キヌクリジニウムカルバメート誘導体の製造法
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
を有するカルバメート誘導体の新規製造法であって、第一段階で、式(II)
【化２】
の化合物と、式(III)
【化３】
の化合物を反応させ、この第一工程で得られた生成物と、式(Ｖ)
【化４】
のアシル化剤を反応させることによる、方法に関する。
【化１】
を有するカルバメート誘導体の新規製造法であって、第一段階で、式(II)
【化２】
の化合物と、式(III)
【化３】
の化合物を反応させ、この第一工程で得られた生成物と、式(Ｖ)
【化４】
のアシル化剤を反応させることによる、方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；
【０００２】
Ｒ２は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルケニル、所望により置換されていてよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を示し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルの炭素環式部分は、他の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環式部分にまたは炭素原子および１個または２個の酸素原子を含む環状部分に、所望により架橋または縮合でき；
【０００３】
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
【０００４】
ｐは１または２であり、そしてカルバメート基は、アゾニアビシクロ環の２、３または４位に結合しており、
ｍは０から８の整数であり；
ｎは０から４の整数であり；
【０００５】
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ'−から選択される基を示し、ここで、Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
【０００６】
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
のカルバメート誘導体(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の新規製造法に関する。
【０００７】
式(Ｉ)の四級アンモニウム化合物において、アニオン(Ｘ−)の当量が、Ｎ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【０００８】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素を含み得る。アゾニアビシクロ環の３位の炭素がＲまたはＳ立体配置のいずれかである式(Ｉ)の化合物のような、全ての可能性のある立体異性体が含まれる。全ての単独の異性体および異性体混合物は、本発明の範囲内に入る。
【背景技術】
【０００９】
本発明の方法に従い製造できるいくつかのカルバメート誘導体は、国際特許出願ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／０５３９６６、ＷＯ０２／０５１８４１およびＷＯ２００４／０００８４０に記載されている。
【００１０】
上記の特許出願は、式(II)のアミノアルコールのカルバメートを得て、その後、該カルバメートを四級化して、四級化された式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む製造法を記載する。
【００１１】
上記方法は、いくつかの点では満足であるが、我々は、今回、より高い収率で式(Ｉ)の化合物の製造を可能にする改善された方法を発明した。
【発明の開示】
【００１２】
本発明によって、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
ａ)式(II)
【化２】
〔式中、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは上記で定義の通りであり、そして
Ｗは、ハロゲンまたはスルホン酸エステル、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ原子またはメタンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネート基のような脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式(IV)
【化４】
の化合物を得て、
【００１３】
ｂ)続いて、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)
【化５】
〔式中、Ｇは：
− 塩素または臭素のようなハロゲン原子、
− 式−ＯＲIV(式中、ＲIVは低級アルキル基、または所望により置換されていてよいフェニル基であり、ここで、ＲIV置換基は、好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される)の基、
− イミダゾル−１−イル基、
− Ｏ−スクシンイミジル基
のような脱離基を示し、
そして、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
のアシル化剤と反応させ、
ｃ)Ｗ−がＸ−以外の基を意味するとき、工程ｂ)の生成物中のＷ−をアニオン交換の標準法を使用してイオンＸ−に変換して、
式(Ｉ)の四級アンモニウム塩を得る
工程を含む方法が提供される。
【００１４】
故に、以前の方法とは逆に、本発明の方法は、式(Ｉ)の化合物を得るために、最初に式(II)のアミノアルコールの四級化から始まり、続いて得られた四級アンモニウムアルコール(IV)のアシル化する。我々は、驚くべきことに、上記方法で本工程を行うことにより、化合物がより高い収率で得られることを発見した。
【００１５】
本発明の態様において、式(IV)のアシル化剤の脱離基Ｇはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子から選択される。
【００１６】
本発明の他の態様において、式(IV)のアシル化剤の脱離基Ｇは、式−ＯＲIV(式中、ＲIVは好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される)の基である。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、工程ａ)の反応は、テトラヒドロフラン中の還流により行う。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、工程ｂ)の反応は、式(IV)および(Ｖ)の化合物のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上からの添加により行う。
【００１９】
本発明によって、合成経路の第一工程は、式(IV)の化合物を得るための式(II)のアミノアルコールの式(III)の化合物での四級化から成る。
【００２０】
式(II)のアミノアルコールは先行文献に記載の既知化合物である。例えばＷＯ９３／１５０８０、Grob, C.A. et.al. Helv.Chim.Acta (1958), 41, 1184-1190, Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283を参照するか、またはCU Chemie Uetikon GmbHから商業的に入手可能である。
【００２１】
式(III)の四級化剤またはそれらの製造法は、国際特許出願ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載され、その内容、特に式(III)の化合物の合成に関するものは、明確に本明細書に包含させる。
【００２２】
式(III)の化合物を得るために使用できる合成法の例は以下に記載する。
【００２３】
式中、ｎ＝０であり、そしてＡ＝−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'であり、ここでＲ'が上記で定義の通りである式(III)の化合物は、式Ｂ−ＡＨの対応するアルコール、チオールまたはアミン誘導体またはそのナトリウムもしくはカリウム塩と、一般式Ｙ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ(ここで、Ｗおよびｍは上記で定義の通りであり、そしてＹはハロゲン原子またはスルホネートエステル基のような脱離基である)のアルキル化剤の反応により、得ることができる。他の例では、ｎ＞＝１である一般式(III)の化合物は、対応する一般式(VII)
【化６】
のアルコール誘導体から、既知法により合成した。
【００２４】
一般式(IV)の四級アンモニウム誘導体は、下記スキーム(図１)に記載の通り、一般式(III)のアルキル化剤と式(II)のアミノアルコールの反応により製造できる。本合成は、特に図１に示す通りに行う。
【化７】
【００２５】
図１に示す反応は、例えばＴＨＦのようなエーテル溶媒、ＣＨＣｌ３のような塩素系溶媒、アセトンまたはメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)のようなケトン溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはそれらの混合された溶媒のような種々の溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度範囲で行い得る。ある例において、過剰のアルキル化剤を溶媒として使用し得る。
【００２６】
図１に示す方法の好ましい条件は下記である：
化合物(II)および(III)を、還流温度でテトラヒドロフラン中加熱した。室温に冷却後、式(IV)の生成物を実施例セクションに記載の方法または固相抽出法もしくは分取ＨＰＬＣ／ＭＳのような文献に記載の他の方法に従い単離した。
【００２７】
本発明は、図２に示す通りの式(IV)の化合物と式(Ｖ)の誘導体の反応から成る、式(Ｉ)の化合物の製造における第二工程を提供する。
【化８】
【００２８】
図２に記載の方法(ここで、Ｇは前記で定義の通りの脱離基を示す)は、異なる条件で行い得る：
本反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、またはこれらの混合した溶媒のような種々の有機溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行い得る。本反応は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)またはＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン)のような塩基の存在下で行うことができる。当分野で既知の通り、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのような塩基を使用するとき、不活性溶媒が必要である。不活性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンまたはこれらの混合した溶媒を含む。
【００２９】
図２に示す方法の好ましい条件は下記である：
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の懸濁液の上から、化合物(IV)および(Ｖ)の２種の別々の溶液を同時にゆっくり添加した。本混合物を室温で撹拌した。次いで水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を例えばジクロロメタンのような有機溶媒およびカリウムブロマイドのようなブロマイド塩含有水溶液(約６５％溶液)で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を当分野で既知の方法に従い(例えば異なる有機溶媒でのトリチュレーション、分取ＨＰＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー、または固相抽出法により)精製した。
【００３０】
Ｗ−がＸ−以外の基を示すとき、式(Ｉ)の四級アンモニウム塩を、図２に示す方法において得た式(Ｉａ)の生成物から、アニオン交換反応法のような、アニオンＷ−を所望のアニオンＸ−に置き換えるための標準法に従うアニオン交換を行うことにより、製造する。
【００３１】
Ｇが前記で定義の通りの脱離基である一般式(Ｖ)の化合物は、対応する式(VI)の二級アミン(図３)から、文献に記載の方法に従い製造できる。
【化９】
【００３２】
Ｇが塩素原子である式(Ｖ)の化合物は、M. Saraswati et al. Drug Development Research(1994), 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617；ＧＢ１２４６６０６；ＵＳ２７６２７９６；ＷＯ２００２／０５１８４１Ａ１またはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載の通り、対応する式(VI)のアミンと、トリホスゲンのようなホスゲン源との反応により製造できる。
【００３３】
Ｇが塩素または臭素原子である式(Ｖの化合物は、N. Schindler et al, Chemische Berichte(1971), 104(3), 969-71に記載の方法により製造できる。
【００３４】
Ｇが式−ＯＲIVの基、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシまたは置換フェノキシ基である式(Ｖ)の化合物は、当分野で既知の方法により、例えば、ＥＰ０８０１０６７Ｂ１に記載の通り、例えば式(VI)のアミンと対応するクロロホルメートの、ＣＨ２Ｃｌ２、１,２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＭＦのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲での反応により、製造できる。
【００３５】
Ｇがイミダゾル−１−イル基である化合物は、当分野で既知の方法により、例えば対応する式(VI)のアミンと、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)の、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中での反応により製造できる。本反応は、例えば、L.A. Paquette, Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1995, Volum 2, 1006-1010に記載の通り、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行い得る。
【００３６】
ＧがＯ−スクシンイミジル基である化合物は、例えば、L.A. Paquette, Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1995, Volum 4, 2304-5またはTakeda K. et al, Tetrahedron Letters, Vol 24, No. 42, pp 4569-4572, 1983に記載の通り、対応する式(VI)のアミンと、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(ＤＳＣ)の、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での反応により製造できる。
【００３７】
商業的に入手可能ではない一般式(VI)のアミンは、アニリンのアルキル化または還元的アルキル化のような標準法に従う合成により製造できる。例えば、Ｒ１が所望により置換されていてよいチオフェン−２−イルメチルまたは所望により置換されていてよいフラン−２−イルメチルであり、そしてＲ２が上記で定義の通りであるアミンは、還元的アルキル化により得ることができる。対応するアルデヒドを、対応する一級アミンで処理してイミンを形成させ、それをメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元して、二級アミンを得る。
【００３８】
ここで使用するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基もしくは部分は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、典型的に低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。低級アルキル基は１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。例はメチル、エチル、ｉ−プロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたは１−エチルブチル基を含む。より好ましくは低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜８個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、４−ペンテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニル基を含む。より好ましくは、低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。
【００３９】
ここに記載の所望により置換されていてよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか、または任意の位置を１個以上の置換基で、例えば１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい、上記で定義の通りの直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。本置換基(複数もある)は、典型的にハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００４０】
ここに記載のアルコキシおよびアルキルチオ基は、典型的に低級アルコキシおよびアルキルチオ基、すなわち、１〜８個、好ましくは１〜６個およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、該炭化水素鎖は分枝鎖または直鎖であり、そして任意の位置を１個以上の置換基で、例えば１個、２個または３個の置換基で所望により置換されていてよい基である。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。本置換基(複数もある)は、典型的にハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシ基である。好ましい所望により置換されていてよいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシを含む。好ましい所望により置換されていてよいアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオを含む。
【００４１】
ここに記載の環状基は、特記されない限り、炭素環式およびヘテロ環式基を含む。本環状基は１個以上の環を含み得る。炭素環式基は、芳香族または脂環式、例えばシクロアルキル基であり得る。ヘテロ環式基はまたヘテロアリール基を含む。
【００４２】
ここに記載のシクロアルキル基および脂環式基は、特記されない限り、典型的に３〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基および３〜７個の炭素原子の脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００４３】
ここで使用する芳香族基は、典型的に５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例は、フェニルおよびナフタレニルを含む。
【００４４】
ここに記載のヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は、典型的に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５、６または７員基のような５〜１０員基である。典型的に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は単環または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む二環以上の縮合環であり得る。ヘテロ環式基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。ヘテロ芳香族基の例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルを含む。
【００４５】
ここで使用するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【００４６】
ここで使用する用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ギ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００４７】
本発明の方法に従い製造できる四級アンモニウム化合物において、当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００４８】
本発明の方法に従い製造できる化合物の中で、Ｒ１がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；Ｒ１中に存在する環状基がハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよいものが、好ましい。
【００４９】
また好ましいのは、Ｒ２が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される、所望により置換されていてよい基であるか、または、少なくとも１個の置換基を有し、置換シクロプロピルメチル、置換シクロブチルメチルおよび置換シクロペンチルメチルから選択される飽和または不飽和シクロアルキルメチル基であり；Ｒ２中に存在する環状基の置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基である、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５０】
さらに好ましい態様は、Ｒ１がフェニル、２−チエニル、３−チエニル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルから選択される基であり、Ｒ１中に存在する環状基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５１】
特に好ましいのは、Ｒ１がフェニル、フラン−２−イルメチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、５−メチルフラン−２−イルメチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−チオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチル−チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−メチル−フラン−２−イルメチル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、および２,５−ジメチル−フラン−３−イルメチルから選択される基を示す、式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５２】
他の好ましい態様は、Ｒ２がペント−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリル、ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を示し、Ｒ２中に存在する環状基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５３】
特に好ましい態様は、Ｒ２がベンジル、チオフェン−２−イルメチル、３−フルオロベンジル、２,４,５−トリフルオロベンジル、３,４,５−トリフルオロベンジル、５−ブロモチオフェン−２−イルメチル、２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル、３−メチルチオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−(４−フルオロフェニル)エチル、ブチル、ペント−４−エニルおよびシクロペンチルである化合物の製造である。
【００５４】
さらに好ましい態様は、Ａが−ＣＨ２−であり、ｍおよびｎが両方とも０であり、そしてＢが直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りである、式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５５】
他の態様において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが上記で定義の通りであり、そしてｍまたはｎの少なくとも一方が０ではない、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００５６】
また好ましいのは、Ｂが、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＦ３基から選択される１個から３個の置換基で所望により置換されていてよいチオフェン−２−イル基またはフェニル基である、式(Ｉ)の化合物の製造である。最も好ましいのは、Ｂがフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたはチオフェン−２−イル基を示す、化合物である。
【００５７】
特に好ましい態様において、ｎ＝０または１であり；ｍが１から６の正数であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。最も好ましいのは、ｍが１、２または３であり、そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｏ−基を示す化合物の製造である。
【００５８】
好ましくは、連続したＢ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−のが３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル、３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、アリル、ヘプチル、３−シアノプロピル、２−エトキシエチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチルおよびメチルから選択される基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００５９】
Ｘ−がクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートアニオンである式(Ｉ)の化合物の製造のために、本発明の方法を使用することが好ましい。
【００６０】
ｐが２であるおよび／またはアゾニアビシクロ環が３位で置換されている式(Ｉ)の化合物の製造のために、本発明の方法を使用することも好ましい。
【００６１】
本発明の方法は、１個以上の不斉炭素を有する式(Ｉ)の化合物の製造に使用できる。アゾニアビシクロ環の３位の炭素がＲまたはＳ立体配置のいずれかである式(Ｉ)の化合物のような、全ての可能性のある立体異性体が製造できる。全ての単独の異性体および異性体混合物の製造は、本発明の範囲内に入る。
【００６２】
本発明の方法は、特に下記化合物の製造のために使用できる：
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イル−プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−[３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−(２−フェノキシ−エチル)−３−(Ｒ)−(フェニル−チオフェン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−ヘプチル−３−(Ｒ)(ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−アリル−３−(Ｒ)−(フェニル−チオフェン−３−イルメチル−カルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−(２−フェノキシエチル)−３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
３−(Ｒ)(シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
【００６３】
３−(Ｒ)(フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−アリル−３−(Ｒ)(ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロベンジル)−(３−フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロベンジル)−(３−フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロフェニル)−(３,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(５−ブロモチオフェン−２−イルメチル)−(２,４,５−トリフルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−フェネチル−３−[チオフェン−３−イルメチル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル)−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−[３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
【００６４】
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−[フラン−３−イルメチル−(５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル)−(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[ブチル−(２,５−ジフルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シアノプロピル)−３−[(２,６−ジフルオロフェニル)ペント−４−エニルカルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[シクロペンチル−(４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−メチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロフェニル)−(３,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(５−エチルチオフェン−２−イルメチル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
(３Ｒ)−３−[(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
(３Ｒ)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート。
【００６５】
本発明において記載の合成法を、下記実施例によりさらに説明する。実施例は説明のためのみに記載するものであり、限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００６６】
製造した化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲは２００または３００MHzの周波数で操作するVarian Gemini-200 NMR分光計を使用して記録した。テトラメチルシランを参照として使用し、サンプルを重水素化メチルスルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ６)または重水素化クロロホルム(ＣＤＣｌ３)中に溶解した。
【００６７】
それらの純度は、ダイオードアレイ検出器(ＤＡＤ)およびＺＭＤまたはＺＱ質量検出器(エレクトロスプレーイオン化)を備えたAlliance 2795 Waters装置の、ＨＰＬＣにより決定した。Symmetry C18カラム(３.５μm、２１×１００mm)および移動相を使用したＨＰＬＣ法は、２相から成った：相Ａ：緩衝化(ギ酸／アンモニア)水溶液、ｐＨ：３。相Ｂ：５０.５０混合物アセトニトリル／メタノールと、ギ酸アンモニア(annmonia formiate)。勾配は１０分で０％から９５％の相Ｂであった。
【００６８】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ実験は、バイナリーポンプ(Gilsonピストンポンプ３２１)；真空脱気装置(Gilson 864)；注入器−フラクション回収器(Gilson液体ハンドラー215)；２種、分析および分取の注入モジュール(Gilson 819)；バルブ(Gilson Valvemate 7000)；１／１０００スピリッター(LC PackingsのAcurate)；補給ポンプ(Gilson 307)；ダイオードアレイ検出器(Gilson 170)およびＭＳ検出器(ＥＳ ＡＰＣＩイオン化モードを備えた、Thermoquest Finnigan aQa、四極子質量分析計)を備えた、Gilson装置で行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ装置は、ＩＢＭ ＰＣで制御した。
【００６９】
一般式(Ｖ)の下記中間体カルバモイルクロライドを、文献：M. Saraswati et al. Drug Development Research(1994), 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617；ＧＢ１２４６６０６；ＵＳ２７６２７９６；ＷＯ２００２／０５１８４１Ａ１；ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２のに記載の方法に従う、図３の記載に従い製造した。
【００７０】
中間体Ｉ−１
ベンジルフェニルカルバモイルクロライド
５０ｇ(０.２７mol)のベンジルフェニルアミンの、３５０mlのメチルイソブチルケトン溶液に、撹拌しながら、４０ｇ(０.１３mol)のトリホスゲンの２６０mlのメチルイソブチルケトンを、温度を２５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。反応を、室温で２０時間継続させた。溶媒を真空で濃縮して、７５.５ｇ(１００％)の表題化合物を得た。
[Ｍ＋１]＋：２４６
ベンジルフェニルアミンは商業的に入手可能である。
【００７１】
中間体Ｉ−２
ブチルフェニルカルバモイルクロライド
５ｇ(３３mmol)のブチルアニリンの３５mlの塩化メチレン溶液に、撹拌しながら、５ｇ(１７mmol)のトリホスゲンの３５mlの塩化メチレンを、温度を２５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。反応物を６時間還流させた。溶媒を真空で濃縮して、７.７ｇの残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルを通して濾過することにより精製し、７.０ｇの純粋生成物(９９％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.9(m, 3H), 1.3(m, 2H), 1.6(m, 2H), 3.7(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H)。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：２１２
ブチルアニリンは商業的に入手可能である。
【００７２】
中間体Ｉ−３
フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。収率は２.８１ｇ、７０％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ4.56-4.58(m, 4H), 6.45-6.46(m, 2H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.66(m, 1H)。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：２５６
【００７３】
フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルアミンは、標準条件に従うチオフェン−２−カルバルデヒドおよび２−フルフリルアミンからの還元的アルキル化により製造した。このアミンはまた商業的に入手可能である。
【００７４】
中間体Ｉ−４
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。本工程の収率は２.１ｇ、４９％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ2.26(s, 3H), 2.69-2.77(m, 2H), 3.50-3.59(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.60(s, 1H), 6.07(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.69-6.89(m, 3H)。ＭＳ[Ｍ＋１]＋：３３８
【００７５】
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)アミン(１)を、標準条件に従う２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルアミンおよび５−メチルフラン−２−カルバルデヒドからの還元的アルキル化により製造した。
(１)２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)アミンはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２にＩ−５として記載されている。
【００７６】
中間体Ｉ−５
ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。本工程の収率は６.２ｇ、９０％であった。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：３１４
【００７７】
ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)アミン(２)を、標準条件に従うｍ−トリルアミンおよび２,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドからの還元的アルキル化により製造した。
(２)ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)アミンはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２にＩ−７として記載されている。
【００７８】
一般式(IV)の下記中間体化合物は、図１に記載の方法に従い製造した。
【００７９】
中間体Ｉ−６
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１５ｇ(１１８mmol)の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、３４.５ｇの１−ブロモ−３−フェニルプロパン(１７３mmol)および２２５mlのテトラヒドロフランを混合した。混合物を約７時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、３８.６ｇの純粋生成物(１００％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.70-2.11(m, 6H), 2.51-2.61(m, 2H), 3.04(m, 1H), 3.19-3.40(m, 7H), 3.68(m, 1H), 4.01(m, 1H), 5.58(d, 1H, J=3.6 Hz), 7.19-7.34(m, 5H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２４６。
【００８０】
中間体Ｉ−７
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は５.４ｇ、９６％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.74-2.14(m, 4H), 3.08(m, 1H), 3.29-3.44(m, 5H), 3.70(m, 1H), 4.01-4.10(m, 3H), 5.58(d, 1H, J=3.3 Hz), 6.49(m, 1H), 6.86(d, 1H, J=15.6 Hz), 7.35-7.44(m, 3H), 7.57-7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２４４。
【００８１】
中間体Ｉ−８
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は２.８ｇ、９７％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.60-2.15(m, 6H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.10(m, 1H), 3.18-3.40(m, 7H), 3.65(m, 1H), 4.10(m, 1H), 5.59(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.85-7.10(m, 2H), 7.35(m, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２５２。
【００８２】
中間体Ｉ−９
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は９.１ｇ、８６％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.85-0.89(m, 2H), 1.10-1.27(m, 8H), 1.60-2.11(m, 7H), 2.99(m, 1H), 3.12-3.35(m, 7H), 3.64(m, 1H), 4.05(m, 1H), 5.56(d, 1H, J=3.3 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２２６。
【００８３】
中間体Ｉ−１０
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は７.１ｇ、１００％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.13(t, 3H, J=8 Hz, J'=14 Hz), 1.72-2.11(m, 4H), 3.14(m, 1H), 3.31-3.53(m, 9H), 3.70-3.79(m, 3H), 4.05(m, 1H), 5.58(d, 1H, J=4 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２００。
【００８４】
中間体Ｉ−１１
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１.４ｇ(１１mmol)の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、２.５ｇの１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン(１３.７mmol)および３５mlのテトラヒドロフランを混合した。混合物を還流した約１６時間。室温に冷却後、溶媒をデカントし、イソプロピルエーテルを添加した。混合物を約１０分撹拌し、次いで溶媒をデンカントした。同じ操作を繰り返し、最後に塩化メチレンを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空オーブンで乾燥させて、３.７ｇの純粋生成物(１００％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.72-2.12(m, 4H), 3.14(m, 1H), 3.26-3.58(m, 14H), 3.69-3.82(m, 3H), 4.07(m, 1H), 5.57(d, 1H, J=3.6 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２３０。
【００８５】
下記一般式(Ｉ)の化合物は、図２に記載の方法に従い、製造した。
【００８６】
実施例１
(３Ｒ)−３−(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.３４ｇ(８.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１０mlのジメチルホルムアミドを混合した。同時に２種の２.８ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−６)(８.６mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液および２.０ｇのベンジルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−１)(８.１mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を５mlのテトラヒドロフランおよび１００mlのメチルイソブチルケトンで処理した。得られた懸濁液を室温で２.５時間撹拌した。固体を濾取し、１０mlのメチルイソブチルケトンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、２.０ｇの純粋生成物(４６％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.40-2.00(m, 6H), 2.18(bs, 1H), 2.59(m, 2H), 2.95-3.44(m, 7H), 3.84(m, 1H), 4.92(s, 2H), 5.00(m, 1H), 7.19-7.36(m, 15H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４５５；ｍｐ：１０１℃；ブロマイド含量：９９.３％。
【００８７】
実施例２
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、ブチルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−２)および(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(中間体Ｉ−７)から出発して合成した。得られた油状生成物をｎ−ヘキサンで、室温で一晩処理した。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、１.７ｇの純粋生成物(４２％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.84(m, 3H), 1.25(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.70-1.91(m, 4H), 2.20(s, 1H), 3.2-3.4(m, 6H), 3.64(m, 2H), 3.88-4.07(d, 2H), 4.97(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.83-6.88(d, 1H), 7.23-7.45(m, 7H), 7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４１９；ｍｐ：１４４℃；ブロマイド含量：１００.５％。
【００８８】
実施例３
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.５０ｇ(１２.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１２mlのジメチルホルムアミドを混合した。同時に２種の２.５ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−８)(７.５mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液および１.５ｇのブチルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−２)(７.１mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１６mlのメチルイソブチルケトン、１３０mlのヘキサンおよび１５mlのシクロヘキサンで処理した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、２.４８ｇの純粋生成物(７０％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.84(m, 3H), 1.24-1.31(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.60-2.21(m, 7H), 2.85(m, 2H), 3.0-3.50(m, 7H), 3.60-3.69(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.28-7.43(m, 6H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４２７；ｍｐ：１２７℃；ブロマイド含量：９９.８％。
【００８９】
実施例４
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−６)およびｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルクロライド(中間体Ｉ−５)から出発して合成した。得られた油状生成物をジイソプロピルエーテルで室温で一晩処理した。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、０.６ｇの純粋生成物(３２％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.40-1.60(m, 1H), 1.60-1.80(m, 1H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.18(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.60(t, 2H), 3.05-3.55(m, 7H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.90(m, 2H), 4.98(m, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.15-7.40(m, 7H), 7.40-7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：５２３；ｍｐ：１１３.１−１１４.８℃；ブロマイド含量：９６.３％。
【００９０】
実施例５
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルクロライド(中間体Ｉ−４)および(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−９)。得られた油状物をメチルイソブチルケトンに溶解し、ｎ−ヘキサンで室温で１時間処理する。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、１.８ｇの純粋生成物(５９％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.86(m, 3H), 1.28(m, 8H), 1.62(m, 2H), 1.85-2.06(m, 4H), 2.24-2.28(m, 4H), 2.66-2.72(m, 2H), 3.09-3.50(m, 9H), 3.65-3.83(m, 7H), 4.36(m, 2H), 4.91(m, 1H), 6.03(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.65-6.88(m, 3H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：５２７；ｍｐ：１２１.０−１２１.９℃；ブロマイド含量：９５.３％。
【００９１】
実施例６
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、フラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−３)および(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−１０)から出発して合成し、反応生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、５３mgのホルメートを得た。
1H-NMR(CDCl3): δ1.17(t, 3H), 2.0(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 3.20-4.15(m, 12H), 4.39(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.63(m, 2H), 5.12(m, 1H), 6.18-6.32(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.89-6.98(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.39(m, 1H), 8.59(s, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−ＨＣＯＯ]＋：４１９。
【００９２】
精製ＨＰＬＣ／ＭＳに使用した条件：
カラム：Symmetry C18、１００Ａ、５μm １９×１００mm、Warters。
移動相：Ａ(Ｈ２Ｏ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)およびＢ(ＡｃＮ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)、２０％Ｂから４５％Ｂ、１２分。
【００９３】
実施例７
(３Ｒ)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、フラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−３)および(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−１１)から出発して合成した。反応生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製し、３７mgのホルメートを得た。
1H-NMR(CDCl3): δ2.01(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.40-4.10(m, 14H), 4.39(m, 1H), 4.42-4.65(m, 3H), 5.13(m, 1H), 6.19-6.31(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.40(m, 1H), 8.54(s, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−ＨＣＯＯ]＋：４４９。
【００９４】
精製ＨＰＬＣ／ＭＳに使用した条件：
カラム：Symmetry C18、１００Ａ、５μm １９×１００mm、Warters。
移動相：Ａ(Ｈ２Ｏ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)およびＢ(ＡｃＮ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)、１０％Ｂから２５％Ｂ、１２分。
【００９５】
実施例１から４の化合物を、本発明の方法に従い、およびまた国際特許出願ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載の方法に従い製造した。両方の方法は、反応体として式(II)のアミノアルコール、式(III)のアルキル化剤および式(Ｖ)のカルバモイルクロライドを使用し、そして式(Ｉ)の化合物の製造は２工程反応経路を介して進行する。両方の方法に従う各工程において得られた収率および全体的収率を表１において比較する。
【表１】
【００９６】
表１に示す結果に見られる通り、本発明は、先行技術の方法を使用して得られたよりも良好な収率で、式(Ｉ)の化合物を製造する方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；
【０００２】
Ｒ２は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルケニル、所望により置換されていてよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を示し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルの炭素環式部分は、他の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環式部分にまたは炭素原子および１個または２個の酸素原子を含む環状部分に、所望により架橋または縮合でき；
【０００３】
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
【０００４】
ｐは１または２であり、そしてカルバメート基は、アゾニアビシクロ環の２、３または４位に結合しており、
ｍは０から８の整数であり；
ｎは０から４の整数であり；
【０００５】
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ'−から選択される基を示し、ここで、Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
【０００６】
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
のカルバメート誘導体(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の新規製造法に関する。
【０００７】
式(Ｉ)の四級アンモニウム化合物において、アニオン(Ｘ−)の当量が、Ｎ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【０００８】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素を含み得る。アゾニアビシクロ環の３位の炭素がＲまたはＳ立体配置のいずれかである式(Ｉ)の化合物のような、全ての可能性のある立体異性体が含まれる。全ての単独の異性体および異性体混合物は、本発明の範囲内に入る。
【背景技術】
【０００９】
本発明の方法に従い製造できるいくつかのカルバメート誘導体は、国際特許出願ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／０５３９６６、ＷＯ０２／０５１８４１およびＷＯ２００４／０００８４０に記載されている。
【００１０】
上記の特許出願は、式(II)のアミノアルコールのカルバメートを得て、その後、該カルバメートを四級化して、四級化された式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む製造法を記載する。
【００１１】
上記方法は、いくつかの点では満足であるが、我々は、今回、より高い収率で式(Ｉ)の化合物の製造を可能にする改善された方法を発明した。
【発明の開示】
【００１２】
本発明によって、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
ａ)式(II)
【化２】
〔式中、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは上記で定義の通りであり、そして
Ｗは、ハロゲンまたはスルホン酸エステル、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ原子またはメタンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネート基のような脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式(IV)
【化４】
の化合物を得て、
【００１３】
ｂ)続いて、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)
【化５】
〔式中、Ｇは：
− 塩素または臭素のようなハロゲン原子、
− 式−ＯＲIV(式中、ＲIVは低級アルキル基、または所望により置換されていてよいフェニル基であり、ここで、ＲIV置換基は、好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される)の基、
− イミダゾル−１−イル基、
− Ｏ−スクシンイミジル基
のような脱離基を示し、
そして、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
のアシル化剤と反応させ、
ｃ)Ｗ−がＸ−以外の基を意味するとき、工程ｂ)の生成物中のＷ−をアニオン交換の標準法を使用してイオンＸ−に変換して、
式(Ｉ)の四級アンモニウム塩を得る
工程を含む方法が提供される。
【００１４】
故に、以前の方法とは逆に、本発明の方法は、式(Ｉ)の化合物を得るために、最初に式(II)のアミノアルコールの四級化から始まり、続いて得られた四級アンモニウムアルコール(IV)のアシル化する。我々は、驚くべきことに、上記方法で本工程を行うことにより、化合物がより高い収率で得られることを発見した。
【００１５】
本発明の態様において、式(IV)のアシル化剤の脱離基Ｇはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子から選択される。
【００１６】
本発明の他の態様において、式(IV)のアシル化剤の脱離基Ｇは、式−ＯＲIV(式中、ＲIVは好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される)の基である。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、工程ａ)の反応は、テトラヒドロフラン中の還流により行う。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、工程ｂ)の反応は、式(IV)および(Ｖ)の化合物のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上からの添加により行う。
【００１９】
本発明によって、合成経路の第一工程は、式(IV)の化合物を得るための式(II)のアミノアルコールの式(III)の化合物での四級化から成る。
【００２０】
式(II)のアミノアルコールは先行文献に記載の既知化合物である。例えばＷＯ９３／１５０８０、Grob, C.A. et.al. Helv.Chim.Acta (1958), 41, 1184-1190, Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283を参照するか、またはCU Chemie Uetikon GmbHから商業的に入手可能である。
【００２１】
式(III)の四級化剤またはそれらの製造法は、国際特許出願ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載され、その内容、特に式(III)の化合物の合成に関するものは、明確に本明細書に包含させる。
【００２２】
式(III)の化合物を得るために使用できる合成法の例は以下に記載する。
【００２３】
式中、ｎ＝０であり、そしてＡ＝−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'であり、ここでＲ'が上記で定義の通りである式(III)の化合物は、式Ｂ−ＡＨの対応するアルコール、チオールまたはアミン誘導体またはそのナトリウムもしくはカリウム塩と、一般式Ｙ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ(ここで、Ｗおよびｍは上記で定義の通りであり、そしてＹはハロゲン原子またはスルホネートエステル基のような脱離基である)のアルキル化剤の反応により、得ることができる。他の例では、ｎ＞＝１である一般式(III)の化合物は、対応する一般式(VII)
【化６】
のアルコール誘導体から、既知法により合成した。
【００２４】
一般式(IV)の四級アンモニウム誘導体は、下記スキーム(図１)に記載の通り、一般式(III)のアルキル化剤と式(II)のアミノアルコールの反応により製造できる。本合成は、特に図１に示す通りに行う。
【化７】
【００２５】
図１に示す反応は、例えばＴＨＦのようなエーテル溶媒、ＣＨＣｌ３のような塩素系溶媒、アセトンまたはメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)のようなケトン溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはそれらの混合された溶媒のような種々の溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度範囲で行い得る。ある例において、過剰のアルキル化剤を溶媒として使用し得る。
【００２６】
図１に示す方法の好ましい条件は下記である：
化合物(II)および(III)を、還流温度でテトラヒドロフラン中加熱した。室温に冷却後、式(IV)の生成物を実施例セクションに記載の方法または固相抽出法もしくは分取ＨＰＬＣ／ＭＳのような文献に記載の他の方法に従い単離した。
【００２７】
本発明は、図２に示す通りの式(IV)の化合物と式(Ｖ)の誘導体の反応から成る、式(Ｉ)の化合物の製造における第二工程を提供する。
【化８】
【００２８】
図２に記載の方法(ここで、Ｇは前記で定義の通りの脱離基を示す)は、異なる条件で行い得る：
本反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、またはこれらの混合した溶媒のような種々の有機溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行い得る。本反応は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)またはＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン)のような塩基の存在下で行うことができる。当分野で既知の通り、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのような塩基を使用するとき、不活性溶媒が必要である。不活性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンまたはこれらの混合した溶媒を含む。
【００２９】
図２に示す方法の好ましい条件は下記である：
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の懸濁液の上から、化合物(IV)および(Ｖ)の２種の別々の溶液を同時にゆっくり添加した。本混合物を室温で撹拌した。次いで水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を例えばジクロロメタンのような有機溶媒およびカリウムブロマイドのようなブロマイド塩含有水溶液(約６５％溶液)で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を当分野で既知の方法に従い(例えば異なる有機溶媒でのトリチュレーション、分取ＨＰＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー、または固相抽出法により)精製した。
【００３０】
Ｗ−がＸ−以外の基を示すとき、式(Ｉ)の四級アンモニウム塩を、図２に示す方法において得た式(Ｉａ)の生成物から、アニオン交換反応法のような、アニオンＷ−を所望のアニオンＸ−に置き換えるための標準法に従うアニオン交換を行うことにより、製造する。
【００３１】
Ｇが前記で定義の通りの脱離基である一般式(Ｖ)の化合物は、対応する式(VI)の二級アミン(図３)から、文献に記載の方法に従い製造できる。
【化９】
【００３２】
Ｇが塩素原子である式(Ｖ)の化合物は、M. Saraswati et al. Drug Development Research(1994), 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617；ＧＢ１２４６６０６；ＵＳ２７６２７９６；ＷＯ２００２／０５１８４１Ａ１またはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載の通り、対応する式(VI)のアミンと、トリホスゲンのようなホスゲン源との反応により製造できる。
【００３３】
Ｇが塩素または臭素原子である式(Ｖの化合物は、N. Schindler et al, Chemische Berichte(1971), 104(3), 969-71に記載の方法により製造できる。
【００３４】
Ｇが式−ＯＲIVの基、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシまたは置換フェノキシ基である式(Ｖ)の化合物は、当分野で既知の方法により、例えば、ＥＰ０８０１０６７Ｂ１に記載の通り、例えば式(VI)のアミンと対応するクロロホルメートの、ＣＨ２Ｃｌ２、１,２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＭＦのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲での反応により、製造できる。
【００３５】
Ｇがイミダゾル−１−イル基である化合物は、当分野で既知の方法により、例えば対応する式(VI)のアミンと、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)の、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中での反応により製造できる。本反応は、例えば、L.A. Paquette, Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1995, Volum 2, 1006-1010に記載の通り、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行い得る。
【００３６】
ＧがＯ−スクシンイミジル基である化合物は、例えば、L.A. Paquette, Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1995, Volum 4, 2304-5またはTakeda K. et al, Tetrahedron Letters, Vol 24, No. 42, pp 4569-4572, 1983に記載の通り、対応する式(VI)のアミンと、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(ＤＳＣ)の、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での反応により製造できる。
【００３７】
商業的に入手可能ではない一般式(VI)のアミンは、アニリンのアルキル化または還元的アルキル化のような標準法に従う合成により製造できる。例えば、Ｒ１が所望により置換されていてよいチオフェン−２−イルメチルまたは所望により置換されていてよいフラン−２−イルメチルであり、そしてＲ２が上記で定義の通りであるアミンは、還元的アルキル化により得ることができる。対応するアルデヒドを、対応する一級アミンで処理してイミンを形成させ、それをメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元して、二級アミンを得る。
【００３８】
ここで使用するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基もしくは部分は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、典型的に低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。低級アルキル基は１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。例はメチル、エチル、ｉ−プロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたは１−エチルブチル基を含む。より好ましくは低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜８個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、４−ペンテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニル基を含む。より好ましくは、低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。
【００３９】
ここに記載の所望により置換されていてよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか、または任意の位置を１個以上の置換基で、例えば１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい、上記で定義の通りの直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。本置換基(複数もある)は、典型的にハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００４０】
ここに記載のアルコキシおよびアルキルチオ基は、典型的に低級アルコキシおよびアルキルチオ基、すなわち、１〜８個、好ましくは１〜６個およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、該炭化水素鎖は分枝鎖または直鎖であり、そして任意の位置を１個以上の置換基で、例えば１個、２個または３個の置換基で所望により置換されていてよい基である。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。本置換基(複数もある)は、典型的にハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシ基である。好ましい所望により置換されていてよいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシを含む。好ましい所望により置換されていてよいアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオを含む。
【００４１】
ここに記載の環状基は、特記されない限り、炭素環式およびヘテロ環式基を含む。本環状基は１個以上の環を含み得る。炭素環式基は、芳香族または脂環式、例えばシクロアルキル基であり得る。ヘテロ環式基はまたヘテロアリール基を含む。
【００４２】
ここに記載のシクロアルキル基および脂環式基は、特記されない限り、典型的に３〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基および３〜７個の炭素原子の脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００４３】
ここで使用する芳香族基は、典型的に５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例は、フェニルおよびナフタレニルを含む。
【００４４】
ここに記載のヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は、典型的に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５、６または７員基のような５〜１０員基である。典型的に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は単環または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む二環以上の縮合環であり得る。ヘテロ環式基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。ヘテロ芳香族基の例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルを含む。
【００４５】
ここで使用するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【００４６】
ここで使用する用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ギ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００４７】
本発明の方法に従い製造できる四級アンモニウム化合物において、当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００４８】
本発明の方法に従い製造できる化合物の中で、Ｒ１がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；Ｒ１中に存在する環状基がハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよいものが、好ましい。
【００４９】
また好ましいのは、Ｒ２が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される、所望により置換されていてよい基であるか、または、少なくとも１個の置換基を有し、置換シクロプロピルメチル、置換シクロブチルメチルおよび置換シクロペンチルメチルから選択される飽和または不飽和シクロアルキルメチル基であり；Ｒ２中に存在する環状基の置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基である、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５０】
さらに好ましい態様は、Ｒ１がフェニル、２−チエニル、３−チエニル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルから選択される基であり、Ｒ１中に存在する環状基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５１】
特に好ましいのは、Ｒ１がフェニル、フラン−２−イルメチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、５−メチルフラン−２−イルメチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−チオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチル−チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−メチル−フラン−２−イルメチル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、および２,５−ジメチル−フラン−３−イルメチルから選択される基を示す、式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５２】
他の好ましい態様は、Ｒ２がペント−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリル、ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を示し、Ｒ２中に存在する環状基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５３】
特に好ましい態様は、Ｒ２がベンジル、チオフェン−２−イルメチル、３−フルオロベンジル、２,４,５−トリフルオロベンジル、３,４,５−トリフルオロベンジル、５−ブロモチオフェン−２−イルメチル、２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル、３−メチルチオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−(４−フルオロフェニル)エチル、ブチル、ペント−４−エニルおよびシクロペンチルである化合物の製造である。
【００５４】
さらに好ましい態様は、Ａが−ＣＨ２−であり、ｍおよびｎが両方とも０であり、そしてＢが直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りである、式(Ｉ)の化合物の製造である。
【００５５】
他の態様において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが上記で定義の通りであり、そしてｍまたはｎの少なくとも一方が０ではない、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００５６】
また好ましいのは、Ｂが、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＦ３基から選択される１個から３個の置換基で所望により置換されていてよいチオフェン−２−イル基またはフェニル基である、式(Ｉ)の化合物の製造である。最も好ましいのは、Ｂがフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたはチオフェン−２−イル基を示す、化合物である。
【００５７】
特に好ましい態様において、ｎ＝０または１であり；ｍが１から６の正数であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。最も好ましいのは、ｍが１、２または３であり、そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｏ−基を示す化合物の製造である。
【００５８】
好ましくは、連続したＢ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−のが３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル、３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、アリル、ヘプチル、３−シアノプロピル、２−エトキシエチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチルおよびメチルから選択される基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００５９】
Ｘ−がクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートアニオンである式(Ｉ)の化合物の製造のために、本発明の方法を使用することが好ましい。
【００６０】
ｐが２であるおよび／またはアゾニアビシクロ環が３位で置換されている式(Ｉ)の化合物の製造のために、本発明の方法を使用することも好ましい。
【００６１】
本発明の方法は、１個以上の不斉炭素を有する式(Ｉ)の化合物の製造に使用できる。アゾニアビシクロ環の３位の炭素がＲまたはＳ立体配置のいずれかである式(Ｉ)の化合物のような、全ての可能性のある立体異性体が製造できる。全ての単独の異性体および異性体混合物の製造は、本発明の範囲内に入る。
【００６２】
本発明の方法は、特に下記化合物の製造のために使用できる：
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イル−プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−[３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−(２−フェノキシ−エチル)−３−(Ｒ)−(フェニル−チオフェン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−ヘプチル−３−(Ｒ)(ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−アリル−３−(Ｒ)−(フェニル−チオフェン−３−イルメチル−カルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−(２−フェノキシエチル)−３−(Ｒ)(フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
３−(Ｒ)(ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１−アリル−３−(Ｒ)(アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
３−(Ｒ)(シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
【００６３】
３−(Ｒ)(フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
１−アリル−３−(Ｒ)(ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロベンジル)−(３−フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロベンジル)−(３−フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロフェニル)−(３,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(５−ブロモチオフェン−２−イルメチル)−(２,４,５−トリフルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−フェネチル−３−[チオフェン−３−イルメチル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル)−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−[３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
【００６４】
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−[フラン−３−イルメチル−(５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル)−(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[ブチル−(２,５−ジフルオロフェニル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シアノプロピル)−３−[(２,６−ジフルオロフェニル)ペント−４−エニルカルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[シクロペンチル−(４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−メチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロフェニル)−(３,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(５−エチルチオフェン−２−イルメチル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
(３Ｒ)−３−[(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ]−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−(３−メチルチオフェン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
(３Ｒ)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート。
【００６５】
本発明において記載の合成法を、下記実施例によりさらに説明する。実施例は説明のためのみに記載するものであり、限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００６６】
製造した化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲは２００または３００MHzの周波数で操作するVarian Gemini-200 NMR分光計を使用して記録した。テトラメチルシランを参照として使用し、サンプルを重水素化メチルスルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ６)または重水素化クロロホルム(ＣＤＣｌ３)中に溶解した。
【００６７】
それらの純度は、ダイオードアレイ検出器(ＤＡＤ)およびＺＭＤまたはＺＱ質量検出器(エレクトロスプレーイオン化)を備えたAlliance 2795 Waters装置の、ＨＰＬＣにより決定した。Symmetry C18カラム(３.５μm、２１×１００mm)および移動相を使用したＨＰＬＣ法は、２相から成った：相Ａ：緩衝化(ギ酸／アンモニア)水溶液、ｐＨ：３。相Ｂ：５０.５０混合物アセトニトリル／メタノールと、ギ酸アンモニア(annmonia formiate)。勾配は１０分で０％から９５％の相Ｂであった。
【００６８】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ実験は、バイナリーポンプ(Gilsonピストンポンプ３２１)；真空脱気装置(Gilson 864)；注入器−フラクション回収器(Gilson液体ハンドラー215)；２種、分析および分取の注入モジュール(Gilson 819)；バルブ(Gilson Valvemate 7000)；１／１０００スピリッター(LC PackingsのAcurate)；補給ポンプ(Gilson 307)；ダイオードアレイ検出器(Gilson 170)およびＭＳ検出器(ＥＳ ＡＰＣＩイオン化モードを備えた、Thermoquest Finnigan aQa、四極子質量分析計)を備えた、Gilson装置で行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ装置は、ＩＢＭ ＰＣで制御した。
【００６９】
一般式(Ｖ)の下記中間体カルバモイルクロライドを、文献：M. Saraswati et al. Drug Development Research(1994), 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617；ＧＢ１２４６６０６；ＵＳ２７６２７９６；ＷＯ２００２／０５１８４１Ａ１；ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２のに記載の方法に従う、図３の記載に従い製造した。
【００７０】
中間体Ｉ−１
ベンジルフェニルカルバモイルクロライド
５０ｇ(０.２７mol)のベンジルフェニルアミンの、３５０mlのメチルイソブチルケトン溶液に、撹拌しながら、４０ｇ(０.１３mol)のトリホスゲンの２６０mlのメチルイソブチルケトンを、温度を２５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。反応を、室温で２０時間継続させた。溶媒を真空で濃縮して、７５.５ｇ(１００％)の表題化合物を得た。
[Ｍ＋１]＋：２４６
ベンジルフェニルアミンは商業的に入手可能である。
【００７１】
中間体Ｉ−２
ブチルフェニルカルバモイルクロライド
５ｇ(３３mmol)のブチルアニリンの３５mlの塩化メチレン溶液に、撹拌しながら、５ｇ(１７mmol)のトリホスゲンの３５mlの塩化メチレンを、温度を２５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。反応物を６時間還流させた。溶媒を真空で濃縮して、７.７ｇの残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルを通して濾過することにより精製し、７.０ｇの純粋生成物(９９％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.9(m, 3H), 1.3(m, 2H), 1.6(m, 2H), 3.7(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H)。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：２１２
ブチルアニリンは商業的に入手可能である。
【００７２】
中間体Ｉ−３
フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。収率は２.８１ｇ、７０％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ4.56-4.58(m, 4H), 6.45-6.46(m, 2H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.66(m, 1H)。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：２５６
【００７３】
フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルアミンは、標準条件に従うチオフェン−２−カルバルデヒドおよび２−フルフリルアミンからの還元的アルキル化により製造した。このアミンはまた商業的に入手可能である。
【００７４】
中間体Ｉ−４
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。本工程の収率は２.１ｇ、４９％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ2.26(s, 3H), 2.69-2.77(m, 2H), 3.50-3.59(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.60(s, 1H), 6.07(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.69-6.89(m, 3H)。ＭＳ[Ｍ＋１]＋：３３８
【００７５】
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)アミン(１)を、標準条件に従う２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルアミンおよび５−メチルフラン−２−カルバルデヒドからの還元的アルキル化により製造した。
(１)２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)アミンはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２にＩ−５として記載されている。
【００７６】
中間体Ｉ−５
ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルクロライド
表題化合物を中間体Ｉ−２について記載の方法に従い合成した。本工程の収率は６.２ｇ、９０％であった。
ＭＳ[Ｍ＋１]＋：３１４
【００７７】
ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)アミン(２)を、標準条件に従うｍ−トリルアミンおよび２,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドからの還元的アルキル化により製造した。
(２)ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)アミンはＷＯ２００４／０００８４０Ａ２にＩ−７として記載されている。
【００７８】
一般式(IV)の下記中間体化合物は、図１に記載の方法に従い製造した。
【００７９】
中間体Ｉ−６
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１５ｇ(１１８mmol)の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、３４.５ｇの１−ブロモ−３−フェニルプロパン(１７３mmol)および２２５mlのテトラヒドロフランを混合した。混合物を約７時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、３８.６ｇの純粋生成物(１００％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.70-2.11(m, 6H), 2.51-2.61(m, 2H), 3.04(m, 1H), 3.19-3.40(m, 7H), 3.68(m, 1H), 4.01(m, 1H), 5.58(d, 1H, J=3.6 Hz), 7.19-7.34(m, 5H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２４６。
【００８０】
中間体Ｉ−７
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は５.４ｇ、９６％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.74-2.14(m, 4H), 3.08(m, 1H), 3.29-3.44(m, 5H), 3.70(m, 1H), 4.01-4.10(m, 3H), 5.58(d, 1H, J=3.3 Hz), 6.49(m, 1H), 6.86(d, 1H, J=15.6 Hz), 7.35-7.44(m, 3H), 7.57-7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２４４。
【００８１】
中間体Ｉ−８
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は２.８ｇ、９７％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.60-2.15(m, 6H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.10(m, 1H), 3.18-3.40(m, 7H), 3.65(m, 1H), 4.10(m, 1H), 5.59(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.85-7.10(m, 2H), 7.35(m, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２５２。
【００８２】
中間体Ｉ−９
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は９.１ｇ、８６％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.85-0.89(m, 2H), 1.10-1.27(m, 8H), 1.60-2.11(m, 7H), 2.99(m, 1H), 3.12-3.35(m, 7H), 3.64(m, 1H), 4.05(m, 1H), 5.56(d, 1H, J=3.3 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２２６。
【００８３】
中間体Ｉ−１０
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を中間体Ｉ−６について記載の方法に従い合成した。収率は７.１ｇ、１００％であった。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.13(t, 3H, J=8 Hz, J'=14 Hz), 1.72-2.11(m, 4H), 3.14(m, 1H), 3.31-3.53(m, 9H), 3.70-3.79(m, 3H), 4.05(m, 1H), 5.58(d, 1H, J=4 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２００。
【００８４】
中間体Ｉ−１１
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１.４ｇ(１１mmol)の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、２.５ｇの１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン(１３.７mmol)および３５mlのテトラヒドロフランを混合した。混合物を還流した約１６時間。室温に冷却後、溶媒をデカントし、イソプロピルエーテルを添加した。混合物を約１０分撹拌し、次いで溶媒をデンカントした。同じ操作を繰り返し、最後に塩化メチレンを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空オーブンで乾燥させて、３.７ｇの純粋生成物(１００％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.72-2.12(m, 4H), 3.14(m, 1H), 3.26-3.58(m, 14H), 3.69-3.82(m, 3H), 4.07(m, 1H), 5.57(d, 1H, J=3.6 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２３０。
【００８５】
下記一般式(Ｉ)の化合物は、図２に記載の方法に従い、製造した。
【００８６】
実施例１
(３Ｒ)−３−(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.３４ｇ(８.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１０mlのジメチルホルムアミドを混合した。同時に２種の２.８ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−６)(８.６mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液および２.０ｇのベンジルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−１)(８.１mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を５mlのテトラヒドロフランおよび１００mlのメチルイソブチルケトンで処理した。得られた懸濁液を室温で２.５時間撹拌した。固体を濾取し、１０mlのメチルイソブチルケトンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、２.０ｇの純粋生成物(４６％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.40-2.00(m, 6H), 2.18(bs, 1H), 2.59(m, 2H), 2.95-3.44(m, 7H), 3.84(m, 1H), 4.92(s, 2H), 5.00(m, 1H), 7.19-7.36(m, 15H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４５５；ｍｐ：１０１℃；ブロマイド含量：９９.３％。
【００８７】
実施例２
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、ブチルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−２)および(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルアリル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(中間体Ｉ−７)から出発して合成した。得られた油状生成物をｎ−ヘキサンで、室温で一晩処理した。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、１.７ｇの純粋生成物(４２％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.84(m, 3H), 1.25(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.70-1.91(m, 4H), 2.20(s, 1H), 3.2-3.4(m, 6H), 3.64(m, 2H), 3.88-4.07(d, 2H), 4.97(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.83-6.88(d, 1H), 7.23-7.45(m, 7H), 7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４１９；ｍｐ：１４４℃；ブロマイド含量：１００.５％。
【００８８】
実施例３
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.５０ｇ(１２.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１２mlのジメチルホルムアミドを混合した。同時に２種の２.５ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−８)(７.５mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液および１.５ｇのブチルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−２)(７.１mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１６mlのメチルイソブチルケトン、１３０mlのヘキサンおよび１５mlのシクロヘキサンで処理した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、２.４８ｇの純粋生成物(７０％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.84(m, 3H), 1.24-1.31(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.60-2.21(m, 7H), 2.85(m, 2H), 3.0-3.50(m, 7H), 3.60-3.69(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.28-7.43(m, 6H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４２７；ｍｐ：１２７℃；ブロマイド含量：９９.８％。
【００８９】
実施例４
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[ｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−６)およびｍ−トリル−(２,４,５−トリフルオロベンジル)カルバモイルクロライド(中間体Ｉ−５)から出発して合成した。得られた油状生成物をジイソプロピルエーテルで室温で一晩処理した。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、０.６ｇの純粋生成物(３２％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.40-1.60(m, 1H), 1.60-1.80(m, 1H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.18(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.60(t, 2H), 3.05-3.55(m, 7H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.90(m, 2H), 4.98(m, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.15-7.40(m, 7H), 7.40-7.60(m, 2H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：５２３；ｍｐ：１１３.１−１１４.８℃；ブロマイド含量：９６.３％。
【００９０】
実施例５
(３Ｒ)−３−[[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルオキシ]−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−[(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−(５−メチルフラン−２−イルメチル)カルバモイルクロライド(中間体Ｉ−４)および(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−９)。得られた油状物をメチルイソブチルケトンに溶解し、ｎ−ヘキサンで室温で１時間処理する。得られた固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、１.８ｇの純粋生成物(５９％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.86(m, 3H), 1.28(m, 8H), 1.62(m, 2H), 1.85-2.06(m, 4H), 2.24-2.28(m, 4H), 2.66-2.72(m, 2H), 3.09-3.50(m, 9H), 3.65-3.83(m, 7H), 4.36(m, 2H), 4.91(m, 1H), 6.03(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.65-6.88(m, 3H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：５２７；ｍｐ：１２１.０−１２１.９℃；ブロマイド含量：９５.３％。
【００９１】
実施例６
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、フラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−３)および(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−１０)から出発して合成し、反応生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、５３mgのホルメートを得た。
1H-NMR(CDCl3): δ1.17(t, 3H), 2.0(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 3.20-4.15(m, 12H), 4.39(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.63(m, 2H), 5.12(m, 1H), 6.18-6.32(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.89-6.98(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.39(m, 1H), 8.59(s, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−ＨＣＯＯ]＋：４１９。
【００９２】
精製ＨＰＬＣ／ＭＳに使用した条件：
カラム：Symmetry C18、１００Ａ、５μm １９×１００mm、Warters。
移動相：Ａ(Ｈ２Ｏ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)およびＢ(ＡｃＮ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)、２０％Ｂから４５％Ｂ、１２分。
【００９３】
実施例７
(３Ｒ)−３−(フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ホルメート
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、フラン−２−イルメチル−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−３)および(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−１１)から出発して合成した。反応生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製し、３７mgのホルメートを得た。
1H-NMR(CDCl3): δ2.01(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.40-4.10(m, 14H), 4.39(m, 1H), 4.42-4.65(m, 3H), 5.13(m, 1H), 6.19-6.31(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.40(m, 1H), 8.54(s, 1H)。
ＭＳ[Ｍ−ＨＣＯＯ]＋：４４９。
【００９４】
精製ＨＰＬＣ／ＭＳに使用した条件：
カラム：Symmetry C18、１００Ａ、５μm １９×１００mm、Warters。
移動相：Ａ(Ｈ２Ｏ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)およびＢ(ＡｃＮ ０.１％ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３)、１０％Ｂから２５％Ｂ、１２分。
【００９５】
実施例１から４の化合物を、本発明の方法に従い、およびまた国際特許出願ＷＯ２００４／０００８４０Ａ２に記載の方法に従い製造した。両方の方法は、反応体として式(II)のアミノアルコール、式(III)のアルキル化剤および式(Ｖ)のカルバモイルクロライドを使用し、そして式(Ｉ)の化合物の製造は２工程反応経路を介して進行する。両方の方法に従う各工程において得られた収率および全体的収率を表１において比較する。
【表１】
【００９６】
表１に示す結果に見られる通り、本発明は、先行技術の方法を使用して得られたよりも良好な収率で、式(Ｉ)の化合物を製造する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；
Ｒ２は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルケニル、所望により置換されていてよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を示し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルの炭素環式部分は、他の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環式部分にまたは炭素原子および１個または２個の酸素原子を含む環状部分に、所望により架橋または縮合でき；
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
ｐは１または２であり、そしてカルバメート基は、アゾニアビシクロ環の２、３または４位に結合しており、
ｍは０から８の整数であり；
ｎは０から４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ'−から選択される基を示し、ここで、Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして、基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の製造法であり：
ａ)式(II)
【化２】
〔式中、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは上記で定義の通りであり、そしてＷは脱離基である。〕
の化合物を反応させて、式(IV)
【化４】
の化合物を得て、
ｂ)続いて、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＧは脱離基を示す。〕
のアシル化剤と反応させて、
ｃ)Ｗ−がＸ−以外の基を意味するとき、工程ｂ)の生成物中のＷ−をアニオン交換の標準法を使用してイオンＸ−に変換して、
式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
脱離基Ｗがハロゲン原子またはスルホン酸エステル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｇが：
・ハロゲン原子
・式−ＯＲIV(式中、ＲIVは低級アルキル基、または所望により置換されていてよいフェニル基である)の基
・イミダゾル−１−イル基、または
・Ｏ−スクシンイミジル基
を示す、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
脱離基Ｇがハロゲン原子を示す、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン原子が塩素および臭素から成る群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
脱離基Ｇが式−ＯＲIVの基を示す、請求項３記載の方法。
【請求項７】
基ＲIVが、好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ)の反応をテトラヒドロフラン中の還流により行う、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ)の方法を、式(IV)および(Ｖ)の化合物を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上からの添加により行う、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；
Ｒ２は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルケニル、所望により置換されていてよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を示し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルの炭素環式部分は、他の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環式部分にまたは炭素原子および１個または２個の酸素原子を含む環状部分に、所望により架橋または縮合でき；
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
ｐは１または２であり、そしてカルバメート基は、アゾニアビシクロ環の２、３または４位に結合しており、
ｍは０から８の整数であり；
ｎは０から４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ'−から選択される基を示し、ここで、Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして、基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖、所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の製造法であり：
ａ)式(II)
【化２】
〔式中、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは上記で定義の通りであり、そしてＷは脱離基である。〕
の化合物を反応させて、式(IV)
【化４】
の化合物を得て、
ｂ)続いて、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＧは脱離基を示す。〕
のアシル化剤と反応させて、
ｃ)Ｗ−がＸ−以外の基を意味するとき、工程ｂ)の生成物中のＷ−をアニオン交換の標準法を使用してイオンＸ−に変換して、
式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
脱離基Ｗがハロゲン原子またはスルホン酸エステル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｇが：
・ハロゲン原子
・式−ＯＲIV(式中、ＲIVは低級アルキル基、または所望により置換されていてよいフェニル基である)の基
・イミダゾル−１−イル基、または
・Ｏ−スクシンイミジル基
を示す、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
脱離基Ｇがハロゲン原子を示す、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン原子が塩素および臭素から成る群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
脱離基Ｇが式−ＯＲIVの基を示す、請求項３記載の方法。
【請求項７】
基ＲIVが、好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ)の反応をテトラヒドロフラン中の還流により行う、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ)の方法を、式(IV)および(Ｖ)の化合物を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上からの添加により行う、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０８２０３（Ｐ２００８−５０８２０３Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２９５３（Ｐ２００７−５２２９５３）
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０４５２
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５９８０３２１３９）ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０４５２
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５９８０３２１３９）ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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