カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法
【課題】医薬化合物の製造方法および製造中間体を提供することである。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、及びＹは、本明細書に定義される通りである］の医薬的に許容される化合物を製造するための方法、並びに、いくつかの重要な中間体を製造するための方法とそれにより得られる生成物を提供する。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、及びＹは、本明細書に定義される通りである］の医薬的に許容される化合物を製造するための方法、並びに、いくつかの重要な中間体を製造するための方法とそれにより得られる生成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な医薬化合物とその製造に使用する中間体の製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００８／０９９１４５は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を保有して、それ故に代謝症候群が含まれる疾患状態の治療に有用であり、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である、様々な化学化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
特に、式（１）：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中：
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びＡは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩は、例えば、式（２）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中：Ｒ２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ａ、及びＸは、式（１）に関して定義される通りである］のエステルの加水分解によって製造される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、式（２）の中間体をラージスケールで生成するときには、その製造に関連したいくつかの問題があることがわかってきた。特に、式（２）のエステルの合成は、式（８）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
［式中、Ｘ、Ａ、及びＲ２２は、上記に定義される通りである］のような出発材料のエステルを特異的に生成することが求められる場合がある点で非常に長くなり得る。
さらに、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に推奨されるような、式（２）の化合物を得るための式（１２）：
【００１１】
【化４】
【００１２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｘ’、及びＱは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物と（８）の化合物の間の環化反応は、大量（例えば、メタノールのような溶媒の２００相対量まで）を必要とする場合がある。そのような大量の反応は、非効率的であり、溶媒を浪費する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化５】
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、又はＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５'''）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５''）−、及び（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＳＯ２−｛ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’とＲ５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ１１によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓＣ１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−、又は−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−であり；
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法を提供し；該方法は、
式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】
【００１７】
［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化７】
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。
【００２０】
この方法は、市販品であり得る、式（ＩＩ）の酸より化合物を直接製造することを可能にする点で効率的であることが見出された。さらに、一般的にはメタノールのような有機溶媒中で行われるこの反応は、上記の化合物（８）として示すような式（ＩＩ）の対応するエステルを使用する方法よりもずっと溶媒を必要としないようである。
【００２１】
この方法は、好適には、例えば、メタノールのような好適な溶媒を使用して行う。典型的には、この反応は、周囲温度で行われるが、上昇温度、例えば、溶媒の還流温度を利用してよい。この反応は、以下の「実施例」で例解されるように、塩酸のような酸の存在下に行ってよい。
【００２２】
当業者によく知られた、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化、又は還元のような官能基の相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒化カップリングのような標準反応、又は求核置換反応によるさらなる官能化が含まれる。
【００２３】
当該技術分野では、精製手順もよく理解されよう。好適には、生成物を水酸化ナトリウム水溶液のような水性基剤に溶かして、不溶性の不純物をトルエン抽出によって除去した後でこの溶液を酸性化して生成物を回収する精製工程を使用する。
【００２４】
式（ＩＩ）のヒドラジンは、化学文献に知られているか、又は当業者に知られた標準条件を使用して製造してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、例えばＷＯ２００８／０９９１４５に記載のような、当該技術分野で知られた方法によって製造してよい。それらは、好適には、式（ＩＶ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【００２７】
【化９】
【００２８】
［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって製造する。この反応は、好適には、有機溶媒において、８５〜９５℃の範囲の温度で行う。ＷＯ２００８／０９９１４５は、１，４−ジオキサンの溶媒としての使用と、窒素下に高温（例えば、１００℃）での処理に続く蒸発乾固により求められる生成物を入手することを示唆するが、出願人は、より環境に優しい溶媒、特にトルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物をこの段階で使用して、ヘプタンのような非溶媒（anti-solvent）の添加によって生成物を単離すれば、この方法がより実施し易くなり得ることを見出した。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は既知の化合物より慣用の方法によって製造してよい。
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に例解されるように、様々なやり方で製造してよい。
【００３０】
特別な態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
［式中、Ｒ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキルのようなアルキル基、特にエチルである］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００３３】
【化１１】
【００３４】
の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、トルエン又はキシレンのような有機溶媒において、例えば１００〜１１０℃の範囲の上昇温度で実施する。式（ＩＶ）の化合物は、好適には、ｎ−ヘプタンのような好適な非溶媒の添加によって単離する。式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応は新規であって、本発明のさらなる側面を形成する。これは、蒸発乾固のような操作とジクロロメタンのようなハロカーボン試薬の使用を回避するので、式（ＩＶ）の化合物の生成のための先行方法に優って有利である。
【００３５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって、溶媒中で in situ 産生される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】図２はＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】図３は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】図４は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】図５は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図６】図６は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】図７は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図８】図８は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図９】図９は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
上記に記載の反応は、当業者に知られた標準条件下で実施してよい。上記に記載の中間体は、市販されている、当該技術分野で知られている、又は既知の手順によって、及び／又は上記に示す手順によって製造してよい。
【００３８】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００３９】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【００４０】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００４１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【００４２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。
【００４３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用されるので、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」には、１−（Ｃ１−４アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ１−４アルコキシ）エチル、及び３−（Ｃ１−４アルコキシ）ブチルが含まれよう。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００４４】
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、この特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００４５】
４〜７員の飽和環（例えば、Ｒ５’とＲ５''とそれらが付く窒素原子の間で形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として含有する単環系の環である。
「ヘテロアリール」は、他に特定されなければ、そのうちの少なくとも１、２又は３の環原子が、窒素、イオウ、又は酸素より独立して選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定しなければ、炭素連結され得る、完全不飽和の単環式環である。環窒素原子は、酸化されて対応のＮ−オキシドを形成してもよい。「ヘテロアリール」という用語の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルである。特に、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、又はピラゾリルを意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する、４〜７員で飽和の単環式環である。環イオウは、ＳＯ２へ酸化されてもよい。
Ｃ３−７シクロアルキル環は、３〜７の環原子を含有する飽和の炭素環である。
【００４７】
Ｃ３−４シクロアルカンジイル環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が異なる環炭素原子上にあるジラジカルである。
Ｃ３−４シクロアルカニリデン環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が同じ環炭素原子上にあるジラジカルである。
【００４８】
ポリシクロアルキル環は、少なくとも２つの環が一緒に縮合しているか又は２つの環が１つの環原子を共有する（スピロ）環系である。
「窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系」は、他に特定されなければ、４〜１４の環原子を含有する。特に、単環は４〜７の環原子を含有し、二環系の環は６〜１４の環原子を含有し、そして架橋の環系は６〜１４の環原子を含有する。単環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。二環式環の例には、デカリンと２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。
【００４９】
架橋環系は、２以上の構成環に共通した２以上の結合がある環系である。架橋環系の例には、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−アザビシクロ（２，２，１）ヘプタン、１及び２−アダマンタニルが含まれる。
【００５０】
「飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環」は、他に特定しなければ、４〜７員環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルが含まれる。
【００５１】
「窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の５若しくは６員環」の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【００５２】
「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び２−プロポキシエチルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル（ここでｑは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、及びエチルスルホニルメチルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルカルキル」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルカルケニル」の例には、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、及び２−シクロヘキシルエテニルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルカルキニル」の例には、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、及び２−シクロヘキシルエチニルが含まれる。
【００５３】
「Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。Ｃ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−の例には、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、並びに、１及び２−アダマンタニル（ＣＨ２）ｍ−が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００５５】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有する場合があり（Ｅ及びＺ−異性体）、本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体の製造が含まれると理解されたい。
【００５６】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在する可能性があると理解されたい。本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型の生成が含まれると理解されたい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、式（ＩＡ）：
【００５８】
【化１２】
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である。別の側面において、Ｒ１０は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びメチルチオより選択される。別の側面において、Ｒ１０は、水素である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、式（１）の化合物について上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。式（ＩＡ）の化合物については、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３とその基内の可変基の定義を使用してよい。
【００６１】
Ｒ１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【００６２】
ｂ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
【００６３】
ｄ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６４】
ｆ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
ｇ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいプロピルである。
【００６５】
ｈ）別の側面において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ２の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６６】
ｂ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６７】
ｃ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１０トリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６８】
ｄ）なお別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びアダマンチル（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６９】
ｅ）なお別の側面において、Ｒ２は、アダマンチルである。
ｍの定義
ａ）１つの側面において、ｍは、０又は１である。
【００７０】
ｂ）別の側面において、ｍは０である。
Ｒ３の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
【００７１】
ｂ）別の側面において、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ３は、水素である。
ｄ）別の側面において、Ｒ３は、メチルである。
【００７２】
ｅ）別の側面において、Ｒ３は、エチルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一緒のＲ２及びＲ３の定義
ａ）別の側面において、Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又はアリールの単環系環へ縮合してもよい、飽和で５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋環系を形成して、生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよい。
【００７３】
Ｒ６の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、及びＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ９は、上記に定義される通りである。
【００７４】
ｂ）別の側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、及びＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ９は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００７５】
ｃ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−より独立して選択され；ここでＲ９は、上記に定義される通りである。
【００７６】
ｄ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００７７】
ｅ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ９’とＲ９''は、上記に定義される通りである。
【００７８】
ｆ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ９’とＲ９''は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００７９】
ｇ）１つの側面において、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノより選択される。
【００８０】
ｈ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。
ｉ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。
【００８１】
Ｒ７の定義
ａ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、及びＲ９Ｏ−（ここでＲ９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。
【００８２】
ｂ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ９、及びＲ９Ｏ−（ここでＲ９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。
Ｒ９の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルより独立して選択される。
【００８３】
Ｒ９’、Ｒ９''及びＲ９'''の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ９’、Ｒ９''及びＲ９'''は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００８４】
Ｙの定義
ａ）１つの側面において、Ｙは、直結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−より独立して選択される。
【００８５】
ｂ）１つの側面において、Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｙは、直結合である。
【００８６】
Ａの定義
ａ）１つの側面において、Ａは、Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニルである。
【００８７】
ｂ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいヘテロアリールである。
ｃ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいチエニルである。
【００８８】
ｄ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいピリジルである。
ｅ）別の側面において、Ａは、フェン−１，４−ジイルである。
【００８９】
Ｒ１０の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより独立して選択される。
【００９０】
ｂ）別の側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、及びエトキシメチルより独立して選択される。
【００９１】
ｃ）別の側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシより独立して選択される。
【００９２】
Ｒ１１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
【００９３】
ｂ）１つの側面において、Ｒ１１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
Ｘの定義
ａ）１つの側面において、Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｓ−より独立して選択される。
【００９４】
ｂ）１つの側面において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｓ−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｘは、シクロプロパニリデン、シクロブタニリデン、シクロプロパン−１，２−ジイル、及びシクロブタン−１，２−ジイルより独立して選択される。
【００９５】
ｄ）別の側面において、Ｘは、直結合である。
１つの側面において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素である。
【００９６】
１つの側面において、Ｒ１は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、２の置換基によって置換されていてもよい。
【００９７】
１つの側面において、Ｒ１は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、１の置換基によって置換されていてもよい。
【００９８】
１つの側面において、Ｒ２は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、０の置換基によって置換されていてもよい。
【００９９】
１つの側面において、Ｒ３は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、３の置換基によって置換されていてもよい。
【０１００】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、１の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０１】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、３の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０２】
１つの側面において、Ａは、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、２の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０３】
１つの側面において、Ａは、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、０の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０４】
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、２の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０５】
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、３の置換基によって置換されていてもよい。
別の側面において、本発明は、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法に関し、該方法は、式（ＩＩＢ）：
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
の化合物と反応させる工程と、その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。
【０１１０】
特別な側面において、このアリールヒドラジンは、塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸である。１つの側面において、これは、純粋な多形の形態で製造される。特に、この化合物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定するときに、ピークが約２θ＝１６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形（本明細書では、「４型」と呼ぶ）で存在する。好適には、この化合物は、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝１６．２°及び２０．６°にある、例えば特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、及び１７．７°にある、より特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８及び１５．５°にある、そしてなおより特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８、１５．５、２０．９、２６．１、１１．６、２６．７、及び１８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在し、ここで前記数値のいずれも、プラス又はマイナス０．５°の２θであってよい。
【０１１１】
例えば、本化合物は、ＣｕＫα放射線を使用するときに、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在する。
表Ｃ
薬剤の４型の１０個の最も顕著なＸ線粉末回折ピーク
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
４型のＤＳＣ分析は、２６２．０℃でのピークに続く、３１２．０℃で開始する後続の融解を示す。４型のＤＳＣサーモグラムを図２に図示する。このような形態は、下記に例示する方法を使用して入手可能である。
【０１１４】
別のより純粋な４型の試料は、図３に示すＸＰＲＤパターンを示した。ｄ−スペーシングの位置を表Ｄに示す。
表Ｄ
４型のｄ−スペーシング
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
本発明の別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１７】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１８】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１９】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２０】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２１】
本発明の別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２２】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２３】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２４】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２５】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２６】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２７】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、及び７．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２８】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、７．２、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２９】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５及び１４．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３０】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、及び５．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３１】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、５．１，１３．１、及び１２．８Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３２】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１及び１３．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３３】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、及び５．９Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３４】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、５．９、６．４、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３５】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２及び１０．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３６】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、及び６．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３７】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、６．４，５．６、及び４．５０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３８】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１及び６．３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３９】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１、６．３、７．６、及び４．１２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４０】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７及び５．７Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４１】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４２】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、５．５、及び４．２３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４３】
本発明を以下の実施例によって例解する。
実施例において使用する略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折
【実施例】
【０１４４】
工程−１：
実施例１
（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミドの合成
【０１４５】
【化１５】
【０１４６】
２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物（reaction mass）を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）とトリエチルアミン（１３．４８ｇ，０．１３モル）を３０〜３５℃で加えた。この反応物の温度を９０〜９３℃へ高めて、２〜３時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率８６％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。
【０１４７】
実施例２：
２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）を同じ温度で加えた。この反応物の温度を８５〜９０℃へ高めて、４〜５時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率７２％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。
【０１４８】
クロマトグラフィー条件：
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はメタノールを有機溶媒とするリン酸水素二ナトリウム緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは２０分であり、屈折率検出器を使用する。
【０１４９】
保持時間：
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１１．０分。
【０１５０】
（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．１８分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69-1.83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 333。
【０１５１】
必要ならば、Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンアミド中間体を単離してよい：
クロマトグラフィー条件：
ＨＰ−５ＭＳカラム、担体ガスとしてヘリウム、流速１．０ｍＬ／分、１．５分までの溶媒遅延、オーブン温度＝開始５０℃、２分間保持してから、２０℃／分でのランピングで２８０℃まで、そして注入量は１．０μＬである。
【０１５２】
保持時間：
２−アダマンタンアミン塩酸塩 ＲＴ：８．１分。
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．６１７分。
【０１５３】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66-1.89 (10H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77-7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s) (ケト型及びエノール型の２：１混合物)。
【０１５４】
m/z (ESI+) (M+H)+ = 278。
工程２：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）の合成
【０１５５】
【化１６】
【０１５６】
ジャケット付き反応器へ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（１４．１１ｇ，０．０７５モル）と（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（２５．０ｇ，０．０７５モル）に続いてイソプロピルアルコール（３１５ｍｌ，１２．６相対容量）と水（３５ｍｌ，１．４相対容量）を入れた。この反応物を２０〜２５℃で約４５〜６０分間撹拌した。この内容物を加熱して７８〜８０℃で還流させて、その温度で９０分間維持した。この反応物を５０〜５５℃へ冷やしてから、水（１５０ｍｌ，６相対容量）を同じ温度で加えた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、同じ温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過してから、１：１比のイソプロピルアルコール：水の混合物（２５０ｍｌ，１０．０相対容量）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸、１型を得た。生成物（収率８０％）を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５７】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d), 13.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点：308.8℃ (開始)。
【０１５８】
クロマトグラフィー条件：
Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はアセトニトリルを有機溶媒として使用するギ酸緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは１８分であり、ＵＶ検出器を波長２２０、３２０ｎｍで使用する。
【０１５９】
保持時間：
［（（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１４．２分。
【０１６０】
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸 ＲＲＴ：０．７７分（１０．０分）。
中間体 ＲＲＴ：０．７９（１１．２分）。
【０１６１】
工程（３）：多形変換（１型から４型へ）
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸：
【０１６２】
【化１７】
【０１６３】
好適なジャケット付き反応器へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）に続いてテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えた。この内容物を１５分間撹拌し、濾紙に通して濾過して、テトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄した。合わせた濾液を反応器へ移して、反応物の温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、多形４型（８０％）を得た。
【０１６４】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）へテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えて、この混合物を１５分間撹拌してから、濾紙に通して濾過した。残渣をテトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄して、合わせた濾液を反応器へ移して、反応温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（８０％）を得た。
【０１６５】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えて、温度を５８℃〜６２℃へ高めた。反応物を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃で２０時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、湿ったケークをアセトニトリル（５．０容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤと固体状態ＮＭＲによって確定されるように、多形４型（収率９０％）を得た。
【０１６６】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０相対容量）とアセトニトリル（５．０容量）を加えて、反応温度を６０〜６５℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（１５．０相対容量）を加えた。反応物の温度を７５〜７８℃へ高めて、そこで２０時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８８％）を得た。
【０１６７】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ酢酸（１０．０相対容量）を加えて、温度を７５℃〜７８℃へ高めた。温度を７０〜７８℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。この混合物を７５〜７８℃で撹拌して、そこで２２時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率６６％）とした。
【０１６８】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ２−メチル−ＴＨＦ（１０．０相対容量）を加えて、温度を７０〜７５℃へ高めた。温度を７０〜７５℃に維持しながらアセトニトリル（２０．０相対容量）を加えてから、そのまま７５〜７８℃で２３時間撹拌した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率９３％）を得た。
【０１６９】
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）の合成
【０１７０】
【化１８】
【０１７１】
好適なフラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８６ｇ，０．０１０モル）、水（１０ｍＬ）、及びメタノール（６０ｍＬ）を加えてから、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．１０ｇ，０．０１０モル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。この内容物を２０〜２５℃で１時間撹拌してから、加熱して６５〜６６℃で９０分間還流させた。この反応物を４０〜４５℃へ冷やしてから、２５％ ＮａＯＨ水溶液（２．０当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、１０％ ＨＣｌ水溶液（２．７当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。水（５０ｍＬ）を入れて、沈殿した生成物を濾過してから、濾過ベッドを水（２５ｍＬ）に続いて１：１比のメタノール：水の混合物（５０ｍＬ）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）を得た。この生成物を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、水和型（収率８６％）を得た。
【０１７２】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点 309.10℃（開始）。
【０１７３】
多形変換（水和物から４型へ）：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型）：
先の工程からの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸水和物（４．０ｇ，０．００９モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えてから、反応温度を５８〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８０％）を得た。
【０１７４】
５型
２０ｇの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を粗製のまま５００ｍｌ反応器へ入れて、テトラヒドロフラン（１８０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍｌ）を続けた。この反応物を２０分間撹拌すると、澄明な溶液になった。この溶液を濾過して、ライン洗浄のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）を加えた。合わせた濾液を反応器へ入れて、反応物の温度を６０℃へ高めた。
【０１７５】
この溶液へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型の結晶種）を加えると、溶けなかった。この反応物を１時間撹拌すると、Ｌａｓｅｎｔｅｃプローブ上で結晶成長が止まったように見えた。この反応物を５時間にわたり１５℃へ冷やしてから、１時間撹拌した。生成物（固体）を真空下に濾過した。生成物を５分間吸引乾燥させてから、真空（５０℃）下に一晩乾燥させた。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図４を参照のこと。
【０１７６】
５型のピーク
【０１７７】
【表３】
【０１７８】
６型
約４００ｍｇの４型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を含有するポリブロックバイアルへ１０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（１０：０．５）を加えた。この反応物を２２℃で２日間撹拌した。すべての固形物が２日後に溶けていた。この溶液をビーカーに採取した。５分以内に、固形物が溶液より析出した。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図５を参照のこと。
【０１７９】
６型のピーク
【０１８０】
【表４】
【０１８１】
ヘミ水和物
ヘミ水和物への多形変換
撹拌子と温度計を取り付けた４つ首丸底フラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８８ｇ）を入れた。この反応物へイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を入れて、この反応物を２３〜２５℃で５分間撹拌した。４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸・エナミン（５．１ｇ［限定試薬］；１．００当量；１４．９９ミリモル；５．１０ｇ；［実際量］）をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶かしたエナミン溶液を４−ヒドラジノ安息香酸のＩＰＡ溶液へ２３〜２５℃で加えた。この反応物を２３〜２５℃で１時間撹拌した。この反応物を加熱して８０℃で還流させた。この反応物を８０℃の還流温度で１時間維持した。反応が終わったらすぐに、この反応物を２５℃へ冷やして、２５℃で１時間撹拌した。５０ｍＬの精製水を加えて、２５℃で１時間撹拌した。引き続き、これをさらに３０分間撹拌した。その後、これをブフナー漏斗に通して濾過した。イソプロピルアルコール及び水（５０：５０）（５０ｇ）を洗浄のために加えた。次いで、これを１５分間吸引乾燥させた。その後、これを真空下に５０℃で１２時間乾燥させた。水分含量（２（ｗ／ｗ）％）をＫＦによって確定した。この固形物についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図６を参照のこと。
【０１８２】
ヘミ水和物のピーク
【０１８３】
【表５】
【０１８４】
ＤＭＦ溶媒和物
４０ｍＬのジメチルホルムアミド中５．６ｇの１型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を５０℃で２日間加熱してから、２５℃に冷やし、濾過して、真空で４時間乾燥させた。この試料に対してＴＧＡとＤＳＣを実施すると、それがジメチルホルムアミド−溶媒和物であることを示した。この試料についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図７を参照のこと。
【０１８５】
ＤＭＦ溶媒和物のピーク
【０１８６】
【表６】
【０１８７】
ＥｔＯＨ−溶媒和物
波長０．７１０７３Ａ（オングストローム）のＭｏ源と黒鉛モノクロメータを使用する単結晶Ｘ線回折解析は、ＥｔＯＨ−溶媒和物が、単位格子に４分子がある斜方晶の空間群、Ｐ２１２１２１で結晶化することを示した。この単位格子の寸法は：
ａ＝７．０６００（２）
ｂ＝１６．１２８０（４）
ｃ＝２２．０５８０（４）
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
Ｖ＝２５１１．６１Ａ（オングストローム）３
Ｚ＝４であることがわかった。計算密度は、Ｄｃ＝１．２４ｇ／ｃｍ３である。
【０１８８】
ＭｅＯＨ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌの４型飽和ＭｅＯＨ溶液を加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。その後、この懸濁液を２１℃で１．５ヶ月撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は迅速に３型へ変換する。ディフラクトグラムについては図８を参照のこと。
【０１８９】
ＭｅＯＨ−溶媒和物のピーク
【０１９０】
【表７】
【０１９１】
ＭＴＢＥ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は水和型へ変換する。
【０１９２】
ディフラクトグラムについては図９を参照のこと。
ＭＴＢＥ溶媒和物のピーク
【０１９３】
【表８】
【０１９４】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折（本明細書ではＸＲＰＤと呼ぶ）解析は、例えば、Kitaigorodsky, A.I. (1973),「Molecular Crystals and Molecules（分子結晶と分子）」アカデミック・プレス、ニューヨーク；Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；又は、Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」ジョン・ウィリー・アンド。サンズ、ニューヨークに見出し得る標準法に従って実施した。Ｘ線粉末回折データは、内部標準なしで測定した。
【０１９５】
Ｘ線粉末回折パターンは、試料の薄層をゼロバックグラウンドホルダー、シリコン単結晶、又は深さ２ｍｍのステンレス鋼ホルダーの上に載せることによって決定した。試料をスピンさせ（計数統計を向上させるために）て、自動可変発散スリットを使用した。
【０１９６】
５型、６型、ヘミ水和物、及びＤＭＦ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動するコバルト管によって１．７８９０１オングストロームの波長でＸ線を発生させた。
【０１９７】
ＭｅＯＨ−溶媒和物とＭＴＢＥ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動する銅管によって１．５４０６オングストロームの波長でＸ線を発生させた。
【０１９８】
ここでのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ブラッグ・ブレンタノ（Bragg-Brentano）ジオメトリで入手した。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒子サイズと、試料の解析に影響を及ぼす場合がある非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があることを理解されよう。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計中で存在する正確な高さと回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面平面性も、わずかに影響を及ぼす場合がある。
【０１９９】
測定条件（使用する装置又は機器のような）に依存する１以上の測定誤差があるＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることが知られている。今回のＸＲＰＤ解析のいずれでも内部標準を使用しなかったので、提示する回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、実験条件と試料調製（例、好ましい配向性）に依存して変動する場合があることが一般に知られている。（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（Ｘ線粉末回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）; Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H.P. & Alexander, L. E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」
以下の相対強度の定義を使用した。
【０２００】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な医薬化合物とその製造に使用する中間体の製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００８／０９９１４５は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を保有して、それ故に代謝症候群が含まれる疾患状態の治療に有用であり、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である、様々な化学化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
特に、式（１）：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中：
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びＡは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩は、例えば、式（２）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中：Ｒ２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ａ、及びＸは、式（１）に関して定義される通りである］のエステルの加水分解によって製造される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、式（２）の中間体をラージスケールで生成するときには、その製造に関連したいくつかの問題があることがわかってきた。特に、式（２）のエステルの合成は、式（８）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
［式中、Ｘ、Ａ、及びＲ２２は、上記に定義される通りである］のような出発材料のエステルを特異的に生成することが求められる場合がある点で非常に長くなり得る。
さらに、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に推奨されるような、式（２）の化合物を得るための式（１２）：
【００１１】
【化４】
【００１２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｘ’、及びＱは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物と（８）の化合物の間の環化反応は、大量（例えば、メタノールのような溶媒の２００相対量まで）を必要とする場合がある。そのような大量の反応は、非効率的であり、溶媒を浪費する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化５】
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、又はＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５'''）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５''）−、及び（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＳＯ２−｛ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’とＲ５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ１１によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓＣ１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−、又は−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−であり；
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法を提供し；該方法は、
式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】
【００１７】
［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化７】
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。
【００２０】
この方法は、市販品であり得る、式（ＩＩ）の酸より化合物を直接製造することを可能にする点で効率的であることが見出された。さらに、一般的にはメタノールのような有機溶媒中で行われるこの反応は、上記の化合物（８）として示すような式（ＩＩ）の対応するエステルを使用する方法よりもずっと溶媒を必要としないようである。
【００２１】
この方法は、好適には、例えば、メタノールのような好適な溶媒を使用して行う。典型的には、この反応は、周囲温度で行われるが、上昇温度、例えば、溶媒の還流温度を利用してよい。この反応は、以下の「実施例」で例解されるように、塩酸のような酸の存在下に行ってよい。
【００２２】
当業者によく知られた、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化、又は還元のような官能基の相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒化カップリングのような標準反応、又は求核置換反応によるさらなる官能化が含まれる。
【００２３】
当該技術分野では、精製手順もよく理解されよう。好適には、生成物を水酸化ナトリウム水溶液のような水性基剤に溶かして、不溶性の不純物をトルエン抽出によって除去した後でこの溶液を酸性化して生成物を回収する精製工程を使用する。
【００２４】
式（ＩＩ）のヒドラジンは、化学文献に知られているか、又は当業者に知られた標準条件を使用して製造してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、例えばＷＯ２００８／０９９１４５に記載のような、当該技術分野で知られた方法によって製造してよい。それらは、好適には、式（ＩＶ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【００２７】
【化９】
【００２８】
［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって製造する。この反応は、好適には、有機溶媒において、８５〜９５℃の範囲の温度で行う。ＷＯ２００８／０９９１４５は、１，４−ジオキサンの溶媒としての使用と、窒素下に高温（例えば、１００℃）での処理に続く蒸発乾固により求められる生成物を入手することを示唆するが、出願人は、より環境に優しい溶媒、特にトルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物をこの段階で使用して、ヘプタンのような非溶媒（anti-solvent）の添加によって生成物を単離すれば、この方法がより実施し易くなり得ることを見出した。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は既知の化合物より慣用の方法によって製造してよい。
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に例解されるように、様々なやり方で製造してよい。
【００３０】
特別な態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
［式中、Ｒ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキルのようなアルキル基、特にエチルである］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００３３】
【化１１】
【００３４】
の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、トルエン又はキシレンのような有機溶媒において、例えば１００〜１１０℃の範囲の上昇温度で実施する。式（ＩＶ）の化合物は、好適には、ｎ−ヘプタンのような好適な非溶媒の添加によって単離する。式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応は新規であって、本発明のさらなる側面を形成する。これは、蒸発乾固のような操作とジクロロメタンのようなハロカーボン試薬の使用を回避するので、式（ＩＶ）の化合物の生成のための先行方法に優って有利である。
【００３５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって、溶媒中で in situ 産生される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】図２はＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】図３は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】図４は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】図５は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図６】図６は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】図７は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図８】図８は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図９】図９は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
上記に記載の反応は、当業者に知られた標準条件下で実施してよい。上記に記載の中間体は、市販されている、当該技術分野で知られている、又は既知の手順によって、及び／又は上記に示す手順によって製造してよい。
【００３８】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００３９】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【００４０】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００４１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【００４２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。
【００４３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用されるので、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」には、１−（Ｃ１−４アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ１−４アルコキシ）エチル、及び３−（Ｃ１−４アルコキシ）ブチルが含まれよう。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００４４】
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、この特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００４５】
４〜７員の飽和環（例えば、Ｒ５’とＲ５''とそれらが付く窒素原子の間で形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として含有する単環系の環である。
「ヘテロアリール」は、他に特定されなければ、そのうちの少なくとも１、２又は３の環原子が、窒素、イオウ、又は酸素より独立して選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定しなければ、炭素連結され得る、完全不飽和の単環式環である。環窒素原子は、酸化されて対応のＮ−オキシドを形成してもよい。「ヘテロアリール」という用語の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルである。特に、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、又はピラゾリルを意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する、４〜７員で飽和の単環式環である。環イオウは、ＳＯ２へ酸化されてもよい。
Ｃ３−７シクロアルキル環は、３〜７の環原子を含有する飽和の炭素環である。
【００４７】
Ｃ３−４シクロアルカンジイル環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が異なる環炭素原子上にあるジラジカルである。
Ｃ３−４シクロアルカニリデン環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が同じ環炭素原子上にあるジラジカルである。
【００４８】
ポリシクロアルキル環は、少なくとも２つの環が一緒に縮合しているか又は２つの環が１つの環原子を共有する（スピロ）環系である。
「窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系」は、他に特定されなければ、４〜１４の環原子を含有する。特に、単環は４〜７の環原子を含有し、二環系の環は６〜１４の環原子を含有し、そして架橋の環系は６〜１４の環原子を含有する。単環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。二環式環の例には、デカリンと２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。
【００４９】
架橋環系は、２以上の構成環に共通した２以上の結合がある環系である。架橋環系の例には、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−アザビシクロ（２，２，１）ヘプタン、１及び２−アダマンタニルが含まれる。
【００５０】
「飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環」は、他に特定しなければ、４〜７員環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルが含まれる。
【００５１】
「窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の５若しくは６員環」の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【００５２】
「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び２−プロポキシエチルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル（ここでｑは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、及びエチルスルホニルメチルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルカルキル」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルカルケニル」の例には、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、及び２−シクロヘキシルエテニルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルカルキニル」の例には、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、及び２−シクロヘキシルエチニルが含まれる。
【００５３】
「Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。Ｃ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−の例には、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、並びに、１及び２−アダマンタニル（ＣＨ２）ｍ−が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００５５】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有する場合があり（Ｅ及びＺ−異性体）、本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体の製造が含まれると理解されたい。
【００５６】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在する可能性があると理解されたい。本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型の生成が含まれると理解されたい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、式（ＩＡ）：
【００５８】
【化１２】
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である。別の側面において、Ｒ１０は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びメチルチオより選択される。別の側面において、Ｒ１０は、水素である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、式（１）の化合物について上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。式（ＩＡ）の化合物については、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３とその基内の可変基の定義を使用してよい。
【００６１】
Ｒ１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【００６２】
ｂ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
【００６３】
ｄ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６４】
ｆ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
ｇ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいプロピルである。
【００６５】
ｈ）別の側面において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ２の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６６】
ｂ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６７】
ｃ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１０トリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６８】
ｄ）なお別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びアダマンチル（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
【００６９】
ｅ）なお別の側面において、Ｒ２は、アダマンチルである。
ｍの定義
ａ）１つの側面において、ｍは、０又は１である。
【００７０】
ｂ）別の側面において、ｍは０である。
Ｒ３の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
【００７１】
ｂ）別の側面において、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ３は、水素である。
ｄ）別の側面において、Ｒ３は、メチルである。
【００７２】
ｅ）別の側面において、Ｒ３は、エチルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一緒のＲ２及びＲ３の定義
ａ）別の側面において、Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又はアリールの単環系環へ縮合してもよい、飽和で５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋環系を形成して、生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよい。
【００７３】
Ｒ６の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、及びＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ９は、上記に定義される通りである。
【００７４】
ｂ）別の側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、及びＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ９は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００７５】
ｃ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−より独立して選択され；ここでＲ９は、上記に定義される通りである。
【００７６】
ｄ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００７７】
ｅ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ９’とＲ９''は、上記に定義される通りである。
【００７８】
ｆ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ９’とＲ９''は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００７９】
ｇ）１つの側面において、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノより選択される。
【００８０】
ｈ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。
ｉ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。
【００８１】
Ｒ７の定義
ａ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、及びＲ９Ｏ−（ここでＲ９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。
【００８２】
ｂ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ９、及びＲ９Ｏ−（ここでＲ９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。
Ｒ９の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルより独立して選択される。
【００８３】
Ｒ９’、Ｒ９''及びＲ９'''の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ９’、Ｒ９''及びＲ９'''は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される。
【００８４】
Ｙの定義
ａ）１つの側面において、Ｙは、直結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−より独立して選択される。
【００８５】
ｂ）１つの側面において、Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｙは、直結合である。
【００８６】
Ａの定義
ａ）１つの側面において、Ａは、Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニルである。
【００８７】
ｂ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいヘテロアリールである。
ｃ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいチエニルである。
【００８８】
ｄ）別の側面において、Ａは、Ｒ１０及びＲ１１によって置換されていてもよいピリジルである。
ｅ）別の側面において、Ａは、フェン−１，４−ジイルである。
【００８９】
Ｒ１０の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより独立して選択される。
【００９０】
ｂ）別の側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、及びエトキシメチルより独立して選択される。
【００９１】
ｃ）別の側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシより独立して選択される。
【００９２】
Ｒ１１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
【００９３】
ｂ）１つの側面において、Ｒ１１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
Ｘの定義
ａ）１つの側面において、Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｓ−より独立して選択される。
【００９４】
ｂ）１つの側面において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｓ−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｘは、シクロプロパニリデン、シクロブタニリデン、シクロプロパン−１，２−ジイル、及びシクロブタン−１，２−ジイルより独立して選択される。
【００９５】
ｄ）別の側面において、Ｘは、直結合である。
１つの側面において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素である。
【００９６】
１つの側面において、Ｒ１は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、２の置換基によって置換されていてもよい。
【００９７】
１つの側面において、Ｒ１は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、１の置換基によって置換されていてもよい。
【００９８】
１つの側面において、Ｒ２は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、０の置換基によって置換されていてもよい。
【００９９】
１つの側面において、Ｒ３は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、３の置換基によって置換されていてもよい。
【０１００】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、１の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０１】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、３の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０２】
１つの側面において、Ａは、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、２の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０３】
１つの側面において、Ａは、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、０の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０４】
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、２の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０５】
１つの側面において、Ｒ６及びＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、３の置換基によって置換されていてもよい。
別の側面において、本発明は、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法に関し、該方法は、式（ＩＩＢ）：
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
の化合物と反応させる工程と、その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。
【０１１０】
特別な側面において、このアリールヒドラジンは、塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸である。１つの側面において、これは、純粋な多形の形態で製造される。特に、この化合物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定するときに、ピークが約２θ＝１６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形（本明細書では、「４型」と呼ぶ）で存在する。好適には、この化合物は、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝１６．２°及び２０．６°にある、例えば特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、及び１７．７°にある、より特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８及び１５．５°にある、そしてなおより特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８、１５．５、２０．９、２６．１、１１．６、２６．７、及び１８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在し、ここで前記数値のいずれも、プラス又はマイナス０．５°の２θであってよい。
【０１１１】
例えば、本化合物は、ＣｕＫα放射線を使用するときに、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在する。
表Ｃ
薬剤の４型の１０個の最も顕著なＸ線粉末回折ピーク
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
４型のＤＳＣ分析は、２６２．０℃でのピークに続く、３１２．０℃で開始する後続の融解を示す。４型のＤＳＣサーモグラムを図２に図示する。このような形態は、下記に例示する方法を使用して入手可能である。
【０１１４】
別のより純粋な４型の試料は、図３に示すＸＰＲＤパターンを示した。ｄ−スペーシングの位置を表Ｄに示す。
表Ｄ
４型のｄ−スペーシング
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
本発明の別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１７】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１８】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１１９】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２０】
本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２１】
本発明の別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２２】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２３】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２４】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２５】
本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。
【０１２６】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２７】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、及び７．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２８】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、７．２、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１２９】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５及び１４．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３０】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、及び５．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３１】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、５．１，１３．１、及び１２．８Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３２】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１及び１３．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３３】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、及び５．９Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３４】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、５．９、６．４、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３５】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２及び１０．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３６】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、及び６．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３７】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、６．４，５．６、及び４．５０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３８】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１及び６．３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１３９】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１、６．３、７．６、及び４．１２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４０】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７及び５．７Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４１】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４２】
本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、５．５、及び４．２３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。
【０１４３】
本発明を以下の実施例によって例解する。
実施例において使用する略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折
【実施例】
【０１４４】
工程−１：
実施例１
（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミドの合成
【０１４５】
【化１５】
【０１４６】
２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物（reaction mass）を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）とトリエチルアミン（１３．４８ｇ，０．１３モル）を３０〜３５℃で加えた。この反応物の温度を９０〜９３℃へ高めて、２〜３時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率８６％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。
【０１４７】
実施例２：
２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）を同じ温度で加えた。この反応物の温度を８５〜９０℃へ高めて、４〜５時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率７２％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。
【０１４８】
クロマトグラフィー条件：
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はメタノールを有機溶媒とするリン酸水素二ナトリウム緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは２０分であり、屈折率検出器を使用する。
【０１４９】
保持時間：
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１１．０分。
【０１５０】
（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．１８分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69-1.83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 333。
【０１５１】
必要ならば、Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンアミド中間体を単離してよい：
クロマトグラフィー条件：
ＨＰ−５ＭＳカラム、担体ガスとしてヘリウム、流速１．０ｍＬ／分、１．５分までの溶媒遅延、オーブン温度＝開始５０℃、２分間保持してから、２０℃／分でのランピングで２８０℃まで、そして注入量は１．０μＬである。
【０１５２】
保持時間：
２−アダマンタンアミン塩酸塩 ＲＴ：８．１分。
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．６１７分。
【０１５３】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66-1.89 (10H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77-7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s) (ケト型及びエノール型の２：１混合物)。
【０１５４】
m/z (ESI+) (M+H)+ = 278。
工程２：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）の合成
【０１５５】
【化１６】
【０１５６】
ジャケット付き反応器へ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（１４．１１ｇ，０．０７５モル）と（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（２５．０ｇ，０．０７５モル）に続いてイソプロピルアルコール（３１５ｍｌ，１２．６相対容量）と水（３５ｍｌ，１．４相対容量）を入れた。この反応物を２０〜２５℃で約４５〜６０分間撹拌した。この内容物を加熱して７８〜８０℃で還流させて、その温度で９０分間維持した。この反応物を５０〜５５℃へ冷やしてから、水（１５０ｍｌ，６相対容量）を同じ温度で加えた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、同じ温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過してから、１：１比のイソプロピルアルコール：水の混合物（２５０ｍｌ，１０．０相対容量）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸、１型を得た。生成物（収率８０％）を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５７】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d), 13.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点：308.8℃ (開始)。
【０１５８】
クロマトグラフィー条件：
Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はアセトニトリルを有機溶媒として使用するギ酸緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは１８分であり、ＵＶ検出器を波長２２０、３２０ｎｍで使用する。
【０１５９】
保持時間：
［（（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１４．２分。
【０１６０】
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸 ＲＲＴ：０．７７分（１０．０分）。
中間体 ＲＲＴ：０．７９（１１．２分）。
【０１６１】
工程（３）：多形変換（１型から４型へ）
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸：
【０１６２】
【化１７】
【０１６３】
好適なジャケット付き反応器へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）に続いてテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えた。この内容物を１５分間撹拌し、濾紙に通して濾過して、テトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄した。合わせた濾液を反応器へ移して、反応物の温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、多形４型（８０％）を得た。
【０１６４】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）へテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えて、この混合物を１５分間撹拌してから、濾紙に通して濾過した。残渣をテトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄して、合わせた濾液を反応器へ移して、反応温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（８０％）を得た。
【０１６５】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えて、温度を５８℃〜６２℃へ高めた。反応物を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃で２０時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、湿ったケークをアセトニトリル（５．０容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤと固体状態ＮＭＲによって確定されるように、多形４型（収率９０％）を得た。
【０１６６】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０相対容量）とアセトニトリル（５．０容量）を加えて、反応温度を６０〜６５℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（１５．０相対容量）を加えた。反応物の温度を７５〜７８℃へ高めて、そこで２０時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８８％）を得た。
【０１６７】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ酢酸（１０．０相対容量）を加えて、温度を７５℃〜７８℃へ高めた。温度を７０〜７８℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。この混合物を７５〜７８℃で撹拌して、そこで２２時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率６６％）とした。
【０１６８】
あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ２−メチル−ＴＨＦ（１０．０相対容量）を加えて、温度を７０〜７５℃へ高めた。温度を７０〜７５℃に維持しながらアセトニトリル（２０．０相対容量）を加えてから、そのまま７５〜７８℃で２３時間撹拌した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率９３％）を得た。
【０１６９】
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）の合成
【０１７０】
【化１８】
【０１７１】
好適なフラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８６ｇ，０．０１０モル）、水（１０ｍＬ）、及びメタノール（６０ｍＬ）を加えてから、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．１０ｇ，０．０１０モル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。この内容物を２０〜２５℃で１時間撹拌してから、加熱して６５〜６６℃で９０分間還流させた。この反応物を４０〜４５℃へ冷やしてから、２５％ ＮａＯＨ水溶液（２．０当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、１０％ ＨＣｌ水溶液（２．７当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。水（５０ｍＬ）を入れて、沈殿した生成物を濾過してから、濾過ベッドを水（２５ｍＬ）に続いて１：１比のメタノール：水の混合物（５０ｍＬ）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）を得た。この生成物を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、水和型（収率８６％）を得た。
【０１７２】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点 309.10℃（開始）。
【０１７３】
多形変換（水和物から４型へ）：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型）：
先の工程からの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸水和物（４．０ｇ，０．００９モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えてから、反応温度を５８〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８０％）を得た。
【０１７４】
５型
２０ｇの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を粗製のまま５００ｍｌ反応器へ入れて、テトラヒドロフラン（１８０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍｌ）を続けた。この反応物を２０分間撹拌すると、澄明な溶液になった。この溶液を濾過して、ライン洗浄のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）を加えた。合わせた濾液を反応器へ入れて、反応物の温度を６０℃へ高めた。
【０１７５】
この溶液へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型の結晶種）を加えると、溶けなかった。この反応物を１時間撹拌すると、Ｌａｓｅｎｔｅｃプローブ上で結晶成長が止まったように見えた。この反応物を５時間にわたり１５℃へ冷やしてから、１時間撹拌した。生成物（固体）を真空下に濾過した。生成物を５分間吸引乾燥させてから、真空（５０℃）下に一晩乾燥させた。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図４を参照のこと。
【０１７６】
５型のピーク
【０１７７】
【表３】
【０１７８】
６型
約４００ｍｇの４型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を含有するポリブロックバイアルへ１０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（１０：０．５）を加えた。この反応物を２２℃で２日間撹拌した。すべての固形物が２日後に溶けていた。この溶液をビーカーに採取した。５分以内に、固形物が溶液より析出した。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図５を参照のこと。
【０１７９】
６型のピーク
【０１８０】
【表４】
【０１８１】
ヘミ水和物
ヘミ水和物への多形変換
撹拌子と温度計を取り付けた４つ首丸底フラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８８ｇ）を入れた。この反応物へイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を入れて、この反応物を２３〜２５℃で５分間撹拌した。４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸・エナミン（５．１ｇ［限定試薬］；１．００当量；１４．９９ミリモル；５．１０ｇ；［実際量］）をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶かしたエナミン溶液を４−ヒドラジノ安息香酸のＩＰＡ溶液へ２３〜２５℃で加えた。この反応物を２３〜２５℃で１時間撹拌した。この反応物を加熱して８０℃で還流させた。この反応物を８０℃の還流温度で１時間維持した。反応が終わったらすぐに、この反応物を２５℃へ冷やして、２５℃で１時間撹拌した。５０ｍＬの精製水を加えて、２５℃で１時間撹拌した。引き続き、これをさらに３０分間撹拌した。その後、これをブフナー漏斗に通して濾過した。イソプロピルアルコール及び水（５０：５０）（５０ｇ）を洗浄のために加えた。次いで、これを１５分間吸引乾燥させた。その後、これを真空下に５０℃で１２時間乾燥させた。水分含量（２（ｗ／ｗ）％）をＫＦによって確定した。この固形物についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図６を参照のこと。
【０１８２】
ヘミ水和物のピーク
【０１８３】
【表５】
【０１８４】
ＤＭＦ溶媒和物
４０ｍＬのジメチルホルムアミド中５．６ｇの１型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を５０℃で２日間加熱してから、２５℃に冷やし、濾過して、真空で４時間乾燥させた。この試料に対してＴＧＡとＤＳＣを実施すると、それがジメチルホルムアミド−溶媒和物であることを示した。この試料についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図７を参照のこと。
【０１８５】
ＤＭＦ溶媒和物のピーク
【０１８６】
【表６】
【０１８７】
ＥｔＯＨ−溶媒和物
波長０．７１０７３Ａ（オングストローム）のＭｏ源と黒鉛モノクロメータを使用する単結晶Ｘ線回折解析は、ＥｔＯＨ−溶媒和物が、単位格子に４分子がある斜方晶の空間群、Ｐ２１２１２１で結晶化することを示した。この単位格子の寸法は：
ａ＝７．０６００（２）
ｂ＝１６．１２８０（４）
ｃ＝２２．０５８０（４）
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
Ｖ＝２５１１．６１Ａ（オングストローム）３
Ｚ＝４であることがわかった。計算密度は、Ｄｃ＝１．２４ｇ／ｃｍ３である。
【０１８８】
ＭｅＯＨ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌの４型飽和ＭｅＯＨ溶液を加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。その後、この懸濁液を２１℃で１．５ヶ月撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は迅速に３型へ変換する。ディフラクトグラムについては図８を参照のこと。
【０１８９】
ＭｅＯＨ−溶媒和物のピーク
【０１９０】
【表７】
【０１９１】
ＭＴＢＥ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は水和型へ変換する。
【０１９２】
ディフラクトグラムについては図９を参照のこと。
ＭＴＢＥ溶媒和物のピーク
【０１９３】
【表８】
【０１９４】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折（本明細書ではＸＲＰＤと呼ぶ）解析は、例えば、Kitaigorodsky, A.I. (1973),「Molecular Crystals and Molecules（分子結晶と分子）」アカデミック・プレス、ニューヨーク；Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；又は、Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」ジョン・ウィリー・アンド。サンズ、ニューヨークに見出し得る標準法に従って実施した。Ｘ線粉末回折データは、内部標準なしで測定した。
【０１９５】
Ｘ線粉末回折パターンは、試料の薄層をゼロバックグラウンドホルダー、シリコン単結晶、又は深さ２ｍｍのステンレス鋼ホルダーの上に載せることによって決定した。試料をスピンさせ（計数統計を向上させるために）て、自動可変発散スリットを使用した。
【０１９６】
５型、６型、ヘミ水和物、及びＤＭＦ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動するコバルト管によって１．７８９０１オングストロームの波長でＸ線を発生させた。
【０１９７】
ＭｅＯＨ−溶媒和物とＭＴＢＥ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動する銅管によって１．５４０６オングストロームの波長でＸ線を発生させた。
【０１９８】
ここでのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ブラッグ・ブレンタノ（Bragg-Brentano）ジオメトリで入手した。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒子サイズと、試料の解析に影響を及ぼす場合がある非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があることを理解されよう。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計中で存在する正確な高さと回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面平面性も、わずかに影響を及ぼす場合がある。
【０１９９】
測定条件（使用する装置又は機器のような）に依存する１以上の測定誤差があるＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることが知られている。今回のＸＲＰＤ解析のいずれでも内部標準を使用しなかったので、提示する回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、実験条件と試料調製（例、好ましい配向性）に依存して変動する場合があることが一般に知られている。（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（Ｘ線粉末回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）; Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H.P. & Alexander, L. E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」
以下の相対強度の定義を使用した。
【０２００】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、又はＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５'''）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５''）−、及び（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＳＯ２−｛ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’とＲ５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ１１によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓＣ１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−、又は−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−であり；
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法であって；
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を入手する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物において反応を行って、生成物は、非溶媒の添加によって単離する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
非溶媒がヘプタンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がアダマンチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが直結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが直結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、式（ＩＩＢ）：
【化７】
の化合物、又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：
【化８】
の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
【請求項１３】
中間体を単離しない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
生成物を含有するＮａＯＨ水溶液の酸性化を含んでなる水系の後処理によって生成物を精製する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
精製した生成物のアセトニトリル又はアセトン懸濁液を加熱することによって、生成物を多形型（polymorphic form）として入手する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項２に定義される式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ２３は、アルキル基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ２とＲ３は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
トルエン中で実施して、式（ＶＩ）の化合物を非溶媒の添加によって単離する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
非溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって式（ＶＩＩ）の化合物をその場で（in situ）生成する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、又はＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５'''）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５''）−、及び（Ｒ５’）（Ｒ５''）ＮＳＯ２−｛ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’とＲ５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ９、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９ＣＯ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ９’）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）Ｎ−、Ｒ９Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＳＯ２−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９''）−、（Ｒ９’）（Ｒ９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ９’、Ｒ９''、及びＲ９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ１１によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓ−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｓＣ１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、Ｃ３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−、又は−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−であり；
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法であって；
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を入手する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物において反応を行って、生成物は、非溶媒の添加によって単離する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
非溶媒がヘプタンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がアダマンチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが直結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが直結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、式（ＩＩＢ）：
【化７】
の化合物、又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：
【化８】
の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
【請求項１３】
中間体を単離しない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
生成物を含有するＮａＯＨ水溶液の酸性化を含んでなる水系の後処理によって生成物を精製する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
精製した生成物のアセトニトリル又はアセトン懸濁液を加熱することによって、生成物を多形型（polymorphic form）として入手する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項２に定義される式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ２３は、アルキル基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ２とＲ３は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
トルエン中で実施して、式（ＶＩ）の化合物を非溶媒の添加によって単離する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
非溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって式（ＶＩＩ）の化合物をその場で（in situ）生成する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５１６３２７（Ｐ２０１２−５１６３２７Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４７８６６（Ｐ２０１１−５４７８６６）
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２０１０／０５００９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７７７０
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２０１０／０５００９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７７７０
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
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