+]iにより特徴づけられる疾患を有するヒト以外の動物を治療する方法であって、有効量の式:
【化19】
[式中、それぞれのXは、独立して、H、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、炭素数1−3の低級アルキルアミド、炭素数2−4のアシル、炭素数1−3の低級チオアルキル、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびNO2からなる群より選択され;Arは、フェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、1−もしくは2−ナフチル、1−もしくは2−キノリニル、2−もしくは3−インドリル、ベンジル、およびフェノキシからなる群より選択され;それぞれのRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリルおよび2−、3−もしくは4−ピペリジルからなる群より選択され;Yは、CH、窒素および不飽和炭素からなる群より選択され;Zは、酸素、窒素、イオウ、
【化20】
(ここで、nは1−4であり、それぞれのmは独立して0−5である)からなる群より選択される]の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項20】 前記化合物が、次式:
【化21】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、1−7個のハロゲン原子により置換されている炭素数1−3の低級アルキルまたは炭素数1−3の低級アルキルであり;R2およびR3は、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素数1−3の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素数2−4のアシル、および炭素数1−3の低級チオアルキルからなる群より独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよい、5員環もしくは6員環を有する単環もしくは二環の炭素環式アリールもしくはシクロアルキル基から独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項19記載の方法。
【請求項21】 前記化合物が、次式:
【化22】
[式中、Alkは、フェニルで置換されていてもよい、炭素数1−6の直鎖または分枝鎖のアルキレンであり;R1は、炭素数1−3の低級アルキルであり;そしてR2およびR3は、ナフチル、シクロヘキシル、および、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルキル、1−7個のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数1−3の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたは炭素数2−4のアシルから独立して選択される1−5個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルから独立して選択される]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは複合体である、請求項20記載の方法。
【請求項22】 Alkがn−プロピレンであり、R1がメチルであり、R2がアルコキシで置換されているフェニルであり、R3がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項21記載の方法。
【請求項23】 前記化合物が、NPS R−467((R)−N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、もしくはNPS R−568((R)−N−(3−(2−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン)、またはこれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくは複合体である、請求項22記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図6】
【図13】
【図59】
【図5】
【図7】
【図8】
【図20】
【図9】
【図10】
【図17】
【図11】
【図12】
【図25】
【図14】
【図15】
【図18】
【図16】
【図19】
【図36】
【図21】
【図22】
【図27】
【図23】
【図24】
【図40】
【図41】
【図44】
【図26】
【図28】
【図30】
【図45】
【図55】
【図29】
【図31】
【図53】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図37】
【図49】
【図51】
【図61】
【図38】
【図39】
【図57】
【図58】
【図63】
【図42】
【図43】
【図46】
【図48】
【図47】
【図50】
【図60】
【図62】
【図52】
【図54】
【図64】
【図56】
【図65】
【図66】
【図69】
【図67】
【図68】
【図71】
【図70】
【図2】
【図3】
【図4】
【図6】
【図13】
【図59】
【図5】
【図7】
【図8】
【図20】
【図9】
【図10】
【図17】
【図11】
【図12】
【図25】
【図14】
【図15】
【図18】
【図16】
【図19】
【図36】
【図21】
【図22】
【図27】
【図23】
【図24】
【図40】
【図41】
【図44】
【図26】
【図28】
【図30】
【図45】
【図55】
【図29】
【図31】
【図53】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図37】
【図49】
【図51】
【図61】
【図38】
【図39】
【図57】
【図58】
【図63】
【図42】
【図43】
【図46】
【図48】
【図47】
【図50】
【図60】
【図62】
【図52】
【図54】
【図64】
【図56】
【図65】
【図66】
【図69】
【図67】
【図68】
【図71】
【図70】
【公開番号】特開平9−328420
【公開日】平成9年(1997)12月22日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平8−232130
【分割の表示】特願平5−504650の分割
【出願日】平成4年(1992)8月21日
【出願人】(596099583)エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】NPS Pharmaceuticals, Inc.
【住所又は居所原語表記】420 Chipeta Way,Salt Lake City,Utah 84108,United States of America
【公開日】平成9年(1997)12月22日
【国際特許分類】
【分割の表示】特願平5−504650の分割
【出願日】平成4年(1992)8月21日
【出願人】(596099583)エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】NPS Pharmaceuticals, Inc.
【住所又は居所原語表記】420 Chipeta Way,Salt Lake City,Utah 84108,United States of America
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